ES2885065T3 - Biscarbodiimidas y policarbodiimidas y método para su preparación - Google Patents

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Abstract

Un método para sintetizar carbodiimidas, que comprende: (a) proporcionar una alquilisotiourea de fórmula (1) a una mezcla de reacción; **(Ver fórmula)** en la que: R1 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40, R2 = hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40, R3 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40, R4 = H, o ausente, R5 = H, o ausente, R6 = hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40, R7 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40, a es 0 o 1, b es de 0 a 10, y c es de 1 a 10, (b) proporcionar un reactivo tiofílico a la mezcla de reacción y reaccionar bajo condiciones suficientes para proporcionar la carbodiimida, y en la que la carbodiimida es una policarbodiimida o una biscarbodiimida.

Description

DESCRIPCIÓN
Biscarbodiimidas y policarbodiimidas y método para su preparación
Antecedentes
Las carbodiimidas son conocidas por ser reactivos sintéticos versátiles para una diversidad de transformaciones químicas deshidratantes, incluida la formación de ésteres de alcoholes y ácidos, amidas de aminas y ácidos, anhídridos de ácidos, lactonas de hidroxiácidos y lactamas de aminoácidos.
Las carbodiimidas se preparan a partir de diversos precursores, tales como ureas, tioureas, isocianatos e isotioureas. El documento n° GB 1065767 se refiere a un procedimiento para preparar carbodiimidas.
Entre los usos de carbodiimidas se incluyen, por ejemplo, intermediarios reactivos en la síntesis de diversos grupos funcionales orgánicos, en la adición de nucleófilos de carbono a carbodiimidas para producir amidinas como ligandos quelantes.
Se sabe que las carbodiimidas, y en particular las moléculas que contienen múltiples grupos carbodiimidas, son bastante inestables, y se ha informado de muy pocas biscarbodiimidas o policarbodiimidas discretas. Con pocas excepciones, las síntesis informadas de biscarbodiimidas y policarbodiimidas implican el consumo in situ de la carbodiimida sin su aislamiento o purificación. Esto se debe a la inestabilidad mencionada anteriormente de las biscarbodiimidas y policarbodiimidas frente a la descomposición o transposición a monocarbodiimida durante el aislamiento y la purificación. Dadas las pocas opciones para preparar biscarbodiimidas y policarbodiimidas y la limitada diversidad estructural disponible por los métodos conocidos, resultaría útil disponer de un método para preparar biscarbodiimidas y policarbodiimidas. Además, resultaría útil disponer de un método para aislar biscarbodiimidas y policarbodiimidas puras.
Sumario de la invención
La invención es un método para sintetizar carbodiimidas tal como se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede comprendida fuera del alcance según las reivindicaciones se proporciona exclusivamente a título informativo. Se describen además métodos para aislar las carbodiimidas.
Se describen además composiciones de carbodiimida aisladas que tienen las siguientes estructuras:
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Descripción detallada
La presente exposición describe un método para preparar biscarbodiimidas y policarbodiimidas. En un aspecto, la presente exposición describe el tratamiento de isotioureas con nitrato de plata y trietilamina en acetonitrilo que proporciona las biscarbodiimidas o policarbodiimidas. Se describen además biscarbodiimidas o policarbodiimidas que se han aislado mediante varias secuencias de dilución con hexanos, filtración de la mezcla a través de sílice de diatomeas y evaporación.
A menos que se indique lo contrario, los intervalos numéricos, por ejemplo, "de 2 a 10" o "C2-C10" incluyen los números que definen el intervalo (por ejemplo, 2 y 10).
A menos que se indique lo contrario, las relaciones, porcentajes y partes son en peso.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la expresión "peso molecular" se refiere al peso molecular promedio en número medido de manera convencional.
"Alquilo", tal como se usa en la presente especificación, ya sea solo o como parte de otro grupo (por ejemplo, en dialquilamino), abarca grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C5-C40. Si no se indica ningún número (por ejemplo, aril-alquil-), entonces se contemplan 1 a 20 carbonos de alquilo. Entre los grupos alquilo preferidos se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, adamantilo y terc-octilo.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, con uno o más heteroátomos (nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo) que reemplazan uno o más átomos de carbono dentro del radical, por ejemplo, un éter o un tioéter.
Un grupo "arilo" se refiere a cualquier grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, arilo C3-C40. En un caso, arilo se refiere a un resto aromático que comprende uno o más anillos aromáticos. En un caso, el grupo arilo es un grupo arilo C6-C18. En un caso, el grupo arilo es un grupo arilo C6-C10. En un caso, el grupo arilo es un grupo arilo C10-C18. El anillo arilo puede estar condensado o unido de otro modo a uno o más anillos heteroarilo, anillos hidrocarburos aromáticos o no aromáticos, o anillos heterocicloalquilo. Entre los arilos preferidos se incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo.
Un grupo "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con 1 o más sustituyentes que son compatibles con las síntesis descritas en el presente documento y que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, arilo C3-C40 sustituido. Entre dichos sustituyentes se incluyen grupos sulfonato, grupos que contienen boro, grupos alquilo, grupos nitro, halógenos, grupos ciano, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, alqueno C2-C8 y otros grupos aromáticos. Se conocen otros sustituyentes de la técnica. A menos que se indique lo contrario, los grupos sustituyentes anteriores no están ellos mismos sustituidos adicionalmente.
"Heteroarilo" se refiere a cualquier grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo C3-C40. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo heteroarilo puede estar condensado o unido de otro modo a uno o más anillos heteroarilo, anillos de hidrocarburo aromático o no aromático o anillos heterocicloalquilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, triazina, imidazol, triazol, furano, tiofeno, oxazol y tiazol. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que sean compatibles con las síntesis indicadas en el presente documento y que tengan el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo C3-C40 sustituido. Dichos sustituyentes incluyen grupos fluorosulfonato, grupos que contienen boro, grupos alquilo C1-C8 , grupos nitro, halógenos, grupos ciano, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, alqueno C2-C8 y otros grupos aromáticos. Se conocen otros sustituyentes de la técnica. A menos que se indique lo contrario, los grupos sustituyentes anteriores no están ellos mismos sustituidos adicionalmente.
"Compuesto aromático" se refiere a un sistema de anillo que tiene 4n 2 electrones pi, donde n es un número entero.
"Reactivo tiofílico" se refiere a un reactivo adecuado para la química reactiva con el grupo azufre de la isotiourea para permitir la transformación en una carbodiimida.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hidrocarbilo C1-C40" significa un radical hidrocarburo de 1 a 40 átomos de carbono y el término "hidrocarbileno C1-C40" significa un dirradical hidrocarburo de 3 a 40 átomos de carbono, en el que cada radical hidrocarburo es independientemente aromático (6 átomos de carbono o más) o no aromático, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, cíclico (incluyendo mono y policíclico, policíclico condensado y no condensado, incluyendo bicíclico; 3 átomos de carbono o más) o acíclico, o una combinación de dos o más de los mismos; y cada radical hidrocarburo y dirradical independientemente es igual o diferente de otro radical hidrocarburo y dirradical, respectivamente, e independientemente está sin sustituir o sustituido. Preferiblemente, un hidrocarbilo C1-C40 es, independientemente, un alquilo C1-C40, cicloalquilo C3-C40, cicloalquil (C3-C2ü)-alquileno C1-C20, arilo C6-C40, o aril (C6-C20)-alquileno C1-C20. Más preferiblemente, cada uno de los grupos hidrocarbilo C1-C40 tienen independientemente un máximo de 40 átomos de carbono. Todos los valores y subintervalos individuales entre 1 y 40 átomos de carbono se incluyen y se describen en el presente documento; por ejemplo, el número de átomos de carbono puede variar desde un límite superior de 40, 30, 20, 15, 12 o 10 átomos de carbono hasta un límite inferior de 1,5, 10, 14, 18 o 20 átomos de carbono. Por ejemplo, cada grupo hidrocarbilo C1-C40 independientemente puede ser un hidrocarbilo C1-C20, o alternativamente, un grupo hidrocarbilo C1-C12, o alternativamente, hidrocarbilo C5-C30, o alternativamente, hidrocarbilo C10-C35. Son ejemplos de hidrocarbileno C1-C40, arileno C6-C40, cicloalquileno C3-C40 y alquileno C3-C40 no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, alquileno C3-C20). En algunas realizaciones, los dirradicales se encuentran en los átomos terminales del hidrocarbileno, tal como en un dirradical 1,3-alfa,omega (p. ej., -CH2CH2CH2-) o en un dirradical 1,5-alfa,omega con sustitución interna (p. ej., -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-). En otras realizaciones, los dirradicales se encuentran en los átomos no terminales del hidrocarbileno, tal como en un dirradical
2,6 (p. ej., CH3CHCH2CH2CH2CHCH ’J3
C 7 ) o en un dirradical C 7 2,6 con sustitución interna (p. ej., c h 3C h c h 2c h (c h 3)c h 2c h c h 3 ). El término el hidrocarbileno C1-C40 también se define por tener los dos radicales de la unidad dirradical separados por uno o más átomos de carbono intermedios. El dirradical alfa,omega es un dirradical que tiene un espaciado máximo de la cadena principal de carbono entre los carbonos radicales. Se prefiere un dirradical 1,4, 1,5 o 1,6, y más preferiblemente un dirradical 1,5. También resulta preferente una versión dirradical 1,4, 1,5 o 1,6 de arileno C6-C18, cicloalquileno C4-C20 o alquileno C3-C20.
Tal como se usa en este documento, el término "heterohidrocarbilo C1-C40" significa un radical heterohidrocarburo de 1 a 40 átomos de carbono y el término "heterohidrocarbileno C1-C40" significa un dirradical heterohidrocarburo de 3 a 40 átomos de carbono, y cada heterohidrocarburo tiene independientemente uno o más heteroátomos o grupos heteroatómicos O, S, N, S(O), S(O)2 ; S(O)2N, Si(RC)2 , Ge(RC)2 , P(RC), P(O)(RC), y N(RC), donde independientemente cada RC es hidrocarbilo C1-C18 no sustituido o un heterohidrocarbilo C1-C18, o se encuentra ausente (por ejemplo, ausente en el caso de que N comprenda -N=). Cada heterohidrocarbilo C1-C40 y heterohidrocarbileno C1-C40 independientemente es un grupo no sustituido o sustituido, aromático o no aromático, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, cíclico (incluyendo mono y policíclico, policíclico condensado y no condensado) o acíclico, o una combinación de dos o más de los mismos; y cada uno es, respectivamente, igual o diferente de los demás. Preferiblemente, el heterohidrocarbilo C1-C40 independientemente es un grupo sustituido o no sustituido heteroalquilo C1-C40, hidrocarbil (C1-C40)-O-, hidrocarbil (C1-C40)-S-, hidrocarbil (C1-C40)-S(O)-, hidrocarbil (C1-C40)-S(O)2-, hidrocarbil (C1-C40)-Si (RC)2-, hidrocarbil (C1-C40)-Ge (RC)2-, hidrocarbil (C1-C40)-N (RC)-, hidrocarbil (C1-C40)-P (RC)-, hidrocarbil (C1-C40)-P(O)(RC)-, heterocicloalquilo C2-C40, heterocicloalquil (C2-C19)-alquileno C1-C20, cicloalquil (C3-C20)-heteroalquileno C1-C19, heterocicloalquil (C2-C19)-heteroalquileno C1-C20, heteroarilo C1-C40, heteroaril (C1-C19)-alquileno C1-C20, aril (C6-C20)-heteroalquileno C1-C19 o heteroaril (C1-C19)-heteroalquileno C1-C20.
