KR102650958B1 - 바이러스 감염의 치료 또는 예방의 용도를 위한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

바이러스 감염의 치료 또는 예방의 용도를 위한 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이러스 감염, 특히 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환을 치료 또는 예방용; 및 그 다음 바이러스 부하가 낮거나 또는 탐지할 수 없을 때; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 또는 회복되는 때 상기 치료 중단용으로 사용을 위한, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나, 또는 이의 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.
Figure 112017089603794-pct00034
(I)
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 종래 항-레트로바이러스 치료 효능의 무효과 또는 감소가 나타난, 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 치료 또는 예방용으로 사용을 위한, 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사 물질 중 어느 하나에 관한 것이며, 및 바이러스 감염, 특히 약물-내성인 바이러스 균주, 더 특히 약물-내성인 HIV 균주에 감염된 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환을 치료 또는 예방용으로 사용을 위한, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염의 치료 또는 예방의 용도를 위한 퀴놀린 유도체
본 발명은 오래-지속되는 효과와 내성 없이 바이러스, 특히 HIV, 또는 바이러스-관련 질환에 감염된 환자의 바이러스 부하(viral load)를 저감하기 위한 목적을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 퀴놀린 유도체의 새로운 투여량(doses) 및 요법들(regimens) 및 바이러스 감염, 특히 HIV, 또는 바이러스-관련 질환의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이며, 더 특히 상기 용도는 치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하를 유지하는 것이다.
본 발명은 또한 종래의 항-HIV 치료 효과의 무효과(ineffectiveness) 또는 효과 감소가 나타난, 바이러스, 특히 HIV, 또는 바이러스-관련 질환에 감염된 환자들의 치료 또는 예방에 효과적인 퀴놀린 유도체의 식별에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전형적인 항 바이러스 약물들에 내성이 있는 바이러스, 특히 HIV에 감염된 환자들의 치료 또는 예방에 효과적인 퀴놀린 유도체의 식별에 관한 것이다.
바이러스 복제는 표적 숙주 세포에서 감염 과정 동안 바이러스의 형성에 관한 것이며, 내재성 장치(endogenous machinery)에 의한 바이러스 RNAs의 번역을 포함한다.
환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 식별은 신규한 치료요법들의 발전을 이끌어 왔다.
바이러스 감염, 및 특히 HIV 감염의 최근 치료들의 결점 중 하나는 약물을 중단하면 곧 다시 바이러스가 증대된다는 것이며, 이는 전형적으로 환자의 매일의, 평생 치료를 의미한다.
바이러스-관련 질환들 중에서, AIDS는 전세계적인 유행병으로 발전하고 있다. 3000 만 명 이상의 사람들이 인간 면역 결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)에 감염된다. 최근의 치료법들은 상기 질병을 통제하는 데 성공해왔지만 항-레트로바이러스 치료 (Anti-Retroviral Therapy, ART)의 장-기간 사용은 그러한 바이러스의 바이러스 복제 주기의 속성 때문뿐만 아니라 부작용의 문제에 의해서도 제한된다.
게다가, 그러한 화합물들은 약물-내성인 균주들의 발전을 가져올 수 있고 또한 그렇지 않았다면 치료된 환자들에서 바이러스 감염의 반등(rebound)에 참여하는, 장-기간의 변이들을 숨겨주는 바이러스 균주들의 복제를 필요적으로 억제하지 않는다.
특히, HIV 감염에 있어서, 최근의 ART 약물은 평생 섭취될 필요가 있으며, 이것을 치료하지 않고 상기 질병을 단지 완화한다. 한 가지 이유는 최근의 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 치료법들이 치료 동안 바이러스 부하를 감소시키지만 치료가 중단된 후에 역가가 반등하게 되고, 이것은 바이러스 잠복의 결과 중 하나인 것이다.
ART에 대한 대안으로, 3TC-테노포비르-랄테그라비르 (3TC-Tenofovir-Raltegravir) 및 AZT (HAART)의 조합이 따라서 제안되어 온다.
HIV 단백분해효소 및 역 전사효소 억제제들의 조합에 기초한, 고활성 항-레트로바이러스 치료법(Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART)에 대한 접근은 HIV 감염의 예후를 극적으로 변화시켜왔다. 결과로서, HIV는 선진국에서 만성 질병으로 간주된다. 그러나, HAART의 장-기간 사용은 약물 내성 및 부작용들에 의해 제한된다.
예를 들어, 랄테그라비르®(Raltegravir®) (통합효소 억제제(integrase inhibitor)) 및 에푸비르타이드®(Enfuvirtide®) (침입 억제제(entry inhibitor))와 같은 새로운 부류의 항-HIV/AIDS 약물에 내성이 이미 관찰되었다.
이전에-치료된 환자들에서 바이러스 감염의 반등을 설명하는 원인들은 다음을 포함한다.
(i) HIV와 같은 레트로바이러스들 또는 헤르페스비리대 과(Herpesviridae) 의 DNA 바이러스들을 포함하는, 많은 바이러스들이 바이러스의 잠복기에 의해 특징화된다는 사실이며, 이것은 세포 내에 잠복하고, 따라서 바이러스의 생활주기의 용원부(lysogenic part)를 정의하는 바이러스의 능력이다. 잠복기는 초기 감염 후에, 바이러스 입자들의 증식이 완전한 퇴치 없이 중단되는 바이러스 복제 주기의 단계이다. 바이러스 잠복기의 현상은 소위 숙주 내의 "병원소(reservoirs)"의 출현과 관련되며, 이것은 일반적으로 도달하기 어렵고, 또한 HIV에 대한 치료를 제공하기 어려운 주 이유들 중 하나이다;
(ii) 특히 장-기간 치료를 요구하는 바이러스 감염들에 대한, 약물-내성 균주들의 출현. 돌연변이 균주의 출현의 가능성은 특히 HIV를 포함하는, 레트로바이러스들에 있어 중요하다. 실제로, 항-HIV 약물들에 대한 내성은 다음과 같이 생체 수준에서 설명될 수 있다. 레트로바이러스로서, HIV는 이의 RNA 게놈으로부터 DNA 를 합성하기 위해 효소 역 전사효소를 사용하며, 이의 게놈을 복제하는 동안 만들어진 에러들을 수정하는 기전이 결핍된다. 그 결과로서, HIV는 임의의 '살아있는' 생물의 가장 높은 알려진 변성 비율로 이의 게놈을 복제한다. 유전적 다양성은 자연 선택에 대한 원료이기 때문에, 이것은 HIV 집단에 작용하는 자연 선택에 있어 이상적인 상황을 만든다.
이 돌연변이들은 세대를 거쳐 그리고 집단들에서 축적하며, 그 결과 HIV 집단 내 우수한 유전적 다양성을 초래하며, 다른 바이러스 입자들(virions)에 대해 진화적으로 선택적인 이점을 발전시킨 바이러스 입자의 증가된 가능성을 초래한다. 모든 다른 것들은 결국 약물 치료들로 인해 죽기 때문에, 자연 선택은 그 다음 더 높은 체력(fitness)을 갖는 바이러스 입자들에 대해 선택함으로써 HIV에 작용한다. 약물의 위험한 효과들로부터 도망칠 수 있는 바이러스 입자들은 그 다음 전체적으로 신규하고, 약물 내성인 집단을 만들어낸다.
이전의 치료 효능에서 감소의 결과는 예를 들어 치료 전만큼 크게 바이러스들의 증가되고, 탐지 가능한 집단을 환자가 가질 때까지 바이러스 입자들이 복제했다는 것이다. 이것은 환자, 특히 HIV-양성인 환자들에서 다음의 때에, 치료로 첫 번째 성공을 경험하는 주기를 만든다.
-그들의 바이러스 부하가 통제되거나 또는 심지어 감소됨;
-그들의 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 또는 심지어 회복됨; 및/또는
-일반적으로 AIDS와 같은 바이러스-관련 질환와 관련된 임상적 신호들이 안정되거나 또는 심지어 사라짐. AIDS의 임상 신호들은 감염의 단계에 따라, 다양함.
그 다음, 시간에 따라, 그 환자들은 바이러스가 내성을 발전시키고 바이러스 입자들의 수를 재건할 때 치료 효과에서 감소를 경험할 수 있습니다.
특히, 이 현상은 항-HIV 치료요법들을 위해 적어도 다음을 포함하는 3가지 이유들로 인해 개선된다.
(i) HIV는 레트로바이러스고, 및 신규한 돌연변이 균주의 출현은 특히 이전에 언급된 바와 같이, 바이러스들의 본 류(class)에 대해 중요하다는 사실;
(ii) HIV는 잠복 단계로 들어갈 수 있는 능력이 있고, 따라서 현재 이용 가능한 치료들에 의해 효율적으로 표적화될 수 없는 "잠복" 병원소들을 형성할 수 있다는 사실;
(iii) 최근의 이용 가능한 치료들은 또한 시간에 거쳐 HIV 돌연변이 균주들을 선택하는 경향이 있고, 이것은 장-기간에서 약물 내성의 출현에 주된 역할을 한다는 사실.
따라서, 치료 종결 후에 바이러스 부하의 오래 지속되는 감소를 전달하는 화합물에 대한 요구가 남아있다.
또한 치료 종결 후에 바이러스 부하에 대해 오래-지속하는 치료적 효과를 만드는 화합물에 대한 요구가 남아있다.
건강 관리 비용을 줄일 가능성을 제공하고 치료에 대한 더 넓은 접근을 제공하는, 표준의 치료 대비 더 짧은 기간, 또는 더 긴 간격으로 투여될 수 있는 화합물을 제공하기 위한 요구가 여전히 존재한다.
특히, 신규한 약물, 특히 종래의 치료 효능의 감소가 언급되고 또한 상기 치료에 내성인 돌연변이들의 형성으로 인해 치료 감소가 언급된 환자들에 대해 감염 통제 또는 치료를 달성하는 활성의 신규하고 아직 탐험되지 않은 기전들을 통해 작용하는 것들에 대한 계속적인 요구가 있다.
따라서, 바이러스에 감염된 환자들, 특히 고전적인 치료에 대해 내성이 있는 HIV-양성 환자들을 치료 또는 예방하는 것에 대한 치료적 접근을 찾고 최적화하는 요구가 또한 남아있다.
최근 AIDS 또는 염증성 질병의 치료에 유용한 몇 개의 퀴놀린 유도체들이 WO2010/143169, WO2012080953 , EP14306164 , 및 EP14306166의 특허 출원들에 설명되어 온다.
본 발명은 바이러스 감염, 특히 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방하고; 그리고 그 다음 상기 바이러스 부하가 낮거나 또는 탐지할 수 없을 때; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 회복될 때 상기 치료를 중단하기 위한 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 대사물질 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 종래의 항-레트로바이러스 치료에서 무효과, 또는 종래의 항-레트로바이러스 치료 효능의 감소가 나타난, 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방의 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 대사물질 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 약물-내성인 바이러스 균주, 및 특히 약물-내성인 HIV 균주에 감염된, 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방의 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 대사물질 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명은 상기에 언급된 요구들을 충족하기 위한 목적을 갖는다.
본 발명의 실시예에서 본 발명의 퀴놀린 유도체는 HIVs-감염된 포유동물에서 HIV 복제를 감소시키는 것이 나타난다.
더 구체적으로, 본 명세서에서는 그러한 퀴놀린 유도체가 (i) HIV-감염된 포유동물에서 HIV-1 바이러스 부하를 감소시키는 것, (ii) HIV-감염된 포유동물에서 CD4+ 세포 수의 높은 수준을 유지하거나 또는 회복하는 것이 나타난다.
본 발명자들은 또한 이 퀴놀린 유도체들이 환자에서 장-기간 치료 효과를 갖고, 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료 또는 예방하는 데 적합하다는 증거를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는, "환자"는 사람들 또는 고양이 또는 개와 같은 포유동물로 확장될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, <<예방>>은 또한 <<발생 가능성을 줄이는 것>> 또는 <<재발의 가능성을 줄이는 것>>을 망라한다.
임의의 특정 이론에 구속되기를 바라지 않은 채로, 본 발명자들은 그러한 퀴놀린 유도체가 잠복 바이러스 병원소, 특히 잠복 HIV 병원소를 표적화하는 예상치 못한 속성을 가질 수 있다는 의견을 갖는다.
