ES2882530T3 - Partículas finas de epinefrina y métodos para uso de las mismas para el tratamiento de condiciones que responden a la epinefrina - Google Patents

Partículas finas de epinefrina y métodos para uso de las mismas para el tratamiento de condiciones que responden a la epinefrina Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica formulada para administración bucal o sublingual, que comprende: una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de microcristales de bitartrato de epinefrina; y al menos uno de un portador, tensioactivo, potenciador de la penetración y mucoadhesivo farmacéuticamente eficaces.

Description

DESCRIPCIÓN
Partículas finas de epinefrina y métodos para uso de las mismas para el tratamiento de condiciones que responden a la epinefrina
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.
61/804,519 (presentada el 22 de marzo de 2013) y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.
61/804,892 (presentada el 25 de marzo de 2013).
Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/660,273, presentada el 15 de junio de 2012. Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No.
61/550,359, presentada el 21 de octubre de 2011. Esta solicitud está relacionada con la Solicitud Internacional No. PCT/US2011126604, presentada el 1 de marzo de 2011, que reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/309,136, presentada el 1 de marzo de 2010. Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/715,180, presentada el 9 de Septiembre de 2005, y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/759,039, presentada el 17 de enero de 2006. Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente de Utilidad de Estados Unidos No. 11/672,503, presentada el 7 de febrero de 2007, ahora abandonada, que es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de Utilidad de Estados Unidos No. 11/530,360, presentada el 8 de Septiembre de 2006, ahora abandonada.
Campo de la invención
La invención se refiere en general a composiciones y métodos para el tratamiento de afecciones que responden a la epinefrina (también conocida como adrenalina), en particular a composiciones y métodos para el tratamiento de emergencia de afecciones que responden a la epinefrina, y más particularmente a composiciones que incluyen partículas finas de epinefrina, incluidas nanopartículas de epinefrina o nanocristales y micropartículas o microcristales de epinefrina, para administración sublingual en el tratamiento de afecciones que responden a la epinefrina.
Antecedentes
Las tabletas que se desintegran o disuelven rápidamente en la boca del paciente sin el uso de agua son convenientes para ancianos, niños pequeños, pacientes con dificultades para tragar y en situaciones en las que no hay agua disponible. Para estas formulaciones especialmente diseñadas, el pequeño volumen de saliva disponible es suficiente para desintegrar o disolver una tableta en la cavidad bucal. El fármaco liberado de estas tabletas se puede absorber parcial o totalmente en la circulación sistémica desde la mucosa bucal o la cavidad sublingual, o se puede tragar como una solución para ser absorbida desde el tracto gastrointestinal.
La vía sublingual generalmente produce un inicio de acción más rápido que las tabletas tradicionales administradas por vía oral y la porción absorbida a través de los vasos sanguíneos sublinguales evita los procesos metabólicos hepáticos de primer paso (Birudaraj et al., 2004, J Pharm Sci 94; Motwani et al., 1991, Clin Pharmacokinet 21: 83-94; Ishikawa et al., 2001, Chem Pharm Bull 49: 230-232; Price et al., 1997, Obstet Gynecol 89: 340-345; Kroboth et al., 1995, J Clin Psychopharmacol 15: 259-262; Cunningham et al., 1994, J Clin Anesth 6: 430-433; Scavone et al., 1992, Eur J Clin Pharmacol 42: 439-443; Spenard et al., 1988, Biopharm Drug Dispos 9: 457-464).
Asimismo, debido a la elevada vascularización bucal y sublingual, los fármacos administrados por vía bucal o sublingual pueden obtener acceso directo a la circulación sistémica y no están sujetos al metabolismo hepático de primer paso. Además, los agentes terapéuticos administrados por vía bucal o sublingual no están expuestos al ambiente ácido del tracto gastrointestinal (Mitra et al., 2002, Encyclopedia of Pharm. Tech., 2081-2095). Además, las mucosas bucal y sublingual tienen una baja actividad enzimática en relación con las rutas nasal y rectal. Por lo tanto, el potencial de inactivación del fármaco debido a la degradación bioquímica es menos rápido y extenso que otras vías de administración (de Varies et al., 1991, Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 8: 271-303).
Las mucosas bucal y sublingual también son muy accesibles, lo que permite el uso de tabletas que son indoloras, se administran fácilmente, se retiran fácilmente y se direccionan fácilmente. Debido a que la cavidad oral consta de un par de mucosas bucales, las tabletas, como las tabletas de desintegración rápida, se pueden aplicar en varios sitios, ya sea en la misma mucosa o, alternativamente, en la mucosa bucal izquierda o derecha (Mitra et al., 2002, Encyclopedia of Pharm. Tech., 2081-2095). Además, las vías bucal y sublingual podrían ser útiles para la administración de fármacos a pacientes inconscientes, pacientes que sufren un ataque anafiláctico o pacientes que perciben el comienzo de un ataque anafiláctico.
La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica grave y repentina, que puede ser mortal en cuestión de minutos. La epinefrina (Epi) es el fármaco de elección para el tratamiento de la anafilaxia en todo el mundo (Joint Task Force on Practice Parameters, 2005, J Allergy Clin Immunol 115: S483-S523; Lieberman, 2003, Curr Opin Allergy Clin Immunol 3: 313-318; Simons, 2004, J Allergy Clin Immunol 113: 837-844). Está disponible como una forma de dosificación inyectable en ampollas o en autoinyectores, sin embargo, estos son infrautilizados cuando ocurre la anafilaxia (Simons, F.E.R. J Allergy Clin Immunol 124(4):625-6362009; Simons, F.E.R. J Allergy Clin Immunol 125:S161-181 2010). Los inconvenientes de los autoinyectores Epi incluyen alto coste, percepción de gran tamaño y volumen, limitaciones en la dosificación repetida (si es necesario), miedo y ansiedad asociados con el uso de agujas (especialmente en niños) y errores de dosificación causados por técnicas de administración incorrectas. (Simons, K.J. et al. Current Opinion in Clinical Immunology 10:354-361 2010). Además, en soluciones acuosas, la epinefrina es inestable en presencia de luz, oxígeno, calor y valores de pH neutros o alcalinos (Connors et al., 1986, in Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists. Wiley-Interscience Publication: New York) y por lo tanto tiene una vida útil limitada; aproximadamente un año.
La vía de administración sublingual es una vía alternativa prometedora para la administración de epinefrina. La formulación de tabletas sublinguales de epinefrina permitiría el desarrollo de tabletas con un rango de dosis de epinefrina para adaptarse a la población con base en mg/kg. Las tabletas sublinguales de epinefrina serían fáciles de transportar y autoadministrarse, lo que eliminaría el miedo y la ansiedad asociados con las agujas que se usan en los autoinyectores para niños pequeños, además de proporcionar fácilmente la capacidad de múltiples dosis. Los estudios de viabilidad en humanos y animales han demostrado que la epinefrina se puede absorber por vía sublingual (Gu et al., 2002, Biopharm Drug Dispos 23: 213-216; Simons et al., 2004, J Allergy Clin Immunol 113: 425-438). La dosis recomendada de epinefrina para el tratamiento de la anafilaxia es de aproximadamente 0.01 mg/kg: normalmente de aproximadamente 0.2 mL a aproximadamente 0.5 mL de una dilución 1:1000 de epinefrina en un vehículo adecuado. Sobre la base de la evidencia histórica y anecdótica, se ha acordado una dosis de aproximadamente 0.3 mg de epinefrina, por inyección subcutánea (SC) o intramuscular (IM) en el músculo deltoides, como la dosis necesaria para el tratamiento de emergencia de la anafilaxia. Estudios recientes han demostrado que si la dosis de aproximadamente 0.3 mg se administra por vía intramuscular en el músculo laterus vascularis (muslo), las concentraciones plasmáticas de Epi son más altas y ocurren más rápidamente que la administración subcutánea o intramuscular en el músculo deltoides. (Joint Task Force on Practice Parameters, 2005, J Allergy Clin Immunol 115: S483-S523; Lieberman, 2003, Curr Opin Allergy Clin Immunol 3: 313-318; Simons, 2004, J Allergy Clin Immunol 113: 837-844)).
Como se indicó anteriormente, la epinefrina (Epi) se administra típicamente por vía subcutánea (SC) o intramuscular (IM) mediante inyección. Por lo tanto, las inyecciones de Epi son los primeros auxilios aceptados para administrar Epi y se administran manualmente o mediante inyectores automáticos. Se recomienda que las personas en riesgo de anafilaxia y las personas responsables de los niños en riesgo de anafilaxia, mantengan uno o más inyectores de Epi automáticos en un lugar conveniente en todo momento.
Dadas las dificultades asociadas con la administración manual subcutánea (SC) o intramuscular (IM) de Epi, como la aprensión del paciente relacionada con las inyecciones o la carga de una persona en riesgo de tener siempre a mano un inyector de Epi, existe la necesidad de la técnica para formas de dosificación más convenientes que pueden proporcionar la administración inmediata de Epi, particularmente a una persona que experimenta anafilaxia en donde se evita la necesidad de inyecciones o inyectores de Epi.