El término "heteroarilo C3-C40" significa un radical hidrocarburo heteroaromático mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido de 3 a 40 átomos de carbono en total y con 1 a 5 heteroátomos, y el radical mono, bi o tricíclico comprende 1,2 o 3 anillos, respectivamente, en donde los 2 o 3 anillos están independientemente fusionados o no fusionados y al menos uno de los 2 o 3 anillos es heteroaromático. Otros grupos heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo C3-C12) se definen de manera análoga. El radical hidrocarburo heteroaromático monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 4 a 1 heteroátomos, respectivamente, siendo cada heteroátomo de O, S, N o P, y preferiblemente de O, S o N. Son ejemplos de hidrocarburo heteroaromático de anillo de 5 miembros, los radicales pirrol-1-ilo; pirrol-2-ilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo; pirazol-1-ilo; isoxazol-2-ilo; isotiazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; oxazol-4-ilo; tiazol-2-ilo; 1,2,4-triazol-1 -ilo; 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 1,3,4-tiadiazol-2-ilo; tetrazol-1-ilo; tetrazol-2-ilo; y tetrazol-5-ilo. El anillo de 6 miembros tiene 3, 4 o 5 átomos de carbono y 3, 2 o 1 heteroátomos, siendo los heteroátomos de N o P, y preferiblemente de N. Son ejemplos de radicales de hidrocarburo heteroaromático de anillo de 6 miembros piridín-2-ilo; pirimidín-2-ilo; y pirazín-2-ilo. El radical hidrocarburo heteroaromático bicíclico es preferiblemente un sistema de anillos condensados 5,6 o 6,6. Son ejemplos del radical hidrocarburo heteroaromático bicíclico del sistema de anillos 5,6 condensados, indol-1 -ilo y bencimidazol-1-ilo. Son ejemplos del radical hidrocarburo heteroaromático bicíclico del sistema de anillos 6,6 condensados, quinolín-2-ilo; e isoquinolín-1-ilo. El radical hidrocarburo heteroaromático tricíclico es preferiblemente un sistema de anillos condensados 5,6,5, 5,6,6, 6,5,6 o 6,6,6. Un ejemplo del sistema de anillos condensados 5,6,5 es 1,7-dihidropirrolo [3,2-/] indol-1-ilo. Un ejemplo del sistema de anillos fusionados 5,6,6 es 1H-benzo[/]indol-1-ilo. Un ejemplo del sistema de anillos fusionados 6,5,6 es 9H-carbazol-9-ilo. Un ejemplo del sistema de anillos fusionados 6,5,6 es 9H-carbazol-9-ilo. Un ejemplo del sistema de anillos condensados 6,6,6 es acridín-9-ilo.
Los términos [(C+Si)3-(C+Si)40] organosilileno y [(C+Ge)3-(C+Ge)40] organogermileno se definen como dirradicales en los que los dos átomos que llevan radicales de la unidad dirradical están separados por uno o más átomos intermedios de carbono, silicio y/o germanio. Dichos grupos [(C+Si)3-(C+Si)40] organosilileno y [(C+Ge)3-(C+Ge)40] organogermileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. En algunas realizaciones, los dirradicales están en los átomos terminales del organosilileno u organogermileno, tal como en un dirradical 1,5-alfa, un dirradical omega (por ejemplo, -CH2CH2Si(C2H5)2CH2CH2- y -CH2CH2Ge (C2H5)2CH2CH2-). En otras realizaciones, los dirradicales están en los átomos no terminales del organosilileno u organogermileno, tal como en un (C+Si)7 2,6-diradical ( I . I
CH^HCHjSKCjHs^ CHjCHCH^ y un (Q+Ge)72,6-dirradical sustituido ().
El término "alquileno C1-C40" significa un dirradical saturado o insaturado de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 40 átomos de carbono que está sin sustituir o sustituido. Son ejemplos de alquileno C1-C40, alquileno C3-C20 no sustituido, incluido 1,3- alquileno C3-C10, 1,4-alquileno C4-C10, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(C H )6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, y -(CH2)4CH(CH3)-. Son ejemplos de alquileno C1-C40 sustituido, alquileno C3-C20 no sustituido, -CF2CF2CF2- y -(CH2)m C(CH3)2(CH2)5- (es decir, un 1,20-eicosileno normal 6,6-dimetil sustituido). Entre los ejemplos de sustituidos alquileno C1-C40 sustituido se incluyen, además, 1,2-bis(metilén)ciclopentano, 1,2-bis(metilén)ciclohexano, 2,3-bis (metilén)-7,7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptano, y 2,3-bis(metilén)biciclo[2.2.2] octano.
El término "cicloalquileno C3-C40" significa un dirradical cíclico (es decir, los radicales están en los átomos del anillo) de 3 a 40 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituido. Son ejemplos de cicloalquileno C3-C40, 1,3­ ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno y 1,4-ciclohexileno. Son ejemplos de cicloalquileno C3-C40 sustituido, 2-trimetilsilil-1,4-ciclohexileno y 1,2-dimetil-1,3-ciclohexileno.
Tal como se usa en el presente documento, las definiciones de los términos hidrocarbilo, heterohidrocarbilo, hidrocarbileno, heterohidrocarbileno, alquilo, alquileno, heteroalquilo, heteroalquileno, arilo, arileno, heteroarilo, heteroarileno, cicloalquilo, cicloalquileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, organosilileno y organogermileno están destinados a incluir todos los posibles estereoisómeros.
La presente exposición describe un procedimiento para preparar una biscarbodiimida mediante la reacción de una alquilisotiourea con un reactivo tiofílico en una mezcla de reacción. En un caso, la mezcla de reacción comprende además un disolvente. En un caso, la mezcla de reacción comprende además una base. Este proceso se muestra generalmente en la Fórmula (1):
Figure imgf000005_0001
R1 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
R2 = hidrocarbileno C1-C40, heterohidrocarbileno C1-C40,
R3 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
R4 = H, o ausente,
R5 = H, o ausente,
R6 = hidrocarbileno C1-C40, heterohidrocarbileno C1-C40,
R7 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
a es 0 o 1,
b es un valor entre 0 y 10, y
c es un valor entre 1 y 10.
El compuesto que se muestra a la izquierda de la flecha en la Fórmula (1) es una isotiourea. Alternativamente, la isotiourea puede ser lineal, con a igual a 0, o puede tener un núcleo central con ramas que se extienden desde el mismo con a igual a 1.
El compuesto que se muestra a la derecha de la flecha en la Fórmula (1) es una carbodiimida. La molécula de carbodiimida puede contener múltiples restos de carbodiimida, alternativamente conectados linealmente, en cuyo caso a es 0 y el número de grupos carbodiimida es la suma de b y c, o conectados a un núcleo central y no linealmente, en cuyo caso a es 1 y el número de grupos carbodiimida es el producto de b+1 y c. Si hay un total de dos grupos carbodiimida, entonces la molécula se denomina biscarbodiimida, mientras que, si hay un total de más de dos grupos carbodiimida, la molécula se denomina policarbodiimida.
Tal como se muestra en la Fórmula (1), R2 y R6 son dirradicales, en los que cada uno de estos sustituyentes sirve como puente y está unido a otros dos átomos de la molécula, tal como se muestra.
El enlace de línea de puntos en la isotiourea en la Fórmula (1) indica que uno de los dos enlaces contiguos al enlace de línea de puntos es un enlace doble mientras que el otro es un enlace sencillo. Uno de R4 o R5 estará ausente del nitrógeno que incluye el doble enlace.
En un caso, la mezcla de reacción incluye un solvente, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, butironirilo, isobutironitrilo, valeronitrilo, hexanonitrilo, trimetilacetonitrilo, malonitrilo, succionitrilo, glutaronitrilo, adiponitrilo, 1,5-dicianopentano, 1,6-dicianohexano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetona, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xilenos, pentano, hexanos, heptanos, éter de petróleo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil-í-butiléter, o una mezcla de los mismos.
El reactivo tiofílico se selecciona para permitir la conversión de la isotiourea en carbodiimida. En un caso, el reactivo tiofílico es un metal que no es un metal alcalino. En un caso, el reactivo tiofílico es un metal que es un metal de transición. En un caso, el reactivo tiofílico se selecciona del grupo que consiste en haluro, amina, nitrilo, triflato, nitrato, acetato, acetilacetonato, carbonato, oxalato, óxido, fosfato, sulfito o sulfato de cobre, zinc, oro, molibdeno, mercurio, tungsteno, níquel, plata, hierro, cobalto y manganeso. En un caso, el reactivo tiofílico se selecciona del grupo que consiste en haluro, amina, nitrilo, triflato, nitrato, acetato, acetilacetonato, carbonato, oxalato, óxido, fosfato, sulfito o sulfato de plata. En un caso, el reactivo tiofílico es nitrato de plata.