또한, 상기에 언급된 화합물들은 넓은 스펙트럼의 활성을 가지지만, 내성 균주로 발전시키는 경향이 있지 않고, 부작용을 유도하지 않는다. 결정적으로, ART 치료의 중단 1주일 후만으로 바이러스 부하가 급격하게 증가된 반면, 치료 중단 후 적어도 2 달 동안 바이러스 부하가 없었거나 감소되었거나 또는 반등이 지연되었다. 다르게 말하자면, 본 발명자들은 본 발명의 퀴놀린 유도체는, HIV-감염된 환자에 투여되었을 때, 심지어 치료 종결 후에도 낮은 바이러스 부하를 유지할 수 있다는 증거를 제공한다. 따라서, 상기에 언급된 화합물들은 또한 표준 치료들보다 덜 자주 및/또는 짧은 주기를 넘어 투여될 수 있다.
상기에 언급된 화합물들은 특히 치료-내성인 개체들에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료 또는 예방하는 데 적합하며, 특히 HAART-내성 및 ART-내성 개체를 포함하는, 내성 HIV-균주에 감염된 개체에서 치료 또는 예방하는 데 적합하다.
특히, 상기에 언급된 방법들은 예를 들어 라미부딘(Lamivudin) (3TC)-내성인, 테노포비르(Tenofovir)-내성인, 랄테그라비르(Raltegravir)-내성인 및 아키도티미딘(Azidothymidine, AZT)-내성인 개체들의, 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료 또는 예방하는 데 특히 적합하다.
본 명세서에 사용되는, "항-레트로바이러스제" 또는 "항-레트로바이러스 치료", 또는 더 구체적으로 "항-HIV제" 또는 "항-HIV 치료"는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염과 싸우기 위해 투여되는, 고전적인 약물, 또는 약물들의 조합을 의미한다. 이것은 ART (항레트로바이러스 치료법, Antiretroviral Therapy) 또는 HAART (강력한 항레트로바이러스 치료법, Highly Active Antiretroviral Therapy)일 수 있다.
ART 및 HAART 는 당업계에 공지되어있으며, 일반적으로 2, 3 또는 그 이상의 항레트로바이러스 약들의 조합과 관련된다. 그러한 항레트로바이러스 약들은 다음을 포함한다.
(i) 아바카비르(abacavir), 엠트리시타빈(emtricitabine), 및 테노포비르(tenofovir)와 같은, 뉴클레오시드 유사체(analogs)로도 불리는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역 전사효소 억제제들;
(ii) 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 및 네비라핀(nevirapine)과 같은, 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTIs);
(iii) 아타자나비르(atazanavir), 다루나비르(darunavir), 및 리토나비르(ritonavir)와 같은, 단백분해효소 억제제(PIs);
(iv) 엔푸비르티드(enfuvirtide) 및 마라비록(maraviroc)과 같은, 침입 억제제(entry ingibitors);
(v) 돌레투그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)와 같은, 통합효소 억제제(integrase inhibitors).
항-레트로바이러스제의 다른 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 지도부딘(Zidovudine), 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 디다노신(Didanosine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), 잘시타빈(Zalcitabine), 테노피비르(Tenofivir), 라시비르(Racivir), 암독소비르(Amdoxovir), 아프리시타빈(Apricitabine), 엘부시타빈(Elvucitabine), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 에트라비린(Etravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 릴프비린(Rilpvirine), 테노포비르(Tenofovir), 포살부딘(Fosalvudine), 암프레나비르(Amprenavir), 티프라나비르(Tipranavir), 인디나비르(Indinavir), 사퀴나비르(Saquinavir), 포스암프레나비르(Fosamprenavir), 리토나비르(Ritonavir), 다루나비르(Darunavir), 아타자나비르(Atazanavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 로피나비르(Lopinavir), 랄테그라비르(Raltegravir), 엘비테그라비르(Elvitegravir), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 마라비록(Maraviroc), 비크리비록(Vicriviroc), 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "항-HIV 치료" 또는 "항-레트로바이러스 치료"는 특히 다음을 포함한다.
- 정해진 기간 동안 바이러스 부하를 감소시키는 항 HIV-제의 활동이며, 그러나 필요적으로 상기 치료의 종결 후에 상기 바이러스 부하의 오래-지속하는 저감을 보일 필요는 없으며;
- HIV-감염된 환자에서 CD4+ 세포 수의 수준을 증가시키는 항 HIV-제의 활동이며, 그러나 필요적으로 상기 치료의 종결 후에 상기 세포 수의 오래-지속하는 증가 또는 안정화를 보일 필요는 없음.
상기에 언급된 화합물들은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV-감염된 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 특히 적합하다.
또한, 상기에 언급된 화합물들은 잠복 바이러스 감염, 특히 환자의 HIV 감염을 치료하는 데 특히 적합하다.
또한, 상기에 언급된 화합물들은 HIV를 근절하는 것 및/또는 HIV 및 HIV-관련된 질환을 치료하는 용도를 위함을 포함하는, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV-감염된 또는 HIV-관련된 질환을 근절하는 데 특히 적합하다.
다르게 말하면, 이 결과들은 본 발명자들이 바이러스 감염들 및 환자들의 신규한 카테고리를 표적화하도록 하며, 상기 환자들은 HIV-감염된 환자들을 포함하며, 이들은 이전에 현재 이용 가능한 치료들로 미약하게 치료된 환자들이며, 특히 약물-내성인 균주들로 감염된 환자들이며, 및/또는 그러한 치료들에 더 이상 반응하지 않았던 환자들이다.
본 발명의 퀴놀린 유도체들은 모든 바이러스 및 바이러스-관련 질환들의 치료 또는 예방, 더 특히 레트로바이러스, 잠복 바이러스 및 관련된 질환들의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 중 하나는 체내에서 매일의 경구 섭식 후 HIV-감염된 쥐의 바이러스 부하를 현저하게 감소시킬 수 있음이 확인되었으나, 더 중요한 것은, 상기 화합물은 치료 종결 후 50일까지, 대조군 또는 HAART-처리된 쥐와 비교적으로, 감소된 바이러스 부하를 유지할 수 있음이 확인되었다 (도 4 참고).
이 놀라운 결과들은 본 발명자들이 그러한 오래-지속하는 저감된 바이러스 부하를 달성하기에 적합한 투여량 및 치료법을 설계하도록 그리고 종래의 항 레트로바이러스 치료에서 감소가 언급된 환자들을 포함하는, 바이러스 감염된 환자들, 특히 HIV 감염된 환자들의 치료의 용도를 설계하도록, 및 상응하는 치료적 방법들을 설계하도록 한다.
첫 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환의 치료 또는 예방의 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 치료 종결 후에, 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하가 유지되며; 및/또는 CD4+ 세포 수가 유지되거나 또는 증가된다.
상기 첫 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환의 치료 또는 예방, 그리고 그 다음 상기 치료를 중단하는 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 치료 종결 후에, 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하가 유지되며; 및/또는 CD4+ 세포 수가 유지되거나 또는 증가된다.
상기 첫 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방하고, 그 다음 상기 치료를 바이러스 부하가 낮거나 또는 탐지할 수 없을 때; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 또는 회복되는 때 중단하기 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.
여전히, 상기 첫 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방하고, 그 다음 바이러스 부하가 상기 환자의 혈액 혈장에서 탐지할 수 없을 때 중단하기 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.
두 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 종래 항-레트로바이러스 치료에서의 무효과, 또는 종래의 항-바이러스, 또는 항-레트로바이러스, 치료 효능에서의 감소가 언급되어 온, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방하는 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.
세 번째 실시예에 따르면, 본 발명은 약물-내성인 균주에 감염된 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련된 질환을 치료 또는 예방의 용도를 위한, 본 명세서에서 정의되는 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질 중 어느 하나에 관한 것이다.
바이러스
비-제한적인 방식에서, 본 발명에 의해 고려되는 바이러스의 예들은 외피보유(enveloped) 및 외피 없는(naked) 바이러스를 포함하며, 이는 DNA 바이러스들, RNA 바이러스들 및 레트로바이러스들을 포함하며, 이는 dsDNA 바이러스들, ssDNA 바이러스들, dsRNA 바이러스들, (+)ssRNA 바이러스들, (-)ssRNA 바이러스들, ssRNA-RT 바이러스들 및 dsDNA-RT 바이러스들을 포함하며, 이는 종양바이러스들(oncoviruses), 렌티바이러스들(lentiviruses) 및 스푸마바이러스들(spumaviruses)을 포함한다.
상기 종양바이러스들은 그들이 암 및 악성 감염들과 관련되었기 때문에 그렇게 불린다. 그들은 예를 들어 백혈병 유발성 바이러스들(조류 백혈병 바이러스들(avian leukemia virus, ALV), 쥐과 백혈병 바이러스들(murine leukemia virus, MULV), 또한 소위 몰로니 바이러스들(Moloney virus), 고양이 백혈병 바이러스들(feline leukemia virus, FELV), HTLV1 및 HTLV2와 같은 사람 백혈병 바이러스들 (human leukemia viruses, HTLV), 유인원 백혈병 바이러스들(simian leukemia virus) 또는 STLV, 소 백혈병 바이러스들(bovine leukemia virus) 또는 BLV, 유종양들의 유발인자들인 영장류 D형 종양바이러스들, B형 종양바이러스들, 또는 급성 암을 유발하는 종양바이러스들(라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus) 또는 RSV 등)이 언급될 수 있다.
스푸마바이러스들은 주어진 세포 유형 또는 주어진 종들에 대해 꽤 낮은 특이성을 나타내며, 그리고 그들은 때때로 면역 억제성 현상과 관련되며; 그것은 예를 들어 원숭이 거품 바이러스 (simian foamy virus) (또는 SFV)의 경우이다.
HIV와 같은 렌티바이러스들은 AIDS를 포함하는, 면역 억제성 현상을 매우 빈번하게 포함하는 천천히-진전하는 병적 질환들에 책임이 있기 때문에 그렇게 명명된다.
바이러스들, 특히 HIV, HTLV-I 및 HTLV-II와 같은 레트로바이러스들은 감염된 개체의 세포 내 그리고 조직 내에서 퍼지고(spread) 전파(disseminate)하기 위해 RNA 스플라이싱 및 스플라이싱 조절에 의존하는 것으로 알려져 있다. 관심 대상인 다른 바이러스들은 인간에 대해 병원성인 바이러스들이며, 이에 제한되는 것은 아니나, (1, 2, 6을 포함하는) HSV 군 바이러스, CMV, VZV, HBV, HCV, 간염 E 바이러스, 유두종 바이러스들(Papilloma viruses), RSV, 리노바이러스들(Rhino viruses), 인플루엔자 바이러스들(influenza viruses), 아데노바이러스들(adenoviruses), EBV, 에볼라(Ebola), 니파 바이러스들(Nipah viruses), 및 기타 아르보바이러스들(arboviruses), 뎅기(Dengue), 치쿤구니야(Chikungunya), 웨스트 나일 바이러스들(West Nile viruses), 리프트 밸리 바이러스(Rift valley virus), 일본뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), SRAS 기타 코로나바이러스들(SRAS other coronaviruses), 파보바이러스들(parvovirus), 엔테로바이러스들(enteroviruses)을 포함한다.
관심 대상인 다른 바이러스들은 동물들에 대해 병원성인 바이러스들이며, 이에 제한되는 것은 아니나, 인플루엔자, FLV, 페스티바이러스(pestivirus), 한타바이러스(Hantavirus), 및 리사바이러스(lyssavirus )를 포함한다.
특히, 고려되는 바이러스들 및 바이러스-관련 질환들은 바이러스 복제가 RNA 스플라이싱을 요구하고, 및/또는 바이러스 RNA의 핵으로부터 세포질로의 유출을 요구하는 바이러스들을 포함한다.
바이러스들의 예들은 잠복 바이러스 및/또는 레트로바이러스 및/또는 만성 바이러스 감염과 관련된 바이러스들을 포함한다.