Recientemente, se desarrolló una nueva tableta de desintegración rápida adecuada para la administración sublingual (SL) de Epi. Véanse las solicitudes de Estados Unidos relacionadas: Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/715,180; Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/759,039; Solicitud de Patente de Utilidad de Estados Unidos No. 11/672,503; y la Solicitud de Patente de Utilidad de Estados Unidos No. 11 /530,360. La administración sublingual de 40 mg de epinefrina como la sal de bitartrato usando estas nuevas tabletas dio como resultado una tasa y un grado de absorción de epinefrina similar a la conseguida después de inyecciones intramusculares de 0.3 mg de epinefrina en el muslo. Se estudiaron dosis sublinguales de 5 a 40 mg de epinefrina como sal de bitartrato para lograr concentraciones plasmáticas equivalentes. En un modelo animal, se determinó que una dosis de 40 mg de epinefrina administrada por vía sublingual como una sal de bitartrato en forma de tableta dio como resultado concentraciones de epinefrina en plasma similares a las alcanzadas con una inyección de 0.3 mg de epinefrina intramuscular (IM) (Rawas-Qalaji et al. J Allergy Clin Immunol 117:398-4032006).
Sin ceñirse a la teoría, se cree que la fabricación de epinefrina en partículas finas, incluidas las nanopartículas o nanocristales de epinefrina y las micropartículas o microcristales de epinefrina, y la incorporación de las partículas finas de epinefrina en una formulación de tableta con vehículos farmacéuticamente aceptables, potenciadores de la penetración y mucoadhesivos aumentará significativamente la absorción de la epinefrina administrada con SL y dará como resultado la reducción de la dosis de epinefrina SL requerida.
El documento US 2007 059361 A1 describe en el párrafo [0002] formulaciones para tabletas de epinefrina de desintegración rápida.
El documento WO 2007 143674 A2 describe en el párrafo [0002] formulaciones para tabletas de epinefrina.
Rawas-Qalaji M.M. et al., AAPS PHARMSCITECH, vol. 7, no. 2, 2006, pages E1-E7, y Rawas-Qalaji M.M. et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 117, no. 2, 2006, pages 398-403 son artículos de revistas que describen las tabletas de epinefrina de desintegración rápida como se describe en el documento US 2007059361 A1.
Se puede encontrar técnica anterior adicional en las referencias que se enumeran a continuación:
18. USP/NF. Physical Tests: Uniformity of Dosage Units (905). 31/26 ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2008.
19. USP/NF. Official Monograph: Epinephrine Injection. 31/26 ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2008,
20. USP/NF. Physical Tests: Tablet Friability (1216). 31/26 ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2008.
21. Olfert ED, Cross BM, McWilliam AA. Guide to the care and use of experimental animals. 2 ed. Ottawa: Canadian Council on Animal Care; 1993.
Resumen de la invención
La epinefrina (Epi) salva vidas en el tratamiento de la anafilaxia. En entornos comunitarios, los pacientes o los cuidadores inyectan una dosis de primeros auxilios de epinefrina en una cantidad de 0.15 mg o 0.3 mg en la parte media externa del muslo mediante un autoinyector como un EpiPen® (autoinyector de epinefrina 0.3 o 0.15 mg, Mylan Inc., Basking Ridge, NJ). Los autoinyectores Epi están infrautilizados debido a la fobia a las agujas, el tamaño voluminoso y el alto coste; Además, solo hay dos dosis fijas, la vida útil es de solo 12-18 meses y, a veces se producen inyecciones no intencionales y lesiones.
La presente invención evita los problemas antes mencionados proporcionando una formulación de tableta de epinefrina de rápida desintegración para el tratamiento de la anafilaxia. Aunque esta formulación se diseñó con respecto a la anafilaxia, es igualmente eficaz y se contempla su uso en el tratamiento de cualquier afección que responda a la epinefrina, como eventos cardíacos, es decir, paro cardíaco y dificultades respiratorias, es decir, asma, asma bronquial, bronquitis, enfisema infecciones respiratorias.
En un modelo de conejo validado, esta formulación de tableta de epinefrina de desintegración rápida dio como resultado concentraciones de epinefrina en plasma similares a las alcanzadas después de una inyección intramuscular de epinefrina de 0.3 mg (Rawas-Qalaji et al. J Allergy Clin Immunol 117:398-403 2006). Además, la epinefrina se mantuvo estable en estas tabletas de desintegración rápida durante al menos siete años.
Uno de los enfoques más comunes para mejorar la velocidad de disolución y absorción del fármaco es reducir significativamente su tamaño de partícula al rango de tamaño micro o nano. Los nanocristales (NC) o microcristales (MC) de fármacos son ventajosos debido a los excipientes mínimos requeridos y casi el 100% del fármaco puro se produce durante el proceso de fabricación17. Además, el fármaco seco recolectado NC o MC puede formularse en varias formas de dosificación.
La expresión "partículas finas de epinefrina" se refiere a partículas de epinefrina de aproximadamente 2.5 pm o menos a aproximadamente 100 nm de tamaño e incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina y micropartículas o microcristales de epinefrina.
En un aspecto, la divulgación proporciona partículas finas de epinefrina.
En un aspecto, la divulgación proporciona nanopartículas de epinefrina. La epinefrina puede ser una base de epinefrina o una sal de bitartrato de epinefrina.
En otro aspecto, la divulgación proporciona nanocristales de epinefrina. Un nanocristal es una nanopartícula que tiene una estructura cristalina. El término "nanocristal" es un término más específico para describir una nanopartícula. Un nanocristal de fármaco contiene casi un 100% de fármaco puro, por lo que un nanocristal de epinefrina contiene casi un 100% de epinefrina pura. Una nanopartícula de fármaco puede incluir nanocristales o un fármaco encapsulado dentro de un polímero en diferentes proporciones. Un ejemplo son las nanopartículas de epinefrina que comprenden quitosano y tripolifosfato (TPP) descritas en la solicitud relacionada anteriormente presentada WO2013059629A1.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina capaces de mejorar la biodisponibilidad sublingual de la epinefrina para el tratamiento de emergencia de la anafilaxia.
En otro aspecto, la divulgación proporciona "tabletas de desintegración oral (ODT)" que incluyen nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina.
Como se describe en el presente documento, las tabletas de desintegración oral (ODT) bucales o sublinguales se distinguen de las tabletas, grageas o tabletas bucales sublinguales convencionales por la capacidad de los ODT para disolverse o desintegrarse completamente en menos de aproximadamente un minuto en la boca.
La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina en forma de ODT.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración bucal o sublingual.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inactiva y no tóxica utilizada en asociación con una sustancia activa, es decir, epinefrina, especialmente para ayudar en la aplicación de la sustancia activa. Ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticamente aceptables son diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, aromatizantes, cargas y lubricantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función, es decir, una carga también puede ser un desintegrante. Además, los vehículos farmacéuticamente aceptables también pueden denominarse ingredientes no medicinales (NMI).
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica, para administración bucal o sublingual, que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos uno de un vehículo farmacéuticamente aceptable, un tensioactivo, un potenciador de la penetración y un mucoadhesivo. La composición farmacéutica puede incluir además al menos uno de entre un potenciador del sabor y un agente edulcorante y potenciador de la sensación en la boca. Un ejemplo no limitante de potenciador del sabor es el ácido cítrico. El ácido cítrico enmascara el sabor amargo de la epinefrina. Un ejemplo no limitante de un agente edulcorante y potenciador de la sensación en la boca es el manitol. La composición farmacéutica puede incluir además al menos uno de un relleno, un lubricante y un desintegrante. Ejemplos no limitantes incluyen celulosa microcristalina (carga), estearato de magnesio (lubricante) e hidroxipropil éteres de celulosa (desintegrante).
Además, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina, en la cual el sabor amargo de la epinefrina está enmascarado por un potenciador del sabor. Un ejemplo no limitante de potenciador del sabor es el ácido cítrico.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para mejorar la biodisponibilidad sublingual de epinefrina en un sujeto que lo necesita, incluidas las etapas para proporcionar una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y administrar la composición al sujeto. Las tabletas de epinefrina de desintegración rápida descritas mejoran la biodisponibilidad de la epinefrina al liberarla dentro de los sesenta segundos de su administración.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar una afección que responde a la epinefrina en un sujeto que lo necesita, incluidas las etapas para proporcionar una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y administrar la composición. al sujeto. Las condiciones que responden a la epinefrina reaccionan a la administración de epinefrina. Ejemplos no limitantes de afecciones que responden a la epinefrina incluyen un evento cardíaco, es decir, un paro cardíaco o una reacción alérgica, es decir, anafilaxia, asma o asma bronquial.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una composición necesaria para lograr la función deseada de la composición.
