JP6826988B2 - ウィルス感染の処置又は予防において使用する為のキノリン誘導体 - Google Patents
ウィルス感染の処置又は予防において使用する為のキノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6826988B2 JP6826988B2 JP2017544314A JP2017544314A JP6826988B2 JP 6826988 B2 JP6826988 B2 JP 6826988B2 JP 2017544314 A JP2017544314 A JP 2017544314A JP 2017544314 A JP2017544314 A JP 2017544314A JP 6826988 B2 JP6826988 B2 JP 6826988B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hiv
- virus
- treatment
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 154
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 14
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 35
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 33
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 33
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 154
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 27
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 25
- -1 methylpiperazinyl groups Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 13
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 claims description 13
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 13
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 11
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 claims description 7
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 claims description 4
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims description 4
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims description 4
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 3
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical group C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 119
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 75
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 64
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 48
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 43
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 35
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 14
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 13
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 13
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 12
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 9
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 7
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 6
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 6
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 6
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000007733 viral latency Effects 0.000 description 3
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012571 GlutaMAX medium Substances 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 102220638483 Protein PML_K65R_mutation Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 241001492478 dsDNA viruses, no RNA stage Species 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241001147420 ssDNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWXKBWUMNDDJHT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FWXKBWUMNDDJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYIIUUHZUQAKR-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloro-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(=NC2=C(C=CC=C12)Cl)NC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F ORYIIUUHZUQAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXAORHHDAVVQV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[8-chloro-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinolin-5-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CC(=NC=12)OC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)OCCN1CCOCC1 PKXAORHHDAVVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBFJLXCAOZZFL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 FDBFJLXCAOZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYSWFJMPJHHFA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoline Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(OC2=NC3=C(Cl)C=CC=C3C=C2)C=C1 DBYSWFJMPJHHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWRILSKJPRHJD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyquinoline Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)OC1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F CVWRILSKJPRHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTVHCSXVHUNNI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=C(OCCN4CCCCC4)C3=CC=2)=C1 VFTVHCSXVHUNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXZOBZGBSKIGN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-N-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C2C=CC(=NC=12)NC1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)OCCN1CCOCC1 UHXZOBZGBSKIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNBIAFKDRMVAU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)N(C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)CCCN1CCCCC1 IFNBIAFKDRMVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGXDRHWPVFSAD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-methyl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CN(C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1)C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2C=C1 PQGXDRHWPVFSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGHCCIWSOEVRG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)N(C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)C DYGHCCIWSOEVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRLMLQEVUKZKC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 ONRLMLQEVUKZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHVQARIQFQEHB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 ZZHVQARIQFQEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIMXMMWBLMIKS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=N1 ZCIMXMMWBLMIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZXEYUXFXEMET-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 WIZXEYUXFXEMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100012466 Drosophila melanogaster Sras gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- CPCZCOTYWBQMRF-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC=CC=1)NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 CPCZCOTYWBQMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000014106 fortified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ATZADUUVCRSIHI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxypyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ATZADUUVCRSIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQMBIOZCUXCGM-UHFFFAOYSA-N n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 DJQMBIOZCUXCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- ANOKSOJDHQMKIW-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,5-diamine Chemical compound NC1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 ANOKSOJDHQMKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000037423 splicing regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ウィルス、特にHIV、又はウィルス関連状態によって感染されている患者におけるウィルス量を、長く持続する効果及び耐性の非存在で低下させることを目的とする。
本発明はさらに、上記キノリン誘導体の新規な投与量及びレジメン、及びウィルス感染、特にHIV、又はウィルス関連状態の処置又は予防における使用、より特には当該使用が処置終了後に低いウィルス量を維持することに関する。
本発明はまた、ウィルス、特にHIV、又はウィルス関連状態によって感染されている患者の処置又は予防に有効なキノリン誘導体の同定に関し、そのために従来の抗HIV処置有効性における非有効性又は低下が言及された。
本発明はまた、古典的な抗ウィルス薬物に耐性であるウィルス、特にHIV、によって感染されている患者の処置又は予防に有効な、キノリン誘導体の同定に関する。
ウィルス複製は、標的宿主細胞における感染工程、例えば内因性機構によるウィルスRNAの翻訳、中のウィルスの形成に関する。
患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為の化合物の同定は、新規治療の展開をもたらした。
ウィルス感染、特にHIV感染、の現在の処置の欠点の一つは、薬物が中止されると直ちにウィルスが増殖することを再び開始することであり、それは典型的には患者の為に毎日の、生涯にわたる処置を意味する。
ウィルス関連状態のうち、AIDSは、世界的流行病に発展している。3,000万人以上の人々が、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)に感染されている。現在の治療法は該疾患を抑制することには成功しているが、抗レトロウィルス療法(ART)の長期使用はそれらウィルスのウィルス複製サイクルの性質により、しかしまた副作用の問題によって制限されている。
その上、それらの化合物は、長期間において突然変異を持つウィルス株の複製を必ずしも阻害する訳ではなく、それは薬物耐性株の展開をもたらす傾向があり、及びそれはまた、そうでなければ処置される患者においてウィルス感染のリバウンドに関与する。
特に、HIV感染について、現在のART薬物は終身服用される必要があり、それを治癒すること無しに疾病を弱めるのみである。１つの理由は、現在のヒト免疫不全ウィルス(HIV)治療は、処置中、ウィルス量を減少させるが、処置後にリバウンドされる力価が中止されることであり、それはウィルス潜伏の結果の１つである。
従って、3TC−テノホビル(Tenofovir)−ラルテグラビル(Raltegravir)及びAZT(HAART)の組み合わせを含むARTに対する代替物が提案されている。
HIVプロテアーゼ及び逆転写酵素阻害剤の組み合わせに基づく高活性の抗レトロウィルス療法(HAART)へのアクセスは、HIV感染の予後を劇的に変化させている。その結果、HIVは、先進国において慢性疾患と見なされている。しかしながら、HAARTの長期使用は、薬物耐性及び副作用の問題によって制限されている。
例えば、抗HIV／抗AIDS薬物、例えばラルテグラビル（登録商標）(インテグラーゼ阻害剤)及びエンフビルチド（登録商標）(侵入阻害剤)、の新規なクラスに対する耐性が、既に観察されている。
予め処置された患者におけるウィルス感染のリバウンドを説明する理由は、下記を含む：
（ｉ） 多くのウィルス、例えばレトロウィルス、例えばHIV又はヘルペスウィルス科のDNAウィルス、はウィルス潜伏によって特徴付けられており、それは細胞内で休眠状態になるウィルスの能力であり、従ってウィルスライフサイクルの溶原性部分を定義する、という事実。潜伏は、初期感染後に、完全に根絶すること無しに、ウィルス粒子の増殖が止まるウィルス複製サイクルの段階である。ウィルス潜伏の現象は、宿主内の所謂「リザーバ」の出現に関連しており、それは、一般的に到達しにくく、且つそれはまた、HIVの為の治癒を提供することの困難性の主な理由の一つである；
