ES2882542T3 - Derivados de quinolina para su uso en el tratamiento o la prevención de infección viral - Google Patents

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Abstract

Un derivado de quinolina de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: z representa N o C, significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina, R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo fenoxi, un grupo -NR1-SO2-NR1R2, un grupo -NR1-SO2-R1, un grupo -NR1-C(=O)R1, un grupo -NR1-C(=O)-NR1R2, un grupo -SO2- NR1R2, un grupo -SO3H, un grupo -O-SO2-OR3, un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), un grupo -O-CH2-COOR3 y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo, Q es N u O, siempre que R'' no exista cuando Q es O, R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 o un grupo bencilo, n es 1, 2 o 3, n' es 1, 2 o 3, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo -CN, y puede ser además un grupo elegido entre: **(Ver fórmula)** A es un enlace covalente, un átomo de oxígeno o NH, B es un enlace covalente o NH, m es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 1, 2 o 3, Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un grupo cicloalquilo (C3-C6), Ra y Rb pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, siempre que cuando R' sea un grupo (IIa) o (IIIa), n' pueda ser 2 o 3 solo si otros grupos R' son diferentes de dicho grupo (IIa) o (IIIa), R" es una átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o es un grupo (IIa) como se definió anteriormente, o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable, o su metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de un infección retroviral, en particular una infección por el VIH o el sida, en un paciente para el que se ha manifestado la ineficacia o una disminución en la eficacia del tratamiento antirretroviral anterior.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinolina para su uso en el tratamiento o la prevención de infección viral
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene el fin de reducir la carga viral en un paciente infectado por un retrovirus, en particular el VIH, o una afección relacionada con un retrovirus, con un efecto de larga duración y ausencia de resistencia.
La infección se refiere además a nuevas dosis y regímenes de dichos derivados de quinolina y al uso en el tratamiento o la prevención de infección retroviral, y en particular del VIH, o una afección relacionada con un retrovirus, más particularmente donde el uso mantiene una baja carga viral después de la finalización del tratamiento.
La invención también se refiere a la identificación de derivados de quinolina que son eficaces en el tratamiento o la prevención de pacientes infectados por un retrovirus, en particular el VIH, o una afección relacionada con un retrovirus, para los que se ha manifestado una ineficacia o disminución en la eficacia del tratamiento anterior contra el VIH.
La invención también se refiere a la identificación de derivados de quinolina que son eficaces en el tratamiento o la prevención de pacientes infectados por retrovirus, en particular el VIH, que son resistentes a los fármacos antivirales clásicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La replicación viral se refiere a la formación de virus durante el proceso de infección en las células hospedadoras diana, que incluye la traducción de ARN virales por la maquinaria endógena.
La identificación de compuestos para el tratamiento o la prevención de una infección viral o una afección relacionada con un virus en un paciente ha conducido al desarrollo de terapias novedosas.
Uno de los inconvenientes de los tratamientos actuales de las infecciones virales, y en particular de las infecciones por el VIH, es que los virus empiezan a multiplicarse de nuevo tan pronto como se retiran los fármacos, que normalmente significa un tratamiento diario durante toda la vida.
Entre las afecciones relacionadas con un virus, el sida se ha convertido en una pandemia mundial. Más de 30 millones de personas están infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las terapias actuales han tenido éxito en controlar la enfermedad, pero el uso a largo plazo de la terapia antirretroviral (ART) está limitado debido a la naturaleza del ciclo de replicación viral de esos virus, pero también por problemas de efectos secundarios.
Además, esos compuestos no inhiben necesariamente la replicación de las cepas virales que tienen mutaciones a largo plazo, que es propensa a conferir el desarrollo de cepas resistentes a fármacos y que también participa en la recuperación de la infección viral en pacientes tratados de otro modo.
En particular, para infecciones por el VIH, los actuales fármacos ART necesitan ser tomados durante toda la vida y solo atenúan la enfermedad sin curarla. Un motivo es que las terapias actuales para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) reducen la carga viral durante el tratamiento, pero los títulos se recuperan después de que se interrumpa el tratamiento, que es una de las consecuencias de la latencia del virus.
Por tanto, se han propuesto alternativas a la ART, que incluyen una combinación de 3TC-Tenofovir-Raltegravir y AZT (HAART).
El acceso a la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART), basada en la combinación de la proteasa del VIH e inhibidores de la transcriptasa inversa, ha cambiado espectacularmente el pronóstico de la infección por el VIH. Como resultado, se considera que el VIH es una enfermedad crónica en los países desarrollados. Sin embargo, el uso a largo plazo de HAART está limitado por problemas de resistencia a fármacos y efectos secundarios.
Por ejemplo, ya se ha observado resistencia a las nuevas clases de fármacos anti-VIH/antirretrovirales, tales como Raltegravir® (inhibidor de las integrasas) y Enfuvirtide® (inhibidor de la entrada).
Los motivos que explican la recuperación de las infecciones virales en los pacientes previamente tratados incluyen:
(i) el hecho de que muchos virus, que incluyen retrovirus tales como el VIH o virus de ADN de la familia Herpesviridae, se caracterizan por latencia viral, que es la capacidad de un virus para permanecer inactivo en el interior de un célula, definiendo así la parte lisogénica del ciclo de vida viral. La latencia es la fase del ciclo de replicación viral en el que, después de la infección inicial, la proliferación de partículas virales cesa sin erradicación completa. El fenómeno de la latencia viral se asocia con la aparición de los denominados "reservorios" en el interior del huésped, que son, en general, difíciles de alcanzar, y que también son uno de los principales motivos de la dificultad para proporcionar una cura para el VIH;
(ii) la emergencia de cepas resistentes a fármacos, especialmente para infecciones virales que requieren un tratamiento a largo plazo. La probabilidad de aparición de cepas mutantes es particularmente importante para los retrovirus, que incluyen el VIH. De hecho, la resistencia a fármacos anti-VIH se puede explicar al nivel biológico del siguiente modo. Como retrovirus, el VIH usa la enzima retrotranscriptasa para sintetizar ADN a partir de su genoma de ARN y carece de un mecanismo para corregir errores hechos mientras se reproduce su genoma. Como resultado, el VIH replica su genoma con la mayor tasa de mutación conocida de cualquier organismo 'vivo'. Esto crea una situación ideal para que la selección natural actúe sobre la población de VIH, ya que la variación genética es el material de partida para la selección natural.
Estas mutaciones se acumulan con las generaciones y en poblaciones, dando como resultado la gran variación genética dentro de poblaciones de VIH, y un aumento de probabilidad de que un virión desarrolle una ventaja selectiva evolutiva con respecto a otros viriones. Entonces, la selección natural actúa sobre el VIH seleccionando viriones con la mayor adecuación, ya que todos los otros son erradicados con el tiempo por los tratamientos con fármacos. Los viriones que son capaces de escapar de los efectos perjudiciales del fármaco crean entonces una población completamente nueva resistente a fármacos.
La consecuencia de una disminución en la eficacia del tratamiento anterior es que los viriones se reproducen hasta que el paciente tiene una población elevada y detectable de virus, por ejemplo, tan grande como antes del tratamiento. Esto crea un ciclo en el que los pacientes, especialmente los pacientes VIH positivos, experimentan por primera vez éxito con el tratamiento, ya que:
- su carga viral está controlada o incluso disminuyó;
- su nivel de recuento de linfocitos CD4+ se mantiene o incluso se restauró; y/o
- los signos clínicos que están, en general, asociados con una afección relacionada con un virus, tal como el sida, están estabilizados o incluso desaparecieron. Los signos clínicos del SIDA varían, dependiendo de la fase de infección.
Entonces, con el tiempo, esos pacientes pueden sufrir una disminución en la eficacia del tratamiento a medida que el virus desarrolla resistencia y vuelve a formar su población de partículas virales.
En particular, este fenómeno se ve potenciado por las terapias contra el VIH, al menos por tres motivos que incluyen:
(i) el hecho de que el VIH sea un retrovirus, y la aparición de cepas mutantes novedosas es particularmente importante para esta clase de virus, como se estableció previamente;
(ii) el hecho de que el VIH tenga la capacidad de entrar en una fase latente y así formar reservorios "latentes" que no son eficazmente elegidos como diana por los tratamientos actualmente disponibles;
(iii) el hecho de que los tratamientos actualmente disponibles también tiendan a seleccionar cepas mutantes del VIH con el tiempo, que a largo plazo tiene una función importante en la emergencia de la resistencia a fármacos.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de compuestos que proporcionen una reducción de larga duración de la carga viral después de la finalización del tratamiento.
También sigue existiendo una necesidad de compuestos que produzcan un efecto terapéutico de larga duración sobre la carga viral después de la finalización del tratamiento.
Todavía sigue existiendo la necesidad de proporcionar compuestos que puedan ser administrados durante un periodo más corto, o en intervalos más largos, que los tratamientos habituales, proporcionando el potencial de reducir los costes sanitarios y ofreciendo un acceso más amplio al tratamiento.
En particular, existe una necesidad continua de nuevos fármacos, en particular de aquellos que actúan mediante mecanismos de acción nuevos y aún sin explorar, para lograr el control de la infección o la cura para pacientes para los que se ha manifestado una disminución en una eficacia del tratamiento anterior, y, por lo tanto, debido a la formación de mutantes que sean resistentes al tratamiento.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de encontrar y optimizar los enfoques terapéuticos para el tratamiento o la prevención de pacientes infectados por virus, en particular pacientes VIH positivos que presentan resistencia a tratamientos clásicos.
Recientemente se han descrito algunos derivados de quinolina en las siguientes publicaciones de patente: WO2010/143169, WO2012080953, EP14306164 y EP14306166 útiles en el tratamiento del sida o de enfermedades inflamatorias.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH en un paciente; en donde se mantiene una carga viral baja o indetectable y/o se mantiene un recuento de linfocitos CD4+ o se restaura después de la finalización del tratamiento.