La expresión "dosis farmacéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una composición necesaria para lograr un efecto farmacéutico deseado. A menudo es deseable utilizar la dosis eficaz más pequeña de un fármaco. Un ejemplo de un intervalo de dosis para las nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina descritos es de aproximadamente 10 mg a 40 mg de nanopartículas de epinefrina o nanocristales o micropartículas de epinefrina o microcristales.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de composición requerida para lograr la función deseada, es decir, el tratamiento de la afección que responde a la epinefrina.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar una dificultad respiratoria en un sujeto que lo necesita, que incluye pasos para proporcionar una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y administrar la composición al sujeto. Las dificultades respiratorias que responden a la epinefrina incluyen, pero no se limitan a, dificultades respiratorias asociadas con anafilaxia, asma, asma bronquial, bronquitis, enfisema e infecciones respiratorias.
La divulgación proporciona adicionalmente un método para el tratamiento de una emergencia alérgica en un sujeto diagnosticado o sospechoso detener una emergencia alérgica que incluye pasos para proporcionar una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos un vehículo y administración farmacéuticamente aceptables de la composición al sujeto. Ejemplos no limitantes de emergencias alérgicas son anafilaxia, asma y asma bronquial.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona un método para el tratamiento de un evento cardíaco en un sujeto diagnosticado o sospechoso de tener un evento cardíaco que incluye pasos para proporcionar una composición que incluye nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina y al menos un portador farmacéuticamente aceptable y administrar la composición al sujeto. Un ejemplo no limitante de un evento cardíaco es un paro cardíaco.
Cualquiera de las partículas finas de epinefrina descritas anteriormente (incluidas las nanopartículas o nanocristales de epinefrina y las micropartículas o microcristales de epinefrina), las composiciones y las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración bucal o sublingual, en particular las partículas finas de epinefrina (incluidas las nanopartículas o nanocristales de epinefrina y las micropartículas de epinefrina o microcristales), composiciones y composiciones farmacéuticas destinadas a su uso en situaciones de emergencia. En otro aspecto, cualquiera de las partículas finas de epinefrina descritas anteriormente (incluyendo nanopartículas o nanocristales de epinefrina y micropartículas o microcristales de epinefrina) puede usarse en la fabricación de cualquiera de las composiciones y composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 1 a 15.
0045] Otros objetivos y ventajas de esta invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción tomada junto con los dibujos adjuntos, en los que se exponen, a modo de ilustración y ejemplo, determinadas realizaciones de esta invención. Los dibujos constituyen una parte de esta especificación e incluyen realizaciones ejemplares de la presente invención e ilustran varios objetos y características de la misma.
Breve descripción de los dibujos
Puede obtenerse una comprensión más completa de la presente invención mediante referencias a los dibujos adjuntos cuando se consideran junto con la descripción detallada posterior. Las realizaciones ilustradas en los dibujos están destinadas únicamente a ejemplificar la invención y no deben interpretarse como limitantes de la invención a las realizaciones ilustradas.
La FIGURA 1 es un espectro FTIR de partículas secas de bitartrato de epinefrina antes y después del procesamiento de una muestra de 2.8 mg/mL procesada a 30 KPsi durante 1 paso (ciclo).
La FIGURA 2 es un espectro FTIR de partículas secas de bitartrato de epinefrina después del procesamiento de una muestra de 2.8 mg/mL procesada a 30 KPsi para 1 pasada (ciclo) y alcohol isopropílico.
La FIGURA 3 es un espectro de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) del bitartrato de epinefrina (EpiBit) antes del procesamiento.
La FIGURA 4 es un espectro de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de bitartrato de epinefrina (EpiBit) después del procesamiento.
Las FIGURAS 5A-D: FIGURA 5A es otra vista del espectro DSC del bitartrato de epinefrina (EpiBit) antes del procesamiento. La FIGURA 5B es otra vista del espectro DSC del bitartrato de epinefrina (EpiBit) después del procesamiento. La FIGURA 5C es una imagen de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) de bitartrato de epinefrina (EpiBit) antes del procesamiento. La FIGURA 5D es una imagen de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) de bitartrato de epinefrina (EpiBit) después del procesamiento.
La FIGURA 6 muestra la media ± DE (n=4) de epinefrina difusa acumulada por área de la membrana de diálisis frente al tiempo.
La FIGURA 7 muestra el porcentaje media ± DE (n=4) de epinefrina difusa a través de la membrana de diálisis frente al tiempo.
La FIGURA 8 muestra la media ± DE (n=4) del influjo de epinefrina (J) a través de la membrana de diálisis.
La FIGURA 9 muestra la media ± DE (n=4) de la permeabilidad de la epinefrina (P) a través de la membrana de diálisis. La FIGURA 10 muestra la media ± DE (n=4) de epinefrina difusa acumulada por área de mucosa sublingual frente al tiempo.
La FIGURA 11 muestra el porcentaje media ± DE (n=4) de epinefrina difusa a través de la mucosa sublingual en función del tiempo.
La FIGURA 12 muestra el mcan±DE (n=4) del influjo de epinefrina (J) a través de la mucosa sublingual.
La FIGURA 13 muestra la media ± DE (n=4) de la permeabilidad de la epinefrina (P) a través de la mucosa sublingual. La FIGURA 14 muestra las gráficas de concentración plasmática de epinefrina media ± DE frente al tiempo (n=5) después de la administración de epinefrina mediante inyección intramuscular (IM), tabletas sublinguales (SL) de microcristales de epinefrina, tabletas sublinguales (SL) de epinefrina o tabletas sublinguales de placebo.
La FIGURA 15 muestra la correlación entre la epinefrina difusa acumulada por área a través de la diálisis y las membranas sublinguales extirpadas.
Descripción detallada de la invención
Con el fin de promover la comprensión de los principios de la invención, ahora se hará referencia a las realizaciones ilustradas en el presente documento y se utilizará un lenguaje específico para describir las mismas. No obstante, se entenderá que por ello no se pretende limitar el alcance de la invención. Cualquier alteración y modificación adicional en las composiciones y métodos descritos y cualquier aplicación adicional de los principios de la invención como se describe en este documento, se contemplan como se le ocurriría normalmente a un experto en la técnica a la que se refiere la invención.
La inyección IM de 0.3 mg de epinefrina (Epi) en el muslo es el fármaco de elección y la única forma de dosificación disponible para el tratamiento de la anafilaxia en entornos comunitarios. Previamente, los presentes inventores pudieron desarrollar y evaluar tabletas de epinefrina sublingual de rápida desintegración. Estos estudios demostraron que la epinefrina administrada por vía sublingual se absorbe y es bioequivalente a 0.3 mg de inyección IM en un modelo animal de conejo.
Para el estudio descrito en este documento, se planteó la hipótesis de que la formulación de Epi como nanocristales (NC) o microcristales (MC) mejoraría significativamente su difusión sublingual. Los objetivos eran preparar Epi NC o Epi MC y formularlos en tabletas sublinguales de desintegración rápida (ODT) para probar su difusión in vitro, difusión ex vivo y aborto in vivo utilizando membranas de diálisis, membranas mucosas porcinas sublinguales extirpadas y modelo animal de conejo validado, respectivamente.
Epi NC o Epi MC se prepararon mediante la técnica de arriba hacia abajo utilizando Microfluidizer LV-1 como se describe en una solicitud de patente presentada anteriormente; Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de serie 61/660,273, presentada el 15 de junio de 2012. Los ODT se fabricaron mediante compresión directa utilizando nuestra formulación previamente desarrollada y publicada. Se evaluó la difusión in vitro y ex vivo de 10, 20 y 40 mg de Epi ODT y de 10, 20 mg de Epi MC ODT (n=4) utilizando células de Franz verticales estáticas. Se utilizó una solución de Epi de 10 mg como control. La media±SD JAUCü-90de la afluencia (J) de Epi, Jmax y y afluencia Epi (J) de 40 mg de Epi ODT y 20 mg de Epi MC ODT no fueron significativamente diferentes entre sí tanto in vitro como ex vivo (p> 0.05).
La absorción in vivo de 40 mg de Epi ODT y 20 mg de Epi MC ODT (n=5) se evaluó en un modelo animal de conejos validado. Se utilizó una inyección IM de 0.3 mg de Epi en el muslo como control positivo y se utilizó ODT placebo como control negativo. La media ± DE AUC0-60 y la Cmáx de 20 mg de Epi MC ODT y 40 mg de Epi ODT no difirieron significativamente (p> 0.05) de Epi 0.3 mg IM. Sin embargo, la media ± DE AUCü.60y la Cmáx de la epinefrina exógena administrada por vía sublingual o intramuscular difirieron significativamente (p<0.05) de las tabletas sublinguales de placebo, epinefrina endógena.
Estos Epi ODT de tamaño micro mejoraron la difusión de Epi en dos veces y tienen el potencial de reducir la dosis bioequivalente de Epi administrada por vía sublingual en un 50%. Estos Epi ODT de tamaño micro tienen el potencial para el tratamiento de primeros auxilios de la anafilaxia en entornos comunitarios y son adecuados para estudios de fase I en humanos.