（ｉｉ） 特に長期処置を必要とするウィルス感染についての、薬物耐性株の出現。突然変異株の出現の見込みは特に、レトロウィルス、例えばHIV、にとって重要である。実際、抗HIV薬物に対する耐性は、下記の通り、生物学的レベルで説明されることができる。レトロウィルスとして、HIVは、酵素 逆転写酵素を使用してそのRNAゲノムからDNAを合成し、及び、そのゲノムを再生している間になされた誤りを訂正する為のメカニズムが欠けている。その結果、HIVは、何らかの「生きている」有機体の最高の既知の突然変異率でそのゲノムを複製する。これは、遺伝的変異が自然選択の為の原材料であるので、HIV集団に対して作用する為の自然選択についての理想的な状況を作り出す。
（ｉ） 多くのウィルス、例えばレトロウィルス、例えばHIV又はヘルペスウィルス科のDNAウィルス、はウィルス潜伏によって特徴付けられており、それは細胞内で休眠状態になるウィルスの能力であり、従ってウィルスライフサイクルの溶原性部分を定義する、という事実。潜伏は、初期感染後に、完全に根絶すること無しに、ウィルス粒子の増殖が止まるウィルス複製サイクルの段階である。ウィルス潜伏の現象は、宿主内の所謂「リザーバ」の出現に関連しており、それは、一般的に到達しにくく、且つそれはまた、HIVの為の治癒を提供することの困難性の主な理由の一つである；
（ｉｉ） 特に長期処置を必要とするウィルス感染についての、薬物耐性株の出現。突然変異株の出現の見込みは特に、レトロウィルス、例えばHIV、にとって重要である。実際、抗HIV薬物に対する耐性は、下記の通り、生物学的レベルで説明されることができる。レトロウィルスとして、HIVは、酵素 逆転写酵素を使用してそのRNAゲノムからDNAを合成し、及び、そのゲノムを再生している間になされた誤りを訂正する為のメカニズムが欠けている。その結果、HIVは、何らかの「生きている」有機体の最高の既知の突然変異率でそのゲノムを複製する。これは、遺伝的変異が自然選択の為の原材料であるので、HIV集団に対して作用する為の自然選択についての理想的な状況を作り出す。
これらの突然変異は世代に渡って且つ集団において蓄積し、HIVの集団内での大きな遺伝的変異と、他のビリオンを介して進化的選択優位性を展開するビリオンの増加した確率とを結果としてもたらす。次に、他の全てが薬物処置によって最終的に殺されるので、自然選択は、より高い適合性を有するビリオンを選択することによってHIVに対して作用する。次に、薬物の有害な影響を免れることができるビリオンは、全く新しい、薬物耐性集団を生成する。
従来の処置有効性における低下の結果は、患者がウィルスの増加した検出可能な集団を有するまでビリオンが再生することであり、例えば処置前と同じくらいの大きさである。これは、患者、特にHIV陽性患者、が下記の場合に、処置での成功を最初に経験するサイクルを生成する：
− それらのウィルス量が制御されるか又は減少さえされている；
− CD4+細胞数のそれらのレベルが維持されるか又は回復さえされている；及び／又は、
− ウィルス関連状態、例えばAIDS、に一般的に関連付けられている臨床的徴候が安定化されているか又は消失さえされている。AIDSの臨床的徴候は、感染の段階に応じて変化する。
− それらのウィルス量が制御されるか又は減少さえされている；
− CD4+細胞数のそれらのレベルが維持されるか又は回復さえされている；及び／又は、
− ウィルス関連状態、例えばAIDS、に一般的に関連付けられている臨床的徴候が安定化されているか又は消失さえされている。AIDSの臨床的徴候は、感染の段階に応じて変化する。
次に、時間の経過とともに、それらの患者は、ウィルスが耐性を展開し且つウィルス粒子のその集団を再構築するので、処置有効性における低下を経験しうる。
特に、この現象は、下記を含む少なくとも3つの理由で、抗HIV療法の為に強化される：
(i) HIVがレトロウィルスであり、及び、以前に述べた通り、新規な突然変異株の出現がウィルスのこのクラスについて特に重要であるという事実；
(ii) HIVが潜在相に入り、従って現在利用可能な処置によって効率的に標的化されていない「潜在性の」リザーバを形成する為の能力を有するという事実；
(iii) 現在利用可能な処置がまた、時間の経過とともにHIV突然変異株を選択する傾向があり、それは長期的において薬物耐性の出現における主要な役割を有するという事実。
(i) HIVがレトロウィルスであり、及び、以前に述べた通り、新規な突然変異株の出現がウィルスのこのクラスについて特に重要であるという事実；
(ii) HIVが潜在相に入り、従って現在利用可能な処置によって効率的に標的化されていない「潜在性の」リザーバを形成する為の能力を有するという事実；
(iii) 現在利用可能な処置がまた、時間の経過とともにHIV突然変異株を選択する傾向があり、それは長期的において薬物耐性の出現における主要な役割を有するという事実。
それ故に、処置終了後に、ウィルス量の長く持続する低下をもたらす化合物の必要性がある。
また、処置終了後に、ウィルスに対して長く持続する治療効果を生じる化合物についての必要性がある。
標準処置よりもより短い期間又はより長い間隔で投与されうる化合物を提供する必要性が依然として存在し、それは医療費を削減し且つ処置に対してより幅広いアクセスを提供する可能性を提供する。
特に、従来の処置有効性における低下が言及された患者を感染制御又は治療を達成する為に、また処置に対して耐性である変異体の形成の故に、新薬、特に新規な且つ今までのところ未開の作用機序を介して作用する薬物の継続的な必要性がある。
従って、ウィルスによって感染されている患者、特に古典的処置に対する耐性を示すHIV陽性患者、を処置又は予防する為の治療的アプローチを見つけ且つ最適化する為の必要性がまたある。
最近、AIDSの又は炎症性疾患の処置において有用である幾つかのキノリン誘導体が下記の特許出願において記載されている：国際公開第2010/143169号、国際公開第2012/080953号、欧州特許出願公開第14306164号明細書、及び欧州特許出願公開第14306166号明細書。
本発明は、ウィルス感染、特に患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防し、次にウィルス量が低い又は検出できない場合に及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持されるか又は回復される場合に上記処置を終了する為に使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関する。
本発明はまた、ウィルス感染、特に従来の抗レトロウィルス処置における非有効性又は従来の抗レトロウィルス処置有効性における低下が言及された患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する為に使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関する。
本発明はまた、ウィルス感染、特に患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する為に使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関し、ここで、上記患者は、薬物耐性ウィルス株によって、特に薬物耐性HIV株によって、感染されている。
本発明は、上記された必要性を満たすことを目的とする。
本明細書の実施例において、本発明のキノリン誘導体は、HIV感染されている哺乳類におけるHIV複製を減少させることが示されている。
より具体的には、そのようなキノリン誘導体が、（ｉ）HIV感染されている哺乳類におけるHIV-1ウィルス量を減少させ、且つ、（ｉｉ）HIV感染されている哺乳類におけるCD4+細胞数の高レベルを維持又は回復させることが本明細書において示されている。
本発明者等はさらに、それらのキノリン誘導体が患者において長期処置効果を有し、且つウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に適している証拠を提供する。
本明細書において使用される場合に、「患者」は、ヒト、又は哺乳類、例えばネコ又はイヌ、に及びうる。本明細書において使用される場合に、「予防する」はまた、「発生の可能性を低減する」又は「再発の可能性を低減する」を包含する。
如何なる特定の理論によって束縛されることを望むことなしに、本発明者等は、そのようなキノリン誘導体が潜在性のウィルスHIVリザーバ、特に潜在性のHIVリザーバ、を標的化する際に、予期しない特性を有することを意見とする。
また、上記に述べられた化合物は大きな作用スペクトラムを有しているが、耐性株の展開を与えにくく、且つ悪影響をもたらさない。重要なことに、少なくとも2ヶ月続く処置中止の為にウィルス量の減少された又は遅延されたリバウンドがなく、一方、ウィルス量はART処置を中止後に、わずか1ヶ月で劇的に増加した。そうでなければ、HIV感染されている患者に投与された場合に、本発明のキノリン誘導体が処置終了後にでさえも低いウィルス量を維持することができるという証拠を本発明者等は提供する。従って、上記に述べられた化合物はまた、標準処置よりも、頻繁に投与されることが少なく及び／又はより短い期間にわたって投与されうる。
上記に述べられた化合物は特に、処置耐性個体、特に耐性HIV株で感染されている個体、特にHAART耐性及びART耐性の個体、におけるウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に特に適している。
特に、上記に述べられた方法は、例えばLamivudin(3TC)耐性、テノホビル耐性、ラルテグラビル耐性及びアジドチミジン(AZT)耐性の個体において、ウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に特に適切である。
本明細書において使用される場合に、「抗レトロウィルス剤」又は「抗レトロウィルス処置」は、より具体的には、「抗HIV剤」又は「抗HIV処置」は、ウィルス感染、特にはHIV感染、と戦うために投与される、古典的な薬物又は薬物の組み合わせを意味する。それは特に、ART(Anti-retroviral Therapy)又はHAART(Highly Active Antiretroviral Therapy)でありうる。
ART及びHAARTは当分野において知られており、且つ一般的に、2、3、又はそれ以上の抗レトロウィルス医薬品の組み合わせに関する。そのような抗レトロウィルス医薬品は、下記を包含する：
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(PIs：protease inhibitors)、例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル及びラルテグラビル。
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(PIs：protease inhibitors)、例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル及びラルテグラビル。
抗レトロウィルス剤の他の例が、非制限的な態様において下記を含む：ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル(Racivir)、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン(Rilpvirine)、テノホビル、フォスアルブジン(Fosalvudine)、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせ。
本明細書において使用される場合に、「抗HIV処置」又は「抗レトロウィルス処置」は特に、下記を包含する：
− 所定の期間中にウィルス量を減少させる際の抗HIV剤の作用、しかし上記処置の終了後に該ウィルス量の持続的な低下を必ずしも示さない；及び／又は、
− HIV感染されている患者におけるCD4+細胞数のレベルを増加させる際の抗HIV剤の作用、しかし、上記処置の終了後に、上記細胞の持続的な増加又は安定化を必ずしも示さない。
− 所定の期間中にウィルス量を減少させる際の抗HIV剤の作用、しかし上記処置の終了後に該ウィルス量の持続的な低下を必ずしも示さない；及び／又は、
− HIV感染されている患者におけるCD4+細胞数のレベルを増加させる際の抗HIV剤の作用、しかし、上記処置の終了後に、上記細胞の持続的な増加又は安定化を必ずしも示さない。
上記に述べられた化合物は特に、ウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する為に適している。
また、上記に述べられた化合物は特に、潜在性のウィルス感染、特に患者におけるHIV感染、を処置する為に適している。
また、上記に述べられた化合物は特に、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を根絶する為に、例えばHIVを根絶する為に、及び／又はHIV及びHIV関連状態の為の治癒としての使用の為に適している。
そうでなければ、これらの結果は、本発明者等が、ウィルス感染及び患者、例えばHIV感染されている患者、例えば現在利用可能な処置であまり予め処置されなかった患者、特に薬物耐性株で感染されている患者、及び／又はそのような処置にもはや応答しない患者、の新規なカテゴリーを標的化することを許す。
本発明のキノリン誘導体は、全てのウィル及びウィルス関連状態の為に、より特にはレトロウィルス、潜在性のウィルス及び関連状態の処置又は予防の為に、有用である。
特に、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体の一つが、毎日の経口強制飼養後に、HIV感染されているマウスにおけるウィルス量を有意に減少させることができたが、より重要なことに、上記化合物は、対照又はHAART処置されたマウスと比較して、処置終了後50日まで、減少したウィルス量を維持することができたことが見つけられた(図４を参照)。
これらの驚くべき結果は、本発明者等が、そのような長く持続する減少したウィルス量を達成する為に適している投与量及びレジメン、並びにウィルス感染されている患者、特にHIV感染されている患者、例えば従来の抗レトロウィルス処置における低下が言及された患者、の処置の為の使用方法及びそれに対応する治療方法を設計することを許す。
第１の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防の為に使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加している。
上記第１の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防し、そして次に、上記処置を終了する為に使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加している。
上記第１の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防し、そして次に、上記ウィルス量が低い又は検出できない場合に及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持される又は回復される場合に上記処置を終了する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関する。
さらに、上記第１の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防し、そして次に、上記ウィルス量が上記患者の血漿において検出できない場合に上記処置を終了する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関する。
第２の実施態様に従うと、本発明は、従来の抗レトロウィルス処置における非有効性、又は従来の抗ウィルス若しくは抗レトロウィルスの処置有効性における低下が言及された患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防において使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関する。
第３の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防において使用する為の、本明細書の以下において定義された通りの式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つに関し、ここで、上記患者は薬物耐性株によって感染されている。
ウィルス
非制限的な様式において、本発明によって考慮されるウィルスの例は、エンベロープを持ったウィルス及び裸のウィルスを含み、それはDNAウィルス、RNAウィルス、及びレトロウィルスを含み、それはdsDNAウィルス、ssDNAウィルス、dsRNAウィルス、(+)ssRNAウィルス、(-)ssRNAウィルス、ssRNA-RTウィルス、及びdsDNA-RTウィルスを含み、それはオンコウィルス、レンチウィルス、及びスプーマウィルスを含む。
従って、オンコウィルスは、それが癌及び悪性感染に関連付けられることができるのでそのように名付けられている。例えば、白血病誘発ウィルス(例えば、トリ白血病ウィルス(ALV：avian leukemiウィルス)、マウス白血病ウィルス(MULV：murine leukemiウィルス)、モロニーウィルス(Moloney virus)とも呼ばれている）、ネコ白血病ウィルス(FELV：feline leukemiウィルス)、ヒト白血病ウィルス(HTLV：human leukemiウィルス)、例えばHTLV1及びHTLV2、サル白血病ウィルスすなわちSTLV(simian leukemiウィルス)、ウシ白血病ウィルスすなわちBLV(bovine leukemiウィルス)、霊長類オンコウィルスD型、乳房腫瘍の誘導因子であるオンコウィルスB型、又は迅速癌(例えば、ラウス肉腫ウィルス、すなわちRSV(Rous sarcomウィルス))をもたらすオンコウィルスが言及されうる。
スプーマウィルスは所与の細胞型又は所与の種についてかなり低い特異性を示し、且つ、それらは時には、免疫抑制現象に関連付けられている：これは例えば、サル泡沫状ウィルス(すなわちSFV：simian foamy virus)についての場合である。
従って、レンチウィルス、例えばHIV、は、それらが免疫抑制現象に非常に頻繁に関与する病態、例えばAIDS、を遅延するための責任があるのでそのように名付けられている。
ウィルス、特にレトロウィルス、例えばHIV、HTLV-I及びHTLV-II、が、感染されている個体の細胞及び組織内に拡散し且つ広まる為にRNAスプライシング及びスプライシング調節に依存することが知られている。関心のある他のウィルスはヒトに対して病原性であるウィルスであり、制限されるものでないが下記を含む：HSVファミリーウィルス(1，2，6を含む)、CMV、VZV、HBV、HCV、Ｅ型肝炎ウィルス、乳頭腫ウィルス、RSV、ライノウィルス、インフルエンザウィルス、アデノウィルス、EBV、エボラ、ニパウィルス、及び他のアルボウィルス、デング熱、チクングニア熱、ウエストナイルウィルス、リフトバレーウィルス(Rift valley virus)、日本脳炎ウィルス、SRAS他のコロナウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス。