La invención también se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH en un paciente, para el que se ha manifestado una ineficacia en el tratamiento antirretroviral anterior, o una disminución en la eficacia del tratamiento antirretroviral anterior.
La invención también se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH en un paciente, en donde el paciente está infectado por una cepa viral resistente a fármacos, y particularmente por una cepa del VIH resistente a fármacos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Potencia de los derivados de quinolina para inhibir la producción de VIH-1 en CMSP y células infectadas por macrófagos. A) Se usó la cepa del VIH-1 Ada-MR5 para infectar por triplicado CMSP activadas de donantes diferentes (estimulados durante dos días con PHA e IL2) en ausencia o presencia de concentraciones crecientes del Compuesto 22, como se define en lo sucesivo y más particularmente en la Tabla A. Se recogió el sobrenadante 6 días después de la infección (pi) y se cuantificó el antígeno p24 de la proteína de la cápside viral usando el protocolo de ELISA estándar. Cada punto representa 6 donantes. B) Se usó la cepa del VIH-1 YU2 para infectar por triplicado macrófagos derivados de monocitos de donantes diferentes en ausencia o presencia de concentraciones crecientes del Compuesto 22. Se recogió el sobrenadante 8 días pi y se cuantificó el antígeno de la proteína de la cápside viral p24 usando un protocolo de ELISA habitual. Cada punto representa 8 donantes.
Figura 2. Inhibición de p24 del VIH del Compuesto 22 de diferentes cepas del VIH-1. A) Se usaron diferentes cepas del VIH-1 (clado B, clado C y clados recombinantes) para infectar CMSP de tres donantes diferentes en ausencia o presencia de 5 pM del Compuesto 22. Se recogió el sobrenadante 6 días pi y se cuantificó el antígeno de la proteína de la cápside viral p24 usando un protocolo de ELISA habitual. B) Se midió la actividad de la RT (cpm) en CMSP humanas infectadas con diferentes mutantes resistentes de la cepa NL4.3 (K103N, K65R y M184V) y se trataron con el Compuesto 22 o 3TC.
Figura 3. Eficacia del Compuesto 22 para inhibir la replicación viral en ratones humanizados. A) Se infectaron ratones SCID reconstituidos con la cepa del VIH-1 JRCSF por inyección intraperitoneal. El grupo de control recibió por sonda nasogástrica labrafil y 5 % de DMSO (n=15) y el grupo tratado 20mg/kg b.i.d del Compuesto 22 en labrafil y 5 % de DMSO (n=14) durante 15 días. Se hicieron dos experimentos independientes con 5 y 10 ratones reconstituidos para cada grupo. Se evaluó la carga viral midiendo el ARN viral usando Amplicor HIV-1 Monitor de Roche. B) Se hizo análisis de FACS en el lavado peritoneal en el día 15 después del tratamiento para evaluar la relación CD8/CD4. C) Se trataron ratones humanizados NSG injertados por sonda nasogástrica oral con el Compuesto 22 en o bien 20 mg o bien 40 mg/kg una vez al día durante 30 días y se monitorizaron las poblaciones de linfocitos indicadas (CD45+; CD4+ y CD8+) por análisis de FACS. D) Se infectaron ratones humanizados NSG con el virus YU2 del VIH-1 y se trataron o bien por sonda nasogástrica oral con el Compuesto 22 en 40 mg/kg una vez al día durante 30 días o por HAART (3TC-Tenofovir-Raltegravir y AZT). Para HAART, se prepararon gránulos de comida mezclando 2,5 g de cada uno de 3TC, TDF y AZT y 5 g de RTV con 5 kg de alimento molido rico en proteínas y fortalecido en vitaminas (Nafag 3432, Provimi Kliba AG, Suiza) que se conformó posteriormente en gránulos de alimento y se esterilizaron por irradiación gamma con 25 kGy. Se evaluó la carga viral midiendo el ARN viral usando Amplicor HIV-1 Monitor de Roche.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene el fin de cumplir las necesidades anteriormente mencionadas.
Se muestra en los ejemplos en el presente documento que los derivados de quinolina de la invención reducen la replicación del VIH-1 en mamíferos infectados por el VIH.
Más específicamente, se muestra en el presente documento que dichos derivados de quinolina (i) reducen la carga viral del VIH-1 en mamíferos infectados por el VIH, (ii) mantienen o restaura un alto nivel de recuento de linfocitos CD4+ en mamíferos infectados por el VIH.
Los inventores proporcionan además pruebas de que aquellos derivados de quinolina tienen un efecto del tratamiento a largo plazo en los pacientes y son adecuados para el tratamiento o la prevención de una infección retroviral.
Como se usa en el presente documento, "paciente" puede extenderse a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros. Como se usa en el presente documento, «prevenir» también engloba «reducir la probabilidad de aparición» o «reducir la probabilidad de reaparición».
Sin desear quedar ligado a teoría particular alguna, los inventores son de la opinión de que dichos derivados de quinolina tienen propiedades inesperadas para dirigirse a reservorios de virus latentes, en particular reservorios del VIH latente.
Por lo tanto, los compuestos anteriormente mencionados tienen un gran espectro de acción, pero no son propensos a conferir el desarrollo de cepas resistentes, y no conducen a efectos adversos. Significativamente, no hubo recuperación ni recuperación reducida o retardada de la carga viral durante al menos dos meses después del cese del tratamiento, mientras que la carga viral aumentó espectacularmente solo una semana después de detener el tratamiento ART. Dicho de otro modo, los inventores proporcionan pruebas de que los derivados de quinolina de la invención, cuando se administran a un paciente infectado por el VIH, son capaces de mantener una carga viral baja, incluso después de la finalización del tratamiento. Así, los compuestos anteriormente mencionados también se pueden administrar menos frecuentemente y/o durante un periodo de tiempo más corto que los tratamientos habituales.
Los compuestos anteriormente mencionados son particularmente adecuados para el tratamiento o la prevención de una infección retroviral en individuos resistentes al tratamiento, especialmente individuos infectados por una cepa del VIH resistente, que incluyen individuos resistentes a HAART y resistentes a ART.
En particular, los métodos anteriormente mencionados son particularmente adecuados para el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, por ejemplo, en individuos resistentes a lamivudina (3TC), resistentes a tenofovir, resistentes a raltegravir y resistentes a azidotimidina (AZT).
Como se usa en el presente documento, un "agente antirretroviral" o "tratamiento antirretroviral", o más específicamente un "agente contra el VIH" o "tratamiento contra el VIH" significa un fármaco clásico, o combinación de fármacos, administrado para combatir la infección viral, especialmente la infección por el VIH. Puede ser, en particular, ART (terapia antirretroviral) o HAART (terapia antirretroviral de gran actividad).
ART y HAART son conocidos en la técnica y se refieren generalmente a combinaciones de dos, tres o más medicinas antirretrovirales. Dichas medicinas antirretrovirales engloban:
(i) inhibidores nucleosídicos/neucleotídicos de la transcriptasa inversa también denominados análogos nucleosídicos, tales como abacavir, emtricitabina y tenofovir;
(ii) inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), tales como efavirenz, etravirina y nevirapina;
(iii) inhibidores de la proteasa (PI), tales como atazanavir, darunavir y ritonavir;
(iv) inhibidores de la entrada, tales como enfuvirtida y maraviroc;
(v) inhibidores de la integrasa, tales como dolutegravir y raltegravir.
Otros ejemplos de antirretrovirales incluyen, en una forma no limitante: zidovudina, lamivudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, abacavir, zalcitabina, tenofivir, racivir, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina, efavirenz, nevirapina, etravirina, delavirdina, rilpvirina, tenofovir, fosalvudina, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lopinavir, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "tratamiento contra el VIH" o "tratamiento antirretroviral" engloba en particular:
- la acción de un agente contra el VIH en reducir la carga viral durante un periodo determinado, pero que no muestra necesariamente un reducción de larga duración de dicha carga viral después de la finalización de dicho tratamiento;
- la acción de un agente contra el VIH en aumentar el nivel del recuento de linfocitos CD4+ en pacientes infectados por el VIH, pero que no muestran necesariamente un aumento o estabilización de larga duración de dicho recuento celular después de la finalización de dicho tratamiento.
Los compuestos anteriormente mencionados son particularmente adecuados para el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, especialmente una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH.
Por lo tanto, los compuestos anteriormente mencionados son particularmente adecuados para el tratamiento de una infección retroviral latente, especialmente una infección por el VIH, en un paciente.
Por lo tanto, los compuestos anteriormente mencionados son particularmente adecuados para la erradicación de una infección retroviral en un paciente, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH, que incluye la erradicación del VIH y/o para su uso como una cura para el VIH y afecciones relacionadas con el VIH.
Dicho de otro modo, estos resultados han permitido a los inventores dirigirse a categorías novedosas de infecciones retrovirales y a pacientes, que incluyen pacientes infectados por el VIH, que fueron previamente tratados con los tratamientos actualmente disponibles, especialmente pacientes infectados con cepas resistentes a fármacos, y/o que ya no eran sensibles a dichos tratamientos.
Los derivados de quinolina de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de retrovirus, que incluyen retrovirus latentes.
En particular, se ha encontrado que in vivo, uno de los derivados de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, fue capaz de reducir significativamente la carga viral en ratones infectados por el VIH después de una sonda nasogástrica oral diaria pero, lo que es más importante, dicho compuesto fue capaz de mantener una carga viral reducida, en comparación con los ratones de control o tratados con HAART, hasta 50 días después de la finalización del tratamiento (véase la Figura 4)
Estos resultados sorprendentes han permitido a los inventores diseñar dosis y regímenes adecuados para lograr dicha carga viral reducida de larga duración y utilizarlas en el tratamiento de pacientes infectados por retrovirus, en particular pacientes infectados por el VIH, que incluyen pacientes para los que se ha establecido una disminución en un tratamiento antirretroviral anterior, y métodos terapéuticos correspondientes.