Para el tratamiento de emergencia de la anafilaxia, el fármaco de elección es la inyección intramuscular inmediata de epinefrina (Epi) en el músculo del muslo. Los autoinyectores Epi como EpiPen®, EpiPen Jr® (Mylan Inc, Basking Ridge, NJ), Twinject 0.3 mg® y Twinject 0.15® (Shionogi Pharma, Inc. Atlanta, GA) se recetan comúnmente y son la única forma de dosificación disponible para el tratamiento de emergencia de primeros auxilios de la anafilaxia en un entorno comunitario. Sin embargo, la epinefrina autoinyectable se subutiliza cuando se produce anafilaxia debido a varios inconvenientes.
La vía sublingual es una vía alternativa prometedora para la administración de Epi. Los fármacos que se pueden absorber por vía sublingual evitan la conversión metabólica potencial en el tracto gastrointestinal y el metabolismo de primer paso hepático, y llegan a la circulación sistémica en una forma farmacológicamente activa. La Epi se metaboliza extensamente después de la administración oral por la catecol-O-metiltransferasa en el tracto gastrointestinal y por la monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal y en el hígado.
La alta vascularización de la mucosa sublingual y el bajo peso molecular de Epi facilitan su rápida absorción directamente en la circulación venosa a través de las venas sublinguales y frenulares. Las tabletas sublinguales de Epi de 40 mg de desintegración rápida descritos, que retienen la dureza suficiente para resistir el envío y la manipulación y se desintegran para liberar Epi rápidamente (< 30 segundos), han demostrado ser bioequivalentes a la dosis para adultos de la inyección IM de Epi, 0.3 mg, en un modelo de conejo validado. Esta alta dosis fue esencial para crear el gradiente de concentración requerido que promueve la absorción de Epi a través de la membrana sublingual y da como resultado concentraciones terapéuticas de fármaco en plasma.
Uno de los enfoques más comunes para mejorar la velocidad de disolución y absorción del fármaco es reducir significativamente el tamaño de las partículas al rango de tamaño micro o nano. Los nanocristales (NC) o microcristales (MC) de fármacos son ventajosos debido a que los excipientes requeridos son mínimos y casi el 100% del fármaco puro se produce durante el proceso de fabricación. Además, el fármaco seco recolectado NC o MC puede formularse en varias formas de dosificación.
Al diseñar los experimentos descritos en este documento, se planteó la hipótesis de que el uso de un tamaño de partícula reducido de Epi en lugar de cristales de Epi en bruto normales aumentará significativamente la velocidad de disolución y absorción de Epi. Además, reducirían la dosis bioequivalente requerida a inyecciones IM de 0.3 mg de Epi.
En el estudio aquí descrito, la difusión in vitro y ex vivo de microcristales de bitartrato de epinefrina (EpiBit MC) contra cristales de bitartrato de epinefrina regular (EpiBit) formulados en nuestras tabletas de rápida desintegración (ODT) se probó para evaluar la permeabilidad de estos micro-tamaños. Epi ODT antes de realizar estudios in vivo.
En el estudio in vivo, se probó la absorción de microcristales de bitartrato de epinefrina (EpiBit MC) y cristales de bitartrato de epinefrina regular (EpiBit) formulados en nuestras tabletas de desintegración rápida (ODT) frente a la inyección IM estándar de Epi 0.3 mg en el muslo. El objetivo era establecer una dosis sublingual bioequivalente de Epi significativamente más baja que la obtenida anteriormente.
Estas tabletas de epinefrina sublingual de rápida desintegración tendrán el potencial de ser una alternativa no invasiva y fácil de usar para el tratamiento de emergencia de primeros auxilios de la anafilaxia en un entorno comunitario.
Materiales
Estos materiales son útiles para los estudios de difusión in vitro y ex vivo descritos a continuación y para la fabricación de tabletas y partículas finas de epinefrina.
El (+)bitartrato de (-)-epinefrina se adquirió de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Ceolus® PH-301 (celulosa microcristalina) con un tamaño medio de partícula de 50 pm fue suministrada por Asahi Kasei Chemicals Corp (Tokyo, Japan) y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (LH11) con un tamaño medio de partícula de 50 pm fue suministrada por Shin -Etsu Chemical Co (Tokyo, Japan). El estearato de magnesio se adquirió de Mallinckrodt Baker (Phillipsburg, NJ). Se adquirió alcohol isopropílico, al 99.5%, de BDH (VWR, West Chester, PA). Se adquirieron membranas de diálisis Spectra/Por® 7 con MWCO de 1000 Dalton de Spectrum Laboratories, Inc. (Rancho Dominguez, CA). El fosfato de potasio monobásico se adquirió de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y el hidróxido de sodio se adquirió de J.T. Baker (Philipsburg, NJ).
Fabricación y Caracterización de Partículas Finas de Epinefrina Utilizando un Procesador de Fluido de Alto Cizallamiento (Microfluidizador) - Método de Homogeneización
Las partículas finas de bitartrato de epinefrina se fabricaron, desarrollaron y caracterizaron como se describe en la solicitud relacionada presentada anteriormente; Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Número de Serie 61/660,273, presentada el 15 de junio de 2012.
Preparación de nanocristales de bitartrato de epinefrina
El EpiBit NC (o EpiBit MC) se preparó mediante una técnica de arriba a abajo utilizando el LV-1 High Sheer Fluid Processor "Microfluidizer" (Microfluidics, Newton, MA) equipado con una cámara de reacción G10Z. En resumen, se suspendió bitartrato de epinefrina (2.8 mg/mL) (con y sin el uso de excipientes) en 6 mL de alcohol isopropílico, se sometió a sonicación durante 30 segundos y se inyectó en el sistema. La suspensión se procesó a 30,000 Psi por un ciclo. La bobina receptora del microfluidizador se sumergió en hielo para reducir el calor producido durante el proceso. La nanosuspensión se centrifugó usando una centrífuga Avanti J-25 (Beckman Coulter, Inc, Miami, FL) a 15,000 rpm y 15°C durante 30 minutos. El disolvente transparente superior se eliminó por aspiración y las partículas restantes se secaron mediante un concentrador de vacío a temperatura ambiente.
Características de los nanocristales de bitartrato de epinefrina
Medición del tamaño de partícula y del potencial zeta
El tamaño medio de las partículas (en volumen) de EpiBit antes del procesamiento se midió mediante la técnica de difracción láser utilizando Mastersizer (Malvern Instruments Inc, Westborough, MA). D (0.1), D (0.5) o mediana, D (0.9) y D (4, 3) o volumen medio se muestran en la Tabla 1.
La distribución del tamaño de partículas media ± DE (en volumen) de los cristales de EpiBit antes del procesamiento fue de 131.8±10.5 pm (n=6). El percentil 10 (Dv0.1), la mediana (Dv0.5) y el percentil 90 (Dv0.9) fueron 39.8 ±3.0 pm, 113.6 ±9.1 pmy254.8± 20.1 pm, respectivamente.
Tabla 1: Distribución del Tamaño de las Partículas (por Volumen) de EpiBit Antes del Procesamiento
Figure imgf000008_0001
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El tamaño de partículas promedio Z (por intensidad) y el potencial zeta promedio de EpiBit después del procesamiento se midieron usando una técnica de dispersión de luz usando Zetasizer ZS90 (Malvern Instruments Inc, Westborough, MA). El promedio Z con índice de polidispersidad (Pdi) y potencial zeta se muestra en la Tabla 2.
La distribución media (±SD) del tamaño de las partículas por intensidad y por volumen, Pdi y potencial zeta (n =3) de los cristales de EpiBit después del procesamiento con el microfluidizador durante un ciclo a 30,000 Psi fueron 2.4±0.4 |jm, 2.5±0.4 |jm, 0.185±0.019 y -4.5±1.4 mV, respectivamente.
El procesamiento de EpiBit da como resultado partículas finas con un tamaño medio de partícula en el extremo inferior del rango de tamaño micro, pero acercándose al rango de tamaño nanométrico. Las partículas de este rango de tamaño se utilizaron para estudios de difusión y estudios con animales in vivo.
Tabla 2: Distribución del Tamaño de las Partículas (por intensidad) y potencial zeta de EpiBit Después del
Procesamiento
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Infrarrojo con transformadas de Fourier (FT-IR)
Los EpiBit procesados se ensayaron para determinar la estabilidad y la eliminación del alcohol isopropílico usando un espectrómetro FT-IR, Spectrum 100 (PerkinElmer, Waltham, MA) escaneado desde 4000-650 cm-1. El espectro FT-IR de EpiBit antes y después del procesamiento se muestra en la FIGURA 1. No hubo evidencia de degradación de EpiBit después del procesamiento, ya que los espectros antes y después del procesamiento fueron similares.
El espectro FT-IR del alcohol isopropílico y EpiBit después del procesamiento se muestra en la FIGURA 2. Faltan los picos de alcohol isopropílico, lo que indica una eliminación exitosa del alcohol isopropílico. Por lo tanto, no hubo evidencia de que quedara alcohol isopropílico en las partículas de EpiBit después del secado, como se muestra en el espectro de EpiBit procesado.