더 특히 고려되는 바이러스들은 RNA 바이러스들 및 레트로바이러스들이며, 렌티바이러스들, 바람직하게는 HIV를 포함한다. 따라서, 더 특히 고려되는 바이러스-관련 질환들은 RNA 바이러스 또는 레트로바이러스, 바람직하게는 HIV와 관련된다.
HIV는 HIV-I B 아형, HIV-I C 아형, 및 HIV-I 재조합체에 속하는 HIV-I 균주를 포함하는, HIV-I, HIV-2 및 이의 모든 아형들을 포함할 수 있다. 예들은 Ad8, AdaM, Isolate B, Isolate C, CRF01, CRF02 및 CRF06로부터 선택되는 HIV-I 균주들을 포함한다.
전형적인 내성있는 균주들은 더 특히 Pinar Iyodogan et al., ("Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance", Viruses 2014, 6, 4095-4139; doi10.3390/4095)에서 설명된다.
바람직하게는, 바이러스들은 현재 이용 가능한 치료들에 대해 내성을 갖게 된 HIV-균주들을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 바이러스-관련 질환는 AIDS이다.
비-제한적인 방식에서, 본 발명에 고려되는 바이러스들의 예들은 외피보유(enveloped) 및 외피 없는(naked) 바이러스를 포함하며, 이는 DNA 바이러스들, RNA 바이러스들 및 레트로바이러스들을 포함하며, 이는 dsDNA 바이러스들, ssDNA 바이러스들, dsRNA 바이러스들, (+)ssRNA 바이러스들, (-)ssRNA 바이러스들, ssRNA-RT 바이러스들 및 dsDNA-RT 바이러스들을 포함하며, 이는 종양바이러스들(oncoviruses), 렌티바이러스들(lentiviruses) 및 스푸마바이러스들(spumaviruses)을 포함한다.
바이러스의 예들은 잠복 바이러스 및/또는 레트로바이러스를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 바이러스는 HIV이며, 이는 HIV-1 및 HIV-2를 포함하며, 상기 바이러스-관련 질환는 AIDS이다.
화학식 (I)의 화합물
상기 퀴놀린 유도체는 바람직하게는 WO2010/143169, WO2012080953 , EP14306164 , 및 EP14306166의 특허 출원에 개시된 화합물들로부터 선택된다.
그러한 화합물들은 상기 특허 출원들에서 개시되는 합성 경로들에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나이다.
Figure 112017089603794-pct00001
(I)
여기서,
z는 N 또는 C를 나타내며,
Figure 112017089603794-pct00002
는 방향족 고리를 의미하며, 여기서 V는 C 또는 N이고, V가 N인 경우, V는 z의 오쏘, 메타 또는 파라에 있음, 즉, 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 형성하며,
R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -CN기, 하이드록실기, -COOR1기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, (C3-C6)사이클로알킬기, -NO2 기, -NR1R2기, (C1-C4)알콕시기, 페녹시기, -NR1-SO2-NR1R2기, -NR1-SO2-R1기, -NR1-C(=O)-R1기, -NR1-C(=O)-NR1R2기, -SO2-NR1R2기, -SO3H기, -O-SO2-OR3기, -O-P(=O)-(OR3)(OR4)기, -O-CH2-COOR3기 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타내며, 상기 알킬기는 하이드록실기에 의해 선택적으로 단일-치환됨,
Q는 N 또는 O이며, 단 R''는 Q가 O인 경우에는 존재하지 않음,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질기를 나타내며,
n 은 1, 2 또는 3이고,
n'은 1, 2 또는 3이고,
R'은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, -COOR1기, -NO2기, -NR1R2기, 모르폴린일 또는 모르폴리노기, N-메틸피페라지닐기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기, 및 -CN기 중에서 선택된 기를 나타내며, 그리고 또한 다음 중에서 선택된 기일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00003
A 는 공유결합, 산소 원자 또는 NH이며,
B 는 공유결합 또는 NH이고,
m 은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
p 는 1, 2 또는 3이고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자, (C1-C5)알킬기 또는 (C3- C6)사이클로알킬기를 나타내며,
Ra 및 Rb는 이들에 부착된 질소원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 더 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환됨, 단 R'이 (IIa) 또는 (IIIa)기인 경우, n'은 다른 R'기가 상기 (IIa) 또는 (IIIa)기와 다른 경우에만 2 또는 3일 수 있으며,
R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기이거나 또는 상기에서 정의한 (IIa)기이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 활성 대사물질, 더 바람직하게는 인간 대사물질, 예를 들어 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질(N-glucuronide metabolites)의 실시에 직결된다. 특히, 화합물 22 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 N-글루쿠로나이드의 사용은 또한 청구된 대상-물질의 범위에 포함된다. 상기 N-글루쿠로나이드 대사물질은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112017089603794-pct00004
본 명세서에서 이 대사물질들이 항-바이러스 활성, 더 바람직하게 항-HIV 활성을 입증하는 것이 나타난다. 그들은 투여될 수 있으며 그들 자체로 유효 성분으로서 투여될 수 있다. 더 바람직하게는 상기에 개시된 N-글루쿠로나이드는 EP15305274 특허 출원에서 개시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, Q는 N이다.
또 다른 바람직한 실시예에 따르면, n은 1 또는 2이다.
또 다른 바람직한 실시예에 따르면, n’은 1 또는 2이다.
또 다른 바람직한 실시예에 따르면, R"은 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00005
기이며, 여기서 m은 2 또는 3이고 X1 은 O, CH2 또는 N-CH3이다.
또 다른 바람직한 실시예에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자 및 더 특히 플루오린 또는 클로린 원자, 트리플루오로메톡시기 및 아미노기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시예에 따르면, R'은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 더 특히 플루오린 또는 클로린 원자, 아미노기, 메틸기, 또는
Figure 112017089603794-pct00006
기를 나타내며, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m 은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R' 이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n' 이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 대안적으로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 더 특히 플루오린 또는 클로린 원자, 메틸기 또는
Figure 112017089603794-pct00007
기를 나타내며, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2이며 그리고 X1 은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R' 이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n' 이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
모든 선행하는 특정 실시예들은 당연히 함께 조합되어 본 발명의 일부를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들은 하기에 정의된 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물들을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 ( Ia )의 화합물일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00008
(Ia)
여기서 R, R’, R’’, n 및 n’은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n은 1 또는 2이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n’은 1 또는 2이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록실기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시기 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기, -NR1R2기, 또는
Figure 112017089603794-pct00009
기 중에서 선택되는 기를 나타내며, 여기서 A 는 O 또는 NH이고, m 은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R' 이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n' 이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00010
기이며, 여기서 m은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 그리고 바람직하게는 R”은 수소 원자 또는 메틸기이다.
특정 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 ( Ib )의 화합물일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00011
(Ib)
여기서, R, R', R", n 및 n'은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n은 1 또는 2이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n'은 1, 2 또는 3이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록실기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시기, 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기, -NR1R2기, 또는
Figure 112017089603794-pct00012
기 중에서 선택된 기를 나타내며, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m 은 2 또는 3이며 그리고 X1 은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R' 이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n'이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 대안적으로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 또는 -NR1R2 기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00013
기를 나타내며, 여기서 m은 2 또는 3이고 그리고 X1 은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 바람직하게는 R"은 수소 원자 또는 메틸기이다.
특정 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 ( Ic )의 화합물일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00014
(Ic)
여기서 R, R', R", n 및 n'은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n'은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록실기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시기, 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 대안적으로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 대표한다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기, -NR1R2기, 또는
Figure 112017089603794-pct00015
기 중에서 선택된 기를 나타내며, 여기서 A 는 O 또는 NH이고, m 은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R'이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n'이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 대안적으로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00016
기이며, 여기서 m 은 2 또는 3이고 그리고 X1 은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 바람직하게는 R"은 수소 원자 또는 메틸기이다.
특정 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 (Id)의 화합물일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00017
(Id)
여기서 R, R', n 및 n'은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n'은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록실기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시기, 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 대안적으로 독립적으로 수소 원자, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기, -NR1R2기, 또는
Figure 112017089603794-pct00018
기 중에서 선택된 기를 나타내며, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R'이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n'이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 대안적으로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00019
기이며, 여기서 m은 2 또는 3이고 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 바람직하게는 R"은 수소 원자 또는 메틸기이다.
특정 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 ( Ie )의 화합물일 수 있다.
Figure 112017089603794-pct00020
(Ie)
여기서 R, R', n 및 n'은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, n'은 1이다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록실기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시기, 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R은 대안적으로 독립적으로 수소 원자, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 하이드록실기, -NR1R2 기, 또는
Figure 112017089603794-pct00021
기 중에서 선택된 기를 나타내며, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m 은 2 또는 3이며 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3임, 단 R'이 이러한 기인 경우, n'은 1 또는 2이고, n'이 2인 경우, 다른 R'기는 상기 기와 상이하다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R'은 대안적으로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 바람직한 실시예의 한 측면에 따르면, R"은 수소 원자, (C1-C4)알킬기 또는
Figure 112017089603794-pct00022
기이며, 여기서 m은 2 또는 3이고 그리고 X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 바람직하게는 R"은 수소 원자 또는 메틸기이다.
한 실시예에 따르면, 상기 퀴놀린 유도체는 하기 중에서 선택될 수 있다 (본 명세서 표 A에 나타난 번호로 표시함).
- (1) 8-클로로-3-메틸-N-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2,5-디아민
- (2) 8-클로로-N-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2,5-디아민
- (3) 8-클로로-5-(2-모르폴리노에톡시)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (4) 8-클로로-N4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-N-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2,4-디아민
- (5) 8-클로로-6-(2-모르폴리노에톡시)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (6) 8-클로로-N-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (7) 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (8) 4,8-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (9) 8-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (10) 8-클로로-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (11) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-메틸)피리딘-2-일)-아민
- (12) 8-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (13) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (14) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (15) 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (16) N-(3-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (17) 8-클로로-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (18) 8-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-아민
- (19) 8-클로로-N-(4-(메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (20) 3-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (21) 8-클로로-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (22) 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (23) 4,8-디클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (24) 8-클로로-N-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (25) 8-클로로-N-(2-모르폴리노에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민
- (26) 8-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (27) 8-클로로-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)퀴놀린
- (28) 4-(2-((8-클로로-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 옥시)퀴놀린-6-일)옥시)에틸)모르폴린
- (29) 8-클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린
- (30) 4-(2-((8-클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-5-일)옥시)에틸)모르폴린
본 발명의 목적을 위해, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물들, 뿐만 아니라 그들의 조합들 중 임의의 하나를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물들은 표 A에 정의된 화합물 (1) 내지 (30) 및 그들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산과 함께 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들의 적절한 생리적으로 허용 가능한 산 부가 염은 브롬화수소산염, 타르타르산염, 시트르산염, 트리플루오로아세트산염, 아스코르브산염, 염산염, 타르타르산염, 트리플레이트, 말레산염, 메실레이트, 포름산염, 아세트산염 및 푸마르산염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물들 및 또는 그의 염은 용매화물(solvates) 또는 수화물(hydrates)을 형성할 수 있으며, 본 발명은 모든 그러한 용매화물 및 수화물을 포함한다.
용어 "수화물" 및 "용매화물"은 단순하게 본 발명에 따른 화합물들 (I)이 수화물 또는 용매화물, 즉 하나 이상의 물 또는 용매 분자와 결합 또는 관련된 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 이것은 그러한 화합물들의 화학적 특성일 뿐이며, 이 유형의 모든 유기 화합물에 적용될 수 있는 것이다.
화학식 (I)의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 (asymmetric carbon) 원자를 포함할 수 있다. 그들은 따라서 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 라세믹 혼합물을 포함하는, 이러한 거울상이성질체, 입체이성질체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 문맥에서 용어:
- "할로겐"은 클로린, 플루오린, 브로민, 또는 아이오딘으로 이해되며, 특히 클로린, 플루오린 또는 브로민을 지시하며,
- 여기에서 사용된 "(C1-C5)알킬"은 각각 C1-C5 노말, 이차 또는 삼차 포화된 탄화수소를 언급한다. 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며,
- 여기에서 사용된 "(C3-C6)사이클로알킬"은 각각 고리형 포화된 탄화수소를 언급한다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며,
- 여기에서 사용된 "(C1-C4)알콕시"는 각각 O-(C1-C4)알킬 모이어티를 언급하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며,
- "플루오로알킬기" 및 "플루오로알콕시기"는 상기 기가 적어도 하나의 플루오린 원자에 의해 치환된, 각각 상기에 정의된 알킬기 및 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로프로필과 같은, 퍼플루오로알킬기가 있으며,
- 여기에서 사용된 "포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리"는 각각 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 고리를 의미한다. 예를 들어, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피페리딘, 및 피롤리딘이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 (I)의 일부 화합물들의 화학적 구조를 표 A에 나타내었다.