Según una primera realización, la invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por un retrovirus en un paciente, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH; en donde: se mantiene una carga viral baja o indetectable; y/o un recuento de linfocitos CD4+ es estable o aumenta; después de la finalización del tratamiento.
Según dicha primera realización, la invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por un retrovirus en un paciente, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH; en donde se mantiene una carga viral baja o indetectable y/o se mantiene un recuento de linfocitos CD4+ o se restaura después de la finalización del tratamiento.
Según una segunda realización la invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en lo sucesivo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por un retrovirus en un paciente, en particular una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH, para el que se ha manifestado una ineficacia en el tratamiento antirretroviral anterior, o una disminución en la eficacia del tratamiento antirretroviral anterior.
Según una tercera realización, la invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula (1) como se define en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por virus o afección relacionada con virus en el paciente, en particular una infección por VIH o una afección relacionada con VIH, en donde el paciente se infecta por una cepa resistente a fármacos.
Virus
Los ejemplos de virus incluyen virus envueltos y desnudos, que incluyen virus de ADN, virus de ARN y retrovirus, que incluyen virus de ADNbc, virus de ADNmc, virus de ARNbc, virus de ARNmc (+), virus de ARNmc (-), virus de ARNmc-RT y virus de ARNbc-RT, que incluyen oncovirus, lentivirus y espumavirus.
Los virus que son considerados por la invención incluyen retrovirus.
Los oncovirus se llaman así debido a que se pueden asociar con cánceres e infecciones malignas. Se pueden mencionar, por ejemplo, virus leucemógenos (tales como el virus de la leucemia aviar (ALV), el virus de la leucemia murina (MULV), también denominado el virus de Moloney, el virus de la leucemia felina (FELV), los virus de la leucemia humana (HTLV), tales como HTLV1 y HTLV2, los virus de la leucemia de los simios o STLV, el virus de la leucemia bovina p BLV, los oncovirus de tipo D de primate, los oncovirus de tipo B que son inductores de tumores mamarios, o los oncovirus que causan un cáncer rápido (tales como el virus del sarcoma de Rous o RSV).
Los espumavirus manifiestan especificidad bastante baja por un tipo de célula dado o una especie dada, y se asocian algunas veces con fenómenos inmunosupresores; esto es el caso, por ejemplo, para el virus espumoso de los simios (o SFV).
Los lentivirus, tales como el VIH, se llaman así debido a que son responsables de las condiciones patológicas de progresión lenta que implican muy frecuentemente a fenómenos inmunosupresores, que incluyen el sida.
Los virus, y en particular los retrovirus, tales como el VIH, HTLV-I y HTLV-II, son conocido por basarse en el corte y empalme de ARN y la regulación del corte y empalme con el fin de extenderse y diseminar en el interior de las células y los tejidos de un individuo infectado. Otros virus de interés son virus patógenos para el ser humano, que incluyen, pero no se limitan a, virus de la familia de HSV (que incluyen 1, 2, 6), CMV, VZV, HBV, HCV, virus de la hepatitis E, virus del papiloma, RSV, rinovirus, virus de la gripe, adenovirus, EBV, virus del Ébola, de Nipah, y otros arbovirus, virus del dengue, Chikungunya, del Nilo occidental, virus del Valle del Rift, virus de la encefalitis japonesa, SRAS, otros coronavirus, parvovirus, enterovirus.
Otros virus de interés son virus patógenos para los animales, que incluyen, pero no se limitan a, gripe, FLV, pestivirus, hantavirus y lisavirus.
Los retrovirus que son considerados por la invención incluyen virus cuya replicación viral requiere corte y empalme del ARN, y/o exportación de ARN viral del núcleo al citoplasma.
Los ejemplos de retrovirus incluyen retrovirus latentes y/o retrovirus y/o virus que están asociados con infecciones virales crónicas.
Los virus que son más particularmente considerados, según la invención, son los retrovirus, que incluyen lentivirus, y preferentemente el VIH. Por consiguiente, las afecciones relacionadas con virus que se consideran se asocian con un retrovirus, y preferentemente el VIH.
El VIH puede incluir VIH-1, VIH-2 y todos sus subtipos, que incluyen cepas del VIH-1 que pertenecen al subtipo B de VIH-1, subtipo C de VIH-1 y recombinantes de VIH-1. Los ejemplos incluyen las cepas del VIH-1 seleccionadas de Ad8, AdaM, cepa aislada B, cepa aislada C, CRF01, CRF02 y c Rf06.
Las cepas resistentes típicas se describen más particularmente en Pinar Iyodogan et al., ("Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance", Viruses 2014, 6, 4095-4139; doi10.3390/4095).
Ventajosamente, los virus pueden incluir cepas del VIH que han desarrollado resistencias para los tratamientos actuales.
Según realizaciones preferidas y a modo de ejemplo, el retrovirus es el VIH, que incluye el VIH-1 y el VIH-2, y la afección relacionada con un virus es el sida.
Compuesto de la fórmula (I)
Los derivados de quinolina se seleccionan preferentemente de los compuestos desvelados en las siguientes solicitudes de patente: WO2010/143169, WO2012080953, EP14306164 y EP14306166.
Dichos compuestos se pueden preparar según las vías de síntesis que se describieron en dichas solicitudes de patente.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención es una compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
en donde:
z representa N o C,
Figure imgf000007_0002
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo fenoxi, un grupo -NR1-SO2-NR1R2 , un grupo -NR1SO2 R1, un grupo -NR1-C(=O)R1, un grupo -NR1-C(=O)-NR1R2 , un grupo -SO2NR1R2 , un grupo -SO3H, un grupo -O-SO2-0R3 , un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), un grupo -O-CH2-COOR3 y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo, Q es N u O, siempre que R" no exista cuando Q es O,
Ri y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+ , Na+, K+ , N+(Ra)4 o un grupo bencilo, n es 1, 2 o 3,
n' es 1,2 o 3,
R' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo -CN, y puede ser además un grupo elegido entre:
Figure imgf000008_0001
A es un enlace covalente, un átomo de oxígeno o NH,
B es un enlace covalente o NH,
m es 1, 2, 3, 4 o 5,
p es 1, 2 o 3,
Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un grupo cicloalquilo (C3-C6),
Ra y Rb pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, siempre que cuando R' sea un grupo (IIa) o (IIIa), n' pueda ser 2 o 3 solo si otros grupos R' son diferentes de dicho grupo (IIa) o (IIIa),
R" es una átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o es un grupo (IIa) como se definió anteriormente, o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a la implementación del metabolito activo de los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente en el presente documento, más particularmente el metabolito de N-glucurónido de los mismos. En particular, el uso del N-glucurónido del Compuesto 22 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también está englobado dentro de la estructura de la materia reivindicada. Dicho metabolito de N-glucurónido tiene la siguiente fórmula
Figure imgf000008_0002
Se muestra en el presente documento que este metabolito muestra una actividad antiviral y más particularmente una actividad contra el VIH. Se puede administrar como principio activo. Este N-glucurónido como se describe anteriormente se puede preparar según la ruta de síntesis que se describe en la solicitud de patente EP15305274. Según una realización preferida, Q es N.
Según otra realización preferida, n es 1 o 2.
Según otra realización preferida, n' es 1 o 2.
Según otra realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
Figure imgf000009_0001
en donde m es 2 o 3 y X i es O, CH2 o N-CH3.
Según otra realización preferida, R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo trifluorometoxi y un grupo amino.
Según otra realización preferida, R’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo amino, un grupo metilo o un grupo
Figure imgf000009_0002
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X i es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' es 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representa independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo metilo o un grupo
Figure imgf000009_0003
en donde A es O o NH, m es 2 y X i es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos de la fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id) y (le), como se definen en lo sucesivo.
Según una realización particular, un derivado de quinolina de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (Ia)
Figure imgf000009_0004
en donde R, R', R", n y n' son como se definen anteriormente.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n' es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo alquilo (C1-C3).
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NR1R2 o un grupo
Figure imgf000009_0005
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
Figure imgf000010_0001
en donde m es 2 o 3 y X i es O, CH2 o N-CH3 , y preferentemente R" es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, un derivado de quinolina de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (Ib)
Figure imgf000010_0002
en donde R, R', R", n y n' son como se definen anteriormente.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n' es 1, 2 o 3.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo alquilo (C1-C3).
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NR1R2 o un grupo
- a- ' C h^ nQ x,
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' es diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo o un grupo -NR1R2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
Figure imgf000010_0003
en donde m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferentemente R" es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, un derivado de quinolina de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (Ic)
Figure imgf000010_0004
en donde R, R', R", n y n' son como se definen anteriormente.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n' es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo alquilo (C1-C3).
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NR1R2 o un grupo
Figure imgf000011_0001
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
Figure imgf000011_0002
en donde m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferentemente R" es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, un derivado de quinolina de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (Id)
Figure imgf000011_0003
en donde R, R', n y n' son como se definen anteriormente.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n' es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo alquilo (C1-C3).
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NR1R2 o un grupo
Figure imgf000011_0004
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
Figure imgf000011_0005
en donde m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3, y preferentemente R" es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Según una realización particular, un derivado de quinolina de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (le)
Figure imgf000012_0001
en donde R, R', n y n' son como se definen anteriormente.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n' es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo alquilo (C1-C3).