En un caso, la mezcla de reacción incluye una base, por ejemplo, amina N,N,N-trisustituida acíclica o cíclica, incluyendo trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o TMEDA, N,N,N',Nl tetrametil-1,3-propanodiamina o TMPDA, N,N,N’, N'-tetrametil-1,4-butanodiamina o TMBDA, N,N,N',N-tetraetiletilendiamina o TMEEA, N,N,N’,N'-tetraetil-1,3-propanodiamina o TMPEA, N,N,N’,N'-tetrametil-1,5-pentanodiamina, N,N,N’,N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina, N-etildiciclohexilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-etilpirrolidina, N-metilmorfolina o 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, N,N-1,4-dimetilpiperazina, 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-trifenilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-tribencilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano o DABCO, 1-azabiciclo[2.2.2] octano o quinuclidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o DBN, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o DBU, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno o MTBD, 2-t-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina, N,N,N-trifenilamina, N,N,N-dimetilfenilamina, N,N,N-difenilmetilamina, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno o Proton-Sponge; cualquier amina heteroaromática, incluidas piridina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina, 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, 2,4,6-trit-butilpiridina, 2,4,6-tri-t-butilpirimidina, 4-t-butilpiridina, N, N-dimetilaminopiridina o DMAP, pirazina, piridazina, pirimidina, s-triazina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2,2'-bipiridina, 4,4'-bipiridina, 1,10-fenantrolina , neocuproína, 1,7-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, 1-metilimidazol, 1 -butilimidazol, 1 -etilimidazol, 1-bencilimidazol, 1 -octilimidazol, 1 -fenilimidazol, 1 -metilpirazol, 1 -fenilpirazol; cualquier sal metálica del Grupo 1 (alcalinos) o del Grupo 2 (alcalinotérreos), incluyendo bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de rubidio, bicarbonato de cesio, bicarbonato de francio, bicarbonato de berilio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de estroncio, bicarbonato de bario y bicarbonato de radio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de francio, carbonato de berilio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de estroncio, carbonato de bario, carbonato de radio o mezclas de los mismos.
La mezcla de reacción presenta una temperatura de funcionamiento durante el protocolo de síntesis descrito en el presente documento. Preferiblemente, la temperatura de funcionamiento se encuentra comprendida en el intervalo de -78°C a 50°C. En un caso, la temperatura de funcionamiento preferida se encuentra comprendida en el intervalo de -50°C a 40°C. En un caso, la temperatura de funcionamiento preferida se encuentra comprendida en el intervalo de -20°C a 30°C. En un caso, la temperatura de funcionamiento preferida se encuentra comprendida en el intervalo de -10°C a 30°C.
En un caso, la mezcla de reacción se encuentra contenida en un medio a oscuras.
En un caso, el protocolo de síntesis descrito en el presente documento resulta adecuado para preparar una carbodiimida que posea una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000007_0001
Se describe un procedimiento para aislar una biscarbodiimida mediante un protocolo de purificación y aislamiento que implica una o más secuencias de dilución con hexano, filtración a través de sílice de diatomeas y evaporación. En un caso, el protocolo de purificación comprende reemplazar el solvente usado en la mezcla de reacción por hexanos. En un protocolo de purificación ejemplar, el producto de reacción de la síntesis de carbodiimidas descrita en el presente documento se diluye con hexanos, se somete a agitación, se filtra con succión sobre una almohadilla de sílice de diatomeas (disponible con el nombre comercial Celite) con hexanos y se concentra. Este procedimiento de purificación se repite una o más veces seguido de filtración con succión en frío sobre una almohadilla de sílice de diatomeas con hexanos y concentración al vacío para proporcionar la carbodiimida aislada. En un caso, el protocolo de aislamiento resulta suficiente para proporcionar el producto de carbodiimida libre de impurezas dentro del límite de detección de la RMN de protones.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Las abreviaturas comunes se enumeran a continuación:
R, N, M y X: tal como se han definido anteriormente;
Me: metilo; Ph: fenilo; /-Pr: /so-propilo; f-Bu: tere-butilo; Ts: toluenosulfonato; THF: tetrahidrofurano; Et2O: éter dietílico; CH2Cl2 : diclorometano; CHCh: cloroformo; CCU: tetracloruro de carbono; EtOH: etanol; CH3CN: acetonitrilo; MeCN: acetonitrilo; EtOAc: acetato de etilo; C6D6 : benceno deuterado; benceno-d6 : benceno deuterado; CDCh: cloroformo deuterado; DMSO-d6 : dimetilsulfóxido deuterado; PPh3 : trifenilfosfina; NEt3 : trietilamina; MeI: yoduro de metilo; NaOH: hidróxido de sodio; NaOCl: hipoclorito de sodio; NaHCO3 : bicarbonato de sodio; salmuera: cloruro de sodio acuoso saturado; Na2SO4 : sulfato de sodio; MgSO4 : sulfato de magnesio; PCls : pentacloruro de fósforo; Ph3PBr2 : dibromuro de trifenilfosfina; Ph3PCl2 : cloruro de trifenilfosfina; SOCl2 : cloruro de tionilo; AgNO3 : nitrato de plata; N2 : gas nitrógeno; PhMe: tolueno; RMN: resonancia magnética nuclear; HRMS: espectrometría de masas de alta resolución; LRMS: espectrometría de masas de baja resolución; mmol: milimoles; ml: mililitros; M: molar; min: minutos; h: horas; d: días. Los espectros de RMN se registraron en espectrómetros Varian 400-MR y VNMRS-500. Los datos de RMN 1 H se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad (br = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, p = penteto, sex = sexteto, sept = septeto y m = multiplete), integración y asignación). Los desplazamientos químicos para los datos de RMN 1H se informan en ppm a campo abajo del tetrametilsilano interno (TMS, escala 5) usando los protones residuales en el disolvente deuterado como referencia. Los datos de RMN 13C se determinaron con el desacoplamiento de H y los desplazamientos químicos se informan en ppm frente al tetrametilsilano.
Los siguientes ejemplos comparativos ilustran intentos fallidos de sintetizar biscarbodiimidas usando técnicas conocidas para sintetizar monocarbodiimidas.
Ejemplo comparativo 1
Figure imgf000007_0002
En una caja de guantes llena de nitrógeno se añadió Et3N (17,3 pl, 0,13 mmoles, 2,10 eq) a una suspensión de urea (20,0 mg, 0,059 mmoles, 1,00 eq) y cloruro de dimetilfosgeniminio (9,5 mg, 0,059 mmoles, 1,00 eq) en CH2Cl2 (1,0 ml) a 23°C. La mezcla heterogénea se convirtió instantáneamente en una solución de color amarillo dorado tras completar la adición de Et3N. Después de 10 minutos, la solución se diluyó con hexanos (5 ml) y la mezcla heterogénea, ahora blanca, se filtró con succión para eliminar el clorhidrato de trietilamonio y se concentró. La RMN (d-DMSO) de la solución del filtrado (que ahora era un sólido blanco) no mostró urea de partida o producto deseado. Se observó una mezcla compleja de productos no deseados, así como Me2NCOCl. La RMN del sólido amarillo pálido filtrado había mostrado Et3NHCl y Me2NCOCl.
Ejemplo comparativo 2
Figure imgf000008_0001
En una caja de guantes llena de nitrógeno, se añadió cloruro de dimetilfosgeniminio (22,5 mg, 0,14 mmoles, 2,00 eq) a un matraz seco al horno y luego se añadió la urea (24,5 mg, 0,07 mmoles, 1,00 eq) seguido de CH2G 2 (2,0 ml) mediante jeringa. La suspensión blanca se selló con un septo de goma, se sacó de la caja de guantes, se sometió inmediatamente a nitrógeno y se introdujo en un baño enfriado a -78°C y se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos. A continuación, se añadió Et3N (20,8 mg, 15,2 gl, 0,15 mmoles, 2,10 eq) a la mezcla de forma rápida gota a gota mediante una jeringa. La mezcla heterogénea se convirtió instantáneamente en una solución de color amarillo dorado tras completar la adición de Et3N. Después de 10 minutos, la solución se diluyó con hexanos (5 ml) y la mezcla heterogénea, ahora blanca, se filtró con succión para eliminar el clorhidrato de trietilamonio y se concentró. La RMN (CDCl3) de la solución de filtrado (que ahora era un sólido blanco) no había mostrado ningún producto, excepto un material aparentemente polimerizado o material descompuesto. La RMN del filtrado sólido no mostró ningún producto, excepto un material aparentemente polimerizado o material descompuesto. La RMN de la solución filtrada indicó el mismo resultado, así como la presencia de Et3 NHCl.
Ejemplo comparativo 3
Figure imgf000008_0002
Una solución de N-(trifenilfosforanilidén)anilina (150,0 mg, 0,42 mmoles, 2,00 eq) en CH2G 2 (2,5 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos, seguido de la adición de diisocianato de hexametileno (25,3 mg, 39,0 gl, 0,21 mmoles, 1,00 eq) puro mediante una jeringa. La solución transparente e incolora (500 rpm) se dejó bajo agitación durante 14 horas, calentándola gradualmente a 23°C. La solución transparente e incolora se diluyó con hexanos (10 ml) y la mezcla blanca resultante se concentró hasta ~1 ml mediante evaporación rotatoria; se diluyó adicionalmente con hexanos (10 ml), se filtró con succión sobre una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró. La RMN de la goma bruta mostró producto, junto con una mezcla de otros productos, incluido el óxido de trifenilfosfina. La RMN del filtrado sólido mostró únicamente TPPO y material aparentemente descompuesto. El producto era estable frente al gel de sílice según la TLC 2-D, por lo que se intentó purificar la goma bruta mediante cromatografía en gel de sílice mediante la utilización de la ISCO; hexanos - EtOAc al 10% en hexanos seguido de lavado con EtOAc. Sin embargo, no se aisló ningún producto después de la columna, solo fracciones mezcladas con materiales compatibles con descomposición y óxido de trifenilfosfina. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Figure imgf000008_0003
A una solución de N-(trifenilfosforaniliden) anilina (50,0 mg, 0,14 mmoles, 1,00 eq) en CH2Cl2 (1.5 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (17,7 mg, 18,0 gl, 0,14 mmoles, 1,00 eq). Después de 14 horas, la solución transparente homogénea se concentró, se diluyó con hexanos (10 ml), se filtró con succión y se concentró. La RMN en CDCl3 mostró un producto prácticamente puro con cierta cantidad de óxido de trifenilfosfina residual, tal como se indica a continuación. La TLC 2-D (EA al 10% en hex.) mostró que el compuesto era estable frente al gel de sílice, por lo que la espuma bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice; hexanos - EtOac al 10% en hexanos, seguido de EtOAc, produciendo el producto de carbodiimida en forma de un aceite amarillo pálido (26,6 mg, 0,13 mmoles, 95%). El producto se aisló junto con otras impurezas menores (TPPO). El producto era estable en la cromatografía y destilación en gel de sílice. La RMN indicó un producto que contenía óxido de trifenilfosfina residual.
Rf = 0,72 (EtOAc al 10% en hexanos)
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,28 (dd, J = 13,7, 5,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 3 H), 3,48 (dq, J = 10,4, 6,0, 4,9 Hz, 1 H), 2,02 (dt, J = 13,4, 5,8 Hz, 3H), 1,77 (dt, J = 13,4, 4,3 Hz, 3 H), 1,57 - 1,41 (m, 3 H), 1,35 (td, J = 16,4, 15,0, 8,3 Hz, 3H).