표 A
Figure 112017089603794-pct00023
Figure 112017089603794-pct00024
Figure 112017089603794-pct00025
Figure 112017089603794-pct00026
Figure 112017089603794-pct00027
Figure 112017089603794-pct00028
약물-내성인 환자들 및/또는 내성있는 균주들로 감염된 환자들의 치료
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 환자, 특히 HIV에 감염되고, 종래의 치료 효능의 감소가 언급되어온 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환의 치료 또는 예방의 용도를 위한, 본 명세서에서 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, "종래 또는 선행 치료"는 환자가 언젠가 받아왔던 항-HIV 치료를 의미한다.
환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 종래 치료 효능의 무효과 또는 감소의 결과는 통상적으로 다음으로 이루어진다.
- HIV 바이러스 부하의 증가; 및/또는
- CD4+ 세포 수 수준의 감소;
- 통상적으로 AIDS와 관련된 임상 신호의 증가 또는 출현.
본 명세서에 있어서, "종래 치료 효능의 감소가 언급된"은 상기 종래 치료 동안에 항-HIV제로 싸워지지 않는 균주와 같은, 바이러스의 내성있는 균주가 나타나는 것을 의미할 수 있다.
비-제한적인 방식에서, 환자의 종래 치료 효능의 감소는 다음과 같은 이유로 발생할 수 있다.
- 환자가 바이러스의 복제 및/또는 감염성이 안정되고 심지어 감소된 것으로 생각될 수 있지만 더 이상 ART 및 HAART 치료를 포함하는 치료에 반응하지 않는, 바이러스 균주, 특히 HIV 균주로 감염됨; 및/또는
-상기 환자는 약물-내성 균주로 감염됨.
특히, 상기 정의는 이전의 치료된 환자들을 포함하며, 이 환자들의 HIV 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 및/또는 따라서 참조 수치를 낮게 설정하고, 및 치료에 대하여 또는 후에 다음 중 적어도 하나를 나타낸다.
- HIV 바이러스 부하의 증가; 및/또는
- CD4+ 세포 수 수준의 감소;
여기서 HIV 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준은 바람직하게 혈장 시료에서 설정된다.
그러한 경우들에서, 상기 이전의 치료의 효율성의 무효과 또는 감소의 언급은 특히 여러 연이은 주 동안, 특히 항-HIV 제를 포함하는, 항-레트로바이러스제로의 치료의 적어도 1 또는 2주, 특히 적어도 3주 또는 4주 동안, 탐지 가능한 수준 위로 증가된 바이러스 부하를 측정함으로써 평가될 수 있으며, 상기 바이러스 부하는 상기에 정의된 바와 같다.
대안적으로, 상기 종래 치료의 효율성의 무효과 또는 감소의 언급은 특히 연이은 주 동안, 특히 항-HIV제를 포함하는, 항-레트로바이러스제로의 치료의 적어도 1 또는 2주, 특히 적어도 3주 또는 4주 동안, 다시 500 / mm3이하로 감소된 혈액 혈장에서 CD4+ 세포 수를 측정함으로써 평가될 수 있으며, 상기 CD4+ 세포 수는 본 명세서에서 더 상세하게 정의된다.
따라서, 상기 종래 치료 효능의 무효과 또는 감소의 언급은 생리적 CD4+ 세포 수 이하로 CD4+ 세포 수의 감소를 측정함으로써 평가될 수 있다.
참조로, 회복된 CD4+ 세포 수는 생리적인 (또는 "정상적인") CD4+ 세포 수에 상응할 수 있으며, 이는 일반적으로 혈장의 500 CD4+ cells/mm3과 동등 또는 초과이며, 일반적으로 몇 개체들에 대해서는 더 낮을 수 있을지라도, 혈장의 500 내지 1500 cells/mm3로 다양하다.
대안적으로, 회복된 Cd4+ 세포 수는 상기 환자의 종래 치료에서의 CD4+ 세포 수와 비교하여, CD4+ 세포 수의 증가와 상응할 수 있다.
따라서, 낮은 CD4+ 세포 수는 혈액 혈장에서 500/mm3에 못 미치는 CD4+ 세포 수를 포함하며, 이는 혈액 혈장에서 450; 350; 300; 250; 200; 150 및 100/mm3에 못 미치는 것을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 상기 환자는 약물-내성의 균주로 감염된다. 환자의 약물-내성 균주의 발생은 다음의 어느 것의 결과일 수 있다.
- 상기에 개시된 바와 같이, 종래 치료 후에 상기 환자로부터 약물-내성인 균주의 선택; 및/또는
- 약물-내성인 균주로의 원시적-감염.
본 발명의 퀴놀린 유도체들의 광범위한 효능 때문에, 심지어 다른 방식으로 치료 불가능한 균주들로 원시적으로-감염된 환자들에 있어서도, 신규한 치료 전략을 제공하는 것이 현재 가능하다.
본 명세서에 사용되는, "HIV 약물 내성"은 항레트로바이러스 약물의 존재에서 스스로 돌연변이를 만들고 복제하는 HIV의 능력과 관련된다.
참조로, "약물-내성인 HIV 균주"는 실시예 1 및 도 2에서 정의된 바와 같이, 시험된 균주로 감염되고, 그 다음 내성이 의심되는 화합물 또는 화합물의 조합으로 처리된 인간 PBMCs에서 역 전사효소(Reverse Transcriptase, RT) 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다.
따라서, 환자는 항-레트로바이러스 치료 또는 심지어 상기 퀴놀린 유도체와 다른 항-HIV-치료를 포함하는, 항-바이러스 치료에 의해 이전에 치료될 필요가 없다.
따라서, 본 발명은 환자에서 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환을 치료 또는 예방하는 용도를 위한, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 대사물질들 중 임의의 하나에 관한 것이며, 여기서, 낮은 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 유지되고 및/또는 CD4+ 세포 수는 치료 종결 후에 유지되거나 회복되며, 그리고 이에 있어 환자는 이전에 항-HIV 치료를 포함하는, 항-레트로바이러스 치료로 치료된 적이 없는 환자이다.
따라서, 본 발명은 환자에서 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 치료 또는 예방의 용도를 위한, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 대사물질들 중 임의의 것에 관한 것이며, 여기서 환자는 약물-내성인 HIV 균주로 감염된 것이며, 이에 있어 환자는 이전에 항-레트로 바이러스 치료로 치료된 적이 없는 환자이다.
약물-내성인 HIV 균주의 예들은 다음으로부터 선택된다. K103N (에파비렌즈(Effavirenz)에 내성임), K65R (테노포비르(Tenofovir) 및 3TC에 내성임) 및 M184V (3TC에 내성임) 돌연변이들을 포함하는, NL4.3 균주의 돌연변이들, HIV-1 B 균주들의 돌연변이들 및 Ad8 및 AdaM으로부터 선택되며; 그리고 CRF01, CRF02, 및 CRF06으로부터 선택된 임상적 분리체들(isolates)로부터 선택된다.
특히, 상기 바이러스 균주는 ART 및/또는 HAART 치료들 및/또는 하기의 약물의 투여를 포함하는 약물 또는 치료에 내성 있는 균주일 수 있다.
(i) 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 및 테노포비르(Tenofovir)와 같은, 뉴클레오시드 유사체들로도 불리는, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역 전사효소 억제제;
(ii) 에파비렌즈(Efavirenz), 에트라비린(Etravirine), 및 네비라핀(Nevirapine)과 같은, 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTIs);
(iii) 아타자나비르(Atazanavir), 다루나비르(Darunavir), 및 리토나비르(Ritonavir)와 같은, 단백분해효소 억제제(PIs);
(iv) 엔푸비르티드(Enfuvirtide) 및 마라비록(Maraviroc)과 같은, 침입 억제제;
(v) 돌루테그라비르(Dolutegravir) 및 랄테그라비르(Raltegravir)와 같은, 통합효소 억제제;
및 이들의 조합.
따라서, 약물-내성인 HIV 균주는 NRTIs, NNRTIs, PIs, 침입 억제제들 및 통합효소 억제제-내성인 HIV 균주들을 포함한다.
내성 있는 균주들은 당업계에 알려져있으며, 비-제한적인 방식에서 International Antiviral Society-USA (IAS-USA) 및 Stanford HIV drug databases에 개시된 바와 같이 내성 돌연변이와 관련된 균주들을 포함한다.
전형적인 내성 있는 HIV 균주들은 다음으로부터 선택된 내성 돌연변이들에 관련된 균주들을 포함한다.
- 주된 NRTI 내성 돌연변이들로서, M41; K65; D67; K70; L74; Y115; M184　(M184 V/I 포함); L210; T215; K219;
- 다중-NTRI 내성 있는 돌연변이들로서, M41; A62; D67; T69; K70; V75; F77; F116; Q151; L210; T215; K219;
- 주된 NNRTI 내성 있는 돌연변이들로서, V90; A98; L100; K101; K103; V106; V108; E138; V179; Y181; Y188; G190; H221; P225; F227; M230;
-　주된 단백분해효소 억제제 내성 있는 돌연변이들로서, L10; V11; G16; K20; L24; D30; V32; L33; E34; M36; K43; M46; I47; G48; I50; F53; I54; Q58; D60; I62; L63; I64; H69; A71; G73; L74; L76; V77; V82; N83; I84; I85; N88; L89; L90; I93;
-　주된 통합효소 억제제 내성 있는 돌연변이들로서, T66; L74; E92; T97; E138; G140, Y143; S147; Q148; N155;
-　주된 침입 억제제 내성 있는 돌연변이들로서, G36; I37; V38; Q39; Q40; N42; N43 및 이의 조합.
주목할 것은, 하나의 뉴클레오티드가 또 다른 것으로 치환된 것들 등의 포인트 돌연변이들을 포함하는, 돌연변이/내성 있는 균주들의 특정한 하위-카테고리들은 당업계에 알려져 있으며, 또한 본 발명에 의해 고려된다.
약물-내성인 HIV 균주들이 발견되어 온 약물들의 예들은 다음을 포함한다. 지도부딘(Zidovudine), 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 디다노신(Didanosine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), 잘시타빈(Zalcitabine), 테노피비르(Tenofivir), 라시비르(Racivir), 암독소비르(Amdoxovir), 아프리시타빈(Apricitabine), 엘부시타빈(Elvucitabine), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 에트라비린(Etravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 릴프비린(Rilpvirine), 테노포비르(Tenofovir), 포살부딘(Fosalvudine), 암프레나비르(Amprenavir), 티프라나비르(Tipranavir), 인디나비르(Indinavir), 사퀴나비르(Saquinavir), 포스암프레나비르(Fosamprenavir), 리토나비르(Ritonavir), 다루나비르(Darunavir), 아타자나비르(Atazanavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 로피나비르(Lopinavir), 랄테그라비르(Raltegravir), 엘비테그라비르(Elvitegravir), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 마라비록(Maraviroc), 비크리비록(Vicriviroc), 및 이들의 조합.
특히, 치료된 HIV 균주는 라미부딘(lamivudine, 3TC), 테노포비르(Tenofovir), 랄테그라비르(Raltegravir), 지도부딘(Zidovudine, AZT), 네비라핀(Nevirapine, NVP), 에파비렌즈(Efavirenz, EFV) 및 이의 조합들에 내성이 있을 수 있다.
본 발명의 범위에서 용도 및 방법 모두 고려된다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도 및 방법에 관한 것이며, 여기서 치료 종결 후에, 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하가 유지되며; 및/또는 CD4+ 세포 수가 안정적이거나 증가된다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 종래 항-레트로바이러스 치료 효능의 감소가 언급된 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 및 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 환자는 약물-내성인 HIV 균주로 감염된 환자이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 상기 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 제조를 위한, 상기에서 정의된 용도 및 방법에 관한 것이다.