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
Además, los EpiBit procesados se probaron para determinar los cambios de pureza, estabilidad y cristalinidad utilizando Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) 4000 (PerkinElmer, Waltham, MA) que se calibró con un estándar de indio y se calentó de 30 a 300 °C a una tasa de 10 °C/minuto y con una purga de nitrógeno de 20 mL/minuto. Los espectros DSC de EpiBit antes y después del procesamiento se muestran en las FIGURAS 3 y 4, respectivamente. No hubo evidencia de degradación de EpiBit o cambio de cristalinidad después del procesamiento. La FIGURA 5A muestra otra vista de un espectro DSC de EpiBit antes del procesamiento y la FIGURA 5B muestra otra vista de un espectro DSC después del procesamiento. Estos espectros (FIGURAS 5A y 5B) son similares antes y después del procesamiento.
Microscopía electrónica de barrido (SEM)
Las morfologías de EpiBit antes y después del procesamiento se examinaron utilizando un microscopio electrónico de barrido ambiental Quanta 200 (FEI, Hillsboro, OR) operado a un voltaje de aceleración de 20 kV. Se depositaron una suspensión reciente de EpiBit procesado y una dispersión reciente de EpiBit sin procesar en un tubo de aluminio después de la evaporación del alcohol isopropílico y se recubrieron con oro mediante pulverización utilizando un recubridor por pulverización Cressington 108 (Cressington Scientific Instruments Ltd, Watford, England). Las imágenes de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) de EpiBit antes y después del procesamiento se muestran en las FIGURAS 5C y 5D, respectivamente. Hubo un cambio morfológico en los cristales de EpiBit de una forma rectangular antes del procesamiento a una forma esférica más pequeña después del procesamiento.
Fórmula de tableta sublingal de epinefrina de desintegración rápida
Se desarrollaron y evaluaron tabletas de rápida desintegración para administración sublingual como se describe en las solicitudes relacionadas presentadas anteriormente; Solicitud de Patente de Utilidad de Estados Unidos Número de Serie 11/672,503, presentada el 7 de febrero de 2007 y Solicitud de Patente de Utilidad De Estados Unidos No. de Serie 11/530,360, presentada el 8 de septiembre de 2006. Se formuló un rango de dosis de epinefrina (Epi) como tabletas de desintegración rápida usando cantidades equivalentes de bitartrato de L-epinefrina regular (EpiBit) obtenido de Sigma-Aldrich o nanocristales (NC) o microcristales (MC) de EpiBit fabricados como se describió anteriormente. Se fabricaron tabletas que contenían 10, 20 y 40 mg de Epi y 10 y 20 mg de Epi MC utilizando cantidades equivalentes de EpiBit.
Fabricación y control de calidad de tabletas para estudios de difusión in vitro y ex vivo
Se fabricaron por compresión directa cinco formulaciones de ODT que contenían EpiBit equivalente a 10 mg, 20 mg y 40 mg, epinefrina y EpiBit MC equivalente a 10 mg y 20 mg de epinefrina. Estas tabletas se formularon utilizando celulosa microcristalina, hidroxilpropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio como se describe en nuestros estudios anteriores. El peso de la tableta fue de 150 mg. Todos los excipientes se utilizaron tal como se suministraron y se mantuvieron en condiciones de baja humedad antes de mezclarlos. El proceso de mezcla se llevó a cabo en un recipiente de vidrio opaco previamente lavado con nitrógeno utilizando un mezclador manual tridimensional (Inversina, Bioengineering AG, Wald, Suiza). La mezcla de polvo de las cinco formulaciones de tabletas se comprimió inmediatamente después de mezclar utilizando una prensa rotativa Colton de 4 estaciones (Key Industries, Englishtown, NJ) a una fuerza de compresión preseleccionada para cada formulación de tableta, según nuestros resultados anteriores para garantizar una dureza suficiente para soportar el envío y la manipulación a la vez que mantiene la rápida desintegración de la tableta.
Todas las formulaciones de tabletas se probaron para el control de calidad de la siguiente manera:
Dimensiones: Se seleccionaron al azar seis tabletas de cada formulación. El diámetro y el grosor de las tabletas de Epi que se desintegran rápidamente se midieron usando un calibre digital con un rango de 0-100 mm y una precisión de 0.02 (Harbor Freight Tools, Camarillo, CA). La media ± DE (mm) y el %RSD de los diámetros y espesores de las Tabletas se muestran en la Tabla 3.
Dureza: Se seleccionaron al azar seis tabletas de cada formulación. La dureza o la fuerza de rotura de las tabletas de Epi que se desintegran rápidamente se midió usando el medidor de dureza LIH-3 (Vanguard, Spring, TX). La media± DE (Kgf) y RSD% de dureza para varias formulaciones de tabletas se muestran en la Tabla 3.
Tiempo de desintegración: Se seleccionaron al azar seis tabletas de cada formulación. El tiempo de desintegración de las tabletas de Epi que se desintegran rápidamente se midió utilizando un método previamente desarrollado y publicado para discriminar entre los tiempos de desintegración de las tabletas que se desintegran rápidamente o las tabletas que se desintegran por vía oral. La media ± DE (Segundo) y el % de RSD del tiempo de desintegración para diversas formulaciones de tabletas se muestran en la Tabla 3.
Prueba de variación de peso USP: la variación de peso de la tableta se midió utilizando los métodos y criterios de USP18. La media ± DE (%) y RSD% de variación de peso para varias formulaciones de tabletas se muestran en la Tabla 3.
Prueba de uniformidad del contenido de la USP: La uniformidad del contenido del fármaco en tabletas se midió utilizando los métodos y criterios de la USP18. El contenido de fármaco se analizó usando un sistema de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) con detección ultravioleta (UV) (PerkinElmer, Waltham, MA) de acuerdo con USP19. La media ± DE (%) y RSD% de uniformidad de contenido para varias formulaciones de tabletas se muestran en la Tabla 3.
Prueba de friabilidad de la USP: La friabilidad de las tabletas de Epi que se desintegran rápidamente se midió usando el Probador de friabilidad de la USP LIC-1 (Vanguard, Spring, TX) de acuerdo con los métodos y criterios de la USP18. La pérdida de peso media de las tabletas (%) para varias formulaciones de tabletas se muestra en la Tabla 3.
La dureza media ± DE, el tiempo de desintegración, la variación de peso, la uniformidad del contenido y la friabilidad para tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg de Epi, y tabletas de 10 mg y 20 mg de Epi MC se muestran en la Tabla 3. Todas las formulaciones de tabletas estaban dentro de los criterios de UDP para variación de peso, uniformidad del contenido de fármaco y friabilidad1820.
Tabla 3: La dureza media ± DE (n=6), el tiempo de desintegración, la variación de peso, la uniformidad del contenido, el diámetro de la tableta, el grosor de la tableta y la friabilidad para formulaciones de tabletas de 10 mg,
20 mg y 40 mg*
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Fabricación y control de calidad de tabletas para estudios de absorción In Vivo
Además, se fabricaron por compresión directa cinco formulaciones de ODT que contenían EpiBit equivalente a 0 mg y 40 mg de Epi y EpiBit MC equivalente a 20 mg de Epi. Estas tabletas se formularon y fabricaron utilizando los mismos excipientes y métodos de nuestros estudios anteriores. Todas las formulaciones de tabletas se probaron para determinar la variación del peso de la tableta, la uniformidad del contenido del fármaco y la friabilidad utilizando los métodos y criterios armonizados de la USP1820. Además, se probó el tiempo de desintegración utilizando una nueva prueba de desintegración in vitro desarrollada para simular el entorno sublingual. El contenido de fármaco se analizó utilizando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección ultravioleta (UV) (PerkinElmer, Waltham, MA) según el método de la USP para inyecciones de Epi19.
Estas tabletas no contenían lactosa ni bisulfito y cumplían los estándares de la USP para la variación del peso de la tableta, la uniformidad del contenido y la friabilidad1820. También se desintegraron en menos de 30 segundos.
Métodos para estudios de difusión In Vitro y Ex Vivo
La difusión in vitro y ex vivo de EpiBit MC y EpiBit formulados en ODT se evaluó utilizando celdas de Franz con camisa vertical estática con un diámetro exterior de 20 mm y un volumen de depósito de 20±1 mL (PermeGear Inc., Hellertown, PA). Para los estudios de difusión in vitro, se utilizaron 7 membranas de diálisis Spectra/Por® con MWCO de 1000 Dalton (Spectrum Laboratories, Inc., Rancho Dominguez, CA) como membranas de difusión. Para los estudios de difusión ex vivo, se extirpó la mucosa sublingual (piso de la boca) de cerdos y se utilizó como membranas de difusión. Las cabezas de cerdo congeladas se obtuvieron de un matadero local y se descongelaron a temperatura ambiente. La mucosa porcina se extirpó mediante la disección de la mucosa sublingual y la eliminación del tejido conectivo subyacente con un bisturí y pinzas finas utilizando una técnica quirúrgica establecida. La mucosa extirpada se inspeccionó para verificar su integridad y luego se congeló en papel de aluminio a -20 °C hasta su uso (<4 semanas). Las membranas mucosas se descongelaron a temperatura ambiente antes de cada experimento.