Ejemplo comparativo 4:
Figure imgf000009_0001
Una solución de N-(trifenilfosforanilidén)anilina (297,0 mg, 0,84 mmoles, 2,00 eq) en CH2CI2 (5,0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos, seguido de la adición de diisocianato de hexametileno (70,6 mg, 67,5 pl, 0,42 mmoles, 1,00 eq) puro mediante una jeringa. La solución transparente e incolora se dejó bajo agitación (500 rpm) durante 14 horas a 23°C. La solución transparente incolora se diluyó con hexanos (10 ml) y la mezcla blanca resultante se concentró hasta ~1 ml mediante evaporación rotatoria; se diluyó adicionalmente con hexanos (10 ml), se filtró con succión y se concentró. La RMN de la goma bruta mostró el producto deseado junto con aducto de monocarbodiimida/monoisocianato y TPPO. Al someter una parte del material en bruto a un exceso de N-(trifenilfosforanilidén)anilina no se consiguió ningún producto, sólo material descompuesto, indicando que el producto de carbodiimida era inestable frente a un exceso de iluro. El material en bruto no tratado se suspendió después en pentano (20 ml), se introdujo en un baño enfriado a -78°C durante 1 hora y se filtró con succión sobre una almohadilla de sílice de diatomeas usando pentano enfriado en un baño de agua helada. La RMN del material concentrado mostró que quedaba producto, así como TPPO, aunque todavía contenía el aducto de monoisocianato. Se intentó una purificación adicional mediante la utilización de gel de sílice (neutralizado con Et3N al 5% en cloruro de metileno, 2 volúmenes de columna (VC)), que había sido neutralizado antes de su uso en la ISCO. El producto se cargó usando una carga húmeda CON hexanos, se eluyó usando hexanos - EtOAc al 10% en hexanos y se lavó abundantemente con EtOAc. El único material eluido (durante la elución de EtOAc al 10% en hexanos) se recogió y se concentró. La RMN no mostró ningún producto, solo mezclas de materiales compatibles con la descomposición. El producto es inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 5
Figure imgf000009_0002
Una solución de N-(trifenilfosforanilidén)anilina (297,0 mg, 0,84 mmoles, 2,00 eq) en CH2G 2 (5,0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos, seguido de la adición de diisocianato de hexametileno (70,6 mg, 67,5 pl, 0,42 mmoles, 1,00 eq) puro mediante una jeringa. La solución transparente e incolora se dejó bajo agitación (500 rpm) durante 14 horas a 23°C. La solución transparente incolora se diluyó con hexanos (10 ml) y la mezcla blanca resultante se concentró hasta ~1 ml mediante evaporación rotatoria; se diluyó adicionalmente con hexanos (10 ml), se filtró con succión y se concentró. La RMN de la goma bruta mostró el producto deseado junto con aducto de monocarbodiimida/monoisocianato y TPPO. Los intentos de purificar la mezcla en bruto mediante destilación al vacío utilizando un aparato de recorrido corto Kuglerohr fracasaron debido a la degradación completa del producto durante el procedimiento de destilación. No se obtuvo ningún producto de la destilación y la RMN mostró solo material descompuesto en el recipiente de destilación inicial. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 6
Figure imgf000009_0003
Una solución de PPh3 (74,0 mg, 0,28 mmoles, 2,50 eq) en CH2G 2 (2.0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación (500 rpm) durante 15 minutos, seguido de la adición de bromo (22,6 mg, 7,4 pl, 0,28 mmoles, 2,50 eq) puro mediante una jeringa. Después de 15 minutos se añadió Et3N (57,6 mg, 80,0 pl, 0,57 mmoles, 5,00 eq) mediante una jeringa. Tras 15 minutos adicionales, se añadió de una vez la urea sólida (40,0 mg, 0,11 mmoles, 1,00 eq). Después de agitar durante 24 horas y calentar gradualmente a 23°C en el procedimiento, la mezcla de reacción de color amarillo dorado se diluyó con hexanos (10 ml), se sometió a agitación durante 10 minutos, se filtró con succión y se concentró. La RMN de la solución filtrada no mostró producto y la RMN del sólido filtrado mostró trazas de mono-urea mono-carbodiimida, clorhidrato de trietilamonio, óxido de trifenilfosfina y varias otras impurezas de polimerización, aunque no se observó producto deseado ni quedó SM.
Ejemplo comparativo 7
Figure imgf000010_0001
Una solución de PPh3 (73,4 mg, 0,28 mmoles, 2,50 eq) en CH2CI2 (5.0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación (500 rpm) durante 15 minutos, seguido de la adición de bromo (44,7 mg, 14,0 pl, 0,28 mmoles, 2,50 eq) puro mediante una jeringa. Después de 15 minutos se añadió Et3N (57,7 mg, 80,0 pl, 0,57 mmoles, 5,00 eq) mediante una jeringa. Tras 15 minutos adicionales, se añadió de una vez la urea sólida (40,0 mg, 0,11 mmoles, 1,00 eq). Después de 10 minutos, la mezcla de color amarillo dorado se retiró del baño de agua helada y se sometió a agitación vigorosa (700 rpm) a 23°C durante 36 horas. La solución transparente de color amarillo dorado se introdujo en un baño de agua helada y se diluyó con hexanos (20 ml). Después de 30 minutos, la mezcla heterogénea blanca se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos fríos y se concentró. La RMN de la solución filtrada mostró un producto con óxido de trifenilfosfina. La mezcla blanca se diluyó con hexanos (10 ml) y se introdujo en un baño enfriado a -78°C. Después de 1 hora, la mezcla se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos enfriados en un baño enfriado a -78°C. La RMN de la mezcla de filtrado mostró producto con cierta cantidad de TPPO restante. El producto era inestable en gel de sílice, alúmina básica o alúmina neutra. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 8
Figure imgf000010_0002
Una solución de dibromuro de trifenilfosfina (116,1 mg, 0,28 mmoles, 2,50 eq) y Et3N (57,6 mg, 80,0 pl, 0,57 mmoles, 5,00 eq) en CH2G 2 (2.0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño enfriado a -78°C y se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, seguido de la adición de urea sólida (40,0 mg, 0,11 mmoles, 1,00 eq) de una vez. La mezcla heterogénea blanca se dejó bajo calentamientoa 23°C durante 16 horas, seguido de la adición de hexanos (10 ml) para precipitar el óxido de trifenilfosfina (TPPO). La mezcla se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada durante 30 minutos mientras se sometía a agitación vigorosa (1000 rpm), seguido de la filtración con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos fríos y concentración de la solución filtrada. La RMN de la solución filtrada (ahora un sólido blanco) había mostrado y una mezcla compleja de productos. Los intentos de triturar el material con hexanos a 0°C, así como a -78°C, no tuvieron éxito ya que el TPPO eluyó a través del lecho de sílice de diatomeas durante la filtración incluso usando hexanos fríos. La TLC 2-D indicó que el material era estable en el gel de sílice, por lo que se realizaron intentos para purificar el material mediante cromatografía en gel de sílice mediante la utilización de la ISCO; hexanos - EtOAc al 10% en hexanos (el Rf del producto era de 0,75 en EtOAc al 10% en hexanos) seguido de lavado con EtOAc; sin embargo, no eluyó ningún producto y el único material eluido fue TPPO. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 9
Figure imgf000010_0003
Una solución de PPh3 (73.4 mg, 0,28 mmoles, 2,50 eq) en CH2G 2 (5,0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación (500 rpm) durante 15 minutos, seguido de la adición de bromo (44,7 mg, 14,0 pl, 0,28 mmoles, 2,50 eq) puro mediante una jeringa. Después de 15 minutos se añadió Et3N (57,7 mg, 80,0 pl, 0,57 mmoles, 5,00 eq) mediante una jeringa. Tras 15 minutos adicionales, se añadió de una vez la urea sólida (40,0 mg, 0,11 mmoles, 1,00 eq). Después de 10 minutos, la mezcla de color amarillo dorado se retiró del baño de agua helada, se colocó en un manto calentado a 40°C y se sometió a agitación vigorosamente (700 rpm) a 40°C durante 24 horas. La solución de color marrón dorado se diluyó con hexanos (10 ml) y se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, seguido de la filtración de la mezcla heterogénea de color amarillo con succión en frío por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos fríos y la concentración. La RMN de la solución de filtrado mostró una mezcla compleja de productos. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 10
Una solución de PPh3 (440,4 mg, 1,68 mmoles, 2,50 eq) en CH2CI2 (30,0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación (700 rpm) durante 15 minutos, seguido de la adición de bromo (268,2 mg, 84,0 gl, 1,68 mmoles, 2,50 eq) puro mediante una jeringa. Después de 15 minutos se añadió Et3N (346,2 mg, 480,0 gl, 3,42 mmoles, 5,00 eq) mediante una jeringa. Tras 15 minutos adicionales, se añadió de una vez la urea sólida (240,0 mg, 0,66 mmoles, 1,00 eq). Después de 10 minutos, la mezcla de color amarillo dorado pálido se retiró del baño de agua helada y se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) a 23°C. Después de 48 horas, la solución de color amarillo pálido se concentró a ~5 ml mediante evaporación rotatoria (sin baño de agua); se diluyó con hexanos (35 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo durante 30 minutos y la mezcla blanca resultante se filtró con succión sobre sílice diatomácea mediante la utilización de hexanos fríos. La mezcla se concentró completamente al vacío, se diluyó con 20 ml de pentano, y la mezcla blanca se introdujo en un baño enfriado a -78°C durante 30 minutos, y se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando pentano frío que se enfrió en un baño enfriado a -78°C durante 30 minutos. La solución transparente incolora se concentró completamente para revelar la biscarbodiimida en forma de un aceite transparente incoloro (186,8 mg, 0,59 mmoles, 89%, pureza de ~95%). A continuación, se eliminó azeotrópicamente la humedad residual en la biscarbodiimida usando tolueno (4 x 3 ml) al vacío. La RMN del aceite transparente e incoloro mostró un producto de aproximadamente 95% de pureza, quedando óxido de trifenilfosfina y tolueno. Las técnicas de separación no consiguieron eliminar las impurezas.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 53,19 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,99 - 1,81 (m, 4H), 1,72 (ddd, J = 13,1,5,4, 2,8 Hz, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 6H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,09 (m, 10 H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5140,02, 55,64, 46,69, 34,86, 30,93, 25,43, 24,57, 24,15.