関心のある他のウィルスは動物に対して病原性であるウィルスであり、制限されるものでないが下記を含む：インフルエンザ、FLV、ペスチウィルス、ハンタウィルス、及びリッサウィルス。
特に、考慮されるウィルス及びウィルス関連状態は、ウィルス複製がRNAスプライシング及び／又は核から細胞質へのウィルスRNAエクスポートを必要とするウィルスを含む。
ウィルスの例は、潜在ウィルス及び／又はレトロウィルス及び／又は慢性ウィルス感染に関連付けられているウィルスを含む。
より特に考慮されるウィルスは、RNAウィルス及びレトロウィルスであり、レンチウィルス、好ましくはHIV、を含む。従って、より特に考慮されるウィルス関連状態は、RNAウィルス又はレトロウィルス、好ましくはHIV、に関連付けられている。
HIVは、HIV-I、HIV-2、及びそれらの全てのサブタイプを含みうる。それはHIV-I サブタイプB、HIV-I サブタイプC、及びHIV-I組み換え体に属するHIV-I株を含む。例は、Ad8、AdaM、Isolate B、Isolate C、CRF01、CRF02、及びCRF06から選択されるHIV-I株を含む。
典型的な耐性株が、より特にはPinar Iyodogan等(“Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance”、Viruses 2014年、第6巻、第4095〜4139頁；doi10.3390/4095)に記載されている。
有利には、ウィルスは、現在の処置の為の耐性を展開されているHIV株を含みうる。
好ましい実施態様に従うと、上記ウィルス関連状態は、AIDSである。
非制限的な様式において、本発明によって考慮されるウィルスの例は、エンベロープを持ったウィルス及び裸のウィルスを含み、それはDNAウィルス、RNAウィルス、及びレトロウィルスを含み、それはdsDNAウィルス、ssDNAウィルス、dsRNAウィルス、(+)ssRNAウィルス、(-)ssRNAウィルス、ssRNA-RTウィルス、及びdsDNA-RTウィルスを含み、それはオンコウィルス、レンチウィルス、及びスプーマウィルスを含む。
ウィルスの例は、潜在ウィルス及び／又はレトロウィルスを含む。
好ましい及び例示的な実施形態に従うと、ウィルスはHIVであり、それはHIV-1及びHIV-2,を含み、及びウィルス関連状態はAIDSである。
式(I)の化合物
上記キノリン誘導体は好ましくは、下記の特許出願において開示されている化合物から選択される：国際公開第2010/143169号、国際公開第2012/080953号、欧州特許出願公開第14306164号明細書、及び欧州特許出願公開第14306166号明細書。
そのような化合物は、上記特許出願において記載されている通りの合成経路に従って調製されうる。
本発明に従う式(I)のキノリン誘導体は、下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の一つである：
ここで、zは、N又はCを表し、
は芳香族環を意味し、ここで、VはC又はNであり、及びVがNである場合に、Vは、zのオルト、メタ又はパラ位にあり、すなわちピリダジン基、ピリミジン基又はピラジン基をそれぞれ形成し、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、水酸基、-COOR1基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェノキシ基、-NR1-SO2-NR1R2基、-NR1-SO2-R1基、-NR1-C(=O)-R1基、-NR1-C(=O)-NR1R2基、-SO2-NR1R2基、-SO3H基、-O-SO2-OR3基、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基、-O-CH2-COOR3基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表し、上記アルキルは任意的に、水酸基によって一置換されていてもよく、
QはN又はOであり、ただし、Qが Oである場合にR’’は存在しない、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり、
R3及びR4は独立に、水素原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4、又はベンジル基を表し、
nは1、2又は3であり、
n’は1、2又は3であり、
R’は独立に、水素原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基若しくはモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選択される基を表し、及びさらに下記のうちから選択される基であることができる：
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、水酸基、-COOR1基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェノキシ基、-NR1-SO2-NR1R2基、-NR1-SO2-R1基、-NR1-C(=O)-R1基、-NR1-C(=O)-NR1R2基、-SO2-NR1R2基、-SO3H基、-O-SO2-OR3基、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基、-O-CH2-COOR3基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表し、上記アルキルは任意的に、水酸基によって一置換されていてもよく、
QはN又はOであり、ただし、Qが Oである場合にR’’は存在しない、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり、
R3及びR4は独立に、水素原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4、又はベンジル基を表し、
nは1、2又は3であり、
n’は1、2又は3であり、
R’は独立に、水素原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基若しくはモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選択される基を表し、及びさらに下記のうちから選択される基であることができる：
Aは、共有結合、酸素原子又はNHであり、
Bは、共有結合又はNHであり、
mは、1、2、3、4又は5であり、
pは、1、2又は3であり、
Ra及びRbは独立に、水素原子、(C1〜C5)アルキル基、又は(C3〜C6)シクロアルキル基を表し、
Ra及びRbはさらに、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O及びSのうちから選択されるさらなるヘテロ原子を任意的に含む飽和5又は6員複素環を形成することができ、上記複素環は任意的に、１以上のRaによって置換されていてもよく、ただし、R’が(IIa)基又は(IIIa)基である場合には、他のR’基が上記(IIa)基又は(IIIa)基と異なる場合にのみ、n’は2又は3であってもよく、
R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は上で定義された通りの(IIa)基である。
Bは、共有結合又はNHであり、
mは、1、2、3、4又は5であり、
pは、1、2又は3であり、
Ra及びRbは独立に、水素原子、(C1〜C5)アルキル基、又は(C3〜C6)シクロアルキル基を表し、
Ra及びRbはさらに、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O及びSのうちから選択されるさらなるヘテロ原子を任意的に含む飽和5又は6員複素環を形成することができ、上記複素環は任意的に、１以上のRaによって置換されていてもよく、ただし、R’が(IIa)基又は(IIIa)基である場合には、他のR’基が上記(IIa)基又は(IIIa)基と異なる場合にのみ、n’は2又は3であってもよく、
R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は上で定義された通りの(IIa)基である。
本発明はまた、本明細書において上記に定義された式(I)の化合物の活性代謝物、より特にはヒト代謝物、例えばそれらのN-グルクロニド代謝物、の実施に向けられる。特に、化合物22のN-グルクロニド又はその医薬的に許容される塩の一つの使用はまた、特許請求される主題の枠内に包含される。上記N-グルクロニド代謝物は、下記の式を有する。
これらの代謝物は、抗ウィルス活性、より特には抗HIV活性、を示すことが本明細書において示されている。それらは投与されることができ、且つそれ自体が活性成分として投与されることができる。上記においてより詳細に記載された通りのN-グルクロニドは、特許出願 欧州特許出願公開第15305274号明細書に記載された通りの合成経路に従って調製されうる。
好ましい実施態様に従うと、QはNである。
他の好ましい実施態様に従うと、nは1又は2である。
他の好ましい実施態様に従うと、n’は1又は2である。
他の好ましい実施態様に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は下記の基である。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3である。
他の好ましい実施態様に従うと、Rは独立に、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、より特にはフッ素原子若しくは塩素原子、トリフルオロメトキシ基、又はアミノ基を表す。
他の好ましい実施態様に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、より特にはフッ素原子若しくは塩素原子、アミノ基、メチル基又は下記の基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は代替的に独立に、水素原子、ハロゲン原子、より特にはフッ素原子若しくは塩素原子、メチル基、又は下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記及び下記の特定の実施態様の全てが、互いに組み合わされて、本発明の一部を形成することはもちろん可能である。
式(I)の化合物は、本明細書の以下において定義された通りの式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、及び式(Ie)の化合物を含む。
特定の実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体は、式(Ia)の化合物でありうる。
ここで、R、R’、R’’、n及びn’は、上記に定義された通りである。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、nは1又は2である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、n’は1又は2である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、-NR1R2基、若しくは下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基又は下記の基を表す。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、及び好ましくはR”は、水素原子又はメチル基である。
特定の実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体は下記の式(Ib)の化合物でありうる。
ここで、R、R’、R’’、n及びn’は、上記に定義された通りである。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、nは1又は2である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、n’は1、2又は3である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、-NR1R2基、若しくは下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CHであり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は代替的に独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、若しくは-NR1R2基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は下記の基を表す。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、及び好ましくはR”は、水素原子又はメチル基である。
特定の実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体は下記の式(Ic)の化合物でありうる。
ここで、R、R’、R’’、n及びn’は、上記に定義された通りである。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、nは1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、n’は1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは代替的に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、-NR1R2基、若しくは下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は代替的に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は下記の基を表す。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、好ましくはR”は、水素原子又はメチル基である。
特定の実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体は下記の式(Id)の化合物でありうる。
ここで、R、R’、R’’、n及びn’は、上記に定義された通りである。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、nは1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、n’は1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは代替的に独立に、水素原子、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、-NR1R2基、若しくは下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は代替的に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は下記の基を表す。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、及び好ましくは、R”は水素原子又はメチル基である。
特定の実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体は下記の式(Ie)の化合物でありうる。
ここで、R、R’、R’’、n及びn’は、上記に定義された通りである。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、nは1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、n’は1である。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子又は、水酸基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、Rは代替的に独立に、水素原子、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1〜C3)アルキル基、水酸基、-NR1R2基、若しくは下記の基のうちから選択される基を表す。
ここで、AはO又はNHであり、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、但し、R’がそのような基である場合、n’は1又は2であり、及びn’が2である場合、他のR’基は上記基と異なる。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’は代替的に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。
上記好ましい実施態様の一つの観点に従うと、R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は下記の基を表す。
ここで、mは2又は3であり、及びX1は、O、CH2、又はN-CH3であり、及び好ましくは、R”は水素原子又はメチル基である。
一つの例示的な実施態様に従うと、上記キノリン誘導体は、下記のうちから選択されうる(下記番号は、本明細書の下記表Aにおいて見つけられる)：
− (1) 8-クロロ-3-メチル-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
− (2) 8-クロロ-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
− (3) 8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (4) 8-クロロ-N4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,4-ジアミン
− (5) 8-クロロ-6-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (6) 8-クロロ-N-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (7) 8-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (8) 4,8-ジクロロN-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (9) 8-クロロ-N-(3-モルホリノプロピル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (10) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (11) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル)ピリジン-2-イル)-アミン