Según un aspecto de dicha realización preferida, R representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NR1R2 o un grupo
Figure imgf000012_0002
en donde A es O o NH, m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R' sea dicho grupo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R' representan independientemente alternativamente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo
— (C h 2) - n^ ) x ,
en donde m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferentemente R" es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización a modo de ejemplo, el derivado de quinolina se puede elegir entre (encontrándose el número en la Tabla A que sigue):
- (1) 8-cloro-3-metil-W-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,5-diamina
- (2) 8-cloro-W-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,5-diamina
- (3) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (4) 8-cloro-N4-(3-(piperidin-1-il)propil)-W-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
- (5) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (6) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (7) 8-cloro-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (8) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (9) 8-cloro-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (10) 8-cloro-5-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (11) (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil)piridin-2-il)-amina
- (12) 8-cloro-W-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (13) /V-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (14) W-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (15) 6-cloro-W-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (16) W-(3-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (17) 8-cloro-W-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-W-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (19) 8-cloro-W-(4-(metoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (20) 3-metil-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (21) 8-cloro-N-(3-(piperidin-1 -il)propil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (22) 8-cloro-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (23) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (24) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (25) 8-cloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (26) 8-cloro-W-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolina
- (28) 4-(2-((8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
- (29) 8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina
- (30) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-5-il)oxi)etil)morfolina
Para el fin de la presente invención, un derivado de quinolina de la fórmula (I) incluye uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), así como combinaciones de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen los compuestos (1) a (30), como se definen en la Tabla A, y las combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen bromhidrato, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, clorhidrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de la fórmula (I) y o sales de los mismos pueden formar solvatos o hidratos y la invención incluye todos aquellos solvatos e hidratos.
Los términos "hidratos" y "solvatos" significan simplemente que los compuestos (I) según la invención pueden estar en forma de un hidrato o solvato, es decir, combinados o asociados con una o más moléculas de agua o de disolvente. Esto es solo una característica química de dichos compuestos, que se puede aplicar a todos los compuestos orgánicos de este tipo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Así, pueden existir en forma de enantiómeros o de diaestereoisómeros. Estos enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, que incluyen las mezclas racémicas, están englobados dentro del alcance de la presente invención.
En el contexto de la presente invención, el término:
- "halógeno" se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo, y en particular indica cloro, flúor o bromo, - "alquilo (C1-C5)", como se usa en el presente documento, se refiere respectivamente a un hidrocarburo C1-C5 saturado normal, secundario o terciario. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, butilo, pentilo,
- "cicloalquilo (C3-C6)", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo saturado cíclico. Los ejemplos son, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
- "alcoxi (C1-C4)", como se usa en el presente documento, se refiere respectivamente a un resto alquilo O-(Ci -C4), en donde alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos are, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1 -propoxi, 2-propoxi, butoxi,
- "grupo fluoroalquilo" y "grupo fluoroalcoxi" se refieren respectivamente agrupo alquilo y grupo alcoxi como se define anteriormente, estando dichos grupos sustituidos con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tales como trifluorometilo o perfluoropropilo,
- "heterociclo saturado de 5 o 6 miembros", como se usa en el presente documento, se refiere respectivamente a un ciclo saturado que comprende al menos un heteroátomo. Los ejemplos son, pero no se limitan a, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina y pirrolidina.
Las estructuras químicas de algunos compuestos de la invención (I) de la invención se ilustran en la Tabla A.
Tabla A
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(continuación)
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Tratamientos de pacientes resistentes a fármacos y/o pacientes infectados con cepas resistentes
Según un aspecto de la invención, la presente invención se refiere al derivado de quinolina de la fórmula (I) como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral en un paciente, en particular infectado por el VIH, para el que se ha manifestado una disminución en la eficacia del tratamiento anterior. Como se usa en el presente documento, un "tratamiento anterior o precedente” significa un tratamiento contra el VIH que el paciente ha seguido durante un cierto tiempo.
Las consecuencias de una ineficacia o disminución en una eficacia del tratamiento anterior de una infección por el VIH o una afección relacionada con el VIH en un paciente consisten, en general, en:
- un aumento de la carga viral del VIH; y/o
- una disminución del nivel de recuento de linfocitos CD4+;
- un aumento o una aparición de signos clínicos que se asocian, en general, con el sida.
Como se usa en el presente documento, "se ha manifestado una disminución en la eficacia del tratamiento anterior” puede ser indicativo de que cepas resistentes del virus aparecen durante dicho tratamiento anterior, no siendo dichas cepas combatidas por el agente contra el VIH.
En un modo no limitante, una disminución de la eficacia de un tratamiento anterior en un paciente puede ocurrir, por ejemplo, debido a que:
- el paciente está infectado con una cepa de retrovirus, en particular una cepa del VIH, cuya replicación y/o infectividad se creía que estaba estabilizada o incluso reducida, pero que ya no es sensible al tratamiento, que incluye tratamiento con ART y HAART; y/o
- el paciente está infectado con una cepa resistente a fármacos.
En particular, la definición engloba pacientes previamente tratados, de los cuales la carga viral del VIH y/o el nivel de recuento de linfocitos CD4+ siguió siendo estable y/o bajo, estableciendo así un valor de referencia, y que tras el tratamiento o después presentan al menos uno de los siguientes:
- un aumento de la carga viral del VIH; y/o
- una disminución del nivel de recuento de linfocitos CD4+;
en donde la carga viral del VIH y/o el nivel de recuento de linfocitos CD4+ se establece/n preferentemente en una muestra de plasma.
En dichos casos, el establecimiento de la ineficacia o disminución de la eficacia de dicho tratamiento anterior se puede evaluar midiendo que la carga viral ha aumentado por encima del nivel detectable, en particular durante varias semanas consecutivas, por ejemplo durante al menos una o dos semanas, en particular al menos 3 semanas o 4 semanas de tratamiento con un agente contra el VIH, siendo la carga viral como se define en lo sucesivo en el presente documento.
Alternativamente, el establecimiento de la ineficacia o disminución de la eficacia de dicho tratamiento anterior se puede evaluar por medición del recuento de linfocitos CD4+ en plasma sanguíneo que ha disminuido nuevamente por debajo de 500 / mm3, en particular durante varias semanas consecutivas, por ejemplo durante al menos una o dos semanas, en particular al menos 3 semanas o 4 semanas de tratamiento con un agente contra el VIH, definiéndose el recuento de linfocitos CD4+ con más detalles en lo sucesivo en el presente documento.
Por consiguiente, la declaración de ineficacia o disminución de la eficacia de dicho tratamiento anterior se puede evaluar determinando una disminución del recuento de linfocitos CD4+ por debajo de un recuento de linfocitos CD4+ fisiológico.
Para referencia, un recuento de linfocitos CD4+ restaurado puede corresponder a un recuento de linfocitos CD4+ fisiológico (o "normal") que, en general, es igual o superior a 500 linfocitos CD4+/mm3 de plasma, que, en general, varía entre 500 y 1500 células CD4+/mm3 de plasma, aunque puede ser más bajo para algunos individuos.
Alternativamente, un recuento de linfocitos CD4+ restaurado puede corresponder a un aumento del recuento de linfocitos CD4+, en comparación con el un recuento de linfocitos CD4+ en dicho paciente antes de dicho tratamiento. Por consiguiente, un bajo recuento de linfocitos CD4+ incluye un recuento de linfocitos CD4+ inferior a 500/mm3 en plasma sanguíneo, que incluye inferior a 450; 350; 300; 250; 200; 150 y 100/mm3 en plasma sanguíneo.
Según una realización, el paciente está infectado con una cepa resistente a fármacos. La aparición de una cepa resistente a fármacos en un paciente puede ser una consecuencia de o:
- selección de una cepa resistente a fármacos de dicho paciente después de un tratamiento anterior, como se desvela anteriormente; y/o
- primoinfección del paciente con una cepa resistente a fármacos.
Debido a la amplia eficiencia de los derivados de quinolina de la invención, ahora es posible proporcionar novedosas estrategias de tratamiento, incluso para pacientes primoinfectados con cepas no tratables de otro modo.
Como se usa en el presente documento, "resistencia a fármacos contra el VIH” se refiere a la capacidad del VIH para mutar y reproducirse él mismo en presencia de fármacos antirretrovirales.
Para referencia, una "cepa del VIH resistente a fármacos"se puede determinar midiendo la actividad de la transcriptasa inversa (RT) en CMSP humanas con la cepa probada, y luego se trata con el compuesto o combinación de compuesto para el que se sospecha una resistencia, como se define en el Ejemplo 1 y la Figura 2.
Por consiguiente, el paciente no ha sido tratado necesariamente previamente por un tratamiento antirretroviral ni incluso con un tratamiento contra el VIH diferente de dicho derivado de quinolina.
Por consiguiente, la invención se refiere además a un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o uno cualquiera de su metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VIH o una afección relacionada con VIH en un paciente, en donde el paciente está infectado por una cepa retroviral resistente a fármacos, y particularmente por una cepa del VIH resistente a fármacos y para la que el paciente no se ha tratado previamente con un tratamiento antirretroviral.
Los ejemplos de cepas del VIH resistentes a fármacos se seleccionan de: mutantes de la cepa NL4.3, mutantes de K103N (resistente a efavirenz), K65R (resistente a tenofovir y 3TC) y M184V (resistente a 3TC), cepas de VIH-1 B y seleccionadas de Ad8 y AdaM; y cepas clínicas seleccionadas de CRF01, CRF02 y CRF06.
En particular, la cepa del virus puede ser una cepa resistente a un fármaco o un tratamiento que comprende la administración de un fármaco seleccionado de tratamientos ART y/o HAART, y/o
(i) inhibidores nucleosídicos/neucleotídicos de la transcriptasa inversa también denominados análogos nucleosídicos, tales como abacavir, emtricitabina y tenofovir;
(ii) inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT), tales como efavirenz, etravirina y nevirapina; (iii) inhibidores de la proteasa (IP), tales como atazanavir, darunavir y ritonavir;
(iv) inhibidores de la entrada, tales como enfuvirtida y maraviroc;
(v) inhibidores de la integrasa, tales como dolutegravir y raltegravir;
y combinaciones de los mismos.