치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하 및 유지되거나 또는 회복된 CD4+ 세포 수
바이러스 부하는 바이러스 감염의 심각성에 대한 측정이다. 바이러스 부하는 바이러스 감염을 모니터하고, 치료를 지도하고, 치료 효능을 결정하고, 및 감염으로 야기된 질병이 어떻게 발전하는지 예측하기 위해 이용될 수 있다. 바이러스 부하의 측정은 특히 바이러스 감염 및 바이러스-관련 질환의 치료, 예방 및 팔로우-업(follow-up)에 있어 중요하다.
본 명세서에 있어서, "치료 종결 후 낮은 바이러스 부하를 유지하는 것"은 탐지 가능한 수준 미만으로 바이러스 부하를 유지하는 것, 또는 대안적으로 ART 및/또는 HAART 치료와 비교하여, 적어도 2주까지 상기 바이러스 부하의 증가가 지연되는 것을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "바이러스 부하"는 또한 "바이러스 역가(viral titer)"로 언급될 수 있으며, 이는 직접적으로 또는 간접적으로 결정될 수 있다. 참고로, 바이러스 부하는 통상적으로 다음을 나타낸다.
-혈장 시료의 mL 당 바이러스 RNA 또는 DNA의 복제 수;
-혈장 시료의 mL 당 바이러스 입자들의 수; 및/또는
-혈장 시료에서 바이러스-관련 단백질의 활성.
본 명세서에 사용되는 "HIV 바이러스 부하"는 또한 "HIV 바이러스 역가"를 의미하며, 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 결정될 수 있다. 참고로, 바이러스 부하는 일반적으로 다음을 나타낸다.
-혈장 시료의 mL 당 HIV RNA의 복제 수;
-혈장 시료의 mL 당 HIV 입자 수; 및/또는
- 예를 들어 상기 혈장 시료에서 역 전사효소(RT) 활성을 결정하는 것을 포함할 수 있는, 혈장 시료에서 HIV-관련 단백질의 활성.
참고로, 시료에서 HIV 바이러스 부하를 결정하는 방법은 다음을 포함한다.
-시료의 mL 당 HIV RNA의 복제 수를 결정하는 단계; 및/또는
-시료의 mL 당 HIV 입자들의 수를 결정하는 단계; 및/또는
-시료에서 HIV-관련 단백질의 활성을 결정하는 단계.
즉, 상기 바이러스 부하는 바람직하게는 ART 또는 HAART 치료와 비교하여, 치료 종결 후 적어도 2주차에 탐지할 수 없는 수준으로 남아있으며, 이는 치료 종결 후 적어도 3, 4, 또는 5주차를 포함한다.
HIV 바이러스 부하 시험은 주로 시간에 따라 HIV 감염을 모니터하기 위해 이용되었다. 이것은 일반적으로 바이러스의 얼마나 많은 복제가 혈액 내에 존재하는 지를 보여주는 HIV 핵산 (RNA)의 정량적인 측정이다.
바람직하게는, 본 명세서에 사용되는, "HIV 바이러스 부하"는 혈액 혈장의 mL 당 HIV RNA의 복제 수에 관한 것이다. 이것은 일반적으로 역-전자효소 중합 연쇄 반응(reverse-transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR), 분지상 DNA (bDNA), 또는 헥산 서열-기반 증폭(nucleic acid sequence-based amplification, NASBA)을 포함하는, 공지된 방법에 따라 혈액 혈장의 mL 당 HIV RNA 복제로 표현된다.
일반적으로, HIV 바이러스 부하 시험은 한 사람이 처음으로 진단되었을 때 준비된다. 상기 시험 결과는 바이러스 복제가 얼마나 활동적인지를 보여주는 기초 측정으로서 기능한다. 상기 HIV 바이러스 부하 시험은 그 다음 상기 HIV 바이러스 부하의 상대적 변화를 평가하기 위해, 시간이 지남에 따라 수행되며 상기 기초 측정과 비교된다.
따라서, HIV 바이러스 부하를 측정하기 위한 통상적인 방법은 다음을 포함한다.
(i) 환자로부터 얻어진 전혈 샘플을 제공하는 단계:
(ii) 혈장을 제공하기 위해 원심분리로 상기 샘플로부터 세포들을 제거하는 단계;
(iii) 예를 들어 역-전사효소 중합 연쇄 반응 (RT-PCR), 분지상 DNA (bDNA), 또는 핵산 서열-기반 증폭 (NASBA) 분석에 의해, 혈장의 mL 당 HIV RNA의 복제 수를 결정하는 단계;
(iv) 선택적으로 (iii) 단계에서 얻어진 결과를 참조 값 및/또는 기초 측정과 비교하는 단계.
한 대상이 높은 HIV 바이러스 부하를 갖는 경우(예를 들어, 적어도 1,000 copies/ml 혈장), 이것은 치료 실패, 즉 상기 바이러스가 복제 중이며 상기 질병이 더 빠르게 진전할 수 있음을 나타낼 수 있다. HIV 바이러스 부하가 낮은 경우(예를 들어, 혈장의 500 copies/mL 이하), 이것은 항-바이러스 치료 요법이 효과적임, 즉 상기 바이러스가 활동적으로 복제할 수 없고, 상기 질병이 더 천천히 진행되거나 또는 심지어 치료될 수 있음을 나타낸다.
낮은 바이러스 부하는 사용된 시험의 종류 및 감도에 따라 다르며, 일반적으로 혈장의 500 copies/mL 이하이며, 이는 혈장의 20 내지 500 copies/mL, 또는 혈장의 40 내지 500 copies/mL를 포함한다. 이 결과는 HIV가 활동적으로 복제 중이지 않으며, 질병 진전의 위험이 낮음을 의미한다.
낮은 바이러스 부하는 500 copies/mL 이하의 바이러스 부하로 이루어질 수 있으며; 이는 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 및 1 copies/mL 이하를 포함한다.
반복적인 방법을 위한 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 특히 다음으로부터 선택된 방법 및/또는 키트들로 측정되는 경우, 일반적으로 혈장의 40 copies/mL 이하이며, 이는 혈장의 20 copies/mL를 포함한다. 로슈 분자 진단(Roche Molecular Diagnostic)의 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test and COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR Test 또는 비오메리으 진단(Biomerieux Diagnostics)의 NucliSENS EasyQ®HIV-1.
그러나, 진단된 HIV 감염이 있는 환자에서 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 환자가 치료되었음을 의미하지 않으며; 이는 HIV RNA의 수준이 현재 탐지에 필요한 역치 값 이하임을 의미할 뿐이다. 더욱이, 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 잠복 병원소들에서 HIV의 존재를 필요적으로 배제하지 않는다.
바이러스 부하의 변화는 일반적으로 단일의 시험 결과를 얻는 것보다 HIV 모니터링하는 동안 더 중요하다. 증가하는 바이러스 부하는 감염이 악화되고 있는 중이거나 또는 바이러스가 치료에 사용되고 있는 약물에 내성을 발전시키고 있고 더 이상 효과적이지 않음을 나타낸다. 증가하는 바이러스 부하는 개선, 치료 효능, 및 HIV 감염의 감소를 나타낸다.
더 특히, 본 측면에 따르면, 본 발명은 치료 종결 후의 바이러스 부하가 낮게 유지되는 것인, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체의 투여량 및 치료요법에 관한 것이다.
이것은 상기에 정의된 바와 같이, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22 또는 N-클루쿠로나이드 대사물질이 현저하게 오래-지속하는 치료적 효과를 나타냄을 의미한다.
본 발명은 게다가 HIV 감염을 포함하는, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것으로, 이것은 상기에 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체의 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 단계에 특징이 있으며(consisting in), 여기서 상기 방법은 치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하를 유지하도록 한다.
일부 실시예에 따르면, 본 발명은 다음의 단계로 이루어진, HIV 감염을 포함하는, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
(i) 이의 필요한 환자에게 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하여 이에 따라 환자를 치료하는 단계;
(ii) 상기 치료를 종결하는 단계;
(iii) 치료 종결 후에, 상기 환자에서 임의적으로 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수를 측정하는 단계; 여기서 바람직하게는
- 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 유지되며; 및/또는
-치료 종결 후에 CD4+ 세포 수는 안정적이거나 또는 증가되며;
(iv) 바이러스 부하가 낮거나 또는 탐지할 수 없지 않는다면 및/또는 CD4+ 세포 수가 감소된다면 임의적으로 이것이 필요한 상기 환자에게 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계.
바람직하게는, 상기 치료는 바이러스 부하가 낮거나 탐지할 수 없을 때 종결되며; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 회복되는 경우 종결된다.
참고로, 그리고 이전에 개시한 바와 같이, 낮은 바이러스 부하는 일반적으로 혈장의 500 copies/mL 이하이며 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 일반적으로 40 copies/mL 이하이다.
참고로, 그리고 이전에 개시한 바와 같이, 회복된 CD4+ 세포 수는 생체의 (또는 "정상적인") CD4+ 세포 수에 상응할 수 있으며, 이는 일반적으로 혈장의 500 CD4+ cells/mm3 와 동일 또는 초과이며, 그리고 비록 다른 개체들에 있어 더 낮을 수 있을지라도, 일반적으로 혈장의 500 내지 1500 CD4+ cells/mm3로 다양하다.
투여량 및 치료법
본 발명은 또한 HIV 바이러스의 바이러스 부하를 낮추기 위한 및/또는 CD4+ 세포 수를 증가시키기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 바이러스는 만성적인 바이러스 감염을 유발하는 것이며, 항바이러스 약물에 내성이 있는 것이다. 상기 방법은 상기에 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 숙주에게 투여하는 단계를 포함하며, 특히 다양한 빈도로, 25 내지 500 mg, 특히 25 내지 200 mg, 심지어 25 내지 300 mg, 및 예를 들어 25 내지 150 mg 범위의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 상기 치료 빈도는 1일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 2주 1회 또는 1달 1회일 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 상기 치료는 지속적이거나 또는 비-지속적이다.
"지속적 치료(continuous treatment)"는 3일 1회, 또는 1주 1회, 또는 2주 1회 또는 1달 1회와 같이, 다양한 투여 빈도로 실시될 수 있는 장-기간 치료를 의미한다.
상기 치료 기간은, 즉 상기 치료가 지속적이지 않은 경우, 2주 내지 8주로 다양할 수 있으며, 이는 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 주를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 대사물질들 중 임의의 하나는 25 내지 500 mg으로 다양한 투여량으로, 특히 25 내지 300 mg으로 다양한, 예를 들어 25 내지 200 mg으로 다양한, 특히 25 내지 150 mg으로 다양한 투여량으로 투여된다. 25 내지 500 mg으로 범위하는 투여량은 약 25, 50, 75, 100, 및 150 mg을 포함한다.
상기 투여량은 상기 치료가 지속적이거나 또는 비지속적인 경우에 따라 다르게 적용될 수 있다.
투여량, 빈도, 및 치료 기간의 모든 조합들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화학물 22는 지속적인 치료 또는 치료 기간 동안에, 다양한 투여량 및 치료법으로, 특히 25 내지 150 mg 범위의 투여량으로 1일 1회, 또는 25 내지 150 mg 범위의 투여량으로 3일 1회로 투여될 수 있다.
상기 치료 기간은 2주 내지 8주, 특히 2 주 내지 5주로 다양할 수 있다.
상기 퀴놀린 유도체는 1일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 2주 1회 또는 1달 1회로 투여될 수 있다.
투여량 및 치료법의 몇 가지 예들은 하기에 제시된다.
더 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 25 mg으로 3일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 25 mg으로 1일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 50 mg으로 3일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 50 mg으로 1일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 75 mg으로 3일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 75 mg으로 1일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 100 mg으로 3일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 100 mg으로 1일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 150 mg으로 3일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
더 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 및 더 특히 화합물 22가 치료 기간 동안 또는 지속적인 치료로서 150 mg으로 1일 1회 투여되는, 투여량 및 치료법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에서 개시된 화합물들로 수행된 시험들의 결과는 상기에 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체가 종래 항-HIV 치료 효능의 감소가 언급된, HIV로 감염된 환자들을 치료하는 데 유용할 수 있음을 보여준다.