− (12) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (13) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (14) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (15) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (16) N-(3-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (17) 8-クロロ-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (18) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
− (19) 8-クロロ-N-(4-(メトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (20) 3-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (21) 8-クロロ-N-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (22) 8-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (23) 4,8-ジクロロN-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (24) 8-クロロ-N-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (25) 8-クロロ-N-(2-モルホリノエチル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (26) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (27) 8-クロロ-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)キノリン
− (28) 4-(2-((8-クロロ-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)キノリン-6-イル)オキシ)エチル)モルホリン
− (29) 8-クロロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キノリン
− (30) 4-(2-((8-クロロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キノリン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン
− (1) 8-クロロ-3-メチル-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
− (2) 8-クロロ-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,5-ジアミン
− (3) 8-クロロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (4) 8-クロロ-N4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2,4-ジアミン
− (5) 8-クロロ-6-(2-モルホリノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (6) 8-クロロ-N-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (7) 8-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (8) 4,8-ジクロロN-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (9) 8-クロロ-N-(3-モルホリノプロピル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (10) 8-クロロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (11) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル)ピリジン-2-イル)-アミン
− (12) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (13) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (14) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (15) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (16) N-(3-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (17) 8-クロロ-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (18) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
− (19) 8-クロロ-N-(4-(メトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (20) 3-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (21) 8-クロロ-N-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (22) 8-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (23) 4,8-ジクロロN-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (24) 8-クロロ-N-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (25) 8-クロロ-N-(2-モルホリノエチル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
− (26) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
− (27) 8-クロロ-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)キノリン
− (28) 4-(2-((8-クロロ-2-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)キノリン-6-イル)オキシ)エチル)モルホリン
− (29) 8-クロロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キノリン
− (30) 4-(2-((8-クロロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キノリン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン
本発明の目的のために、式(I)のキノリン誘導体は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)及び式(Ie)の化合物の一つ、並びにそれらの組み合わせを含む。式(I)の化合物は、表Aにおいて定義された通りの化合物(1)〜(30)、及びそれらの組み合わせを含む。
本発明の上記化合物は、遊離塩基の形、又は医薬的に許容される酸との付加塩の形でありうる。
式（１）の化合物の適切な生理学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩を含む。
式(I)の化合物及び／又はその塩は溶媒和物又は水和物を形成しうる。そして、本発明は、そのような溶媒和及び水和物の全てを含む。
語「水和物」及び「溶媒和物」は、本発明に従う化合物(I)が水和物又は溶媒和物の形にあることができること、すなわち１以上の水又は溶媒の分子と組み合わせられている又は関連付けられていること、を単に意味する。これは、そのような化合物の化学的特定にすぎず、それはこのタイプの全ての有機化合物に提供されることができる。
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、それらは、エナンチオマー又はジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ体混合物、は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の文脈において、以下の語は：
− 「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素、特に塩素、フッ素又は臭素、を意味すると理解される、
− 「(C1〜C5)アルキル」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、C1〜C5の直鎖、第2級又は第3級の飽和炭化水素を言及する。例が、制限されるものではないが、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、ブチル、ペンチルである、
− 「(C3〜C6)シクロアルキル」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、環状飽和炭化水素を言及する。例が、制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである、
− 「(C1〜C4)アルコキシ」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、O-(C1〜C4)アルキル残基を言及し、ここでアルキルは上記に定義された通りである例が、制限されるものではないが、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシである、
− 「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ」はそれぞれ、上記に定義された通りのアルキル基及びアルコキシ基を言及し、当該基は少なくとも1つのフッ素原子によって置換されている。例が、ペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はペルフルオロプロピル、である、
− 「飽和5又は6員複素環」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環を言及する。例が、制限されるものではないが、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン、及びピロリジン.である。
− 「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素、特に塩素、フッ素又は臭素、を意味すると理解される、
− 「(C1〜C5)アルキル」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、C1〜C5の直鎖、第2級又は第3級の飽和炭化水素を言及する。例が、制限されるものではないが、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、ブチル、ペンチルである、
− 「(C3〜C6)シクロアルキル」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、環状飽和炭化水素を言及する。例が、制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである、
− 「(C1〜C4)アルコキシ」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、O-(C1〜C4)アルキル残基を言及し、ここでアルキルは上記に定義された通りである例が、制限されるものではないが、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシである、
− 「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ」はそれぞれ、上記に定義された通りのアルキル基及びアルコキシ基を言及し、当該基は少なくとも1つのフッ素原子によって置換されている。例が、ペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はペルフルオロプロピル、である、
− 「飽和5又は6員複素環」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和環を言及する。例が、制限されるものではないが、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン、及びピロリジン.である。
本発明の式(I)の幾つかの化合物の化学構造が、表Aにおいて示されている。
薬物耐性患者及び／又は耐性株で感染されている患者の処置
本発明の一つの観点に従うと、本発明は、従来の処置有効性における低下が言及された患者、特にHIVによって感染されている患者、におけるウィルス感染又はウィルス関連状態の処置又は予防において用いる為の、上記に記載された通りの式(I)のキノリン誘導体に関する。
本明細書において使用される場合に、「従来又は先行処置」は、患者がいつでも従う抗HIV処置を意味する。
患者におけるHIV感染又はHIV関連状態の従来の処置有効性における非有効性又は低下の結果は、一般的に下記からなる：
− HIVウィルス量の増加；及び／又は、
− CD4+細胞数のレベルの減少；
− AIDSに一般的に関連付けられている臨床的徴候の増加又は出現。
− HIVウィルス量の増加；及び／又は、
− CD4+細胞数のレベルの減少；
− AIDSに一般的に関連付けられている臨床的徴候の増加又は出現。
本明細書において使用される場合に、「従来の処置有効性における低下が言及された」とは、ウィルスの耐性株が上記従来の処置の間に出現し、そのような株は抗HIV剤によって戦われないことを示しうる。
非制限的な様式において、患者における従来の処置有効性の低下が、例えば下記の理由のために生じうる：
− 上記患者が、複製及び／又は感染性が安定化されている又はそれどころか減少されていると考えられていたウィルス株、特にHIV株、で感染されているが、それは処置、例えばART及びHAARTの処置、に対してもはや応答しない；及び／又は、
− 上記患者が、薬物耐性株で感染されている。
− 上記患者が、複製及び／又は感染性が安定化されている又はそれどころか減少されていると考えられていたウィルス株、特にHIV株、で感染されているが、それは処置、例えばART及びHAARTの処置、に対してもはや応答しない；及び／又は、
− 上記患者が、薬物耐性株で感染されている。
特に、該定義は予め処置された患者を包含し、そのHIVウィルス量及び／又はCD4+細胞数のレベルは安定に及び／又は低く維持されており、それによって基準値を確立しており、及びそれは処置に応じて又は下記のうちの少なくとも一つの存在後である：
− HIVウィルス量の増加；及び／又は、
− CD4+細胞数のレベルの減少；
ここで、HIVウィルス量及び／又はCD4+細胞数のレベルが、好ましくは血漿サンプルにおいて確立されている。
− HIVウィルス量の増加；及び／又は、
− CD4+細胞数のレベルの減少；
ここで、HIVウィルス量及び／又はCD4+細胞数のレベルが、好ましくは血漿サンプルにおいて確立されている。
そのような場合、上記従来の処置の非有効性の言及又は有効性の低下の言及は、特に、抗HIV剤での処置の幾つかの連続的な週、例えば少なくとも１又は２週間、特に少なくとも３週間又は４週間、検出可能なレベルを超えて増加されたウィルス量を測定することによって評価されうる。ここで、上記ウィルス量は、本明細書の上記で定義された通りである。
代替的に、上記従来の処置の非有効性の言及又は有効性の低下の言及は、特に、抗HIV剤での処置の幾つかの連続的な週、例えば少なくとも１又は２週間、特に少なくとも３週間又は４週間、500／mm3未満に（再び）減少された血漿中のCD4+細胞数を測定することによって評価されうる。ここで、CD4+細胞数は、本明細書の上記でより詳細に定義された通りである。
従って、上記従来の処置の非有効性の言及又は有効性の低下の言及は、生理学的CD4+細胞数未満のCD4+細胞数の減少を決定することによって評価されうる。
参考までに、回復したCD4+細胞数は、生理学的(すなわち、「正常な」)CD4+細胞数に対応しうる。それは幾つかの個体についてより低い可能性がありうるが、それは一般的に500個のCD4+細胞／血漿mm3以上であり、それは一般的に血漿の500〜1500個のCD4+細胞／mm3で変化する。
代替的に、回復したCD4+細胞数は、上記処置前の上記患者におけるCD4+細胞数と比較して、CD4+細胞数の増加に対応しうる。
従って、低いCD4+細胞数は、500／血漿mm3より劣るCD4+細胞数を含み、それは450、350、300；250；200；150、及び100／血漿mm3より劣るCD4+細胞数を含む。
一つの実施態様に従うと、上記患者は薬物耐性株で感染されている。患者における薬物耐性株の発生は、下記のうちのいずれかの結果でありうる：
− 上記に開示された通り、従来の処置後に上記患者からの薬物耐性株を選択すること；及び／又は、
− 薬物耐性株で上記患者の初感染をすること。
− 上記に開示された通り、従来の処置後に上記患者からの薬物耐性株を選択すること；及び／又は、
− 薬物耐性株で上記患者の初感染をすること。
本発明のキノリン誘導体の幅広い効率の故に、他に処理できない株を有する初感染患者の為にでさえも、新規な処置戦略を提供することが今可能である。
本明細書において使用される場合に、「HIV薬物耐性」は、抗レトロウィルス薬物の存在下で、それ自体を変異させ且つ再生する為のHIVの能力に関する。
参考までに、参考までに、「薬物耐性HIV株」は、下記の実施例１及び図２において定義されている通り、試験された株で感染されたヒトPBMCにおける逆転写酵素(RT)活性を測定することによって決定され、そして次に、耐性が疑われる化合物又は化合物の組み合わせで処置されうる。
従って、上記患者は、抗ウィルス処置、例えば抗レトロウィルス処置、によって又は上記キノリン誘導体と異なる抗HIV処置によってでさえ必ずしも予め処置されていない。