Por consiguiente, una cepa de VIH resistente a fármacos engloba INRT, INNRT, IP, inhibidores de la entrada y cepas del VIH resistentes a inhibidores de la integrasa.
Se conocen en la técnica cepas resistentes e incluyen, en un modo no limitante, cepas que llevan una mutación de resistencia como se desvela en las bases de datos de fármacos de la Sociedad Internacional de Antivirales - EE. UU. (IAS-USA) y de VIH de Stanford.
Las cepas del VIH resistentes típicas incluyen cepas que llevan una mutación de resistencia seleccionada de:
- M41; K65; D67; K70; L74; Y115; M184 (incluyendo M184 V/I); L210; T215; K219; como principales mutaciones de resistencia a INRT;
- M41; A62; D67; T69; K70; V75; F77; F116; Q151; L210; T215; K219; como mutaciones de resistencia a multi-INRT;
- V90; A98; L100; K101; K103; V106; V108; E138; V179; Y181; Y188; G190; H221; P225; F227; M230; como principales mutaciones de resistencia a INNRT;
- L10; V11; G16; K20; L24; D30; V32; L33; E34; M36; K43; M46; 147; G48; 150; F53; 154; Q58; D60; 162; L63;
164; H69; A71; G73; L74; L76; V77; V82; N83; 184; 185; N88; L89; L90; 193 como principales mutaciones de resistencia a inhibidores de la proteasa;
- T66; L74; E92; T97; E138; G140, Y143; S147; Q148; N155 como principales mutaciones de resistencia a inhibidores de la integrasa;
- G36; I37; V38; Q39; Q40; N42; N43 como principales mutaciones de resistencia a inhibidores de la entrada; y combinaciones de los mismos.
Es digno de mención que en la técnica se conocen y también se consideran por la invención subcategorías particulares de cepas mutantes/resistentes, que incluyen mutaciones puntuales tales como sustituciones de un nucleótido con otro. Los ejemplos de fármacos para los que se han encontrado cepas del VIH resistentes a fármacos incluyen: zidovudina, lamivudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, abacavir, zalcitabina, tenofivir, racivir, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina, efavirenz, nevirapina, etravirina, delavirdina, rilpvirina, tenofovir, fosalvudina, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lopinavir, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, y combinaciones de los mismos.
En particular, la cepa de VIH que se trata puede ser resistente a lamivudina (3TC), tenofovir, raltegravir, zidovudina (AZT), nevirapina (NVP), efavirenz (EFV) y combinaciones de los mismos.
Baja carga viral y recuento de linfocitos CD4+ mantenido o reducido después de la finalización del tratamiento La carga viral es una medida de la intensidad de una infección viral. La carga viral se puede usar para monitorizar la infección viral, guiar el tratamiento, determinar la eficacia del tratamiento. La medición de la carga viral es de especial importancia para el tratamiento, la prevención y el seguimiento de infecciones virales y afecciones relacionadas con un virus.
En el marco de la presente invención, "mantener una baja carga viral después de la finalización del tratamiento” engloba mantener una carga viral por debajo del nivel detectable, o alternativamente retrasar un aumento de la carga viral en al menos dos semanas en comparación con el tratamiento ART y/o HAART.
Como se usa en el presente documento, la "carga viraf también se refiere al "título vira!', y se puede determinar directa o indirectamente. Para referencia, la carga viral se refiere, en general, a:
- el número de copias de virus ARN o ADN por ml de una muestra de plasma;
- el número de partículas virales por ml de una muestra de plasma; y/o
- la actividad de una proteína relacionada con virus en una muestra de plasma.
Como se usa en el presente documento, la "carga viral del VIH' también se refiere al "título viral del VIH", y se puede determinar directa o indirectamente. Para referencia, la carga viral se refiere, en general, a:
- el número de copias de ARN de VIH por ml de una muestra de plasma;
- el número de partículas de VIH por ml de una muestra de plasma; y/o
- la actividad de una proteína relacionada con VIH en una muestra de plasma, que puede, por ejemplo, incluir determinar la actividad de la transcriptasa inversa (RT) en dicha muestra de plasma.
Para referencia, los métodos de determinación de la carga viral de VIH en una muestra incluyen:
- determinar el número de copias de ARN de VIH por ml de muestra;
- determinar el número de partículas de VIH por ml de muestra; y/o
- determinar la actividad de una proteína relacionada con VIH en la muestra.
En otras palabras, la carga viral sigue preferentemente un nivel indetectable al menos dos semanas después de la finalización del tratamiento, en comparación con el tratamiento ART o HAART, que incluye al menos tres, cuatro o cinco semanas después de la finalización del tratamiento.
La prueba de la carga viral del VIH se usa principalmente para monitorizar la infección por el VIH con el tiempo. Es, en general, una medida cuantitativa del ácido nucleico (ARN) del VIH que informa de cuántas copias del virus están presentes en la sangre.
Preferentemente, la "carga viral del VIH" se refiere al número de copias de ARN de VIH por ml de plasma sanguíneo. Se expresa, en general, en copias de ARN del VIH por ml de plasma sanguíneo, según métodos conocidos, que incluyen las pruebas basadas en ácidos nucleicos, tales como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), ADN ramificado (ADNram) o análisis por amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA).
En general, se solicita una prueba de carga viral del VIH cuando se diagnostica por primera vez una persona. Los resultados de la prueba funcionan como una medición basal que muestra cómo de activamente se está reproduciendo el virus. La prueba de carga viral del VIH se realiza entonces con el tiempo y se compara con dicha medición basal o con un valor de referencia, con el fin de evaluar una variación relativa de la carga viral del VIH.
Por consiguiente, los métodos convencionales para la determinación de la carga viral del VIH incluyen:
(i) proporcionar una muestra de sangre completa obtenida de un paciente;
(ii) retirar las células de la muestra por centrifugación para proporcionar el plasma;
(iii) determinar el número de copias de ARN del VIH por milímetro de plasma, por ejemplo, por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), ADN ramificado (ADNram) o análisis por amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA).
(iv) opcionalmente comparar el resultado obtenido en la etapa (iii) con un valor de referencia y/o una medición basal.
Si un sujeto tiene una alta carga viral del VIH (por ejemplo, al menos 1.000 copias/ml de plasma), esto puede indicar un fracaso del tratamiento, es decir, que el virus se está replicando y la enfermedad puede empeorar más rápidamente. Si la carga viral del VIH es baja (por ejemplo, inferior a 500 copias/ml de plasma), esto indica que el régimen de tratamiento antiviral es eficaz, es decir, que el virus puede no estar replicándose activamente y la enfermedad puede empeorar más lentamente o incluso curarse.
Una carga viral baja es normalmente inferior a 500 copias/ml de plasma; que incluye entre 20 y 500 copias/ml de plasma, o 40 a 500 copias/ml de plasma, dependiendo del tipo y la sensibilidad de la prueba que se usa. Este resultado indica que el VIH no se está reproduciendo activamente y que el riesgo de progresión de la enfermedad es bajo.
Una carga viral baja puede consistir en una carga viral inferior a 500 copias/ml; que incluye inferior a 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 y 1 copias/ml.
Una carga viral indetectable para métodos rutinarios es, en general, inferior a 40 copias/ml de plasma, que incluye 20 copias/ml de plasma, en particular cuando se mide con un método y/o kits seleccionados de: COBAS® AmpliPrep/CoBAS® TaqMan® HIV-1 Test y COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR Test comercializados por Roche Molecular Diagnostic o NucliSENS EasyQ®HIV-1 comercializado por Biomerieux Diagnostics.
Sin embargo, una carga viral indetectable en un paciente con infección por el VIH diagnosticada no significa que el paciente esté curado; solo significa que el nivel de ARN del VIH es actualmente por debajo del umbral necesario para la detección. Además, una carga viral indetectable no descarta necesariamente la presencia del VIH en reservorios latentes.
Los cambios en la carga viral son, en general, más importantes durante la monitorización del VIH que en la obtención de un único resultado de prueba. Una carga viral creciente indica o que la infección está empeorando, o que el virus ha desarrollado resistencia a los fármacos que están siendo usados para la terapia y ya no son eficaces. Una disminución en la carga viral indica una mejoría, eficacia del tratamiento y disminución de la infección por el VIH.
Más particularmente, según este aspecto, la invención se refiere a dosis y regímenes de un derivado de quinolina de la fórmula (I) en el tratamiento o la prevención de infecciones por retrovirus, en particular de infección por VIH, en donde la carga viral se mantiene baja después de la finalización del tratamiento.
Esto significa que el derivado de quinolina de la fórmula (I), y más particularmente el Compuesto 22 o metabolito de N-glucurónido como se ha definido anteriormente, presenta un efecto terapéutico de duración sorprendentemente larga.
En el presente documento se describe además un método de tratamiento de una infección por un retrovirus en un paciente, que incluye infección por el VIH, que consiste en:
(i) administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un derivado de quinolina de la fórmula (I), tratando así el paciente;
(ii) finalizar el tratamiento;
(iii) opcionalmente medir la carga viral y/o el recuento de linfocitos CD4+ en dicho paciente después de la finalización del tratamiento; en donde preferentemente:
- se mantiene una carga viral baja o indetectable; y/o
- un recuento de linfocitos CD4+ es estable o elevado; después de la finalización del tratamiento;
(iv) opcionalmente administrar otra vez a dicho paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un derivado de quinolina de la fórmula (I) si la carga viral no es baja o indetectable y/o el recuento de linfocitos CD4+ es reducido.
Preferentemente, el tratamiento finaliza cuando: la carga viral es baja o indetectable; y/o se mantiene o se restaura el nivel el recuento de linfocitos CD4+.
Para referencia, y como se desveló previamente, una baja carga viral es normalmente inferior a 500 copias/ml de plasma y una carga viral indetectable es normalmente inferior a 40 copias/ml.