Ejemplo comparativo 11
Figure imgf000011_0001
Una solución de PPh3 (2,007 g, 7,65 mmoles, 2,50 eq) en CH2G 2 (130,0 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación vigorosa (700 rpm) durante 30 minutos, seguido de la adición de bromo (1,223 g, 394,0 gl, 7,65 mmoles, 2,50 eq) puro mediante una jeringa. Después de 30 minutos se añadió Et3N (1,548 g, 2,10 ml, 15,30 mmoles, 5,00 eq) mediante una jeringa. Tras 15 minutos adicionales, se añadió de una vez la urea sólida (1,043 g, 3,06 mmoles, 1,00 eq). Después de 10 minutos, la mezcla de color amarillo dorado pálido se retiró del baño de agua helada y se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) a 23°C. Después de 48 horas, la solución de color amarillo pálido se concentró a ~5 ml mediante evaporación rotatoria (sin baño de agua), se diluyó con hexanos (150 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo durante 30 minutos y la mezcla blanca resultante se filtró con succión sobre sílice diatomácea mediante la utilización de hexanos fríos. La mezcla se concentró completamente al vacío, se diluyó con 20 ml de pentano, y la mezcla blanca se introdujo en un baño enfriado a -78°C durante 1 hora, se filtró con succión sobre una almohadilla de sílice de diatomeas usando pentano que también se enfrió en un baño enfriado a -78°C, y se concentró totalmente para revelar la biscarbodiimida en forma de un aceite amarillo pálido claro (0,131 g, 0,430 mmoles, 14%, pureza ~95%). La RMN 1H, 13C y 31P del aceite de color amarillo pálido transparente mostró un producto con residuos de óxido de trifenilfosfina y trifenilfosfina.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,34 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 7H), 3,42 (t, J = 6,7 Hz, 5H), 1,78 - 1,64 (m, 5H), 1,61 - 1,47 (m, 3 H).
RMN 13C (100 MHz, cloroformo-d) 5140,06, 129,34, 124,64, 123,48, 46,61,30,80, 24,07.
Ejemplo comparativo 12
Figure imgf000011_0002
Una suspensión de dicloruro de trifenilfosforano (189,0 mg, 0,5672 mmoles, 2,00 eq) y Et3N (0,077 g, 0,10 ml, 0,709 mmoles, 2,50 eq) en CH2G 2 (10 ml) en una caja de guantes llena de nitrógeno se sacó de la misma, se sometió a nitrógeno inmediatamente, se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos y luego se añadió la bisurea (0,100 g, 0,2836 mmoles, 1,00 eq) en forma de un sólido. Tras agitar durante 24 horas, se añadieron hexanos (20 ml) para precipitar el óxido de trifenilfosfina (TPPO). La mezcla se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada durante 30 minutos mientras se agitaba vigorosamente (1000 rpm), seguido de la filtración con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos fríos y se concentró la solución filtrada. La RMN de la solución de filtrado (ahora un sólido blanco) mostró una mezcla compleja de productos debido a la descomposición y material consistente en una conversión incompleta de SM. Los intentos de triturar el material con hexanos a 0°C así como a -78°C no tuvieron éxito, ya que eluyeron a través de la almohadilla de sílice de diatomeas durante la filtración con hexanos o pentano fríos. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 13
Figure imgf000012_0001
Una solución de bisurea (0,100 g, 0,2836 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (0,143 g, 0,20 ml, 1,418 mmoles, 5,00 eq) en CH2CI2 anhidro (10 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, seguido de la adición de p-TsCl sólido (0,136 g, 0,7090 mmoles, 2,50 eq) de una vez. Después de la adición completa, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se retiró del baño de hielo, se sometió a agitación (400 rpm) durante 30 minutos a 23°C y luego se colocó en un manto calentado a 40°C. Después de 2 horas, la mezcla heterogénea de color naranja-marrón se retiró del manto, se dejó enfriar a 23°C, se diluyó con hexanos (50 ml), se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, se filtró con succión en frío y se concentró. La RMN del filtrado no mostró producto o bisurea inicial, solo una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición. La RMN del sólido filtrado había mostrado lo mismo junto con Et3 NHCl.
Ejemplo comparativo 14
Figure imgf000012_0002
Una suspensión de bistiourea (0,100 g, 0,2600 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (0,115 g, 0,16 ml, 1,144 mmoles, 4,40 eq) en EtOAc (3 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, tras lo cual el sólido I2 (0.290 g, 1,144 mmoles, 4,40 eq) se añadió lentamente durante 30 minutos en 6 porciones separadas. Después de la adición completa, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se diluyó con hexanos (30 ml), se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró. La RMN del filtrado mostró producto y una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición. Los intentos de purificar la mezcla mediante trituración en frío (-78°C) con pentano no proporcionaron un producto puro. El producto era inestable al aislamiento mediante métodos como la destilación, la cromatografía en gel de sílice y la cromatografía en alúmina neutra o básica.
Ejemplo comparativo 15
Figure imgf000012_0003
Una solución de bisurea (0,100 g, 0,2836 mmoles, 1,00 eq) en CH2G 2 (5 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, seguido de la adición de SOCl2 puro (68,1 mg, 42,0 pl, 0,5720 mmoles, 2,02 eq) mediante una jeringa. Después de completar la adición, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se retiró del baño de hielo, se dejó bajo agitación a 23°C durante 2 horas, se diluyó con hexanos (30 ml) y se introdujo en un baño de agua con hielo. durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró. La RMN del filtrado mostró una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición y polimerización.
Ejemplo comparativo 16
Figure imgf000012_0004
Una solución de bisurea (0.100 g, 0.2836 mmoles, 1.00 eq) y Et3N (0,143 g, 0,20 ml, 1,418 mmoles, 5,00 eq) en CH2G 2 (10 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, tras lo cual se colocó SOCl puro2 (68.1 mg, 42,0 \ mu l, 0,5720 mmoles, 2,02 eq) se añadió mediante una jeringa. Después de completar la adición, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se retiró del baño de hielo, se dejó bajo agitación a 23°C durante 2 horas, se diluyó con hexanos (30 ml) y se introdujo en un baño de agua con hielo. durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró. La RMN del filtrado mostró una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición y polimerización.
Ejemplo comparativo 17
Una solución de bisurea (0.100 g, 0.2836 mmoles, 1.00 eq) y Et3N (0,143 g, 0,20 ml, 1,418 mmoles, 5,00 eq) en CH2CI2 (10 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, tras lo cual se colocó PCl sólido5 (118.0 mg, 0,5720 mmoles, 2,02 eq) se añadió de una vez. Después de completar la adición, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se retiró del baño de hielo, se dejó bajo agitación a 23°C durante 2 horas, se diluyó con hexanos (30 ml) y se introdujo en un baño de agua con hielo. durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró. La RMN del filtrado mostró una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición y polimerización.
Ejemplo comparativo 18
Figure imgf000013_0001
Una suspensión de bistiourea (0.100 g, 0.2600 mmoles, 1.00 eq) en H2O colocó O (5 ml) bajo nitrógeno en un baño de agua helada durante 30 minutos, tras lo cual se colocó una solución acuosa de NaOH (0,52 ml, 0,5200 mmoles, 2,00 eq, 1 N) y NaOCl (77,4 mg, 2,6 ml, 1,040 mmoles, 4,00 eq, 3% p / p) se añadió secuencialmente gota a gota lenta. Después de completar la adición, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se retiró del baño de agua helada, se dejó bajo agitación durante 4 horas a 23°C, se diluyó con hexanos (30 ml) y se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas, se vertió en un embudo de decantación, se dividió, los orgánicos residuales se extrajeron de la capa acuosa usando hexanos (2 x 10 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 sólido, se decantaron y se concentraron. La RMN del filtrado mostró un producto mínimo y una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición y polimerización. Los intentos de purificar la mezcla mediante trituración en frío (-78°C) con pentano no proporcionaron ningún producto puro.
Ejemplo comparativo 19
Figure imgf000013_0002
Una suspensión de bistiourea (0,100 g, 0,2600 mmoles, 1,00 eq) en Et2O (5 ml) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, seguido de la adición de una solución acuosa de NaOH (0,52 ml, 0,5200 mmoles, 2,00 eq, 1 N) y se añadió gota a gota lentamente NaOCl (77,4 mg, 2,6 ml, 1,040 mmoles, 4,00 eq, al 3% p/p). Después de completar la adición, la mezcla heterogénea de color amarillo pálido se sometió a agitación (500 rpm) durante 30 minutos, se retiró del baño de agua helada, se dejó bajo agitación durante 4 horas a 23°C, se diluyó con hexanos (30 ml) y se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas, se vertió en un embudo de decantación, se dividió, los orgánicos residuales se extrajeron de la capa acuosa usando hexanos (2 x 10 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se decantaron y se concentraron. La RMN del filtrado mostró una cantidad mínima de producto y una mezcla compleja de productos consistente con la descomposición y polimerización. Los intentos de purificar la mezcla mediante trituración en frío (-78°C) con pentano no proporcionaron ningún producto puro.
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis y purificación de biscarbodiimidas.
Ejemplo 1
Figure imgf000013_0003
Una solución bajo agitación vigorosa (700 rpm) de ciclohexilisotiocianato (2,000 g, 2,0 ml, 14,161 mmoles, 2,00 eq) en éter (50 ml) se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos, seguido de la adición de 1,4-diaminobutano (0,624 g, 0,71 ml, 7,081 mmoles, 1,00 eq) puro mediante una jeringa. La mezcla heterogénea, ahora blanca, se dejó bajo agitación vigorosa durante 12 horas y se calentó gradualmente a 23°C. La mezcla heterogénea blanca se introdujo después en un baño de agua helada durante 1 hora, se filtró con succión en frío, se lavó con éter dietílico frío (3 x 20 ml), se recogió el polvo blanco y se secó al vacío, proporcionando bistiourea (2,064 g, 4,598 mmoles, 76%). La RMN mostró un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó 7,23 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,46 - 3,23 (m, 4H), 1,88 - 1,71 (m, 4H), 1,63 (dt, J = 13,0, 3,9 Hz, 4H), 1,52 (dt, J = 12,8, 3,9 Hz, 2H), 1,49 - 1,29 (m, 4H), 1,24 (qt, J = 12,4, 3,3 Hz, 4H), 1,18 - 1,00 (m, 6H).
RMN 13C (126 MHz, DMSO-afe) 5181,50, 43,59, 40,48, 32,76, 26,87, 25,64, 25,00.