従って、本発明はさらに、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態の処置又は予防において使用する為の、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体、又はその代謝物の一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加され、及びそれについて、上記患者は抗レトロウィルス処置によって予め処置されていない。
従って、本発明はさらに、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態の処置又は予防において使用する為の、上記に定義された式（１）のキノリン誘導体、又はその代謝物の一つに関し、ここで、上記患者は薬物耐性ウィルス株によって、特に薬物耐性HIV株によって、感染されており、及び上記患者は抗レトロウィルス処置によって予め処置されていない。
薬物耐性HIV株の例が、下記から選択される：NL4.3株の突然変異体、例えばK103N(エファビレンツに対して耐性)、K65R(テノホビル及び3TCに対して耐性)、及びM184V(3TCに対して耐性)の突然変異体、HIV-1 B株、且つAd8及びAdaMから選択される；並びに、CRF01、CRF02、及びCRF06から選択される臨床分離体。
特に、ウィルス株は、薬物に対して耐性の株、又はART及び／又はHAARTの処置から選択される薬物及び／又は以下を含む薬物の投与を含む処置に対して耐性の株でありうる：
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(Pis：protease inhibitors)，例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル、及びラルテグラビル；並びに、
それらの組み合わせ。
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(Pis：protease inhibitors)，例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル、及びラルテグラビル；並びに、
それらの組み合わせ。
従って、薬物耐性HIV株は、NRTIs、NNRTIs、PIs、侵入阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤の耐性HIV株を包含する。
耐性株は当技術分野において知られており、且つ、非限定的な様式において、国際抗ウィルス学会−米国(IAS-USA：International Antiviral Society-USA)及びスタンフォードHIV薬物データベースに開示されている通りの耐性突然変異を生み出す株を含む。
典型的な耐性HIV株は、下記から選択される耐性突然変異を生じる株を含む：
− M41；K65；D67；K70；L74；Y115；M184(M184 V/Iを含む)；L210；T215；K219；主なNRTI耐性突然変異として；
− M41；A62；D67；T69；K70；V75；F77；F116；Q151；L210；T215；K219；マルチNTRI耐性突然変異として；
− V90；A98；L100；K101；K103；V106；V108；E138；V179；Y181；Y188；G190；H221；P225；F227；M230；主なNNRTI耐性突然変異として；
− L10；V11；G16；K20；L24；D30；V32；L33；E34；M36；K43；M46；I47；G48；I50；F53；I54；Q58；D60；I62；L63；I64；H69；A71；G73；L74；L76；V77；V82；N83；I84；I85；N88；L89；L90；I93；主なプロテアーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− T66；L74；E92；T97；E138；G140，Y143；S147；Q148；N155；主なインテグラーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− G36；I37；V38；Q39；Q40；N42；N43；主な侵入阻害剤耐性突然変異として；並びに
それらの組み合わせ。
− M41；K65；D67；K70；L74；Y115；M184(M184 V/Iを含む)；L210；T215；K219；主なNRTI耐性突然変異として；
− M41；A62；D67；T69；K70；V75；F77；F116；Q151；L210；T215；K219；マルチNTRI耐性突然変異として；
− V90；A98；L100；K101；K103；V106；V108；E138；V179；Y181；Y188；G190；H221；P225；F227；M230；主なNNRTI耐性突然変異として；
− L10；V11；G16；K20；L24；D30；V32；L33；E34；M36；K43；M46；I47；G48；I50；F53；I54；Q58；D60；I62；L63；I64；H69；A71；G73；L74；L76；V77；V82；N83；I84；I85；N88；L89；L90；I93；主なプロテアーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− T66；L74；E92；T97；E138；G140，Y143；S147；Q148；N155；主なインテグラーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− G36；I37；V38；Q39；Q40；N42；N43；主な侵入阻害剤耐性突然変異として；並びに
それらの組み合わせ。
注目すべきは、突然変異／耐性の株の特定のサブカテゴリは、例えば一つのヌクレオチドを他のものと置換する点突然変異を含み、当技術分野において知られており、且つまた本発明によって考慮される。
薬物耐性HIV株が見出された薬物の例が、下記を含む：ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン、テノホビル、フォスアルブジン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせ。
特に、処置されるHIV株は、ラミブジン(3TC)、テノホビル、ラルテグラビル、ジドブジン(AZT)、ネビラピン(NVP)、エファビレンツ(EFV)、及びそれらの組み合わせに対する耐性でありうる。
使用及び方法が、本発明の意味において両方が考慮される。
本発明はさらに、ウィルス感染、特に患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する使用及び方法に関し、ここで処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加される。
本発明はさらに、ウィルス感染、特に従来の抗レトロウィルス処置有効性における低下が言及された患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する使用及び方法に関する。
本発明はさらに、ウィルス感染、特に患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する使用及び方法であって、上記患者が薬物耐性HIV株によって感染されているところの上記使用及び方法に関する。
本発明はさらに、ウィルス感染、特に上記患者におけるHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する為の組成物の為の、上記に定義された使用及び方法に関する。
処置終了後の低いウィルス量及び維持された又は回復されたCD4+細胞数
ウィルス量は、ウィルス感染の重篤度の尺度である。ウィルス量は、ウィルス感染を監視し、処置を導き、処置の有効性を決定し、そして感染によって生じた疾病がどのように進行するのかを予測する為に使用されることができる。ウィルス量の測定は、ウィルス感染及びウィルス関連状態処置の処置、予防及び追跡の為に特に重要である。
本発明の枠組みにおいて、「処置終了後に低いウィルス量を維持する」とは、検出可能なレベル下でウィルス量を維持すること、又は代替的にART及び／又はHAART処置と比較してウィルス量の増加を少なくとも2週間遅延させることを包含する。
本明細書において使用される場合に、「ウィルス量」はまた「ウィルス力価」を言及し、及びそれは直接的に又は間接的に決定されることができる。参考までに、該ウィルス量は一般的に下記を言及する：
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルスRNA又はDNAのコピーの数；
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルス粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のウィルス関連タンパク質の活性。
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルスRNA又はDNAのコピーの数；
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルス粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のウィルス関連タンパク質の活性。
本明細書において使用される場合に、「HIVウィルス量」はまた「HIVウィルス力価」を言及し、及びそれは直接的に又は間接的に決定されることができる。参考までに、該ウィルス量は一般的に下記を言及する：
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数；及び／又は、
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のHIV関連タンパク質の活性、それは例えば、該血漿サンプル中の逆転写酵素(RT)活性を決定することを含みうる。
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数；及び／又は、
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のHIV関連タンパク質の活性、それは例えば、該血漿サンプル中の逆転写酵素(RT)活性を決定することを含みうる。
参考までに、サンプル中のHIVウィルス量を決定する方法は下記を含む：
− サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数を決定すること；
− サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数を決定すること；及び／又は、
− サンプル中のHIV関連タンパク質の活性を決定すること。
− サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数を決定すること；
− サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数を決定すること；及び／又は、
− サンプル中のHIV関連タンパク質の活性を決定すること。
言い換えれば、ウィルス量は好ましくは、ART又はHAARTの処置と比較して、処置終了後に少なくとも2週間での検出できないレベルで維持し、それは、処置終了後に少なくとも3、4又は5週間を含む。
HIVウィルス量試験(HIV viral load test)は、主に、経時的にHIV感染を監視する為に使用される。それは一般的に、血液中に存在するウィルスのコピーが何個存在するかを報告するHIV核酸(RNA)の定量的な測定である。
好ましくは、及び本明細書において使用される場合に、「HIVウィルス量」は、血漿の1mL当たりのHIV RNAのコピー数に関する。それは一般的に、既知の方法に従って、血漿の1mL当たりのHIV RNAのコピー数で表され、それは核酸ベースの試験、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、分岐DNA(bDNA：branched DNA)、又は核酸配列ベースの増幅(NASBA：nucleic acid sequence-based amplification)解析を含む。
一般的に、HIVウィルス量試験は、人が最初に診断されるときに指示される。当該試験の結果は、ウィルスがいかに活発に再生しているかを示すベースライン測定値として機能する。次に、該HIVウィルス量試験は経時的に実行され、そしてHIVウィルス量の相対的変化を評価する為に、上記ベースライン測定値又は参照値と比較される。
従って、HIVウィルス量を決定する為の慣用的な方法は、下記を含む：
(i) 患者から得られた全血サンプルを用意すること；
(ii) 遠心分離によって当該サンプルから細胞を除去し、血漿を用意すること；
(iii) 例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、分岐DNA(bDNA)、又は核酸配列ベースの増幅(NASBA)解析によって血漿の1ml当たりのHIV RNAのコピーの数を決定すること；
(iv) 任意的に、工程(iii)で得られた上記結果を参照値及び／又はベースライン測定値と比較すること。
(i) 患者から得られた全血サンプルを用意すること；
(ii) 遠心分離によって当該サンプルから細胞を除去し、血漿を用意すること；
(iii) 例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、分岐DNA(bDNA)、又は核酸配列ベースの増幅(NASBA)解析によって血漿の1ml当たりのHIV RNAのコピーの数を決定すること；
(iv) 任意的に、工程(iii)で得られた上記結果を参照値及び／又はベースライン測定値と比較すること。
被験体が高いHIVウィルス量(例えば、少なくとも1,000コピー／血漿ml)を有する場合に、これは処置失敗、すなわちウィルスが複製していること、及び疾病がより迅速に進行しうることを示しうる。HIVウィルス量が低い(例えば、500コピー／血漿mL未満)場合に、これは、抗ウィルス処置レジメンが有効であること、すなわちウィルスが活発に複製していない可能性があり、及び疾病がより遅く進行しうること、又は治癒さえされることを示す。
低いウィルス量は通常、500コピー／血漿mL未満である；それは、使用される試験のタイプ及び感度に応じて、20〜500コピー／血漿mL、又は40〜500コピー／血漿mLを含む。この結果は、HIVが活発的に再生していないこと及び疾患進行のリスクが低いことを示す。
低いウィルス量は、500コピー／血漿mL未満のウィルス量からなりうる。それは、450、400、350、300、250、200、150、100、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、及び1コピー／血漿mL未満を含む。
ルーチン方法では検出できないウィルス量は一般的に、40コピー／血漿mL未満であり、それは20コピー／血漿mLを含み、特に、下記から選択される方法及び／又はキットで測定される場合である：Roche Molecular Diagnosticによって販売されている、COBAS（登録商標）、AmpliPrep/COBAS（登録商標）、TaqMan（登録商標）、HIV-1テスト、及びCOBAS（登録商標）AMPLICOR HIV-1 MONITORテスト、又はBiomerieux Diagnosticsによって販売されているNucliSENS EasyQ（登録商標）HIV-1。
しかしながら、診断されたHIV感染を有する患者における検出できないウィルス量は、患者が治癒したことを意味しない；それは、HIV RNAのレベルが現在、検出の為に必要とされる閾値を下回っていることのみを意味する。その上、検出不可能なウィルス量は、潜在的なリザーバにおいてHIVの存在を無視するとは必ずしも限らない。
ウィルス量における変化は一般的に、単一の試験結果を得るよりもウィルスのモニタリング中より重要である。増加するウィルス量は、感染が悪化していること、又はウィルスが治療の為に使用されている薬剤に対する耐性を展開しておりそしてもはや有効でないことのいずれかを示す。減少するウィルス量は、改善、処置有効性、及びHIV感染の減少を示す。
より特には、この観点に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態の、特に感染の、処置又は予防における式(I)のキノリン誘導体の投与量及びレジメンに関し、処置終了後に上記ウィルス量は低く維持される。
このことは、式（１）のキノリン誘導体、より特には上記に定義された通りの化合物22又はN-グルクロニド代謝物が驚くほど 長く持続する治療効果を示すことを意味する。
本発明はさらに、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、例えばHIV感染、を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与することを含み、上記方法が、処置終了後に低いウィルス量を許す。
幾つかの実施態様に従うと、本発明はさらに、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、例えばHIV感染、を処置する方法であって、下記を含むところの上記方法に関する：
(i) それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与し、それによって上記患者を処置すること；
(ii) 上記処置を終了すること；
(iii) 任意的に、処置の終了後に、上記患者におけるウィルス量及び／又はCD4+細胞数を測定すること；ここで好ましくは：処置終了後に、
− 低い又は検出できないウィルス量が維持されること；及び／又は、
− CD4+細胞数が安定し又は増加していること；
(iv)任意的に、上記ウィルス量が低くないか又は検出できなくはない場合に及び／又はCD4+細胞数が減少している場合に、それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与すること。
(i) それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与し、それによって上記患者を処置すること；
(ii) 上記処置を終了すること；
(iii) 任意的に、処置の終了後に、上記患者におけるウィルス量及び／又はCD4+細胞数を測定すること；ここで好ましくは：処置終了後に、
− 低い又は検出できないウィルス量が維持されること；及び／又は、
− CD4+細胞数が安定し又は増加していること；
(iv)任意的に、上記ウィルス量が低くないか又は検出できなくはない場合に及び／又はCD4+細胞数が減少している場合に、それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与すること。
好ましくは、上記処置は、上記ウィルス量が低いか又は検出できない場合に及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持されるか又は回復される場合に終了される。
参考までに、そして本明細書の先に記載されている通り、低いウィルス量は通常、500コピー／血漿mL未満であり、且つ、検出できないウィルス量は通常40コピー／血漿mL未満である。