Para referencia, y como se desveló previamente, un recuento de linfocitos CD4+ restaurado puede corresponder a un recuento de linfocitos CD4+ fisiológico (o "normal") que, en general, es igual o superior a 500 linfocitos CD4+/mm3 de plasma, y que, en general, varía entre 500 y 1500 linfocitos CD4+/mm3 de plasma, aunque puede ser más bajo para algunos individuos.
Dosis y régimen
En el presente documento se describe además un método de reducción de la carga viral del virus VIH, y/o de aumento del recuento de linfocitos CD4+, en donde el virus causa una infección viral crónica y es resistente a un fármaco antiviral, comprendiendo el método la etapa de administrar a un huésped una cantidad eficaz de un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define anteriormente, en particular en varias frecuencias, en dosis que varían desde 25 hasta 500 mg, en particular 25 a 200 mg, o incluso desde 25 hasta 300 mg y, por ejemplo, desde 25 hasta 150 mg. La frecuencia de tratamiento puede ser de una vez al día, una vez cada tres días, una vez a la semana, una vez cada 2 semanas o una vez al mes.
El tratamiento es continuo o no continuo.
Un "tratamiento continuo" significa un tratamiento a largo plazo que se puede implementar con diversas frecuencias de administración, tal como una vez cada tres días, o una vez a la semana, o una vez cada dos semanas o una vez al mes.
El periodo de tratamiento, es decir, cuando el tratamiento es no continuo, puede variar entre 2 semanas y 8 semanas, que incluye 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 semanas.
El derivado de quinolina de la fórmula (I), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, se administra en dosis que varían desde 25 hasta 500 mg, en particular que varían desde 25 hasta 300 mg, por ejemplo, que varían desde 25 hasta 200 mg y en particular que varían desde 25 hasta 150 mg. Las dosis que varían desde 25 hasta 500 mg incluyen dosis de aproximadamente 25, 50, 75, 100 y 150 mg.
Dichas dosis pueden ser adaptadas dependiendo de si el tratamiento es continuo o no continuo.
Todas las combinaciones de dosis, frecuencias y periodo de tratamiento están englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Un derivado de quinolina de la fórmula (I), y más particularmente el Compuesto 22, se puede administrar en varias dosis y régimen y en particular una vez al día en dosis que varían desde 25 hasta 150 mg, o cada 3 días en dosis que varían desde 25 hasta 150 mg como un tratamiento continuo o durante un periodo de tratamiento.
El periodo de tratamiento puede variar entre 2 semanas y 8 semanas, en particular 2 a 5 semanas.
El derivado de quinolina se puede administrar cada día, una vez cada tres días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes.
A continuación se dan diversos ejemplos de dosis y regímenes.
El derivado de quinolina de la fórmula (I), y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 25 mg cada tres días durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 25 mg una vez al día durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 50 mg cada tres días durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 50 mg una vez al día durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 75 mg cada tres días durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 75 mg una vez al día durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 100 mg cada tres días durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 100 mg una vez al día durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 150 mg cada tres días durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
El derivado de quinolina de la fórmula (I) según la presente invención, y más particularmente el Compuesto 22, se administra en 150 mg una vez al día durante el periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
Por lo tanto, el resultado de la prueba llevada a cabo en los compuestos desvelados muestra que los derivados de quinolina de la fórmula (I) como se definen anteriormente pueden ser útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH, para los que se ha manifestado una disminución en la eficacia del tratamiento anterior contra el VIH. Los resultados muestran además que los derivados de quinolina de la fórmula (I) como se definieron anteriormente pueden ser útiles para una carga viral baja o indetectable de larga duración y/o recuento de linfocitos CD4+ mantenido o elevado después de la finalización del tratamiento.
Los resultados muestran además que los derivados de quinolina de la fórmula (I) como se definieron anteriormente pueden ser adecuados para el tratamiento a largo plazo debido a la ausencia de cepas del VIH inducidas en los pacientes tratados.
Así, un compuesto según la presente invención se puede implementar dentro de una composición farmacéutica que puede contener una cantidad eficaz de dicho compuesto, y uno o más excipientes farmacéuticos.
Los excipientes anteriormente mencionados se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para administración enteral o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en forma de comprimidos simples o recubiertos, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios, o bebibles, tales como suspensiones, jarabes, o disoluciones o suspensiones inyectables.
Se puede usar cualquier vía de administración. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) se pueden administrar por vía oral, parenteral, intravenosa, transdérmica, intramuscular, rectal, sublingual, mucosa, nasal, u otros medios. Además, un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar en una forma de composición farmacéutica y/o forma farmacéutica unitaria.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por vía oral y/o por vía parenteral.
Según una realización a modo de ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por vía oral.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, comprimidos (incluyendo comprimidos de rápida disolución y de liberación retardada), polvo, jarabes, suspensiones y disoluciones orales para administración parenteral, y son más particularmente cápsulas.
La composición farmacéutica también puede contienen otro fármaco para el tratamiento de VIH, bien conocido por el experto en la técnica, en combinación con un compuesto según la presente invención.
Ventajosamente, el compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido del mismo, se puede administrar en combinación con uno o más compuestos antirretrovirales, que incluyen los tratamientos ART y HAART, tales como los seleccionados de: zidovudina, lamivudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, abacavir, zalcitabina, tenofivir, racivir, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina, efavirenz, nevirapina, etravirina, delavirdina, rilpvirina, tenofovir, fosalvudina, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lopinavir, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, y combinaciones de los mismos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Potencia del Compuesto 22 y su metabolito de N-glucurónido para inhibir la producción de VIH-1 en CMSP y células infectadas por macrófagos
1. Material y métodos
A. Cultivo celular e infección
Se obtuvieron capas leucoplaquetarias de individuos VIH-negativos del centro de donación de sangre local en Zurich, Suiza (http://www.blutspendezurich.ch/) y del Centre de transfusion sanguine de Montpellier. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas por centrifugación en gradiente de Ficoll (Axis-Shield PoC AS). Las células se cultivaron a 37 °C, 5 % de CO2 hasta una densidad de 1x106 células/ml en medio RPMI Glutamax (Ref. de Life Technologies 61870-010) complementado con 10 % de suero de ternero fetal (FCS) (Ref. de Thermo Fischer SV30160.03), 1000 U/ml de IL2 (Ref. de Peprotech 200-02) y 5 pg/ml de PHA (Ref. de Roche 1249738) para su activación. Tres días después, las células se reunieron y se resuspendieron hasta una densidad de 1x106 células/ml en medio RPMI Glutamax complementado con 10 % de suero de ternero fetal (FCS) 1000 U/ml de IL-2 para infección. La infección por el VIH-1 se ha realizado con 10 pg de la cepa del VIH Ada-MR5 por ml de células durante 4 horas. Se centrifugaron las células y se resuspendieron hasta una densidad de 1x106 células/ml en medio complementado con fármaco solubilizado en DMSO diluido (Ref. de Sigma D4818) según una concentración final de 0,05 % de DMSO. Las células se trataron durante 6 días con un cambio de medio parcial en el día 3. Se realizó la valoración de p24 del VIH del sobrenadante de cultivo celular por ELISA con el kit Innotest de Ingen (Ref de Ingen 80564) según las instrucciones del fabricante.
Para generar macrófagos derivados de monocitos (MDM), se aislaron monocitos usando microperlas de CD14 (catálogo N.° 130-050-201; Miltenyi) y se cultivaron en medio X-VIVO10 (Lonza) complementado con GM-CSF 1000U/ml y M-CSF 100 ng/ml durante 6 días. Los monocitos se sembraron en un recuento celular de 50.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de 6 días, se sustituyó el medio con X-VIVO10 sin citocinas. Después de 2 días, los macrófagos se trataron con el Compuesto 22 y/o su metabolito de N-glucurónido durante la noche y se infectaron al día siguiente con el virus Yu-2 durante 6 horas, se lavaron con PBS y se cultivaron en medio que contenía los compuestos durante 12 días. El sobrenadante para ELISA de p24 se recogió 2 veces a la semana.
B. Monitorización de los niveles de antígeno p24.
Se trataron las células con 0,01 pM hasta 30 pM y se monitorizaron los niveles de antígeno p24 en sobrenadante de cultivo durante un periodo de 12 días. Se realizó la valoración de p24 del VIH del sobrenadante de cultivo celular por ELISA con el kit Innotest de Ingen (Ref de Ingen 80564) según las instrucciones del fabricante.
2. Resultados
El primer estudio funcional se basó en el uso de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas recién aisladas de donantes sanos. Estas CMSP se infectaron con la cepa de laboratorio del VIH Ada-MR5.
La Figura 1A muestra la inhibición dependiente de la dosis de la replicación del VIH en CMSP estimuladas de 7 donantes diferentes. De forma interesante, el tratamiento con el Compuesto 22 no alteró las diferentes poblaciones de linfocitos presentes en CMSP.
Para generalizar el efecto del Compuesto 22 sobre la replicación del VIH-1 en otras células primarias, se repitió el mismo protocolo usando macrófagos infectados, que actúan de reservorios virales. Se trataron las células con 0,01 pM hasta 30 pM y se monitorizaron los niveles de antígeno p24 en sobrenadante de cultivo durante un periodo de 12 días (Figura 1B).
El efecto del metabolito de N-glucurónido sobre la inhibición de p24 y la replicación del VIH-1 sobre macrófagos infectados con el virus Yu-2 también se ha mostrado para concentraciones de 1,5 pM, 10 pM y 30 pM. De forma interesante, el Compuesto 22 y su metabolito de N-glucurónido bloquearon eficientemente la replicación del virus y en un modo dependiente de la dosis que alcanzó niveles de inhibición de hasta el 90 % en macrófagos primarios a 0,1 pM. Sin embargo, la viabilidad celular no disminuyó con el tratamiento con el Compuesto 22 (datos no mostrados).