Se probaron cuatro ODT que contenían EpiBit equivalente a 10, 20 y 40 mg de Epi o EpiBit MC equivalente a 10 y 20 mg de Epi in vitro y ex vivo. Se disolvió EpiBit equivalente a 10 mg de Epi en 1 mL del medio de difusión y se utilizó como control (n=4).
La cámara receptora que tiene un agitador magnético se llenó con regulador fosfato, pH 5.8 (pH promedio de la saliva), como medio de difusión. Las burbujas de aire se eliminaron después de montar la membrana entre las cámaras donante y receptora y antes del comienzo del experimento. El baño de agua se ajustó a 37 °C y se hizo circular agua en las celdas Franz encamisadas. Las membranas montadas se equilibraron con el medio de difusión durante 30 minutos desde ambos lados antes del experimento y se comprobó si tenían fugas.
La tableta probada se colocó en el centro de la cámara donante en la membrana en T0 y se agregaron 2 mL del medio de difusión para facilitar la desintegración y disolución de la tableta. Se retiraron alícuotas, 200 jL , de la cámara receptora usando agujas de 6 pulgadas de largo (Popper & Sons, Inc, New Hyde Park, NY) yjeringas de 1 mL a 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, y 90 minutos. Los volúmenes retirados se reemplazaron con medio nuevo. Las muestras se transfirieron a viales de HPLC para el análisis de HPLC usando un detector de UV como se describe a continuación.
Análisis por HPLC de epinefrina
Las muestras de tabletas para la prueba de uniformidad del contenido y de los estudios de difusión se analizaron para determinar el contenido de Epi de acuerdo con el método de la USP para el análisis de inyección de Epi19 usando un sistema HPLC con detección UV (PerkinElmer, Waltham, MA). La curva de calibración fue lineal en el rango de 6.25 a 200.0 jg/m L con correlación de coeficientes (R2) de > 0.99 (n=5). Los coeficientes de variación (RSD%) de la reproducibilidad del sistema a concentraciones de 6.25 y 200 jg/m L (n=5 cada una) fueron 1.07% y 0.40%, respectivamente. El % de RSD intra e interensayo fue 0.40% y 0.70% (n=2) y 2.8% y 1.5% (n=3), respectivamente.
Análisis de los datos
Se calcularon la media ± DE de la Epi difusa acumulada por área (jg /cm 2) y el porcentaje de la Epi difundida para cada formulación de ODT. La media ± DE del influjo Epi, J (jg/cm 2/min) y el tiempo de retraso, tL (min), se calcularon a partir de la pendiente y la intersección con el eje x de cada gráfico (n=4). Además, la permeabilidad de Epi, P (cm/min), se calculó dividiendo J por la concentración de Epi en la cámara donante en T0. El área bajo la curva de Epi difundida por área, JAUC0-90 (jg/cm 2/min); la máxima Epi difundida, Jmax (jg /cm 2); y el tiempo para alcanzar Jmáx, Tmax (min) se calcularon usando el software WinNonlin (Pharsight, Mountain View, CA). Los datos se compararon estadísticamente mediante ANOVA de una vía y pruebas de Tukey-Kramer utilizando el software estadístico NCSS (NCSS, Kaysville, UT). Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas ap< 0.05.
Resultados
1) La Difusión In Vitro de tabletas sublinguales de microcristales de epinefrina
La media ± DE (n=4) de Epi difusa acumulada por área y el porcentaje de Epi difusa para cada formulación a través de la membrana de diálisis se muestran en las Tablas 4 y 5, y se ilustran en las FIGURAS 6 y 7, respectivamente.
Tabla 4: Media ± DE (n=4) de epinefrina difusa acumulada por área (jg/cm 2) para cada formulación a través de la membrana de diálisis.
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Tabla 5: Porcentaje media ± DE (n=4) de epinefrina difusa (%) para cada formulación a través de la membrana de diálisis.
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La media (±DE) de Epi JAUC0-90, Jmáx, Tmáx, J, P y t i se muestran en la Tabla 6. Además, Epi J y P para cada formulación se ilustran en las FIGURAS 8 y 9, respectivamente.
La media (±DE) de Epi JAUCo-9oy Jmax de tabletas de Epi de 40 mg (484184.9±29655.9 |jg/cm2/min y 7508.3±568.7 jg /cm 2, respectivamente) y tabletas de Epi MC de 20 mg (402852.2±55299 jg/cm 2/min y 6727.2± 736.3 jg/cm 2 , respectivamente) no fueron significativamente diferentes (p> 0.05) entre sí y fueron significativamente mayores (p<0.05) que el resto de las formulaciones (FIGURA 6 y Tabla 6). El Epi Tmax no fue significativamente diferente (p>0.05) entre todas las formulaciones (Tabla 6).
La media (±DE) de Epi J de tabletas de Epi de 40 mg (234.2±99.6 jg/cm 2/min) y tabletas de Epi MC de 20 mg (172.2±49.8 jg /cm 2/minuto) no fueron significativamente diferentes (p> 0.05) de cada otros y fueron significativamente mayores (p <0.05) que las tabletas de Epi de 10 mg y las tabletas de Epi MC de 10 mg (FIGURA 8 y Tabla 6). El Epi tL no fue significativamente diferente (p> 0.05) entre todas las formulaciones (Tabla 6).
La Epi P media (±DE) de tabletas de Epi MC de 20 mg (17.2±5.0 cm/min) fue significativamente mayor (p <0.05) que el resto de las formulaciones (FIGURAS 7 y 9, y Tabla 6).
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El JAUC, Jmáx, J, P para tabletas de Epi MC de 20 mg no fue significativamente diferente (p> 0.05) de las tabletas de Epi de 40 mg in vitro. La reducción del tamaño de las partículas de EpiBit cerca del rango de tamaño nanométrico aumentó la afluencia de EpiBit en dos veces, lo que presenta un gran potencial para que estas Epi ODT de tamaño reducido reduzcan la dosis sublingual de Epi requerida a la mitad.
2) La Difusión Ex Vivo de tabletas sublinguales de microcristales de epinefrina
La media ± DE (n=4) de Epi difusa acumulada por área y el porcentaje de Epi difusa para cada formulación a través de la mucosa sublingual se muestran en las Tablas 7 y 8, y se ilustran en las FIGURAS 10 y 11, respectivamente.
Tabla 7: Media ± DE (n=4) de epinefrina difusa acumulada por área de mucosa sublingual (pg/cm2) para cada formulación a través de la mucosa sublingual.
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Tabla 8: Porcentaje media ± DE (n=4) de epinefrina difusa (%) para cada formulación a través de la mucosa sublingual.
Figure imgf000015_0002
La media (±DE) de Epi JAUC0-90, Jmáx, Tmáx, J, P y tL se muestran en la Tabla 9. Además, Epi J y P para cada formulación se ilustran en las FIGURAS 12 y 13, respectivamente.
La media de Epi JAUC0-90y Jmax de tabletas de 40 mg de Epi (264556.4±182820.3 pg/cm2/min y 4795.7 ±2988.2 pg/cm2, respectivamente) y tabletas de Epi MC de 20 mg (211368.5±116025.1 pg/cm2/min y 3526.8± 1754.6 pg/cm2, respectivamente) no fueron significativamente diferentes (p> 0.05) entre sí y las tabletas de Epi de 40 mg fueron significativamente más altos (p <0.05) que el resto de las formulaciones (FIGURAS 10 y Tabla 9).
El Epi J de tabletas de 40 mg Epi (106.0±82.4 |jg/cm2/min) y las tabletas de 20 mg Epi MC (91.1± 54.6 |jg/cm2/min) no fueron significativamente diferentes (p> 0.05) entre sí, pero debido a la alta variabilidad no hubo diferencias significativas (p> 0.05) entre tabletas de Epi de 20 mg (19.9±16.0 jg/cm 2/min) y tabletas de Epi de 10 mg (24.8±6.5 jg /cm 2/min) también (FIGURA 12 y 9). El Epi J de las tabletas de Epi de 40 mg fue solo significativamente mayor (p <0.05) que la solución de Epi de 10 mg (11 7±3.2 jg/cm 2/min) y las tabletas de Epi de 10 mg (17.1±6.7 jg/cm 2/min) (FIGURA 12 y Tabla 9). El Epi tL no fue significativamente diferente (p> 0.05) entre todas las formulaciones (Tabla 9). El Epi P de las tabletas de Epi MC de 20 mg (9.1±5.5 cm/minuto) y las tabletas de Epi de 40 mg (5.3± 4.1 cm/minuto) no fueron significativamente diferentes (p> 0.05) entre sí y las tabletas de Epi MC de 20 mg fueron significativamente mayores (p <0.05) que las tabletas de Epi de 20 mg (2.0±1.6 cm/min) (FIGURAS 11 y 13, y Tabla 9).