Este producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000014_0001
A una mezcla heterogénea blanca de bistiourea (1,0373 g, 2,799 mmoles, 1,00 eq) en EtOH y CH2CI2 (40 ml, 1:1) se añadió MeI (1,589 g, 0,70 ml, 11,20 mmoles, 4,00 eq). Se dejó bajo agitación la mezcla (500 rpm) a 23°C durante 12 horas, seguido de la dilución de la solución de color amarillo pálido transparente con una mezcla acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), seguido de NaOH acuoso (10 ml, 1 N); la mezcla bifásica se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 min, se vertió en un embudo de decantación, se repartió, la capa orgánica se lavó con una mezcla acuosa de NaHCO3 (3 x 25 ml), los orgánicos residuales se extrajeron de la capa acuosa usando CH2Cl2 (2 x 25 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 sólido, se decantaron y se concentraron. La RMN mostró el producto junto con impurezas menores; sin embargo, las señales eran anchas debido a la presencia de múltiples tautómeros:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 54,18 (d, J = 82,0 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 38,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,35 (s, 6 H), 1,85 (s, 4H), 1,70 (dq, J = 13,1,3,9 Hz, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 6H), 1,41 - 1,24 (m, 6H), 1,18 (dq, J = 15,7, 11,8 Hz, 6H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5157,96 - 157,83 (m), 33,98, 28,42, 25,75, 24,96, 22,51,14,40, 14,32.
El producto se utilizó en la siguiente reacción en bruto sin purificación adicional.
Figure imgf000014_0002
Una solución de isotiourea en bruto (1,0785 g, 2,705 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (0,575 g, 0,79 ml, 5,681 mmoles, 2,10 eq) en acetonitrilo-CH2Cl2 (27.0 ml, 1: 1) en un frasco marrón seco al horno y protegido de la luz se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada y se sometió a agitación (300 rpm) durante 30 minutos, seguido de la adición de AgNO3 sólido (0,942 g, 5,545 mmoles, 2,05 eq) de una vez. Después de 2 horas, la mezcla heterogénea amarilla se diluyó con hexanos (20 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 minutos, se filtró con succión en frío por un lecho de sílice de diatomeas con hexanos y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. La mezcla se diluyó con hexanos (20 ml) y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. Este procedimiento se repitió dos veces más, y después la mezcla de hexanos se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos y se concentró al vacío, produciendo biscarbodiimida (0,544 g, 1,799 mmoles, 66%) en forma de un aceite incoloro transparente. La RMN mostró un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,26 - 3,13 (m, 6H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,76 - 1,67 (m, 4H), 1,67 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,36 - 1,12 (m, 10 H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5139,87, 55,61,46,39, 34,83, 28,64, 25,40, 24,54.
Ejemplo 2
Figure imgf000014_0003
Una solución transparente e incolora de ciclohexilisotiocianato (2,000 g, 2,01 ml, 14,16 moles, 2,00 eq) bajo agitación vigorosa (700 rpm) bajo nitrógeno se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos, seguido de la adición de cadaverina pura (0,724 g, 0,83 ml, 7,08 mmoles, 1,00 eq) mediante una jeringa. La mezcla heterogénea, ahora blanca, se dejó bajo agitación vigorosamente durante 12 horas mientras se calentaba gradualmente a 23°C. Después, la mezcla blanca se introdujo en un baño de agua helada durante 1 hora, se filtró con succión en frío, la torta de filtración blanca se lavó con éter etílico frío (3 x 20 ml) y la pasta blanca resultante se secó al vacío, proporcionando el producto de bistiourea en forma de un polvo blanco que fluía libremente (2,277 g, 5,920 mmoles, 84%). La RMN-1H había mostrado un producto con trazas de éter etílico e impurezas.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 57,20 (s ancho, 2H), 7,14 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 1,80 (dt, J = 12,2, 4,0 Hz, 4H), 1,63 (dq, J = 13,0, 3,9 Hz, 4H), 1,52 (dt, J = 12,7, 3,9 Hz, 2H), 1,44 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,30 - 1,18 (m, 6H), 1,18 - 1,05 (m, 6H).
RMN 13C (126 MHz, DMSO-ofe) 5181,39, 52,04, 43,78, 32,77, 29,06, 25,65, 24,99, 24,33.
El producto se usa en la siguiente reacción sin purificación.
Figure imgf000015_0001
A una mezcla heterogénea blanca de la bistiourea (1.862 g, 4.841 mmoles, 1.00 eq) en etanol y CH2CI2 (40 ml, 1: 1) se añadió yodometano (2,95 g, 1,29 ml, 20,80 mmoles, 4,30 eq). La mezcla cambió a una solución de color amarillo pálido transparente después de 10 minutos que después se dejó bajo agitación (300 rpm) durante 12 horas a 23°C. La solución transparente e incolora se neutralizó a continuación con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (60 ml), se diluyó con CH2G 2 (20 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, se añadió una solución acuosa de NaÜH (10 ml, 1 N), la mezcla bifásica se vertió en un embudo de decantación, se repartió y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada mezclada de NaHCÜ3 (3 x 20 ml). Los orgánicos residuales se volvieron a extraer de la capa acuosa usando CH2G 2 (3 x 10 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 sólido, se filtraron por succión a través de una almohadilla de Na2SÜ4 sólido y se concentraron. La RMN mostró el producto junto con impurezas menores y disolvente residual, por lo que el material en bruto se secó adicionalmente al vacío, produciendo bisisotiourea en forma de un aceite viscoso de color amarillo dorado (1,945 g, 4,713 mmoles, 97%). El producto se utilizó en la reacción posterior sin purificación adicional.
Una solución de bismetil isotiourea (1,000 g, 2,423 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (0,515 g, 0,71 ml, 5,088 mmoles, 2,10 eq) en acetonitrilo-CH2Cl2 (25,0 ml, 1:1) en un vial marrón seco al horno y protegido de la luz se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada y se sometió a agitación (300 rpm) durante 30 minutos, seguido de la adición de AgNÜ3 sólido (0,844 g, 4,967 mmoles, 2,05 eq) de una vez. Después de 1 hora, la mezcla heterogénea de color amarillo se diluyó con hexanos (20 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 minutos, se filtró con succión en frío por un lecho de sílice de diatomeas con hexanos y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. La mezcla se diluyó con hexanos (20 ml) y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. Este procedimiento se repitió dos veces más, y después la mezcla de hexanos se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos y se concentró al vacío, produciendo biscarbodiimida (0,520 g, 1,643 mmoles, 68%) en forma de un aceite incoloro transparente. La RMN indicó biscarbodiimida pura:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,21 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,94 - 1,84 (m, 5H), 1,80 - 1,69 (m, 5H), 1,64 - 1,52 (m, 7H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,15 (m, 10 H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5140,01,55,64, 46,68, 34,85, 30,92, 25,42, 24,56, 24,14.
Caracterización por RMN de la bisisotiourea en bruto:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,25 (s, 4H), 2,35 (s, 6H), 1,88 (s, 2H), 1,71 (d, J = 13,3 Hz, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 8 H), 1,47 - 1,29 (m, 6H), 1,29 - 1,12 (m, 6H).
Ejemplo 3
Figure imgf000015_0002
A una solución bajo agitación vigorosa (1000 rpm) del tioisocianato (2,000 g, 2,20 ml, 17,36 mmoles, 2,00 eq) en éter etílico anhidro (20 ml) a 23°C bajo nitrógeno se le añadió una solución de cadaverina (0,887 g, 1,02 ml, 8,68 mmoles, 1,00 eq) en éter etílico anhidro (10 ml). La solución transparente e incolora se sometió a agitación rápidamente durante 12 horas a 23°C convirtiéndose en una mezcla blanca heterogénea en el procedimiento. La RMN de una alícuota de la reacción indicó la finalización de la reacción y se eliminó el éter al vacío, produciendo bistiourea en forma de un sólido blanco (2,880 g, 17,31 mmoles, 100%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 56,23 - 6,05 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,54 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,64 (p, J = 7,3 Hz, 5H), 1,42 (s, 18H), 1,41 - 1,36 (m, 2H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5181,02, 52,95, 44,91,29,54, 28,61,23,92.
El producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000015_0003
A una solución de bistiourea (800,0 mg, 2,40 mmoles, 1,00 eq) en etanol (6,0 ml) a 23°C se le añadió yodometano (1,36 g, 0,60 ml, 9,60 mmoles, 4,00 eq). La solución transparente e incolora se sometió a agitación vigorosa (500 rpm) durante 12 h. La mezcla ahora blanca se diluyó con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (50 ml) y se diluyó con éter etílico (30 ml). La mezcla ligeramente opaca se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, seguido de la adición de una solución acuosa de NaÜH (5 ml, 1 N). La mezcla bifásica incolora ahora transparente se vertió en un embudo de decantación, se repartió y los orgánicos se lavaron con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (3 x 20 ml). Los orgánicos residuales se volvieron a extraer de la fase acuosa con éter etílico (3 x 10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 sólido, se decantaron y se concentraron para revelar un aceite marrón dorado pálido (822,0 mg, 2,28 moles, 95%). La RMN del aceite indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,77 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,57 (p, J = 7,1 Hz, 4H), 1,44 (td, J = 7,7, 4,7 Hz, 2H), 1,34 (s, 18H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5146,44, 52,28, 51,52, 31,91,28,88, 25,59, 15,36.
El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Figure imgf000016_0001
Una solución de bismetilisotiourea en bruto (2,701 g, 7,499 mmoles, 1,00 eq) y Et3Se colocó N (1,594 g, 2,20 ml, 15,748 mmoles, 2,10 eq) en MeCN (75 ml) en un baño de agua helada durante 30 minutos, tras lo cual se añadió de una vez AgNÜ3 sólido (2.611 g, 15,373 mmoles, 2,05 eq). Después de agitar vigorosamente (500 rpm) durante 2 horas, se añadieron hexanos (100 ml), la mezcla heterogénea bifásica amarilla se filtró con succión sobre sílice de diatomeas, se concentraron a -10 ml, se añadieron hexanos (50 ml), la mezcla se concentró a -10 ml; esto se repitió 3 veces más, la mezcla heterogénea amarilla resultante se diluyó después con hexanos (50 ml), se filtró con succión sobre una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró, produciendo biscarbodiimida en forma de un aceite transparente incoloro (1,698 g, 6,422 mmol , 86%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,21 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 1,63 - 1,54 (m, 4H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,27 (s, 18H). RMN 13C (101 MHz, cloroformo-D) 5139,90, 55,03, 46,76, 31,32, 31,00, 24,18.