Los resultados proporcionan pruebas de que los compuestos de la invención tienen baja toxicidad, pero siguen siendo adecuados para inhibir la replicación del VIH-1, en CMSP y macrófagos.
Como todos los experimentos previos se realizaron con células humanas primarias infectadas con cepas trópicas para los macrófagos (R5) (Ada-MR5 y YU2), los presentes inventores cambiaron a un sistema in vitro que puede ser más relevante para la situación clínica ya que implica infectar las células primarias con cepas aisladas del VIH-1 de pacientes. Como se muestra en la Figura 2A, el Compuesto 22 tuvo un fuerte efecto inhibidor para todos los subtipos del VIH-1 probados, que incluyeron el subtipo B, C y virus recombinantes. En particular, el Compuesto 22 inhibe muy eficientemente la replicación de cepas virales que llevan mutaciones que confieren resistencia a diferentes agentes terapéuticos in vitro, (Figura 2B), y no se detectaron mutaciones inductoras de resistencia después del tratamiento con el Compuesto 22 durante al menos 24 semanas, como se demuestra a continuación: Para probar la emergencia y/o selección de mutaciones asociadas con el tratamiento con el Compuesto 22, los presentes inventores aplicaron un enfoque de secuenciación profundo para la detección sensible de variantes virales de baja frecuencia en todo el genoma del VIH-1. Se secuenciaron virus derivados de macrófagos primarios infectados tratados y sin tratar de 4 donantes diferentes y se alinearon con YU2 las lecturas que no se alineaban con el genoma humano usando gsnap, como se detalla en Wu et al. (Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics 26, 873-881 (2010)). La mayoría de las mutaciones de baja y alta frecuencia estuvieron igual de presentes en muestras tratadas que sin tratar, lo que demuestra que el Compuesto 22 no selecciona mutaciones específicas.
Para verificar que la amplificación de virus de muestras tratadas no mutaría cuando se amplificara en CMSP, se secuenciaron tras la amplificación con o sin presión de fármaco.
De nuevo, no se detectó ninguna mutación novedosa distinta de las existentes antes del tratamiento en las muestras originales. Los presentes inventores llegan a la conclusión de que es poco probable que el Compuesto 22 seleccione mutaciones virales específicas. Además, el Compuesto 22 también inhibe muy eficientemente la replicación de cepas virales que llevan mutaciones que confieren resistencia a diferentes agentes terapéuticos in vitro, y no se detectaron mutaciones inductoras de resistencia después del tratamiento con el Compuesto 22 durante al menos 24 semanas (Tabla 1).
Se probó la resistencia al Compuesto 22 en CMSP humanas y se comparó con las terapias actuales. No se detectaron mutaciones inductoras de resistencia después del tratamiento con el Compuesto 22 durante al menos 24 semanas. Varias clases de agentes antivirales pueden afectar el ciclo vital del VIH-1 en modos diferentes. La heterogeneidad genética es una característica de este virus, que contribuye significativamente a su capacidad para generar mutaciones que vencen la eficacia de las farmacoterapias. La selección de mutantes resistentes a fármacos in vitro se puede realizar fácilmente manteniendo el virus en un estado de crecimiento inferior al óptimo, regulado por el aumento lento de la cantidad de presión de fármaco aplicada. Esta técnica imita las consecuencias de la farmacoterapia en pacientes. Por lo tanto, de esta forma, se puede evaluar el perfil de selección de los compuestos novedosos para evaluar la probabilidad de emergencia de resistencia a fármacos contra el VIH-1 en futuros ensayos clínicos. Además, del mismo modo se pueden investigar combinaciones de fármacos.
Tabla 1: Selección de mutaciones con varios fármacos en CMSP humanas.
Figure imgf000026_0001
Estos resultados proporcionan pruebas de que el Compuesto 22 no selecciona mutaciones específicas del VIH y no son genotóxicos.
Ejemplo 2: Eficacia del Compuesto 22 para inhibir la replicación viral en ratones humanizados
1. Material y métodos
A. Generación de modelos de ratón humanizado
Se reconstituyeron ratones SCID con PBL humanos recién recogidos durante dos semanas y se estimaron las tasas de reconstitución por valoración de IgG humana según Denton et al. (Humanized mouse models of HIV infection. AIDS Rev 13, 135-148 (2011)) y Berges et al. (The utility of the new generation of humanized mice to study HIV-1 infection: transmission, prevention, pathogenesis, and treatment. Retrovirology 8, 65 (2011)).
Se infectaron ratones SCID reconstituidos con la cepa del VIH-1 JRCSF por inyección intraperitoneal. El grupo de control recibió por sonda nasogástrica labrafil y 5 % de DMSO (n=15) y el grupo tratado 20mg/kg b.i.d del Compuesto 22 en labrafil y 5 % de DMSO (n=14) durante 15 días.
Se criaron ratones NOD.scid.IL2R -/-(NSG) y se mantuvieron en jaulas ventiladas individuales y se alimentaron con comida esterilizada en autoclave y agua. Se generaron ratones con un sistema inmunitario humano (NSG-HIS) como se describe en Nischang et al. (Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1. PLoS ONE 7, e38853 (2012).
Brevemente, ratones NSG recién nacidos (<5 días de edad) recibieron una irradiación de cuerpo total subletal (1Gy) con una fuente de Cs, y luego recibieron 2x 105 HSC humanas CD34+ transducidas o sin transducir usando una jeringa de Hamilton de 50 pl por vía intrahepática (i.h.). Todas las manipulaciones en los ratones NSG-HIS se realizaron bajo flujo laminar. Se realizó diariamente la alimentación por sonda nasogástrica de los ratones con una aguja para sonda nasogástrica de acero inoxidable (recta de 22 de calibre, 1,4 pulgadas de longitud (3,6 cm)). Se disolvió el Compuesto 22 en DMSO (Sigma), y luego se diluyó hasta el 5 % o menos según la dosis requerida en un vehículo adecuado (Labrafil M 1944 CS; c OOp ER INDUSTRIE, Place Lucien Auvert 77020 MELUN CEDEX 20). Los ratones no recibieron más de 150 pl de volumen por día. Se supervisaron los ratones tres veces a la semana para los síntomas o signos de acontecimientos adversos, según una hoja de puntuaciones habitual.
B. Reserva de virus VIH e infección de ratones
Se amplificaron reservas virales de JR-CSF en CMSP, se recogieron el virus después de 12 a 15 días después de la infección, se filtró (0,45 pm), se concentró por centrifugación en una almohadilla de sacarosa y se congeló a -80 °C. Las reservas virales de YU-2 se obtuvieron por transfección mediada por polietilenimina (PEI) (Polysciences) de células 293T con un plásmido pYU-2 (R5 trópico) proporcionado por el NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. 48 horas después de la transfección, el virus se recogió, se filtró (0,45 um) y se congeló a -80 °C. Se determinaron los títulos virales como se describe en McDougal et al. (Immunoassay for the detection and quantitation of infectious human retrovirus, lymphadenopathy-associated virus (LAV). J. Immunol. Methods 76, 171-183 (1985)).
Brevemente, se determinó TCID50 (dosis infecciosa de cultivo de tejido al 50 %) infectando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) empobrecidas en linfocitos T CD8+ humanos de tres donantes que se estimularon por la adición de IL-2, PHA y perlas anti-CD3 (Dynal 11131D, Life Technologies). Entonces, se ajustaron las reservas virales a 1x106 TCID50/ml, se dividieron en alícuotas y se congelaron a -80 °C antes de uso. Los ratones se infectaron por vía intraperitoneal i.p. con JR-CSF, 1x103 TCID50 por ratón y YU-2 del VIH, 1x106 TCID50 por ratón. Se midieron los niveles de ARN del VIH por RT-PCR (prueba del VIH-1 de Amplicor o prueba del VIH-1 de AmpliPrep/COBAS TaqMan, Roche) varias veces después de la infección.
C. Citometría de flujo
Se marcaron suspensiones de células con anticuerpos monoclonales anti-humanos (mAb) que se dirigían a los siguientes marcadores de la superficie celular: CD45-FITC, CD3-PE, CD4-Pe Cy7, CD8-BV421 y CD19-APC (todos de Biolegend). Se hicieron el lavado y las diluciones de reactivos con tampón FACS (PBS que contenía 2 % de suero de ternero fetal y 0,05 % de azida de sodio (NaN3). Todas las adquisiciones se hicieron en un citómetro de flujo Cyan ADP (Beckman Coulter). Los datos se analizaron con el software lowJo (Ashland, OR). Se excluyeron los residuos celulares y las células muertas por sus características de dispersión de la luz.
2. Resultados
Se reconstituyeron ratones humanizados con células humanas linfoides, que proporcionaron sistemas experimentales rápidos, fiables y reproducibles para la prueba de la eficacia del Compuesto 22 in vivo. En el contexto inicial, los ratones SCID se reconstituyeron con CMSP y luego se infectaron con la cepa del VIH-1 JR-CSF. Se trataron los ratones por sonda nasogástrica oral con el Compuesto 22 en un nivel de dosis de 20 mg/kg dos veces al día durante 15 días. Las mediciones de ARN viral mostraron que el tratamiento oral con el Compuesto 22 fue capaz de reducir significativamente la carga viral durante un periodo de 15 días de tratamiento (Fig. 3A). El análisis de FACS de muestras de sangre mostró que el tratamiento con el Compuesto 22 previene el agotamiento de las células CD4+ tras la infección de los ratones reconstituidos y así restaura la relación CD8+/CD4+ a la de los ratones no infectados (Fig. 3B).