Todos los parámetros de difusión tanto para 10 mg de solución de Epi como para 10 mg de Epi ODT (Tabla 9) no fueron significativamente diferentes (p>0.05) entre sí.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
El JAUC, Jmáx, J, P para tabletas de Epi MC de 20 mg no fue significativamente diferente (p> 0.05) de las tabletas de Epi de 40 mg. La reducción del tamaño de las partículas de EpiBit cerca del rango de tamaño nanométrico aumentó la afluencia de EpiBit en dos veces, lo que presenta un gran potencial para que estas Epi ODT de tamaño reducido reduzcan la dosis sublingual de Epi requerida a la mitad.
Estudios de absorción In Vivo
La investigación se llevó a cabo de acuerdo con las directrices actuales publicadas por el Canadian Council on Animal Care21 y fue aprobada por el University of Manitoba Protocol Management and Review Committee.
Métodos
Utilizando un diseño de estudio prospectivo, controlado con placebo, aleatorizado y cruzado, se investigaron seis conejos blancos hembra de Nueva Zelanda (peso medio ± DE 3.6 ± 0.1 kg) en diferentes días de estudio con al menos cuatro semanas de diferencia, utilizando un protocolo descrito anteriormente. Cada conejo recibió por vía sublingual Epi 40 mg, Epi MC 20 mg ODT o placebo o Dt (como control negativo). Se administró una inyección IM de 0.3 mg de Epi en el músculo del muslo del conejo a partir de un EpiPen® como control positivo.
Para la administración sublingual de tabletas, se abrió la boca del conejo con un espéculo y se colocó el tableta debajo de la lengua con un par de pinzas planas. Se administró un volumen de agua de 0.1-0.2 mL inmediatamente después de la dosificación para facilitar la desintegración de la tableta. Se presionó suavemente la lengua del conejo durante 2 minutos para evitar que el conejo masticara o tragara la tableta. Al final del tiempo de inmovilización de 2 minutos, se enjuagó la boca con 30-40 mL de agua, con el fin de eliminar cualquier residuo insoluble de la tableta de la cavidad oral.
Se inyectaron 0.3 mg de Epi IM en el muslo utilizando un EpiPen®, después de lo cual la solución que quedaba en el EpiPen® se evacuó en un tubo de plástico y se congeló a -20 °C, para analizar el contenido de Epi utilizando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa (Waters Corp., Milford, MA) con detección ultravioleta (UV) según el método USP19.
Medición de las concentraciones plasmáticas de epinefrina
Se insertó un catéter permanente (22G 1", BD, Ontario, Canada) en una arteria del oído al menos 30 minutos antes de la dosificación. Se extrajo una muestra de sangre de 2 mL inmediatamente antes de la dosificación y a los 5, 10, 15, 20, 30, 40 y 60 minutos después.
Todas las muestras de sangre recolectadas se transfirieron a tubos de separación de plasma Vacutainer que contenían EDTA (BD, Ontario, Canada), se refrigeraron durante 1 hora después de la toma de muestras y se centrifugaron a 1600g, 4 °C. El plasma se transfirió a tubos de polipropileno debidamente etiquetados y se almacenó a -20°C hasta el análisis. Antes del análisis, el plasma se descongeló a temperatura ambiente y el Epi se extrajo mediante un proceso de extracción sólido-líquido, con una eficiencia del 78% al 83%. Las concentraciones de Epi se midieron usando un sistema HPLC (Waters Corp., Milford, MA) con detección electroquímica (EC). Se prepararon dos curvas de calibración con dos rangos de concentración de Epi diferentes. La curva de calibración de rango bajo fue lineal en el rango de 0.1 a 1.0 ng/ml con un coeficiente de variación de 0.4% a 0.1 ng/ml y 0.1% a 1.0 ng/ml. La curva de calibración de rango alto fue lineal en el rango de 1.0 a 10.0 ng/ml con un coeficiente de variación de 0.1% a 1.0 ng/ml y 0.1% a 10.0 ng/ml.
Análisis de los datos
La concentración plasmática máxima de Epi (Cmax), el tiempo en donde se alcanzó la Cmax (Tmax) y el área bajo las curvas de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) se calcularon a partir de las gráficas de concentración plasmática de Epi frente al tiempo de cada conejo individual utilizando WinNonlin®. 5.3 (Pharsight, Mountain View, CA). Los valores de AUC, Cmáx y Tmáx para cada conejo se compararon usando ANOVA, ANCOVA y pruebas de comparación múltiple de Tukey-Kramer usando el Software de Análisis Estadístico NCSS (NCSS, Kaysville, UT). Se consideró que las diferencias eran significativas a p < 0.05.
Resultados
La media (±DE) de la dosis de Epi inyectada con autoinyectores de EpiPen® fue de 0.29 ± 0.02 mg calculada multiplicando la concentración de Epi, medida en la solución que queda en el EpiPen® después de la inyección, por el volumen inyectado indicado (0.3 mL).
Los gráficos de concentración plasmática media (±DE) de Epi versus tiempo después de la administración sublingual de placebo ODT, Epi 40 mg o Dt y Epi MC 20 mg ODT, y la inyección IM de Epi 0.3 mg usando EpiPen® se muestran en la Figura 14. La media (±SD) Los valores de AUC, Cbasal (E endógena), Cmáx y Tmáx después de la administración sublingual de placebo ODT, Epi 40 mg ODT y Epi MC 20 mg ODT y Epi 0.3 mg inyección IM se muestran en la Tabla 10. No se observaron efectos adversos.
AUC media (±DE) tras la administración de Epi MC 20 mg ODT (942.0 ± 243.7 ng/ml/min), Epi 40 mg ODT (678.0 ± 149.0 ng/ml/min) y Epi 0.3 mg IM (592.0 ± 122.3 ng/ml/min) no difirieron significativamente, pero fueron significativamente mayores que después del placebo ODT (220.1 ± 78.0 ng/ml/min).
Los valores medios (±DE) de Cmáx después de Epi MC 20 mg ODT (38.0 ± 9.9 ng/ml), Epi 40 mg ODT (31.7 ±10.1 ng/ml) y Epi 0.3 mg IM (27.6 ± 7.0 ng/ml) no difirieron significativamente, pero fueron significativamente mayores que después de placebo ODT (7.5 ± 3.0 ng/ml).
Tmáx medio (±DE) después de la administración sublingual de placebo ODT (33.3 ± 17.5 min), Epi MC 20 mg ODT (28.0 ± 29.3 min) y Epi 40 mg ODT (20.0 ± 7.1 min) e inyección IM de Epi 0.3 mg (30.0 ± 0.0 min) no difirieron significativamente.
Tabla 10: Biodisponibilidad de la epinefrina después de la administración sublingual de placebo, epinefrina y tabletas de nanocristales de epinefrina e inyección intramuscular de epinefrina en el muslo.
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Discusión de los experimentos
Anteriormente, la Epi se administraba por vía sublingual utilizando un modelo animal de conejo. Se determinó que 40 mg de Epi, usando EpiBit, es la dosis sublingual bioequivalente usando las nuevas tabletas de ODT a la inyección IM recomendada de 0.3 mg de Epi administrada en el músculo del muslo para adultos. Además, las formulaciones de ODT se desarrollaron para enmascarar el sabor amargo de Epi y esta formulación de ODT se evaluó utilizando lengua electrónica. Esta nueva formulación de 40 mg de Epi ODT administrada sublingualmente y enmascarada del sabor era bioequivalente a 0.3 mg de Epi IM inyectable también.
Para mejorar la biodisponibilidad sublingual de Epi, el tamaño de las partículas de los cristales de EpiBit se redujo hasta 55 veces. La reducción significativa en el tamaño de las partículas del fármaco da como resultado un aumento de la solubilidad de saturación, lo que aumenta los gradientes de concentración que promueven la absorción y la velocidad de disolución del fármaco que, en última instancia, aumentará su biodisponibilidad, lo que dará como resultado una reducción significativa de la dosis requerida y cualquier efecto secundario asociado. Esto es particularmente importante para la administración sublingual del fármaco debido al pequeño volumen de saliva disponible para la disolución del fármaco y al corto tiempo de residencia sublingual en comparación con el TGI.
A pesar de que el objetivo era reducir el tamaño de las partículas de EpiBit al tamaño nanométrico (1000 nm o menos), el tamaño se redujo a un rango muy cercano al rango de tamaño nanométrico. Fue muy difícil llegar a un rango de nanotamaños sin usar un surfactante, que puede necesitar ser evaluado más adelante, y procesando EpiBit solo durante un ciclo para reducir cualquier estrés potencial en EpiBit que pueda influir en su estabilidad. La concentración de la suspensión de EpiBit, la presión aplicada y el número de ciclos se optimizaron para obtener el rango de tamaño de partícula más pequeño con el menor número posible de ciclos.
Los espectros FT-IR de EpiBit antes y después del procesamiento para un ciclo usando Microfluidizer, LV-1, fueron similares, lo que indica la estabilidad del EpiBit durante el proceso de reducción del tamaño de partículas bajo estas condiciones de procesamiento (FIGURA 1). Además, la etapa de secado para obtener los cristales de EpiBit de tamaño reducido fue muy eficiente y no hubo evidencia en el espectro FT-IR de cualquier alcohol isopropílico restante, que se usó como vehículo para procesar EpiBit (FIGURA 2).
Los espectros de DSC de EpiBit antes y después del procesamiento también fueron similares con un único pico endotérmico alrededor de 157 °C que indica la ausencia de cualquier cambio en la pureza y cristalinidad de EpiBit (FIGURAS 5A-5B).
Las imágenes de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) (FIGURAS 5C-5D) de EpiBit antes y después del procesamiento demuestran claramente el cambio en la morfología cristalina de EpiBit de cristales rectangulares a esféricos con un tamaño mucho más pequeño.
Los estudios de difusión se realizaron utilizando inicialmente membranas de diálisis y luego utilizando membranas mucosas sublinguales porcinas extirpadas. Ya se ha establecido que la mucosa sublingual de cerdos y conejos es muy similar a la mucosa sublingual humana y anteriormente se utilizaba para estudios similares. Por lo tanto, se seleccionó la mucosa sublingual de los cerdos para estos estudios de difusión y los conejos siempre se seleccionaron en nuestros estudios previos para los estudios in vivo. La mucosa sublingual de los cerdos tiene una superficie más grande que es fácil de extirpar quirúrgicamente para estudios ex vivo y los conejos son más fáciles de manipular y albergar para estudios in vivo.
Los resultados de los experimentos tanto in vitro como ex vivo estuvieron altamente correlacionados (R2 > 87) (FIGURA15) y demostraron que el porcentaje de Epi difundido a partir de 20 mg de Epi MC ODT era significativamente mayor que el resto de las formulaciones que incluían 40 mg de Epi. ODT (FIGURAS 7 y 11). Esto resultó en JAUC0-90, Jmáx y afluencia (J) similares para 20 mg Epi MC ODT y 40 mg Epi ODT, a pesar de la permeabilidad no estadísticamente diferente, aunque mayor, para 20 mg Epi MC ODT (Tablas 6 y 9). Además, la formulación de EpiBit en la formulación de la tableta de ODT no supuso ningún retraso ni influyó en la difusión de EpiBit, como se muestra al comparar la difusión de Epi de 10 mg de la solución y la ODT (Tabla 9).
La reducción significativa del tamaño de las partículas de EpiBit aumentó su afluencia en dos veces, lo que presenta un gran potencial para que estas Epi ODT de tamaño micro reduzcan a la mitad la dosis necesaria de Epi sublingual. Los estudios en animales con conejos han mostrado resultados similares.
Este estudio demuestra que la reducción del tamaño de las partículas de EpiBit a casi el rango de tamaño nanométrico mejoró su difusión de la formulación de tabletas de desintegración rápida (ODT) en dos veces. Estas tabletas de Epi ODT de tamaño micro tienen el potencial de reducir la dosis bioequivalente de Epi administrado por vía sublingual en un 50%.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en esta especificación son indicativas de los niveles de los expertos en la técnica a la que es pertinente la invención. Debe entenderse que, si bien se ilustra una determinada forma de la invención, no se pretende que se limite a la forma o disposición específicas descritas y mostradas en el presente documento. Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios sin apartarse del alcance de la invención y la invención no debe considerarse limitada a lo que se muestra y describe en la memoria descriptiva. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetivos y obtener los fines y ventajas mencionados, así como los inherentes a la misma. Las composiciones, partículas finas de epinefrina, nanopartículas de epinefrina, nanocristales de epinefrina, micropartículas de epinefrina, microcristales de epinefrina, tabletas farmacéuticas, dosis farmaceuticamente efectivas de nanopartículas o nanocristales de epinefrina o micropartículas o microcristales de epinefrina, son métodos, procedimientos y técnicas aquí descritos son representativos en el presente documento de las realizaciones preferidas, se pretende que sean de ejemplo y no se pretende que sean limitaciones en el alcance. Aunque la invención se ha descrito en relación con realizaciones preferidas específicas, debe entenderse que la invención, tal como se reivindica en última instancia, no debe limitarse indebidamente a tales realizaciones específicas. De hecho, se pretende que estén dentro del alcance de la invención diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención que son obvias para los expertos en la técnica.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica formulada para administración bucal o sublingual, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de microcristales de bitartrato de epinefrina; y
al menos uno de un portador, tensioactivo, potenciador de la penetración y mucoadhesivo farmacéuticamente eficaces.
2. La composición farmacéutica en concordancia con la Reivindicación 1, en donde la dosis farmacéuticamente efectiva es aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina.
3. La composición farmacéutica en concordancia con la Reivindicación 1, que comprende además al menos uno de entre un relleno, un lubricante, un desintegrante, un agente edulcorante y potenciador de la sensación en la boca y un potenciador del sabor; preferiblemente en donde el agente edulcorante y el potenciador de la sensación en la boca es manitol y el potenciador del sabor es ácido cítrico.
4. La composición farmacéutica en concordancia con la Reivindicación 1, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina, preferiblemente aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina; y
una celulosa microcristalina, una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio.
5. La composición farmacéutica en concordancia con la Reivindicación 1, en donde los microcristales de bitartrato de epinefrina tienen una distribución del tamaño de partícula promedio por intensidad y por volumen, Pdi, y potencial zeta (n=3) de los microcristales de bitartrato de epinefrina, después del procesamiento utilizando un microfluidizador durante un ciclo a 30,000 Psi, de 2.4±0.4 pm, 2.5±0,4 pm, 0.185±0.019 pm, y -4.5±1.4 mV, respectivamente.
6. La composición farmacéutica en concordancia con la Reivindicación 1, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina, preferiblemente aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina; en donde los microcristales de bitartrato de epinefrina tienen una distribución de tamaño de partícula promedio por intensidad y por volumen, Pdi, y potencial zeta (n=3) de microcristales de bitartrato de epinefrina, después del procesamiento usando un microfluidizador durante un ciclo a 30,000 Psi, de 2.4 ± 0.4 pm, 2.5 ± 0.4 pm, 0.185±0.019 pm, y-4.5±1.4 mV, respectivamente; y
una celulosa microcristalina, una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio.
7. Una composición farmacéutica formulada para administración bucal o sublingual, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de microcristales de bitartrato de epinefrina; y
al menos uno de un portador, tensioactivo, potenciador de la penetración, y mucoadhesivo farmacéuticamente aceptables;
en donde la composición se utiliza en un método para mejorar la biodisponibilidad sublingual de epinefrina en un sujeto que lo necesite.
8. Una composición farmacéutica formulada para administración bucal o sublingual, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de microcristales de bitartrato de epinefrina; y
al menos uno de un portador, tensioactivo, potenciador de la penetración, y mucoadhesivo farmacéuticamente aceptables;
en donde la composición se utiliza en un método para tratar una afección que responde a la epinefrina en un sujeto que la necesita.
9. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 8, en donde la afección que responde a la epinefrina es una reacción alérgica.
10. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 9, en donde la reacción alérgica es anafilaxia, asma, o asma bronquial.
11. Una composición farmacéutica formulada para administración bucal o sublingual, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de microcristales de bitartrato de epinefrina; y
al menos uno de un portador, tensioactivo, potenciador de la penetración, y mucoadhesivo farmacéuticamente aceptables;
en donde la composición se utiliza en un método para tratar una dificultad respiratoria en un sujeto que lo necesita; o tratar una emergencia alérgica en un sujeto diagnosticado con o sospechoso de tener una emergencia alérgica.
12. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 11, en donde la dificultad para respirar está asociada con anafilaxia, asma, asma bronquial, bronquitis, enfisema, o una infección respiratoria; o la emergencia alérgica es anafilaxia, asma, o asma bronquial.
13. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 7, 8, u 11, en donde la dosis farmacéuticamente efectiva es de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina.
14. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 7, 8, u 11, en donde los microcristales de bitartrato de epinefrina tienen una distribución de tamaño de partícula promedio por intensidad y por volumen, Pdi, y potencial zeta (n=3) de microcristales de bitartrato de epinefrina, después del procesamiento usando un microfluidizador durante un ciclo a 30,000 Psi, de 2.4±0.4 pm, 2.5±0.4 pm, 0.185±0.019 pm, y 4.5 ± 1.4 mV, respectivamente.
15. La composición farmacéutica para el uso de la Reivindicación 7, 8, u 11, que comprende:
una dosis farmacéuticamente efectiva de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina, preferiblemente aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg de los microcristales de bitartrato de epinefrina; en donde los microcristales de bitartrato de epinefrina tienen una distribución de tamaño de partícula promedio por intensidad y por volumen, Pdi, y potencial zeta (n=3) de microcristales de bitartrato de epinefrina. después del procesamiento usando un microfluidizador durante un ciclo a 30,000 Psi, de 2.4±0.4 pm, 2.5±0.4 pm, 0.185±0.019 pm, y-4.5±1.4 mV, respectivamente; y
una celulosa microcristalina, una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio.
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