Ejemplo 4
Figure imgf000016_0002
Una solución de isotiocianato de adamantilo (2,00 g, 10,35 mmoles, 2,00 eq) en éter (55 ml) a 23°C se sometió a agitación vigorosa (700 rpm) seguido inmediatamente de la adición lenta de cadaverina pura (0,529 g, 0,61 ml, 5,18 mmoles, 1,00 eq) mediante una jeringa. Después de 12 horas, la RMN de una alícuota en bruto mostró el producto junto con otras impurezas. La mezcla ahora blanca se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada durante 30 minutos y se filtró con succión en frío usando éter frío. El sólido blanco resultante se lavó con éter frío (3 x 20 ml) y después se secó al vacío, produciendo la bistiourea cen forma de un polvo blanco (1,901 g, 3,89 mmoles, 76%). La RMN del polvo blanco mostró un producto puro con trazas de éter dietílico restante (mezcla de tautómeros: (*) indica tautómero menor):
RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-ofe) 57,15 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 3,27 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 2,09 (d, J = 2,9 Hz, 12H), 2,06 - 1,91 (m, 6H), 1,58 (d, J = 3,1 Hz, 12H), 1,39 (h, J = 7,5 Hz, 4H), 1,34 - 1,16 (m, 2H).
RMN 13C (126 MHz, DMSÜ-ob) 5 181,02, 52,98, (43,41 *) 43,30, (42,05 *) 41,69, 36,44 (33,52 *), 29,48, (29,09 *) 28,97, 24,45 (24,38 *).
El producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000016_0003
A una solución de bis-tiourea (633,0 mg, 1,30 mmoles, 1,00 eq) en etanol y CH2G 2 (30,0 ml, 1:1) a 23°C se añadió yodometano (738,0 mg, 0,33 ml, 5,20 mmoles, 4,00 eq). La solución transparente e incolora se sometió a agitación (300 rpm) durante 12 horas, seguido de la neutralización con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (60 ml) y después la dilución con CH2G 2 (20 ml). La mezcla blanca se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos y después se añadió una solución acuosa de NaÜH (15 ml, 1 N). Después de agitar durante 2 minutos, la mezcla bifásica incolora ahora transparente se vertió en un embudo de decantación, se repartió y los orgánicos se lavaron con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (3 x 20 ml). Los orgánicos residuales se extrajeron nuevamente de la fase acuosa con CH2G 2 (3 x 10 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 sólido, se decantaron y se concentraron, produciendo bis-isotiourea en forma de un sólido blanquecino (660,9 mg, 1,28 mmoles, 99%). La RMN del sólido indicó el producto:
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 53,70 (s, 2H), 3,29 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), 1,99 (d, J = 2,5 Hz, 12H), 1,64 (d, J = 3,1 Hz, 12H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,48 - 1,37 (m, 2H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5146,13, 52,90, 51,54, 41,97, 36,63, 31,78, 29,70, 25,51,24,73, 15,48.
El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000017_0001
Una solución de bis-metil-isotiourea (392,0 mg, 0,7585 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (160,7 mg, 222,0 pl, 1,594 mmoles, 2,10 eq) en acetonitrilo-CH2Cl2 (32,0 ml, 1:1) en un frasco marrón seco al horno pr yotegido de la luz se introdujo en un baño de enfriamiento de agua helada y se sometió a agitación (300 rpm) durante 30 minutos, seguido de la adición de AgNÜ3 sólido (265,0 mg, 1,554 mmoles, 2,05 eq) de una vez. Después de 1 hora, la mezcla heterogénea de color amarillo se diluyó con hexanos (20 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 minutos, se filtró con succión en frío por un lecho de sílice de diatomeas con hexanos y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. La mezcla se diluyó con hexanos (20 ml) y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. Este procedimiento se repitió dos veces más, y después la mezcla de hexanos se diluyó con hexanos (20 ml), se filtró con succión por una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró al vacío, produciendo la biscarbodiimida (255,9 mg, 0,6084 mmoles, 80%) en forma de un aceite viscoso incoloro transparente. La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,21 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,09 (s, 6H), 1,78 (día, J = 2,8 Hz, 12H), 1,70 - 1,55 (m, 16H), 1,46 (tt, J = 9,5, 5,8 Hz, 2H).
RMN 13C (101 MHz, cloroformo-d) 5140,06, 55,13, 46,83, 44,78, 35,98, 30,95, 29,81.
Ejemplo 6
Figure imgf000017_0002
A una solución bajo agitación vigorosa (1000 rpm) del tioisocianato (2,000 g, 2,11 ml, 19,77 mmoles, 2,00 eq) en éter etílico anhidro (50 ml) a 23°C bajo nitrógeno se le añadió una solución de cadaverina pura (1,010 g, 1,16 ml, 9,88 mmoles, 1,00 eq) gota a gota con una jeringa durante 2 minutos. La solución transparente e incolora cambió instantáneamente a una mezcla heterogénea blanca que se sometió a agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla blanca se concentró completamente, revelando la bis-tiourea (3,01 g, 9,88 mmoles, 100%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-ofe) 57,16 (s, 2H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 4H), 1,43 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,21 (tt, J = 8,2, 6,0 Hz, 2H), 1,05 (dd, J = 6,5, 0,9 Hz, 12H).
RMN 13C (101 MHz, DMSO-ofe) 5181,25, 45,21,43,72, 29,03, 24,29, 22,79.
HRMS (ESI): calculado C13H28N4S2 [M+H]+ : 305,2255; observado: 305,2285.
El producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000017_0003
A una mezcla de bis-tiourea (850,0 mg, 2,79 mmoles, 1,00 eq) en CH2G 2 y etanol (40,0 ml, 1:1) se añadió yodometano (1,58 g, 0,70 ml, 11,16 mmoles, 4,00 eq) a 23°C. La mezcla blanca se sometió a agitación (300 rpm) durante 12 h. La solución homogénea incolora ahora transparente se neutralizó con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (60 ml) y seguidamente se añadió CH2G 2 (20 ml). La mezcla bifásica blanca se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 minutos y después se añadió una solución acuosa de NaÜH (10 ml, 1 N). La mezcla bifásica incolora ahora transparente se vertió en un embudo de decantación, se repartió y los orgánicos se lavaron con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (3 x 20 ml). Los orgánicos residuales se extrajeron de la fase acuosa usando CH2Cl2 (3 x 10 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 sólido, se decantaron y se concentraron, produciendo isotiourea en forma de un sólido blanquecino (866,7 mg, 2,61 mmoles, 94%). La RMN del sólido indicó el producto puro:
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 53,82 (sa, 3H), 3,23 (sa, 5H), 2,32 (s, 6H), 1,57 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 12H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5149,84, 46,11,30,63, 24,95, 23,78, 23,59, 14,35.
HRMS (ESI): calculado C15H32N4S2 [M+H]+ como 333,2630; observado 333,2634.
El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Mey
Figure imgf000018_0001
Una solución de bis-metilisotiourea (2,363 g, 7,105 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (1,510 g, 2,10 ml, 14,921 mmoles, 2,10 eq) en acetonitrilo no anhidro (140 ml) en un frasco marrón protegido de la luz se introdujo en un baño de agua helada durante 20 minutos en el que se añadió de una vez AgNO3 sólido (2,474 g, 14,565 mmoles, 2,05 eq). Después de 2 horas, la mezcla heterogénea de color amarillo se diluyó con hexanos (100 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, se filtró con succión en frío a través de una almohadilla de sílice de diatomeas, el filtrado se concentró a -10 ml, se añadieron hexanos (50 ml), la mezcla se concentró adicionalmente a -10 ml, Este procedimiento se repitió 3 veces más, se añadieron hexanos (50 ml), la mezcla heterogénea se filtró con succión a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró, produciendo la biscarbodiimida en forma de un aceite incoloro transparente (1,558 g, 6,590 mmoles, 93%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,56 (hept, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,68 - 1,51 (m, 4H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 12H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5140,12, 48,91,46,65, 30,90, 24,59, 24,11.
HRMS (ESI): calculado C13H24N4 [M+H]+ : 237,2035; observado: 237,2027.
Ejemplo 7
Figure imgf000018_0002
A una solución bajo agitación vigorosa (1000 rpm) de 2,6-dimetilfenilisotiocianato (2,000 g, 1,85 ml, 12,252 mmoles, 2,00 eq) en Et2O (65 ml) se añadió cadaverina (0,626 g, 0,72 ml, 6,126 mmoles, 1,00 eq) en forma lenta gota a gota durante 1 min. La solución transparente e incolora se dejó bajo agitación vigorosa durante 12 horas, seguido dela introducción de la mezcla heterogénea blanca en un baño de agua helada durante 1 horaL se filtró con succión en frío y el sólido filtrado de color blanco se lavó con Et2 O frío (3 x 20 ml) y se secó al vacío, produciendo la bis-tiourea en form ade un polvo blanco (2,331 g, 5,438 mmoles, 89%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 57,05 (s, 6H), 3,49 - 3,20 (m, 4H), 2,09 (s, 12H), 1,45 (s, 4H), 1,20 (s, 2H).
RMN 1H (500 MHz, acetona-Dfe) 58,33 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 5H), 6,47 (s, 1 H), 3,55 (q, J = 7,4, 6,7 Hz, 4H), 2,22 (s, 12H), 1,57 (s, 4H), 1,27 (s, 2H).
RMN 13C (126 MHz, acetona-De) 5181,31, 137,25, 137,22, 128,31,44,28, 23,82, 17,40.
HRMS (ESI): calculado C23H32N4S2 [M+H]+ : 429,2141; observado 429,2779.
El producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000018_0003
A una solución de bis-tiourea (2,331 g, 5,438 mmoles, 1,00 eq) en EtOH-CH2Cl2 (100 ml, 1:1) a 23°C se añadió yodometano (3,087 g, 1,40 ml, 21,752 mmoles, 4,00 eq). Después de agitar (500 rpm) durante 12 horas, la solución transparente de color amarillo pálido se neutralizó con una mezcla acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), seguido de la adición lenta de NaOH acuoso (15 ml, 1 N); la mezcla heterogénea blanca bifásica se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, se vertió en un embudo de decantación y se repartió, y los orgánicos se lavaron con una mezcla acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml); los orgánicos residuales se extrajeron de la capa acuosa usando CH2G 2 (2 x 25 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 sólido, se decantaron y se concentraron, produciendo la bis-metilisotiourea (2,483 g, 5,438 mmoles, 100%). La RMN indicó el producto en forma de una mezcla de isómeros/tautómeros junto con impurezas menores:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,00 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,31 (s, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,10 (s, 12H), 1,59 (s, 4H), 1,36 (s, 2H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5152,52, 146,60, 129,25, 127,89, 122,52, 43,01,29,90, 24,07, 18,01, 13,66. HRMS (ESI): calculado C25H36N4S2 [M+H]+: 457,2454; observado: 457,3139. El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000019_0001
A una solución bajo agitación (500 rpm) de la bis-metilisotiourea (2,493 g, 5,459 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (2,320 g, 3,20 ml, 22,928 mmoles, 4,20 eq) en CH2Cl2-acetonitrilo no anhidro (110 ml, 1:1) en un frasco marrón protegido de la luz a 23°C se agregó AgNÜ3 sólido (3,709 g, 21,836 mmoles, 4,00 eq) de una vez. Después de 3,5 horas, la mezcla heterogénea de color marrón dorado se diluyó con hexanos (100 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, se filtró con succión a través de una almohadilla de sílice de diatomeas, se concentró a -10 ml, se añadieron hexanos (50 ml) y la mezcla se concentró a -10 ml, Este procedimiento se repitió 3 veces más, se añadieron hexanos (50 ml), la mezcla se filtró con succión a través de una almohadilla de sílice de diatomeas y se concentró, produciendo la biscarbodiimida en forma de un aceite amarillo dorado pálido (1,575 g, 4,370 mmoles, 80%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,01 (dq, J = 7,3, 0,7 Hz, 4H), 6,93 (dd, J = 8,2, 6,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,34 (s ancho, 12H), 1,74 - 1,66 (m, 4H), 1,59 - 1,51 (m, 2H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5136,80, 133,75, 132,19, 128,12, 124,11,46,67, 30,72, 24,27, 18,93.
HRMS (ESI): calculado C23H28N4 [M+H]+ : 361,2314; observado: 361,2299.
Ejemplo 8
Figure imgf000019_0002
Una solución de 2,6-diisopropilfenilisotiocianato (2,000 g, 1,98 ml, 9,118 mmoles, 2,00 eq) en éter etílico (50 ml) bajo nitrógeno en un matraz seco al horno se introdujo en un baño de agua helada y se sometió a agitación vigorosa (700 rpm) durante 30 minutos seguido de la adición de cadaverina pura (0,466 g, 0,54 ml, 4,559 mmoles, 1,00 eq). La solución transparente incolora cambió instantáneamente a una mezcla heterogénea blanca, que se dejó bajo agitación durante 12 horas, calentándose gradualmente a 25°C durante el procedimiento. A continuación, la mezcla blanca se introdujo en un baño de agua helada durante 30 minutos, seguido de la filtración con succión en frío. El sólido blanco se lavó con éter frío (3 x 20 ml) y después se secó al vacío, proporcionando la bis-tiourea (1,880 g, 3,476 mmoles, 76%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) 57,16 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 4,18 (m, 4H), 3,38 - 3,16 (m, 4H), 1,43 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,21 (tt, J = 8,3, 6,0 Hz, 2H), 1,05 (dd, J = 6,5, 0,9 Hz, 24H).
RMN 13C (101 MHz, DMSO-afe) 5181,28, 45,11,43,68, 29,03, 24,29, 22,79.
El producto se utilizó en la siguiente reacción.
Figure imgf000019_0003
A una solución de bistiourea (1,000 g, 1,849 mmoles, 1,00 eq) en EtÜH (20 ml) se añadió yodometano (1,050 g, 0,46 ml, 7,395 mmoles, 4,00 eq). La solución de color amarillo pálido se dejó bajo agitación (300 rpm) durante 12 horas, seguido de la dilución de la solución transparente e incolora con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (60 ml), seguido de CH2CL (20 ml) y después, de NaÜH acuoso (20 ml, 1 N). La mezcla bifásica se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 2 minutos, se vertió en un embudo de decantación, se repartió y la capa orgánica se lavó con una mezcla acuosa saturada de NaHCÜ3 (3 x 20 ml); los orgánicos residuales se extrajeron nuevamente de la capa acuosa usando CH2CL (3 x 20 ml), se agruparon, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 sólido, se filtraron por succión sobre una almohadilla de Na2SÜ4 y se concentraron, produciendo la bis-isotiourea en forma de un aceite amarillo dorado (1,031 g, 1,812 mmoles, 98%). La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,13 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,05 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (hept, J = 6,9 Hz, 4H), 2,44 (ancho s, 6H), 1,55 (s, 4H), 1,40 - 1,27 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 12H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5153,06, 144,37, 139,53, 123,10, 123,06, 43,03, 30,11,28,14, 24,04, 23,53, 23,38, 13,59. ESI-MS: calculado C33H53N4S2 [M+H]+ : 569,3721; observado: 569,3721.
El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Figure imgf000020_0001
A una solución de la bismetil isotiourea (1,5956 g, 2,805 mmoles, 1,00 eq) y Et3N (1,192 g, 1,64 ml, 11,781 mmoles, 4,20 eq) en acetonitrilo (30,0 ml) a 23°C se añadió AgNÜ3 sólido (1,906 g, 11,220 mmoles, 4,00 eq) de una vez. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla heterogénea amarilla se diluyó con hexanos (100 ml), se sometió a agitación vigorosa (1000 rpm) durante 5 minutos, se filtró con succión en frío por un lecho de sílice de diatomeas con hexanos y se concentró hasta ~5 ml. La mezcla se diluyó con hexanos (20 ml) y se concentró hasta aproximadamente 5 ml. Este procedimiento se repitió dos veces más, y después la mezcla de hexanos se filtró con succión por un lecho de sílice de diatomeas usando hexanos y se concentró al vacío, produciendo la biscarbodiimida (1,212 g, 2,564 mmoles, 91%) en forma de un aceite amarillo dorado claro. La RMN indicó un producto puro:
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,09 (s, 6H), 3,40 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,38 - 3,30 (m, 4H), 1,75 - 1,63 (m, 4H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 21 H).
RMN 13C (126 MHz, cloroformo-d) 5142,03, 134,34, 132,65, 124,64, 123,10, 46,54, 30,98, 28,89, 24,28, 23,22.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un método para sintetizar carbodiimidas, que comprende:
(a) proporcionar una alquilisotiourea de fórmula (1) a una mezcla de reacción;
Figure imgf000021_0001
en la que:
R1 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
R2 = hidrocarbilo C1-C40 , heterohidrocarbilo C1-C40 ,
R3 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
R4 = H, o ausente,
R5 = H, o ausente,
R6 = hidrocarbilo C1-C40 , heterohidrocarbilo C1-C40 ,
R7 = H, hidrocarbilo C1-C40, heterohidrocarbilo C1-C40,
a es 0 o 1,
b es de 0 a 10, y
c es de 1 a 10,
(b) proporcionar un reactivo tiofílico a la mezcla de reacción y reaccionar bajo condiciones suficientes para proporcionar la carbodiimida, y en la que la carbodiimida es una policarbodiimida o una biscarbodiimida.
2. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción comprende además un solvente seleccionado de la lista que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, valeronitrilo, hexanonitrilo, trimetilacetonitrilo, malonitrilo, succinonitrilo, adiptarononitrilo, 1,5-dicloronitrilo. , 1,6-dicianohexano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetona, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xilenos, pentano, hexanos, heptanos, éter de petróleo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil-t-butílico o una mezcla de los mismos. 3. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción comprende además una base seleccionada de la lista que consiste en N,N,N-amina trisustituida acíclica o cíclica que incluye, pero no se limita a, trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N,N’,W-tetrametiletilendiamina o TMEDA, N,N,N’,N'-tetrametil-1,3-propanodiamina o TMPDA, N,N,N’,W-tetrametil-1,4-butanodiamina o TMBDA, N,N,N’,W-tetraetiletilendiamina o TMEEA, N,N,N’,W-tetraetil-1,3-propanodiamina o TMPEA, N,N,N’,W-tetrametil-1,5-pentanodiamina, N,N,N’,N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina, N-etildiciclohexilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-etilpirrolidina, N-metilmorfolina o 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, N,N’-1,4-dimetilpiperazina, 1,3,5-trimetilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-trifenilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,3,5-tribencilhexahidro-1,3,5-triazina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano o DABCO, 1-azabiciclo [2.2.2] octano o quinuclidina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno o DBN, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o DBU, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5-eno o MTBD, 2-t-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina, N,N,N-trifenilamina, N,N,N-dimetilfenilamina, N,N,N-difenilmetilamina, 1,8-bis (dimetilamino) naftaleno o Proton-Sponge; cualquier amina heteroaromática que incluye, entre otros, piridina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina, 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, 2,4,6-tri-t-butilpiridina, 2,4,6-tri-t-butilpirimidina, 4-t-butilpiridina, N,N-dimetilaminopiridina o DMAP, pirazina, piridazina, pirimidina, s-triazina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2,2'-bipiridina, 4,4'-bipiridina, 1,10-fenantrolina , neocuproína, 1,7-fenantrolina,
3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, 1-metilimidazol, 1 -butilimidazol, 1 -etilimidazol, 1-bencilimidazol, 1 -octilimidazol, 1 -fenilimidazol, 1-metilpirazol, 1 -fenilpirazol; cualquier sal de metal del Grupo 1 (alcalinos) o del Grupo 2 (alcalinotérreos) que incluye, entre otros, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de rubidio, bicarbonato de cesio, bicarbonato de francio, bicarbonato de berilio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de estroncio, bicarbonato de bario, bicarbonato de radio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de francio, carbonato de berilio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de estroncio, carbonato de bario, carbonato de radio o mezclas de los mismos.
4. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción tiene una temperatura de funcionamiento de -782C a 502C.
5. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que el reactivo tiofílico comprende un metal que no es un metal alcalino.
6. El método de sintetizar carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que el reactivo tiofílico comprende un metal que es un metal de transición.
7. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que el reactivo tiofílico se selecciona del grupo que consiste en haluro, amina, nitrilo, triflato, nitrato, acetato, acetilacetonato, carbonato, oxalato, óxido, fosfato, sulfito o sulfato de cobre, zinc, oro, molibdeno, mercurio, tungsteno, níquel, plata, hierro, cobalto y manganeso.
8. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que el reactivo tiofílico se selecciona del grupo que consiste en haluro, amina, nitrilo, triflato, nitrato, acetato, acetilacetonato, carbonato, oxalato, óxido, fosfato, sulfito o sulfato de plata.
9. El método de síntesis de carbodiimidas según la reivindicación 1, en el que el reactivo tiofílico es nitrato de plata.
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