Para probar el efecto a largo plazo del Compuesto 22 sobre el sistema inmunitario y la replicación viral en ratones humanizados infectados, se trasplantaron ratones NOG recién nacidos con células progenitoras hematopoyéticas CD34+ aisladas de sangre del cordón umbilical (véase Nischang et al.; Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1. PLoS ONE 7, e38853; 2012). Se había mostrado previamente que este modelo de ratón humanizado era valioso para la exploración de la potencia antiviral de los nuevos compuestos que se dirigen a los reservorios del VIH latentes. El tratamiento de ratones humanizados NOG durante un mes con 20 mg/kg o 40 mg/kg del Compuesto 22 ni altera los valores de injerto de las células CD45+ ni la relación CD8+/CD4+ en comparación con los controles sin tratamiento (Fig. 3C). En este estudio, se infectaron ratones humanizados con el virus del VIH-1 YU2 y se alimentaron diariamente durante 30 días con 40 mg/kg del Compuesto 22 o con HAART (3TC-Tenofovir-Raltegravir y AZT) y se midieron las cargas virales como antes. El Compuesto 22 redujo la carga viral durante un periodo de 30 días de tratamiento, pero lo que es más importante, es que la carga viral siguió siendo baja durante al menos 50 días después de la finalización el tratamiento (Fig. 3D). Por el contrario, se observó la recuperación hasta niveles comparables a la infección inicial en el grupo de HAART (Fig. 3D).
Por lo tanto, estos resultados muestran que el Compuesto 22 es el primer fármaco robusto contra el VIH capaz de suprimir la carga viral de forma sostenible después del cese del tratamiento.
Ejemplo 3: El Compuesto 22 aumenta los niveles de ARN del VIH cortado y empalmado
1. Material y métodos
A. Cuantificación del corte y empalme de ARN viral y no viral
La cuantificación del corte y empalme de ARN viral se logra usando los protocolos detallados en Bakkour et al. (Smallmolecule inhibition of HIV pre-mRNA splicing as a novel antiretroviral therapy to overcome drug resistance. PLoS Pathog. 3, 1530-1539 (2007).
La cuantificación del corte y empalme de ARN no viral se logra usando los protocolos detallados en Klinck et al. (Multiple alternative splicing markers for ovarian cancer. Cancer Res. 68, 657-663 (2008)) y Venables et al. (Cancerassociated regulation of alternative splicing. Nat. Struct. Mol. Biol. 16, 670-676 (2009)).
Otros protocolos son como se describen previamente.
2. Resultados
Con el fin de verifica que el Compuesto 22 no afectó significativamente los acontecimientos de corte y empalme de los genes endógenos, que podría conducir posiblemente a ciertos efectos adversos, se probó el efecto del Compuesto 22 por análisis de RT-PCR del corte y empalme alternativo global en 382 acontecimientos de corte y empalme alternativo. Estos 382 acontecimientos de corte y empalme alternativos (ASE) representan una a imagen aleatoria de alta resolución de las alteraciones globales de corte y empalme alternativo. Los presentes inventores realizaron un análisis de PCR de alto rendimiento de estos 382 ASE (esencialmente aleatorios) en múltiples muestras de CMSP, ya fuera a partir de (células) no tratadas o tratadas con DMSO, el Compuesto 22 o con el fármaco antiviral de control (Darunavir). El análisis de los datos permitió controles de calidad más rigurosos; los ASE solo se consideraron si >75 % de los productos migraron en las movilidades esperadas (es decir, si las reacciones fueron puras) y si la concentración de PCR esperada total fue más alta de 20 nM (es decir, las reacciones fueron fuertes), que condujeron a 264 ASE restantes.
Los perfiles de corte y empalme de 12 muestras de CMSP del mismo donante muestran que hay poca diferencia en los perfiles de corte y empalme de las muestras de CMSP tratadas con fármaco ya que forman uno de los tres polos separados con las células madre y sus fibroblastos derivados. Coherente con esto, el porcentaje de células sin tratar y de células tratadas con el Compuesto 22 cortadas y empalmadas en valores para estos 264 ASE tuvo una correlación de R=0,89, mientras que las células madre y los fibroblastos derivados solo se correlacionaron a R=0,59 (datos no mostrados). Tomados juntos, estos datos muestran que el Compuesto 22 no tiene efecto global sobre el corte y empalme pre-ARNm.
Para probar si el Compuesto 22 influye en el corte y empalme del ARN del VIH en células infectadas, se realizó una captura de secuencia basada en matriz usando sondas de bibliotecas personalizadas que se dirigen a las secuencias del VIH para librarse del ARN celular. Las sondas se usaron para capturar los ADNc preparados a partir de las CMSP tratadas y sin tratar infectadas. Después de la captura doble, se prepararon bibliotecas y se secuenciaron usando pirosecuenciación 454 (según el manual del método de GS Junior). El tamaño promedio de las lecturas alrededor de los 400 pb permitió el ensamblaje inequívoco del genoma viral de la muestra sin tratar (después de 3 y 6 días de infección) usando lecturas que no se cartografiaron con el genoma humano (hg 19). Todos los datos de secuenciación se analizaron usando gsnap, como se detalla en Wu et al. (Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics 26, 873-881 (2010)).
Después de 3 días después de la infección, se obtuvo una mayor cobertura del genoma viral para la muestra de DMSO sin tratar (32.289 lecturas) en comparación con la muestra tratada con el Compuesto 22 (4149 lecturas). Sorprendentemente, 3 días después de la infección, el 17,4 % de las lecturas de la muestra tratada se correspondió con las uniones de corte y empalme, frente al 0,93 % en la muestra sin tratar. Mientras que el número de lecturas de las muestras tratadas y sin tratar fue similar 6 días después de la infección (20.585 y 27.984, respectivamente), la fracción correspondiente a las uniones de corte y empalme fue de nuevo mayor en la muestra tratadas (13,3 %) en comparación con la muestra sin tratar (1,93 %).
Basándose en estos resultados, se puede llegar a la conclusión de que el Compuesto 22 favorece el ARN del VIH cortado y empalmado en CMSP infectadas, comprometiendo así la posterior síntesis del pre-ARNm del VIH-1 de longitud completa de las partículas infecciosas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de quinolina de la fórmula (I)
Figure imgf000029_0001
en donde:
z representa N o C,
Figure imgf000029_0002
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3 ), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo fenoxi, un grupo -NR1-SO2-NR1R2 , un grupo -NR1-SO2-R1, un grupo -NR1-C(=O)R1, un grupo -NR1-C(=O)-NR1R2 , un grupo -SO2-NR1R2 , un grupo -SO3H, un grupo -O-SO2-OR3 , un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), un grupo -O-CH2-COOR3 y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
Q es N u O, siempre que R'' no exista cuando Q es O,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+ , Na+, K+ , N+(Ra)4 o un grupo bencilo, n es 1, 2 o 3,
n' es 1, 2 o 3,
R' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo -CN, y puede ser además un grupo elegido entre:
Figure imgf000029_0003
A es un enlace covalente, un átomo de oxígeno o NH,
B es un enlace covalente o NH,
m es 1, 2, 3, 4 o 5,
p es 1, 2 o 3,
Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un grupo cicloalquilo (C3-C6),
Ra y Rb pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, siempre que cuando R' sea un grupo (IIa) o (IIIa), n' pueda ser 2 o 3 solo si otros grupos R' son diferentes de dicho grupo (IIa) o (IIIa),
R" es una átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o es un grupo (IIa) como se definió anteriormente, o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable, o su metabolito de N-glucurónido,
para su uso en el tratamiento o la prevención de un infección retroviral, en particular una infección por el VIH o el sida, en un paciente para el que se ha manifestado la ineficacia o una disminución en la eficacia del tratamiento antirretroviral anterior.
2. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, en particular una infección por el VIH o el sida en un paciente, en donde el paciente está infectado por una cepa viral resistente a fármacos, y más particularmente por una cepa del VIH resistente a fármacos.
3. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o metabolito de N-glucurónido, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección retroviral, en particular una infección por el VIH o el sida en un paciente; en donde se mantiene una carga viral baja o indetectable y/o se mantiene un recuento de linfocitos CD4+ o se restaura después de la finalización del tratamiento.
4. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y metabolito de N-glucurónido, para su uso según la reivindicación 3, en donde la carga viral es baja si está por debajo de 500 copias/ml de plasma, la carga viral es indetectable si está por debajo de 40 copias/ml de plasma, y el recuento de linfocitos CD4+ se ha restaurado si es igual o superior a 500 linfocitos CD4+/mm3 de plasma.
5. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según la reivindicación 2, en donde la cepa del VIH resistente a fármacos es resistente a un fármaco seleccionado de tratamiento ART y/o HAART.
6. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según la reivindicación 2, en donde la cepa del VIH es resistente a un fármaco seleccionado de: zidovudina, lamivudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, abacavir, zalcitabina, tenofivir, racivir, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina, efavirenz, nevirapina, etravirina, delavirdina, rilpvirina, tenofovir, fosalvudina, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lopinavir, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, y combinaciones de los mismos.
7. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según la reivindicación 2 o 3, en donde el paciente no ha sido previamente tratado por un tratamiento antirretroviral.
8. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde dicho derivado de quinolina o su metabolito de N-glucurónido se administra una vez al día, una vez cada tres días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes, en particular en dosis que varían desde 25 hasta 500 mg, en particular que varían desde 25 hasta 300 mg, más particularmente desde 25 hasta 200 mg, por ejemplo desde 25 hasta 150 mg, durante un periodo de tratamiento o como un tratamiento continuo.
9. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según la reivindicación precedente, en donde el periodo de tratamiento varía desde 2 hasta 8 semanas.
10. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de quinolina tiene la siguiente fórmula (Ib)
Figure imgf000030_0001
en donde R, R', R", n y n' son como se definen en la reivindicación 1, o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable, o cualquier de su metabolito de N-glucurónido.
11. Un derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según las reivindicaciones precedentes, en donde es 8-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina o el metabolito de N-glucurónido.
Figure imgf000031_0001
12. El derivado de quinolina de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o cualquiera de sus sales farmacéuticas y metabolito de N-glucurónido, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la infección retroviral es una infección por el VIH o el sida.
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