상기 결과는 또한 상기에서 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체가 치료 종결 후에 오래-지속적으로 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하 및/또는 유지되거나 또는 증가된 CD4+ 세포 수를 위해 유용할 수 있음을 보여준다.
상기 결과는 또한 상기에서 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체가 치료된 환자의 유도된 HIV 균주의 부재로 인한 장-기간 치료를 위해 적합할 수 있음을 보여준다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 효과적인 양, 및 하나 이상의 약학 부형제들을 함유할 수 있는 약학 조성물 내로 실시될 수 있다.
상기 언급된 부형제들은 복용 형태 및 투여의 목적하는 모드에 따라 선택된다.
이 맥락에서, 그들은 적절한 부형제들과 조합하여, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 약학적 형태로 나타날 수 있으며, 예를 들어 플레인 또는 코팅된 정제 형태, 단단한 젤라틴 형태, 연질 캡슐 및 다른 캡슐 형태, 좌약 형태, 또는 현탁액, 시럽 등의 음용 가능한 형태, 또는 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
임의 경로의 투여가 이용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물은 경구, 비경구, 정맥, 근육, 직장, 설하, 점막, 코, 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물은 약학 조성물 및/또는 단위 복용 형태의 형태로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학 조성물들은 경구 및/또는 비경구로 투여될 수 있다.
하나의 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물들은 경구적으로 투여될 수 있다.
적합한 복용 형태는 이에 제한되는 것은 아니나, 캡슐, (급 용해성 및 지연성 방출 정제를 포함하는) 정제, 가루, 시럽, 경구용 현탁액 및 비경구 투여용 용액을 포함하며, 더 특히 캡슐이다.
상기 약학 조성물은 또한 당업계 통상의 기술자에게 잘 알려진, HIV의 치료를 위한 또 다른 약물을 본 발명에 따른 화합물과의 조합하여 함유할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 대사물질들 중 임의의 하나는 지도부딘(Zidovudine), 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 디다노신(Didanosine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), 잘시타빈(Zalcitabine), 테노피비르(Tenofivir), 라시비르(Racivir), 암독소비르(Amdoxovir), 아프리시타빈(Apricitabine), 엘부시타빈(Elvucitabine), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 에트라비린(Etravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 릴프비린(Rilpvirine), 테노포비르(Tenofovir), 포살부딘(Fosalvudine), 암프레나비르(Amprenavir), 티프라나비르(Tipranavir), 인디나비르(Indinavir), 사퀴나비르(Saquinavir), 포스암프레나비르(Fosamprenavir), 리토나비르(Ritonavir), 다루나비르(Darunavir), 아타자나비르(Atazanavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 로피나비르(Lopinavir), 랄테그라비르(Raltegravir), 엘비테그라비르(Elvitegravir), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 마라비록(Maraviroc), 비크리비록(Vicriviroc), 및 이들의 조합으로부터 선택된 것들과 같은, ART 및 HAART 치료를 포함하는, 하나 이상의 항레트로바이러스 화합물들과 조합하여 투여될 수 있다.
도 1. PBMC - 및 대식세포-감염된 세포에서 HIV-1 생성을 억제하는 퀴놀린 유도체의 효력. A) 이하에서 설명되는 바와 같이, 더 특히 표A에서 설명되는 바와 같이, 화합물 22가 없거나 또는 증가하는 농도로 존재할 때 (PHA 및 IL2로 이틀 동안 자극된) 상이한 기증자들로부터의 활성화된 PBMCs 3부(triplicate)를 감염시키기 위해 HIV-1 균주 Ada-MR5가 사용되었다. 상층액은 감염 후(pi) 6일 차에 수확되었으며 그리고 바이러스 캡시드 단백질 p24 항원은 표준의 ELISA 프로토콜을 이용하여 정량되었다. 각 점은 6명의 기증자들을 나타낸다. B) 화합물 22가 없거나 또는 증가하는 농도로 존재할 때 상이한 기증자들로부터의 단핵구 유도된-대식세포들의 3부(triplicate)를 감염시키기 위해 HIV-1 균주 YU2가 사용되었다. 상층액은 감염 후 8일 차에 수확되었으며 그리고 바이러스 캡시드 단백질 p24 항원은 표준의 ELISA 프로토콜을 이용하여 정량화되었다. 각 점은 8명의 기증자들을 나타낸다.
도 2. 상이한 HIV-1 균주들로부터 화합물 22의 HIV p24 억제. A) 5 μM 의 화합물 22의 존재 부재의 때(absence of presence)에 3명의 상이한 기증자로부터 PBMCs를 감염시키기 위해 상이한 HIV-1 균주들 (클레이드 B, 클레이드 C 및 재조합 클레이드들)이 사용되었다. 상층액은 감염 후 6일 차에 수확되었으며 그리고 바이러스 캡시드 단백질 p24 항원은 표준의 ELISA 프로토콜을 이용하여 정량화되었다. B) NL4.3 균주의 상이한 내성있는 변이들 (K103N, K65R 및 M184V)로 감염되었고 화합물 22 또는 3TC로 처리된 인간 PBMCs에서 RT 활성 (cpm)이 측정되었다.
도 3. 인간화된 쥐에서 바이러스 복제를 억제하는 화합물 22의 효능. A) 재구성된 SCID 쥐는 복강 내 주입에 의해 JRCSF HIV-1 균주로 감염되었다. 15일 동안 처리군은 라브라필 내 20mg/kg b.i.d의 화합물 22 및 5% DMSO (n=14)를 받았으며, 대조군은 섭식 라브라필(gavage lavrafil) 및 5% DMSO (n=15)을 받았다. 각각의 군에 대해 5 및 10 마리의 재구성된 쥐로 두 개의 독립적인 실험들이 수행되었다. 바이러스 부하는 로슈(Roche)의 앰플리코 HIV-1 모니터 (Amplicor HIV-1 Monitor)를 사용하여 바이러스 RNA를 측정함으로써 평가되었다. B) CD8/CD4 비율을 평가하기 위해 처리 15일 차에 복막 세정으로 FACS 분석이 수행되었다. C) 생착 NSG 인간화된 쥐(engrafted NSG humanized mice)가 30일 동안 1일 1회 20 mg 또는 40 mg/kg의 화합물 22로 경구 섭식(oral gavage)으로 처리되었으며, 표시된 림프구 집단 (CD45+; CD4+ 및 CD8+)이 FACS 분석으로 모니터되었다. D) NSG 인간화된 쥐는 YU2 HIV-1 바이러스로 감염되었으며 30일 동안 1일 1회 40 mg/kg의 화합물 22로 경구 섭식으로 또는 HAART (3TC-테노포비르-랄테그라비르 및 AZT)로 처리되었다. HAART를 위하여 2.5 g의 3TC, TDF 및 AZT 각각, 및 5 g의 RTV를 5 kg의 토양 단백-풍부, 비타민-강화된 식품(나파그 (Nafag) 3432, 프로비미 클리바 AG (Provimi Kliba AG), 스위스)과 혼합하고, 그 후 식품 환약으로 형성되고 25 kGy의 감마선-방사로 멸균함으로써 식품 환약(food pellets)이 제조되었다. 바이러스 부하는 로슈의 앰플리코 HIV-1 모니터를 사용하여 바이러스 RNA를 측정함으로써 평가되었다.
실시예
실시예 1: PBMC - 및 대식세포-감염된 세포에서 HIV-1 생성을 억제하기 위한 화합물 22 및 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질의 효력
1. 물질 & 방법
A. 세포 배양 및 감염
HIV-음성인 개체들로부터 백혈구 연층(Buffy coats)은 Zurich, Switzerland (http://www.blutspendezurich.ch/)에 있는 지방 혈액 기증 센터 및 Centre de transfusion sanguine Montpellie로부터 얻어졌다. 인간 말초 혈액 단핵구 (PBMCs)는 Ficoll(Axis-Shield PoC AS) 차 원심분리에 의해 분리되었다. 상기 세포들은 그 다음 활성을 위해 10% 소 태아 혈청 (FCS) (Thermo Fischer Ref SV30160.03), 1000 U/mL의 IL2(Peprotech Ref 200-02) 및 5 μg/m의 PHA (Roche Ref 1249738)로 보충된 RPMI Glutamax 배지 (Life Technologies Ref 61870-010)에서 1x106 cells/mL의 밀도까지 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 3일 후, 세포들은 감염을 위해 10% 소 태아 혈청 (FCS) 1000 U/mL의 IL-2로 보충된 RPMI Glutamax 배지에서 1x106 cells/mL의 밀도까지 연합(pooled)되었고 재현탁되었다. HIV-1 감염은 4시간 동안 세포의 mL 당 10 μg의 Ada-M R5 HIV 균주로 수행되었다. 세포들은 그 다음 원심분리되었고 최종 0.05% DMSO 농도에 따라 희석된 DMSO 용해된 약물 (Sigma Ref D4818)로 보충된 배지에서 1x106 cells/mL의 농도로 재현탁되었다. 세포들은 3일 차에 부분적인 배지 교체와 함께 6일 동안 처리되었다. 세포 배양 상층액 HIV p24적정은 제조사의 지시에 따라 Ingen Innotest 키트(Ingen Ref 80564)와 함께 ELISA로 수행되었다.
단핵구 유도된 대식세포들 (MDMs)를 생성하기 위해, 단핵구들이 CD14 마이크로비드 (카탈로그 제130-050-201; Miltenyi)를 사용하여 분리되었으며, 6일 동안 GM-CSF 1000U/ml 및 M-CSF 100ng/ml로 보충된 X-VIVO10 배지(Lonza)에서 배양되었다. 단핵구들은 그 다음 96개 홈 플레이트에서 홈 당 50'000 개 세포들의 세포 수로 접종되었다. 6일 후에, 배지는 X-VIVO10 w/o Cytokines로 교체되었다. 2일 후에, 대식세포들은 화합물 22 및/또는 N-글루쿠로나이드 대사물질 o/n으로 처리되었으며 그 다음날 6시간 동안 Yu-2 바이러스로 감염되었고, PBS로 세척되었으며 12일 동안 상기 화합물들을 함유하는 배지에서 배양되었다. p24 엘리사를 위한 상층액은 1주일에 2번씩 수집되었다.
B. p24 항원 수준의 관찰(monitoring)
세포들은 0.01 μM로 30 μM까지 처리되었으며, p24 항원 수준이 12일 기간 동안 배양 상층액에서 관찰되었다. 세포 배양 상층액 HIV p24 정량은 제조사의 지침에 따라 Ingen Innotest kit (Ingen Ref 80564)를 사용하여 ELISA로 수행되었다.
2. 결과
첫 번째 기능적인 연구는 건강한 기증자로부터 신선하게 분리된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (human peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)의 사용에 기반되었다. 이 PBMCs는 실험실의 HIV 균주 Ada-MR5로 감염되었다.
도 1a는 7명의 다른 기증자들로부터 자극된 PBMCs에서 HIV-1 복제의 투여량에 따른 억제를 보여준다. 흥미롭게도, 화합물 22로의 처리는 PBMCs에 존재하는 다른 림프구의 집단을 바꾸지 않았다.
다른 주요 세포들에서 HIV-1 복제에 대한 화합물 22의 효과를 일반화하기 위해, 동일한 프로토콜이 바이러스 병원소로 작용하는, 감염된 대식세포를 이용하여 반복되었다. 세포들은 0.01 μM으로 30 μM까지 처리되었으며, p24 항원 수준이 12일 기간 동안 배양 상층액에서 관찰되었다 (도 1b).
YU-2로 감염된 대식세포 상에서 p24 억제 및 HIV 복제에 대한 상기 N-글루쿠로나이드 대사물질의 효과는 또한 1.5 μM, 10 μM 및 30 μM의 농도에 대해 나타났다. 흥미롭게도, 화합물 22 및 이의 N- 글루쿠로나이드 대사물질은 0.1 μM에서 주 대식세포 내 90%까지의 억제 수준을 달성하며 효율적으로 그리고 투여량 의존적인 방식으로 바이러스 복제를 차단하였다. 그러나, 세포 생존 능력은 화합물 22 처리 하에서 감소되지 않았다 (자료 나타내지 않음).
이 결과들은 본 발명의 화합물들은 PBMCs 및 대식세포에서, 낮은 독성을 갖지만, HIV-1 복제를 억제하는 데 여전히 적합하다는 증거를 제공한다.
이전의 실험들은 대식세포-향성(macrophage-tropic) (R5) 균주 (Ada-MR5 및 YU2)로 감염된 일차의 인간 세포로 모두 수행되었기 때문에, 우리는 임상적 상황에 더 타당할 수 있는 인비트로 시스템으로 이동하였으며, 이것은 환자로부터 HIV-1 분리체가 있는 일차 세포를 감염시키는 것을 포함하기 때문이다. 도 2a에서 보이는 바와 같이, 화합물 22는 아형 B, C, 및 재조합 바이러스들을 포함하는 시험된 모든 HIV-1 아형에 대해 강력한 억제 효과를 가졌다. 특히, 화합물 22는 다른 인비트로 치료제들에 대해 내성을 가질 수 있는 돌연변이들을 숨겨주는 바이러스 균주의 복제를 매우 효율적으로 억제하며 (도 2b), 화합물 22로의 치료 후 적어도 24주 동안 어떠한 내성-유도하는 돌연변이들이 없었으며, 이들 증거는 하기에 나타난 바와 같다.
화합물 22 치료와 관련된 돌연변이들의 출현 및/또는 선택을 시험하기 위해, 우리는 전체 HIV-1 게놈 상에서 낮은-빈도의 바이러스 변형의 민감한 탐지를 위해 딥 시퀀싱(deep sequencing) 접근법을 적용하였다. 4명의 다른 기증자들의 치료된 및 치료되지 않은 감염된 일차 대식세포로부터 유래한 바이러스가 서열화되었으며, 인간 게놈에 정렬되지 않는 판독(reads)은 Wu et al. (짧은 판독에 있어 복합 변형 및 스플라이싱의 빠르고 SNP-저항성 탐지(Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads). Bioinformatics 26, 873-881 (2010))에 상세화된 gsnap을 이용하여 YU2 서열에 정렬되었다. 낮고 높은 빈도 돌연변이들의 대부분은 치료된 및 치료되지 않은 시료들에서 동등하게 나타났으며, 이는 화합물 22가 특정 돌연변이들을 선택하지 않음을 증명한다.
치료된 시료들로부터 바이러스의 증폭이 PBMCs에서 증폭되는 경우 돌연변이를 만들지 않을 것이라는 것을 확신하기 위해, 그들은 약물 압박의 유무에 따른 증폭을 서열화되었다.
다시, 원래 시료에서 치료 전에 존재하였던 것들 외에 신규한 돌연변이들이 탐지되지 않았다. 우리는 화합물 22는 특정 바이러스 돌연변이들을 선택하지 않는 것으로 결론 지었다. 또한, 화합물 22는 또한 다른 인비트로 치료제에 내성을 발생할 수 있는 돌연변이들을 숨겨주는 바이러스 균주의 복제를 매우 효율적으로 억제하며, 화합물 22로의 치료 후 적어도 24주 동안 내성-유발하는 돌연변이들이 없었다 (표 1).
화합물 22에 대한 내성은 인간 PBMCs에서 시험되었으며 현재의 치료법과 비교되었다. 화합물 22로의 처리 후에 적어도 24주 동안 내성-유발하는 돌연변이들은 없었다. 다양한 류의 항바이러스제는 다른 방식으로 HIV-1의 생명 주기에 영향을 줄 수 있다. 유전적 이질성은 이 바이러스의 특성이며, 이는 약물 치료의 효능을 극복하는 돌연변이를 생성시키는 이의 능력에 현저하게 기여한다. 인비트로 약물 내성 돌연변이들의 선택은 적용되는 약물 압박의 양을 천천히 증가시키는 것으로 조절되는, 최적-이하 성장 질환로 상기 바이러스를 유지함으로써 손쉽게 성취될 수 있다. 이 기술은 환자에서 약물 치료의 결과를 모방한다. 따라서, 이 방식으로, 신규한 화합물들은 향후 임상 시험들에서 HIV-1 약물 내성의 출현 가능성을 평가하기 위해 그들의 선택 프로파일을 위해 평가될 수 있다. 추가로, 약물들의 조합이 동일한 방식으로 조사될 수 있다.
화합물 시작 농도 선택 시간
(주)		 선택된 돌연변이
3TC 0.05 μM 4 M184I/V
테노포비르
( Tenofovir ) 		0.05 μM 12 K65R
네비라핀
( Nevirapine ) 		0.01 μM 3 K103N & Y181C
에파비렌즈
( Efavirenz ) 		0.01 μM 5 K103N & Y181C
화합물 22 10 μM 24 -
표 1: 인간 PBMCs에 있어 다양한 약물들로의 돌연변이 선택.
이 결과들은 화합물 22가 HIV 특이적 돌연변이들을 선택하지 않고 유전자독성이지 않다는 증거를 제공한다.
실시예 2: 인간화된 쥐에서 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 22의 효능
1. 물질 & 방법
A. 인간화 쥐 모델들의 생성(generation)
SCID 쥐는 2주 동안 신선한 인간 PBL로 재구조화되었으며, 재구조 쥐들은 Denton et al. (HIV 감염의 인간화 쥐 모델(Humanized mouse models of HIV infection). AIDS Rev 13, 135-148 (2011)) 및 Berges et al. (HIV-1 감염을 연구하기 위한 인간화 쥐의 신규 세대의 이용: 전파, 예방, 병원성, 및 치료(The utility of the new generation of humanized mice to study HIV-1 infection: transmission, prevention, pathogenesis, and treatment). Retrovirology 8, 65 (2011))에 따라 인간 IgG 정량에 의해 평가되었다.
재구조화된 SCID 쥐는 복강 주입에 의해 JRCSF HIV-1 균주로 감염되었다. 15일 동안 대조군은 영양 라브라필(gavage labrafil) 및 5% DMSO (n=15)를 받았으며 처리군은 라브라필 내 20mg/kg b.i.d의 화합물 22 및 5% DMSO (n=14)를 받았다.
NOD.scid.IL2R -/- (NSG) 쥐는 개별적인 환기가 되는 우리에서 사육되고 유지되었으며 고압 소독된 사료 및 물로 사육되었다. 인간 면역계를 갖는 쥐 (NSG-HIS)가 Nischang et al. (HIV-1 감염의 인간화 쥐의 개괄 주요 특징: HIV-1을 치료하기 위한 오래-활동하는 항-레트로바이러스 약물을 이용하는 신규한 개념(Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using long-acting anti- retroviral drugs for treating HIV-1). PLoS ONE 7, e38853 (2012)에 개시된 바와 같이 생성되었다.
간략하게, 신생 (5일 미만의) NSG 쥐는 Cs 근원의 아-치사 (1Gy) 전신 방사를 받았으며, 그 다음 간 내(intragepatic, i.h.) 경로를 통해 50 μl 해밀턴 주사기를 사용하여 2x105 형질전환 된 또는 형질전환 되지 않은 CD34+ 인간 HSCs를 받았다. NSG-HIS 쥐의 모든 조작들은 층류(laminar flow) 하에서 수행되었다. 쥐의 영양은 스테인리스 강 영양 바늘 (직선 22 게이지, 1, 4인치 길이)로 매일 수행되었다. 화합물 22는 DMSA (Sigma)에서 용해되었으며, 그 다음 적절한 담체(라브라필 M 1944 CS; COOPER INDUSTRIE, Place Lucien Auvert 77020 MELUN CEDEX 20)에서 요구되는 투여량에 따라 5% 이하로 희석되었다. 쥐는 1일 150 μl 용량을 넘어서 받지 않았다. 쥐는 표준 점수 시트에 따라, 부작용의 증상 또는 신호에 대해 1주에 3번 관찰되었다.
B. 쥐의 HIV 바이러스 비축(stock) 및 감염
JR-CSF 바이러스 비축물은 PBMCs에서 증폭되었으며, 바이러스는 주입 후 12 내지 15일 차에 수확되었으며, 여과되었으며 (0.45 μm), 수크로스 쿠션 상에서 원심분리로 농축되었으며 -80℃로 동결되었다. YU-2바이러스 비축물은 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program을 통해 제공된 pYU-2 (R5 트로픽) 플라스미드와 함께 293T 세포의 폴리에틸렌이민 (PEI)-매개된 형질주입에 의해 수득되었다. 형질주입 후 48시간에, 상기 바이러스가 수득되었으며, 여과되었고 (0.45 μm), 그리고 -80℃에서 동결되었다. 바이러스 역가는 McDougal et al. (인간 레트로바이러스, 림프샘 장애-관련 바이러스 ( LAV ) 감염의 탐지 및 정량을 위한 면역분석법(Immunoassay for the detection and quantitation of infectious human retrovirus, lymphadenopathy -associated virus ( LAV )). J. Immunol . Methods 76, 171-183 (1985))에 개시된 바와 같이 측정되었다.
간략하게, TCID50 (티슈 배양 감염 복용량 50% (tissue culture infectious dose 50%))가 IL-2, PHA 및 항-CD3 비드(Dynal 11131D, Life Technologies)의 추가로 자극된 3명의 기증자로부터의 인간 CD8+ T-세포-고갈된 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs)를 감염시킴으로써 측정되었다. 그 다음, 바이러스 비축물들은 1x106 TCID50/ml로 조정되었으며, 부분 표본화되었으며 사용 전에 -80℃에서 동결되었다. 쥐는 쥐 당 JR-CSF, 1x103 TCID50 및 쥐 당 HIV YU-2, 1x106 TCID50로 복강 내 i.p. 감염되었다. HIV RNA 혈장 수준은 감염 후 다양한 시간 때에 RT-PCR로 측정되었다 (앰플리코(Amplicor) HIV-1 시험 또는 앰플리프렙(AmpliPrep)/COBAS TaqMan HIV-1 시험, 로슈(Roche))
C. 유동 세포 계수법
세포 현탁액은 다음의 세포-표면 마커를 표적화하는 항-인간 단세포 항체 (mAb)로 표지화되었다. CD45-FITC, CD3-PE, CD4-Pe Cy7, CD8-BV421 및 CD19-APC (모두 Biolegend의 것). 세척 및 시약 희석은 FACS 완충액 (2% 소 태아 혈청 및 0.05% 소듐 아자이드 (NaN3)를 함유하는 PBS)으로 수행되었다. 모든 수득물은 Cyan ADP (Beckman Coulter) 세포 유동 계수기 상에서 수행되었다. 자료들은 FlowJo 소프트웨어 (Ashland, OR)로 분석되었다. 세포 파편 및 죽은 세포들은 그들의 빛-산란 특성으로 인해 배제되었다.
2. 결과
인간 림프성 세포로 재구조화된 인간화 쥐는 인 비보 화합물 22의 효능을 시험하기 위한 빠르고, 신뢰성 있으며, 재현 가능한 실험 시스템을 제공한다. 초기 설정에서, SCID 쥐는 PBMCs로 재구조화되었으며, 그 다음 HIV-1 균주 JR-CSF로 감염되었다. 쥐는 15일 동안 1일 2번 20 mg/kg의 복용량-수준으로 화합물 22로 경구 영양으로 처리되었다. 바이러스 RNA의 측정은 화합물 22의 경구 처리가 치료의 15일의 기간에 거쳐 바이러스 부하를 현저하게 감소시킬 수 있음을 보여주었다 (도 3a). 혈액 시료의 FACS 분석은 화합물 22로의 처리가 재구조화된 쥐의 감염을 따르는 CD4+ 세포의 고갈을 예방하고 그에 따라 비-감염된 쥐와 같이 CD8+/CD4+ 비율을 회복시키는 것을 보여주었다 (도 3b).
면역계 및 감염된 hu 쥐에서 바이러스 복제에 대해 화합물 22의 장기간 효과를 시험하기 위해, 신생 NOG 쥐가 제대혈로부터 분리된 CD34+ 조혈 선조 세포로 이식되었다 (Nischang et al.; HIV-1 감염의 인간화 쥐의 개괄 주요 특징: HIV-1을 치료하기 위한 오래-활동하는 항-레트로바이러스 약물을 이용하는 신규한 개념(Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1). PLoS ONE 7, e38853; 2012 참고). 이 hu 쥐 모델은 이전에 잠복 HIV 병원소들을 표적화하는 신규한 화합물들의 항 바이러스 효능을 시험하기 위해 가치가 있는 것으로 나타났었다. 화합물 22의 20 mg/kg 또는 40 mg/kg로의 1달 동안 NOG hu 쥐의 처리는 처리가 없는 대조군들과 비교하여 CD45+ 세포의 접종 값 또는 CD8+/CD4+의 비율을 바꾸지 않는다 (도 3c). 본 연구에서 NOG hu 쥐는 YU2 HIV-1로 감염되었으며 40 mg/kg의 화합물 22 또는 HAART (3TC-테노포비르-랄테그라비르 및 AZT)로 30일 동안 매일 사육되었으며, 바이러스 부하는 전과 같이 측정되었다. 화합물 22는 30일의 치료 기간에 거쳐 바이러스 부하를 감소시켰지만, 더 중요한 것은 상기 바이러스 부하는 치료 종결 후 적어도 50일 동안 낮게 유지되었다 (도 3d). 대조적으로, 초기 감염에 필적하는 수준까지의 반등이 HAART 군에서 나타났다 (도 3d).
따라서 이 결과들은 화합물 22가 실질적으로 치료 중단 후 바이러스 부하를 억제할 수 있는 최초의 강력한 항-HIV 약물임을 보여준다.
실시예 3: 화합물 22는 스플라이스된 HIV RNA의 수준을 증가시킨다 .
1. 물질 & 방법
A. 바이러스 및 비-바이러스 RNA 스플라이싱의 정량화
바이러스 RNA 스플라이싱의 정량은 Bakkour et al. (약물 내성을 극복하기 위한 신규한 항레트로바이러스 치료로서 HIV pre-mRNA 스플라이싱의 소-분자 억제(Small-molecule inhibition of HIV pre-mRNA splicing as a novel antiretroviral therapy to overcome drug resistance). PLoS Pathog. 3, 1530-1539 (2007)에 상세화된 프로토콜을 사용하여 달성된다.
비-바이러스 RNA 스플라이싱의 정량은 Klinck et al. (난소암을 위한 다수의 교차 스플라이싱 마커(Multiple alternative splicing markers for ovarian cancer). Cancer Res. 68, 657-663 (2008)) 및 Venables et al. (교차 스플라이싱의 암-관련 조절(Cancer-associated regulation of alternative splicing). Nat. Struct. Mol . Biol . 16, 670-676 (2009))에 상세화된 프로트콜을 사용하여 달성된다.
다른 프로토콜들은 이전에 개시된 바와 같다.
2. 결과
화합물 22가 잠재적으로 일부 부작용을 유도할 수 있는, 내생 유전자의 스플라이싱 과정에 현저하게 영향을 주지 않는다는 것을 확인하기 위해, 화합물 22의 효과가 382 교차 스플라이싱 과정 상에서 종합적 교차 스플라이싱의 RT-PCR 분석에 의해 시험되었다. 이 382 교차 스플라이싱 과정 (alternative splicing events, ASEs)는 교차 스플라이싱의 종합적 변화의 고 처리량 임의적 속사를 나타낸다. 우리는 DMSO, 화합물 22 또는 대조군의 항바이러스 약물 (다루나비르(Darunavir))로 처리되지 않은 (세포들) 또는 처리된 것으로부터의, 여러 개의 PBMC 시료 상에서 이 (필수적으로 임의적인) 382 ASEs의 고 처리량 PCR 분석을 수행하였다. 자료의 분석은 또한 엄격한 품질 관리를 가능하게 하였으며; ASEs는 예상되는 대사물질에서 온 산물들의 75% 초과인 경우 (즉, 반응이 순수한 경우) 및 264 잔존 ASEs를 유도하는, 총 예상되는 PCR 농도가 20 nM보다 더 높은 경우 (즉, 반응이 강력한 경우)에만 고려되었다.
동일한 기증자로부터 12개의 PBMC 시료들의 스플라이싱 프로필은 그들이 줄기 세포 및 그들의 유래된 섬유아세포와 3개의 별개의 구멍들 중 하나를 형성할 때 약물-처리된 PBMC 시료들의 스플라이싱 프로필에서 차이가 거의 없는 것을 보인다. 이와 일관되게, 264 ASEs를 위한 값에서 스플라이스된 중심(cent) 당 처리되지 않은 세포 및 화합물 22 처리된 세포는 R=0.89의 상관관계를 가졌으나, 반면 줄기 세포 및 유래된 섬유아세포는 R=0.59에서 상관관계를 가질 뿐이었다 (자료는 나타내지 않음). 이를 함께 보면, 이 자료들은 화합물 22 는 pre-mRNA 스플라이싱에 있어 전반적인 효과를 가지지 않음을 보여준다.
화합물 22가 감염된 세포에서 HIV RNA의 스플라이싱에 영향을 주는 지 여부를 시험하기 위해, 세포성 RNA를 제거하기 위한 HIV 서열을 표적화하는 상업화된 라이브러리 탐침을 사용하여 분석-기반 서열 포획이 수행되었다. 상기 탐침은 감염된 처리 및 미처리 PBMCs로부터 제조된 cDNAs를 포획하기 위해 사용되었다. 이중 포획 후에, 라이브러리들이 준비되었고 454 피로시퀀싱 (pyrosequencing)을 사용하여 (GS 주니어 방법 매뉴얼에 따라) 서열화되었다. 약 400bp 판독(reads)의 평균 크기는 인간 게놈 (hg19)에 연결되지 않았던 판독(reads)을 이용하여 (감염 3일 및 6일 후) 미처리된 시료들로부터 바이러스 게놈의 명확한 조립을 가능하게 하였다. 모든 서열화 정보는 Wu et al. (짧은 판독에 있어 복합 변형 및 스플라이싱의 빠르고 SNP-저항성 탐지(Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads). Bioinformatics 26, 873-881 (2010))에 상세화된 바와 같이, gsnap을 이용하여 분석되었다.
감염 후 3일차에, 바이러스 게놈의 더 높은 커버(coverage)는 화합물 22 처리된 시료 (4149개 판독)과 비교하여 미처리 DMSO 시료 (32,289개 판독)에 대해 수득되었다. 놀라운 것은, 감염 후 3일차에, 미처리 시료에서 0.93%였던 반면, 처리된 시료로부터의 판독의 17.4%가 스플라이스 접합부(junctions)에 상응했다. 처리 및 미처리 시료들로부터 판독의 수가 감염 후 6일 차에 유사했던 반면 (각각 20 585 및 27 984), 스플라이스 접합부에 상응하는 비율은 미처리 시료(1.93%) 대비 처리 시료(13.3%)에서 다시 더 컸다.
이 결과들에 기초하여 화합물 22는 감염된 PBMCs에서 스플라이스된 HIV RNA를 선호하고, 그에 따라 그 다음 완전한-길이의 HIV-1 pre- mRNA의 합성 및 감염 입자들의 조립을 모색하는 것이 결론지어질 수 있다.

Claims (11)

  1. 종전에 항-레트로바이러스 치료 효능의 효과 없음(ineffectiveness) 또는 효과 감소가 보고된 적이 있는 환자의 레트로바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질(metabolites) 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물:
    (I)
    여기서,
    Z 는 N 또는 C이고,
    는 방향족 고리를 의미하며, 여기서 V 는 C 또는 N이고, V가 N인 경우, V는 Z의 오쏘, 메타 또는 파라에 있음, 즉, 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 형성하며,
    R은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -CN기, 하이드록실기, -COOR1기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C3)플루오로알콕시기, (C3-C6)사이클로알킬기, -NO2 기, -NR1R2기, (C1-C4)알콕시기, 페녹시기, -NR1-SO2-NR1R2기, -NR1-SO2-R1기, -NR1-C(=O)-R1 기, -NR1-C(=O)-NR1R2기, -SO2-NR1R2기, -SO3H기, -O-SO2-OR3기, -O-P(=O)-(OR3)(OR4)기, -O-CH2-COOR3기 및 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 기를 나타내며, 상기 알킬기는 하이드록실기에 의해 선택적으로 단일-치환됨,
    Q는 N 또는 O이며, 단 R''는 Q가 O인 경우에는 존재하지 않음,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기 이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질기를 나타내며,
    n 은 1, 2 또는 3이고,
    n'은 1, 2 또는 3이고,
    R'은 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, -COOR1기, -NO2기, -NR1R2기, 모르폴린일 또는 모르폴리노기, N-메틸피페라지닐기, (C1-C3)플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기 및 -CN기 중에서 선택된 기를 나타내며, 그리고 또한 다음 중에서 선택된 기일 수 있다:

    A는 공유 결합, 산소 원자 또는 NH이며,
    B는 공유 결합 또는 NH이며,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
    p는 1, 2 또는 3이며,
    Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자, (C1-C5)알킬기 또는 (C3-C6)사이클로알킬기를 나타내며,
    Ra 및 Rb 는 이들에 부착된 질소원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 선택적으로 더 포함하는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 더 형성할 수 있으며, 상기 헤테로 고리는 선택적으로 하나 이상의 Ra로 치환됨, 단 R'이 (IIa) 또는 (IIIa)기인 경우, n'은 다른 R'기가 상기 (IIa) 또는 (IIIa)기와 다른 경우에만 2 또는 3일 수 있으며,
    R''은 수소 원자, (C1-C4)알킬기이거나 또는 상기에서 정의한 (IIa)기임.
  2. 환자의 레트로바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질(metabolites) 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물로서,
    여기서 상기 환자는 약물-내성 레트로바이러스 균주에 감염된 것인 약학적 조성물.
  3. 환자의 레트로바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질(metabolites) 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물로서,
    여기서 상기 환자는 치료 종료 후에 낮거나 검출할 수 없는 레트로바이러스 부하(load)가 유지되는 것 및/또는 CD4+ 세포수 수준을 유지 또는 회복하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 바이러스 부하는 혈장의 500 카피(copies)/mL 미만인 경우 낮은 것이고, 상기 바이러스 부하는 혈장의 40 카피(copies)/mL 미만인 경우 검출할 수 없는 것이며, 그리고 상기 CD4+ 세포수의 수준은 혈장의 500 CD4+ 세포(cells)/mm3 이상인 경우 회복되는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 레트로바이러스는 ART 및/또는 HAART 치료로부터 선택된 약물에 내성인 HIV 균주인 것인, 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 레트로바이러스는 다음으로부터 선택되는 약물에 내성인 HIV 균주인 것인 약학적 조성물: 지도부딘(Zidovudine), 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 디다노신(Didanosine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), 잘시타빈(Zalcitabine), 테노피비르(Tenofivir), 라시비르(Racivir), 암독소비르(Amdoxovir), 아프리시타빈(Apricitabine), 엘부시타빈(Elvucitabine), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 에트라비린(Etravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 릴프비린(Rilpvirine), 테노포비르(Tenofovir), 포살부딘(Fosalvudine), 암프레나비르(Amprenavir), 티프라나비르(Tipranavir), 인디나비르(Indinavir), 사퀴나비르(Saquinavir), 포스암프레나비르(Fosamprenavir), 리토나비르(Ritonavir), 다루나비르(Darunavir), 아타자나비르(Atazanavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 로피나비르(Lopinavir), 랄테그라비르(Raltegravir), 엘비테그라비르(Elvitegravir), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 마라비록(Maraviroc), 비크리비록(Vicriviroc), 및 이들의 조합.
  7. 제2항에 있어서, 상기 환자는 이전에 항-레트로바이러스 치료로 치료된 적이 없는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질은 치료 기간 동안 또는 계속적인 치료로서, 1일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 2주 1회 또는 1달 1회 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간은 2 내지 8주의 범위인 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀린 유도체는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 것인, 약학적 조성물:
    (Ib)
    여기서 R, R', R'', n 및 n'는 제1항에 정의된 바와 같음.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀린 유도체는 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민, 또는 이의 N-글루쿠로나이드 대사물질 인 것인, 약학적 조성물.

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