参考までに、そして本明細書の先に記載されている通り、回復したCD4+細胞数は、生理学的(又は「正常な」)CD4+細胞数に対応しうる。それは幾つかの個体について低くなる可能性がありうるが、それは一般的に、500個のCD4+細胞／血漿mm3に等しいか又はそれよりも多く、且つ、それは一般的に、500〜1500個のCD4+細胞／血漿mm3で変化する。
投与量及びレジメン
本発明はさらに、HIVウィルスのウィルス量を低下させる及び／又はCD4+細胞数を増加させる方法に関し、ここで、上記ウィルスは慢性のウィルス感染を引き起こし且つ抗ウィルス薬に耐性であり、上記方法は、25〜500mg、特に25〜200mg、又は25〜300mgさえの、例えば25〜150mg、の投与量において、様々な頻度で、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を宿主に投与する工程を含む。
一つの実施態様に従うと、上記処置頻度は、１日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、又は毎月１回でありうる。
特定の実施態様に従うと、上記処置は、連続的又は非連続的である。
「連続的な処置」とは、様々な投与頻度、例えば３日に１回、又は１週間に１回、又は２週間に１回、又は毎月１回、で実施されることができる長期処置を意味する。
処置期間（すなわち、該処置が非連続的である場合）が、2週〜8週で変化しうる。それは、2、3、4、5、6、7、及び8週を含む。
一つの実施態様に従うと、式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つは、25〜500mgで変化する、特に25〜300mgで変化する、例えば25〜200mgで変化する、特に25〜150mgで変化する、投与量で投与される。25〜500mgの投与量は、約25、50、75、100、及び150mgの投与量を含む。
上記処置が連続的又は非連続的である場合に、上記投与量は依存して適合されうる。
投与量、投与頻度及び処置期間の全ての組み合わせが本発明の範囲の範囲内に包含される。
特定の実施態様に従うと、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、連続的な処置として又は処置期間中、様々な投与量及びレジメン、特に25〜150mgの投与量で１日に１回又は25〜150mgの投与量で３日に１回、で投与されうる。
上記処置期間は、2週〜8週、特に2〜5週、で変化しうる。
上記キノリン誘導体は、毎日、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、又は毎月１回投与されうる。
投与量及びレジメンの幾つかの例が、本明細書の以下において与えられる。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、３日に１回、25mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、１日に１回、25mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、３日に１回、50mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、１日に１回、50mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、３日に１回、75mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、１日に１回、75mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、３日に１回、10mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、１日に１回、100mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、３日に１回、150mgで投与される。
より特には、本発明は投与量及びレジメンに関し、本発明に従う式(I)のキノリン誘導体、より特には化合物22、が、処置期間中又は連続的な処置として、１日に１回、150mgで投与される。
それ故に、本発明において開示された上記化合物で実施された試験の結果は、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体が、HIVによって感染されており、従来の抗HIV処置有効性における低下が言及された患者を処置する為に有用でありうることを示す。
上記結果はさらに、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体が、処置終了後に、長く持続する低い又は検出できないウィルス量及び／又は維持された又は増加されたCD4+細胞数の為に有用でありうることを示す。
上記結果はさらに、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体が、処置された患者における誘発されたHIV株の欠如の故に、長期処置のために適しうることを示す。
従って、本発明に従う化合物は、上記化合物の有効量及び１以上の医薬的添加剤を含みうる医薬組成物内に提供されうる。
上記された添加剤が、投与形態及び投与の所望の様式に従って選択される。
この文脈において、それらは、適切な添加剤と組み合わせて、腸内又は非経口の投与の為に適切である任意の医薬的形態で、例えば素錠若しくは被覆錠剤、硬質ゼラチン、軟質殻カプセル、及び他のカプセル、坐剤、又は飲用可能なもの、例えば懸濁液、シロップ、又は注射可能な剤若しくは懸濁液の形態で、存在することができる。
任意の投与経路が使用されうる。例えば、式（１）の化合物は、経口、非経口、静脈内、経皮、筋肉内、直腸、舌下、粘膜、鼻、又は他の手段によって投与されることができる。加えて、式（１）の化合物は、医薬組成物の形態で及び／又は単位投与形態で投与されることができる。
特に、本発明の医薬組成物は、経口的に及び／又は非経口的に投与されうる。
一つの例示的な実施態様に従うと、本発明の医薬組成物は、経口的に投与されうる。
適切な投与形態は、制限されるものではないが、カプセル、錠剤（速溶性錠剤及び遅延放出錠剤を含む）、粉末、シロップ、経口懸濁剤、及び非経口投与溶液の為の溶液を含み、より特にはカプセルである。
上記医薬組成物はまた、本発明に従う化合物と組み合わせて、当業者に周知の、HIVの処置の為の他の薬物を含みうる。
有利には、
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つが、１以上の抗レトロウィルス化合物、例えばART及びHAART処置、例えば下記から選択される一つと組み合わせて投与されうる：ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン、テノホビル、フォスアルブジン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせ。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩及び代謝物のいずれか一つが、１以上の抗レトロウィルス化合物、例えばART及びHAART処置、例えば下記から選択される一つと組み合わせて投与されうる：ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン、テノホビル、フォスアルブジン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせ。
実施例１：PBMC及びマクロファージ感染細胞におけるHIV-1生産を阻害する為の化合物22及びそのN-グルクロニド代謝物の有効性
１．材料及び方法
Ａ．細胞培養及び感染
HIV陰性の個体からの軟膜が、スイスのチューリッヒにある地方献血センター(http://www.blutspendezurich.ch/)及びCentre de transfusion sanguine Montpellierから入手された。ヒト末梢血単核細胞(PBMCs：Human peripheral blood mononuclear cells)が、Ficoll(Axis-Shield PoC AS)勾配遠心分離によって分離された。次に、細胞が、活性化の為に、10％ウシ胎児血清（FCS：fetal calf serum）(Thermo Fischer Ref SV30160.03)、1000U／mLのIL2(Peprotech Ref 200-02)、及び5μg／mLのPHA(Roche Ref 1249738)で補充されたRPMI Glutamax培地(Life Technologies Ref 61870-010)において、1x106細胞／mLの密度まで、37°C、5％ CO2で培養された。3日後、細胞がプールされ、そして感染の為に、10％ウシ胎仔血清（FCS）、1000U／mLのIL-2で補充されたRPMI Glutamax培地において、1x106細胞／mLの密度まで再懸濁された。HIV-1感染は、4時間、細胞1mL当たり10μgのAda-M R5 HIV株で行われた。次に、細胞が遠心分離され、そして、最終0.05％ DMSO濃度に従って、希釈されたDMSO可溶化薬物(Sigma Ref D4818)で補充された培地において1x106細胞／mLの密度まで再懸濁された。細胞が、3日目に部分培地交換で、6日間処理された。細胞培養上清HIV p24滴定が、製造者の指示に従ってIngen Innotestキット(Ingen Ref 80564)を用いたELISAにより実行された。
単球由来マクロファージ(MDMs：monocyte derived macrophages)を生成する為に、単球がCD14マイクロビーズ(カタログ番号130-050-201；Miltenyi)を用いて分離され、そしてGM-CSF 1000U／ml及びM-CSF 100ng／mlで補充されたX-VIVO10培地(Lonza)において、6日間培養された。単球が、96ウェルプレートにおいて、1ウェル当たり50,000細胞の細胞数で播種された。6日後、培地が、X-VIVO10 w/o サイトカインと交換された。2日後、マクロファージが化合物22及び／又はそのN-グルクロニド代謝物で一晩処理され、そして翌日、Yu-2ウィルスで6時間感染され、PBSで洗われ、そして化合物を含む培地中で12日間培養された。p24 Elisaについての上清が週に2回集められた。
Ｂ．p24抗原レベルのモニタリング
細胞が0.01μM〜30μMで処置され、そしてp24抗原レベルが12日間にわたって培養上清中で監視された。細胞培養上清HIV p24滴定が、製造者の指示書に従って、Ingen Innotestキット(Ingen Ref 80564)を用いてELISAによって実行された。
２．結果
最初の機能的研究は、健康なドナーからの新たに単離したヒト末梢血単核細胞(PBMCs)の使用に基づいていた。これらPBMCsは、実験室用HIV株 Ada-MR5によって感染された。
図１Ａは、７人の異なるドナーからの刺激されたPBMCsにおけるHIV-1複製の用量依存的阻害を示す。興味深いことに、化合物22を用いた処置は、PBMCsに存在するリンパ球の異なる集団を変化させなかった。
他の初代細胞におけるHIV-1複製に対する化合物22の効果を一般化するために、同じプロトコルが感染したマクロファージを使用して繰り返され、それはウィルスリザーバとして作用する。細胞が0.01μM〜30μMで処置され、そしてp24抗原レベルが12日間にわたって培養上清中で監視された(図１Ｂ)。
Yu-2ウィルスを用いて感染されたマクロファージに対するp24阻害及びHIV複製に対するN-グルクロニド代謝物の効果がまた、1.5 μM、10μM及び30μMの濃度について示されている。興味深いことに、化合物22及びそのN-グルクロニド代謝物は効率的に且つ用量依存様式で阻害し、0.1μMでの初期マクロファージにおいて90%までの阻害レベルに達する。しかしながら、細胞生存率は、化合物22処置下で減少されていなかった(データは示されていない)。
これらの結果は、本発明の上記化合物が低い毒性を有するが、PBMC及びマクロファージにおいてHIV-1複製を阻害するのに適したままであるという証拠を提供する。
以前の実験は全てクロファージ指向性 (R5)株(Ada-MR5及びYU2)で感染された初期ヒト細胞を用いて行われた故に、我々は臨床的状況により関連しうるイン ビトロ系に移行した。なぜならば、それらは初期細胞を患者からのHIV-1単離体で感染することを含むからである。図２Aに示されている通り、化合物22は、サブタイプB、C及び組み換えウィルスを含む試験された全てのHIV-1サブタイプに対して強い阻害効果を有する。特に、化合物22は、イン ビトロで種々の治療剤に対して耐性を与える変異体を持つウィルス株の複製を非常に有効に阻害し(図２Ｂ)、以下の更なる証拠に示される通り、少なくとも24週間、化合物22での処置後に検出された耐性誘導変異体は無かった。
化合物22処置に関連付けられた変異体の出現及び／又は選択を試験する為に、我々は、HIV-1ゲノム全体にわたる低頻度ウィルス変異体の高感度検出の為の深
シーケンシング・アプローチ(deep sequencing approach)を適用した。4人の異なるドナーの、処置された及び処置されていない感染した初期マクロファージから得られたウィルスが配列決定され、且つヒトゲノムに整列してない読み取りが、Wu等(Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics、第26巻、第873〜881頁、(2010年))に詳述されている通り、gsnapを使用してYU2配列に整列された。低く且つ高い頻度の変異体の大部分は、処置された及び処置されていないサンプルにおいて等しく存在し、化合物22が特定の変異体を選択しないことを示す。
シーケンシング・アプローチ(deep sequencing approach)を適用した。4人の異なるドナーの、処置された及び処置されていない感染した初期マクロファージから得られたウィルスが配列決定され、且つヒトゲノムに整列してない読み取りが、Wu等(Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics、第26巻、第873〜881頁、(2010年))に詳述されている通り、gsnapを使用してYU2配列に整列された。低く且つ高い頻度の変異体の大部分は、処置された及び処置されていないサンプルにおいて等しく存在し、化合物22が特定の変異体を選択しないことを示す。
処置されたサンプルからのウィルスの増幅がPBMCsで増幅される場合に変異しないことを確かめる為に、それらは配列決定され、薬物圧力の有り又は無しで増幅後に配列決定された。
この場合もやはり、元のサンプルにおいて処置前に存在していた変異体以外の新規な変異体が検出されなかった。我々は、化合物22が特定のウィルス突然変異体を選択することがありそうにないと結論する。その上、化合物22はまた、イン ビトロで種々の治療剤に対して耐性を与える変異体を持つウィルス株の複製を非常に有効に阻害し、少なくとも24週間、化合物22での処置後に検出された耐性誘導変異体は無かった(表１)。
化合物22に対する耐性がヒトPBMCで試験され、そして現在の治療と比較された。少なくとも24週間、化合物22での処置後に検出された耐性誘導変異体は無かった。抗ウィルス剤の様々なクラスが、種々の様式でHIV-1のライフサイクルに影響を及ぼすことができる。遺伝的異質性がこのウィルスの特徴であり、それは薬物治療の効き目を克服する変異体を生成するその能力に有意に貢献する。イン ビトロでの薬物耐性変異体の選択は、施与された薬物圧力の量をゆっくりと増加させることによって調節される最適以下の成長の状態においてウィルスを維持することによって容易に達成されることができる。この技術は、患者における薬物治療の結果を模倣する。それ故に、このようにして、新規な化合物が、将来の臨床試験におけるHIV-1薬物耐性の出現の可能性を評価する為に、それらの選択プロファイルを評価されることができる。加えるに、薬物の組み合わせが、同じ様式において調べられることができる。
それらの結果は、化合物22がHIV特異的変異体を選択せず且つ遺伝毒性でないという証拠を提供する。
実施例２：ヒト化マウスにおけるウィルス複製を阻害する為の化合物22の効き目
１．材料及び方法
Ａ．ヒト化マウスモデルの作製
SCIDマウスが2週間、新鮮なヒトPBLで再構築され、そして再構築速度がDenton等(Humanized mouse models of HIV infection．AIDS Rev 13，第135〜148頁、(2011年))及びBerges等(The utility of the new generation of humanized mice to study HIV-1 infection：transmission，prevention，pathogenesis，and treatment．Retrovirology 第8巻，第65頁(2011年))に従うヒトIgG滴定によって評価された。
再構成されたSCIDマウスが、腹腔内注射によってJRCSF HIV-1株で感染された。対照群は強制飼養ラブラフィル及び5% DMSO(n=15)で15日間投与され、且つ、処置群はラブラフィル中の化合物22及び5% DMSO(n=14)の20mg/kg b.i.dで15日間投与された。
NOD.scid.IL2R -/- (NSG)マウスが飼育され、そして個々の通気ケージ内に維持され、そしてオートクレーブされた食餌及びイズが給餌された。ヒト免疫系(NSG-HIS)を有するマウスが、Nischang等(Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection：a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1. PLoS ONE 7，e38853 (2012年)に記載された通りに生成された。
要約すると、新生児の(<5日齢)NSGマウスが、Cs源で致死量未満(1Gy)の全身照射を受け、そして次に、肝臓内(i.h.)経路を介して50μlのハミルトンシリンジを用いて2×105の形質導入又は非形質導入CD34+ヒトHSCを受けた。NSG-HISマウスの全ての操作が、層流下で行われた。マウスの強制飼養が、ステンレススチールの強制飼養針(ストレート22ゲージ，長さ 1.4インチ)を用いて毎日行われた。化合物22が、DMSO(Sigma製)中に溶解され、そして次に、適切なビヒクル(Labrafil M 1944 CS；COOPER INDUSTRIE，Lucien Auvert 77020 MELUN CEDEX 20)において必要とされる用量に従って5％以下に希釈された。マウスは、1日当たり、用量において150μl以上を受けなかった。マウスが、標準のスコアシートに従って、有害事象の症状又は兆候について、週に3回監視された。
Ｂ．HIVウィルスストック及びマウスの感染
JR-CSFウィルスストックがPBMCsにおいて増幅され、ウィルスが感染後12〜15日目に収穫され、濾過され(0.45μm)、スクロース・クッション上で遠心分離によって濃縮され、そして−80°Cで凍結された。YU-2ウィルスストックがNIH AIDS Research and Reference Reagent Programを通じで提供されたpYU-2(R5 tropic)プラスミドを有する293T細胞のポリエチレンイミン(PEI)媒介トランスフェクション(Polysciences)によって得られた。トランスフェクションの48時間後、該ウィルスが収穫され、濾過され(0.45μm)、そして−80°Cで凍結された。ウィルス力価が、McDougal等(Immunoassay for the detection and quantitation of infectious human retrovirus，lymphadenopathy-associated virus(LAV)．J．Immunol．Methods、第76巻、第171〜183頁(1985年))に記載されている通りに決定された。
要約すると、TCID50(tissue culture infectious dose：組織培養感染量50%)が、IL-2、PHA及び抗CD3ビーズ(Dynal 11131D，Life Technologies)の添加によって刺激された3人のドナーからのヒトCD8+ T細胞枯渇末梢血単核細胞(PBMCs：peripheral blood mononuclear cells)を感染させることによって決定された。次に、ウィルスストックが1x106 TCID50/mlに調整され、等分され、使用前に−80°Cで凍結された。マウスが、腹腔的(i.p.)に、JR-CSF，マウス当たり1x103 TCID50、及びHIV YU-2，マウス当たり1x106 TCID50で感染された。HIV RNA血漿レベルが、感染後の様々な時点で、RT-PCR (Amplicor HIV-1試験又はAmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 Test，Roche)によって測定された。
Ｃ．フローサイトメトリー
細胞懸濁物が、下記の細胞表面マーカーを標的とする抗ヒトモノクロナール抗体(mAb)でラベル付けされた：CD45-FITC、CD3-PE、CD4-Pe Cy7、CD8-BV421、及びCD19-APC(全てBiolegendから)。洗浄及び試薬希釈が、FACSバッファー(2%ウシ胎仔血清を含むPBS及び0.05% アジ化ナトリウム(NaN3))で行われた。全ての取得が、Cyan ADP(Beckman Coulter)フローサイトメーター上で解析された。データが、FlowJoソフトウェア(Ashland，OR)を用いて解析された。細胞の破片及び死細胞が、それらの光散乱特性によって除外された。
２．結果
ヒトリンパ系細胞で再構成されたヒト化マウスが、イン ビボで化合物22の効き目を試験する為の迅速で、信頼性の高い、再現性のある実験系を提供する。初期設定において、SCIDマウスがPBMCsで再構成され、そして次に、HIV-1株 JR-CSFで感染された。マウスが、2日に1回、15日間、20mg/kgの投与レベルでの化合物22を用いた経口強制飼養によって処置された。ウィルスRNAの測定は、化合物22での経口処置が15日間の処置日数にわたってウィルス量を有意に減少させることができたことを示した(図３Ａ)。血液サンプルのFACS解析は、化合物22での処置が再構成されたマウスの感染後のCD4+細胞の枯渇を防ぎ、それによってCD8+/CD4+比を非感染マウスのそれに戻すことを示した(図３Ｂ)。
感染したhuマウスにおける免疫系及びウィルス複製に対する化合物22の長期効果を試験する為に、新生児のNOGマウスが、臍帯血から単離されたCD34+造血前駆細胞で移植された(Nischang等；Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection：a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1．PloS ONE 7，e38853；2012年を参照)。このhuマウスモデルは、潜在性HIVリザーバを標的とする新規化合物の抗ウィルス効果を探索する為に価値があることが以前から示されている。化合物22の20mg/kg又は40mg/kgを用いた1ヶ月のNOG hu マウスの処置は、処置無しの対照と比較して、CD45+細胞の移植値もCD8+/CD4+の比のいずれも変えない(図３Ｃ)。この研究において、NOG huマウスはYU2 HIV-1ウィルスを用いて感染され、化合物22の40mg/kgを又はHAART(3TC−テノホビル−ラルテグラビル及びAZT)を30日間毎日摂取させられ、そしてウィルス量が上記と同様に測定された。化合物22は、30日間の処置日数にわたってウィルス量を減少させたが、より重要なことに、ウィルス量は処置終了後に少なくとも50日間低いままであった(図３Ｄ)。対照的に、初期感染に匹敵するレベルまでのリバウンドが、HAART群において見られた(図３Ｄ)。
従って、これらの結果は、化合物22が処置停止後に持続的にウィルス量を抑制することができる最初の頑強な抗HIV薬物であることを示している。
実施例３：化合物22が、スプライシングされたHIV RNAのレベルを増加する
１．材料及び方法
Ａ．ウィルスの及び非ウィルスのRNAスプライシングの数値化
ウィルスRNAスプライシングの数値化が、下記において詳述されているプロトコルを使用して達成される：Bakkour等(Small-molecule inhibition of HIV pre-mRNA splicing as a novel antiretroviral therapy to overcome drug resistance、PLoS Pathog 第3巻、第1530〜1539頁(2007年)。
非ウィルスRNAスプライシングの数値化が、下記において詳述されているプロトコルを使用して達成される：Klinck等(Multiple alternative splicing markers for ovarian cancer、Cancer Res、第68巻、第657〜663頁(2008年))及びVenables等(Cancer-associated regulation of alternative splicing，Nat．Struct．Mol．Biol、第16巻、第670〜676頁(2009年))。
他のプロトコルは、以前に述べた通りである。
２．結果
化合物22が内在性遺伝子のスプライシング事象に有意に影響を及ぼさないことを検証するために（それはいくつかの有害作用を潜在的に引き起こし得る）、化合物22の効果が、382個の選択的スプライシング事象に対する全体的な選択的スプライシングのRT-PCR解析によって試験された。これら382個の選択的スプライシング事象(ASEs：alternative splicing events)は、選択的スプライシングの全体的な変化の高スループットランダムスナップショットを表す。我々は、未処置(細胞)又はDMSO、化合物22での処置若しくは対照抗ウィルス薬(ダルナビル)での処置のいずれかからの複数のPBMCサンプルに対するこれらの（本質的にランダムな）382個のASEsの高スループットPCR解析を行った。データの解析は、さらに厳しい品質管理を許す；ASEsは、該製品の75％以上が予想される移動度に達し（すなわち、反応物が純粋である場合）場合に且つ予想される合計のPCR濃度が20nMよりも高い場合（すなわち、反応が強かった場合）にのみ考慮され、それは264個の残りのASEsをもたらした。
同じドナーからの12個のPBMCサンプルのスプライシング・プロファイルは、それらが幹細胞及びそれら由来の線維芽細胞とともに3つの個々のポールのうちの一つを形成するので、薬物処置されたPMBCサンプルのスプライシング・プロファイルにほとんど差が無いことを示す。これと一致して、これら264個のASEsについての値においてスプライシングされたパーセント当たりの、処置されていないサンプル細胞及び化合物22で処置された細胞はR=0.89の相関を有し、一方幹細胞及び誘導された線維芽細胞はR=0.59でのみ相関した(データは示されていない)。まとめると、これらのデータは、化合物22がプレmRNAスプライシングに対して全体的な影響を及ぼさないことを示す。
化合物22が感染した細胞におけるHIV RNAのスプライシングに影響を及ぼすかを試験する為に、アレーベースの配列捕捉が、細胞性RNAを除去する為にHIV配列を標的とするカスタマイズされたライブラリプローブを使用して実行された。該プローブは、感染された処置された及び処置されていないPBMCsから用意されたcDNAsを捕捉する為に使用された。二回の捕捉後、ライブラリーが用意され、そして454個のピロシーケンシング（GSジュニア・メソッド・マニュアルに従う）を使用して配列決定された。約400bpの読み取りの平均サイズは、ヒトゲノム(hg19)にマップされていない読み取りを用いて、処置されていないサンプル(感染の3及び6日後)からのウィルスゲノムの明確なアセンブリを許した。全ての配列データが、Wu等(Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads．Bioinformatics、第26巻、第873〜881頁(2010年))に記載されている通り、gsnapを使用して解析された。
感染3日後において、化合物22で処置されたサンプル(4149読み取り)と比較して、ウィルスゲノムのより高い範囲が、処置されていないサンプルDMSOサンプル(32,289読み取り)について得られた。際だったことに、感染3日後において、処置されたサンプルからの読み取りの17.4%がスプライス接合部に対応し、それに対して処置されていないサンプルでは0.93%であった。処置された及び処置されていないサンプルからの読み取りの数は感染6日後で類似していたが(それぞれ、20585及び27984)、スプライス接合部に対応する画分は処置されていないサンプル(1.93%)と比較して処置されたサンプル (13.3%)よりも再びより大きかった。
これらの結果に基づいて、化合物22は感染したPBMCsにおいてスプライシングされたHIV RNAを支持し、それによって全長HIV-1 プレmRNAの次の合成及び感染性粒子の集合を危うくすると結論付けることができる。
Claims (11)
- 抗ウィルス処置有効性における非有効性又は低下が言及された患者におけるHIV感染又はAIDSを処置又は予防する為の剤、ここで、該剤は下記の式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩の一つ若しくはそのN-グルクロニド代謝物の一つを含む、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、水酸基、-COOR1基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C3)フルオロアルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、(C1〜C4)アルコキシ基、フェノキシ基、-NR1-SO2-NR1R2基、-NR1-SO2-R1基、-NR1-C(=O)-R1基、-NR1-C(=O)-NR1R2基、-SO2-NR1R2基、-SO3H基、-O-SO2-OR3基、-O-P(=O)-(OR3)(OR4)基、-O-CH2-COOR3基、及び(C1〜C3)アルキル基のうちから選択される基を表し、上記アルキルは任意的に、水酸基によって一置換されていてもよく、
QはN又はOであり、ただし、Qが Oである場合にR’’は存在しない、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり、
R3及びR4は独立に、水素原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4、又はベンジル基を表し、
nは、1、2又は3であり、
n’は、1、2又は3であり、
R’は独立に、水素原子、又は(C1〜C3)アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基若しくはモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1〜C3)フルオロアルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選択される基を表し、及びさらに下記のうちから選択される基であることができる：
Bは、共有結合又はNHであり、
mは、1、2、3、4又は5であり、
pは、1、2又は3であり、
Ra及びRbは独立に、水素原子、(C1〜C5)アルキル基、又は(C3〜C6)シクロアルキル基を表し、
Ra及びRbはさらに、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O及びSのうちから選択されるさらなるヘテロ原子を任意的に含む飽和5又は6員複素環を形成することができ、上記複素環は任意的に、１以上のRaによって置換されていてもよく、ただし、R’が(IIa)基又は(IIIa)基である場合には、他のR’基が上記(IIa)基又は(IIIa)基と異なる場合にのみ、n’は2又は3であってもよく、
R’’は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、又は上で定義された通りの(IIa)基である。 - 薬物耐性ウィルス株によって感染されている患者におけるHIV感染又はAIDSを処置又は予防する為の剤、ここで、該剤は、請求項１に記載の式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩の一つ若しくはそのN-グルクロニド代謝物の一つを含む。
- HIV感染又はAIDSを処置又は予防し、そして次に、ウィルス量が低い又は検出できない場合に及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持又は回復される場合に、上記処置又は予防を終了する為の剤、ここで、該剤は、請求項１に記載の式(I)のキノリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩の一つ若しくはそのN-グルクロニド代謝物の一つを含む。
- 上記ウィルス量が、500コピー／血漿mL未満ならば、低い、上記ウィルス量が、40コピー／血漿mL未満ならば、検出できない、及び上記CD4+細胞数のレベルが、500 CD4+細胞/血漿mm3以上ならば、回復される、請求項３の記載の剤。
- 上記薬物耐性ウィルス株が、ART及び／又はHAART処置から選択される薬物に対して耐性であるHIV株である、請求項２に記載の剤。
- 上記薬物耐性ウィルス株が、ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン、テノホビル、フォスアルブジン、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせから選択される薬物に対して耐性であるHIV株である、請求項２に記載の剤。
- 上記患者は、抗レトロウィルス処置によって予め処置されていない、請求項１又は２に記載の剤。
- 上記キノリン誘導体又はそのN-グルクロニド代謝物が、１日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、又は毎月１回投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤。
- 処置期間が2〜8週間である、請求項１〜８に記載の剤。
- 上記キノリン誘導体が下記の式(Ib)を有し、
- 前記キノリン誘導体又はそのN-グルクロニド代謝物が、8-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン、又はそのN-グルクロニド代謝物
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15305277.4A EP3058940A1 (en) | 2015-02-23 | 2015-02-23 | Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection |
| EP15305277.4 | 2015-02-23 | ||
| PCT/EP2016/053535 WO2016135055A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-02-19 | Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018505909A JP2018505909A (ja) | 2018-03-01 |
| JP6826988B2 true JP6826988B2 (ja) | 2021-02-10 |
Family
ID=52629499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017544314A Active JP6826988B2 (ja) | 2015-02-23 | 2016-02-19 | ウィルス感染の処置又は予防において使用する為のキノリン誘導体 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10806729B2 (ja) |
| EP (2) | EP3058940A1 (ja) |
| JP (1) | JP6826988B2 (ja) |
| KR (1) | KR102650958B1 (ja) |
| CN (1) | CN107635559A (ja) |
| AU (1) | AU2016223599B2 (ja) |
| BR (1) | BR112017017505A2 (ja) |
| CA (1) | CA2975777C (ja) |
| DK (1) | DK3261642T3 (ja) |
| ES (1) | ES2882542T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20211172T1 (ja) |
| HU (1) | HUE055592T2 (ja) |
| LT (1) | LT3261642T (ja) |
| MX (2) | MX2017010623A (ja) |
| PL (1) | PL3261642T3 (ja) |
| PT (1) | PT3261642T (ja) |
| RS (1) | RS62173B1 (ja) |
| RU (1) | RU2723016C2 (ja) |
| SI (1) | SI3261642T1 (ja) |
| WO (1) | WO2016135055A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201705634B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2974729A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases |
| EP3594205A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-15 | Abivax | Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection |
| EP3594206A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-15 | Abivax | Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection |
| EP3669873A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases |
| CA3158591A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Carolyn Luscombe | Methods of treating hiv-1 infection |
| KR102399037B1 (ko) * | 2020-01-06 | 2022-05-17 | 성균관대학교산학협력단 | 아민화된 아진의 신규한 제조방법 |
| EP3884946A1 (en) * | 2020-03-25 | 2021-09-29 | Abivax | Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection |
| MX2022011596A (es) * | 2020-03-20 | 2022-10-18 | Abivax | Compuestos para tratar o prevenir una infeccion por coronaviridae y metodos y usos para evaluar la aparicion de una infeccion por coronaviridae. |
| EP3881844A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-22 | Abivax | Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection |
| WO2023126951A1 (en) * | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Inhibitors of autophagy-related protein-protein interactions |
| CN114931580B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-04-19 | 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 | 依曲韦林在抗狂犬病病毒中的应用和抗狂犬病病毒药物的筛选方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5354853A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-11 | Genzyme Corporation | Phospholipid-saccharide conjugates |
| RU2567752C2 (ru) * | 2009-06-12 | 2015-11-10 | Абивакс | Соединения, пригодные для лечения рака |
| EP2465502A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-20 | Société Splicos | Compounds useful for treating AIDS |
| EP2757161A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-23 | Splicos | miRNA-124 as a biomarker of viral infection |
| ES2898385T3 (es) * | 2013-07-05 | 2022-03-07 | Abivax | Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus |
| EP2974729A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases |
| EP2975034A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS |
-
2015
- 2015-02-23 EP EP15305277.4A patent/EP3058940A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-02-19 DK DK16705929.4T patent/DK3261642T3/da active
- 2016-02-19 CA CA2975777A patent/CA2975777C/en active Active
- 2016-02-19 RU RU2017128644A patent/RU2723016C2/ru active
- 2016-02-19 KR KR1020177026021A patent/KR102650958B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-19 ES ES16705929T patent/ES2882542T3/es active Active
- 2016-02-19 BR BR112017017505-3A patent/BR112017017505A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-02-19 MX MX2017010623A patent/MX2017010623A/es unknown
- 2016-02-19 EP EP16705929.4A patent/EP3261642B1/en active Active
- 2016-02-19 SI SI201631277T patent/SI3261642T1/sl unknown
- 2016-02-19 US US15/552,921 patent/US10806729B2/en active Active
- 2016-02-19 HR HRP20211172TT patent/HRP20211172T1/hr unknown
- 2016-02-19 RS RS20210964A patent/RS62173B1/sr unknown
- 2016-02-19 PT PT167059294T patent/PT3261642T/pt unknown
- 2016-02-19 AU AU2016223599A patent/AU2016223599B2/en active Active
- 2016-02-19 JP JP2017544314A patent/JP6826988B2/ja active Active
- 2016-02-19 LT LTEP16705929.4T patent/LT3261642T/lt unknown
- 2016-02-19 PL PL16705929T patent/PL3261642T3/pl unknown
- 2016-02-19 HU HUE16705929A patent/HUE055592T2/hu unknown
- 2016-02-19 WO PCT/EP2016/053535 patent/WO2016135055A1/en active Application Filing
- 2016-02-19 CN CN201680011581.6A patent/CN107635559A/zh active Pending
-
2017
- 2017-08-17 MX MX2021006636A patent/MX2021006636A/es unknown
- 2017-08-18 ZA ZA2017/05634A patent/ZA201705634B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2975777C (en) | 2022-12-13 |
| CA2975777A1 (en) | 2016-09-01 |
| HUE055592T2 (hu) | 2021-12-28 |
| BR112017017505A2 (pt) | 2018-04-17 |
| ZA201705634B (en) | 2018-12-19 |
| PL3261642T3 (pl) | 2021-11-15 |
| HRP20211172T1 (hr) | 2021-12-24 |
| MX2021006636A (es) | 2021-07-07 |
| SI3261642T1 (sl) | 2021-10-29 |
| EP3058940A1 (en) | 2016-08-24 |
| LT3261642T (lt) | 2021-07-26 |
| US20180028522A1 (en) | 2018-02-01 |
| KR20170125850A (ko) | 2017-11-15 |
| MX2017010623A (es) | 2018-03-12 |
| RS62173B1 (sr) | 2021-08-31 |
| CN107635559A (zh) | 2018-01-26 |
| US10806729B2 (en) | 2020-10-20 |
| PT3261642T (pt) | 2021-08-02 |
| RU2723016C2 (ru) | 2020-06-08 |
| RU2017128644A (ru) | 2019-03-25 |
| DK3261642T3 (da) | 2021-08-09 |
| EP3261642A1 (en) | 2018-01-03 |
| EP3261642B1 (en) | 2021-05-19 |
| KR102650958B1 (ko) | 2024-03-22 |
| WO2016135055A1 (en) | 2016-09-01 |
| JP2018505909A (ja) | 2018-03-01 |
| AU2016223599B2 (en) | 2021-03-11 |
| AU2016223599A1 (en) | 2017-08-31 |
| RU2017128644A3 (ja) | 2019-04-15 |
| ES2882542T3 (es) | 2021-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6826988B2 (ja) | ウィルス感染の処置又は予防において使用する為のキノリン誘導体 | |
| Doyle et al. | HIV-1 and interferons: who's interfering with whom? | |
| Sali et al. | Characterization of a novel human-specific STING agonist that elicits antiviral activity against emerging alphaviruses | |
| Shi et al. | Small-molecule inhibition of human immunodeficiency virus type 1 infection by virus capsid destabilization | |
| Hu et al. | Interaction of reverse transcriptase (RT) mutations conferring resistance to lamivudine and etravirine: effects on fitness and RT activity of human immunodeficiency virus type 1 | |
| Dykes et al. | Clinical significance of human immunodeficiency virus type 1 replication fitness | |
| US9149519B2 (en) | Chimeric human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) with enhanced dendritic cell and macrophage tropism comprising the simian immunodeficiency virus (SIV) minimal Vpx packaging domain | |
| Smith et al. | Noninfectious retrovirus particles drive the APOBEC3/Rfv3 dependent neutralizing antibody response | |
| Sato et al. | Experimental adaptive evolution of simian immunodeficiency virus SIVcpz to pandemic human immunodeficiency virus type 1 by using a humanized mouse model | |
| Xu et al. | Role of MxB in alpha interferon-mediated inhibition of HIV-1 infection | |
| Van Rompay et al. | Prolonged tenofovir treatment of macaques infected with K65R reverse transcriptase mutants of SIV results in the development of antiviral immune responses that control virus replication after drug withdrawal | |
| Zielonka et al. | Cellular restriction factors of feline immunodeficiency virus | |
| K Saxena et al. | Targeting strategies for human immunodeficiency virus: a combinatorial approach | |
| Schultz et al. | Stable multi-infection of splenocytes during SIV infection-the basis for continuous recombination | |
| Schaller et al. | The Early Bird Catches the Worm–Can Evolution Teach us Lessons in Fighting HIV? | |
| Wang et al. | Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant HIV is stimulated by efavirenz during early stages of infection | |
| Tan et al. | Chicken-derived MERTK protein inhibits Newcastle disease virus replication by increasing STAT1 phosphorylation in DF-1 cells | |
| Iwasaki et al. | Residues K465 and G467 within the cytoplasmic domain of GP2 play a critical role in the persistence of lymphocytic choriomeningitis virus in mice | |
| Meissner | Studies on the Molecular Determinants of Human Retrovirus Diversity | |
| Bruchey | Development of a Cell Culture, Screening and Sequencing Method for High-Throughput Isolation of HIV-Positive CD4+ T-cells from HIV-Infected Patients | |
| Chaves | Autophagy in the Patogenesis of HIV Infection | |
| Harper | Expression, potency, and antiviral mechanisms of the Interferon-alpha subtypes in retroviral infection | |
| Collier | Within-host evolution and virus escape of two important pandemic viruses | |
| Peretti et al. | APOBEC3B Signature Mutations Benefit BK Polyomavirus | |
| Smith et al. | Noninfectious Retrovirus Particles Drive the Apobec3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190201 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191120 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191128 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200227 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200324 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200722 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200722 |
|
| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20200813 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201002 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201016 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201125 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201204 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201223 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210118 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6826988 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |