ES2879880T3 - Formas polimórficas cristalinas del n-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico - Google Patents

Formas polimórficas cristalinas del n-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una mezcla directamente comprimida de (a) N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2Θ y (b) al menos un agente activo, en el que el agente activo es un péptido.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas polimórficas cristalinas del n-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico
Campo de la invención
La presente invención ilustra una forma polimórfica cristalina del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que lo contienen y los métodos para prepararlo.
Antecedentes de la invención
La patente de Estados Unidos No. 5,650,386 describe al ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico y las sales del mismo, y su uso para facilitar la administración de diversos agentes activos. El documento US 2002/065255 describe la síntesis de la sal de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico.
Resumen de la invención
Las reivindicaciones describen una composición farmacéutica que comprende una mezcla directamente comprimida de (a) el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2 © y (b) al menos un agente activo, en el que el agente activo es un péptido.
Se ilustran formas polimórficas del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato ("SNAC") monosódico, que incluyen dos hidratos, un cosolvato de metanol/agua y un cosolvato de etanol/agua, de SNAC, es decir seis formas polimórficas de SNAC (en lo sucesivo denominadas Formas I-VI) y una forma amorfa de SNAC.
1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla directamente comprimida de (a) el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2© y (b) al menos un agente activo, en el que el agente activo es un péptido.
2. La composición farmacéutica del punto 1, en la que la composición farmacéutica es una tableta.
3. La composición farmacéutica del punto 1, en la que la composición farmacéutica comprende de 50 a 98 % en peso del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico anhidro cristalino, basado en el peso total del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico en la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica del punto 1, en la que el péptido es la insulina.
5. La composición farmacéutica del punto 1, en la que el péptido es la hormona paratiroidea.
6. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2© y al menos un agente activo, en el que el agente es un péptido, el método comprende (i) granular en húmedo el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico en presencia del al menos un agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para producir una primera mezcla que comprende un trihidrato de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato, y
(ii) secar la primera mezcla que comprende el trihidrato de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico para obtener una segunda mezcla que comprende el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2©.
7. El método del punto 6, en el que el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]-caprilato monosódico seco formado en la etapa (ii) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos tanto en 2,98 ± 0,2° 2© como en 15,72 ± 0,2° 20.
8. El método del punto 6, en el que la composición farmacéutica es una tableta.
9. El método del punto 6, en el que la composición farmacéutica comprende de 50 a 98 % en peso del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico anhidro cristalino, basado en el peso total de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico en la composición farmacéutica.
10. El método del punto 6, en el que el péptido es la insulina.
11. El método del punto 6, en el que el péptido es la hormona paratiroidea.
12. El método del punto 6, que comprende además la etapa de comprimir directamente la segunda mezcla para formar la composición farmacéutica.
Otra realización más es una composición farmacéutica, como una tableta, que comprende una mezcla molida (por ejemplo, en molino de bolas) o directamente comprimida de la Forma I de SNAC y el al menos un agente peptídico activo y/o aditivo farmacéuticamente aceptable (como los descritos a continuación). La composición farmacéutica se puede preparar por molienda (por ejemplo, en molino de bolas) o por compresión (por ejemplo, la compresión directa) de una mezcla de la Forma I de SNAC y al menos un agente activo y/o aditivo farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
Las Figuras 1, 6, 11, 16, 21, 26 y 43 son difractogramas de rayos X en polvo (XRPD) de las Formas I-VI de SNAC y
SNAC amorfo (que contienen aproximadamente un 10 % de la Forma III de SNAC), respectivamente, como se preparan en Ejemplos 1-6 y 14.
Las Figuras 2, 7, 12, 17, 22, 27 y 44 son análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de las Formas I-VI de
SNAC y SNAC amorfa (que contienen aproximadamente el 10 % de la Forma III de SNAC), respectivamente, como se prepararon en los Ejemplos 1-6 y 14.
Las Figuras 3, 8, 13, 18, 23, 28 y 45 son análisis termogravimétricos (TGA) de las Formas I-VI de SNAC y SNAC amorfo (que contienen aproximadamente el 10 % de la Forma III de SNAC), respectivamente, como se prepararon en los Ejemplos 1-6 y 14.
Las Figuras 4, 9, 14, 19, 24, 29 y 46 son espectros FTIR de las Formas I-VI de SNAC y SNAC amorfo (que contienen aproximadamente el 10 % de la Forma III de SNAC), respectivamente, como se prepararon en los Ejemplos 1-6 y 14.
Las Figuras 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 47 son espectros de adsorción/desorción de humedad de las Formas I-VI de SNAC y SNAC amorfa (que contienen aproximadamente un 10 % de la Forma III de SNAC), respectivamente, como se prepararon en los Ejemplos 1-6 y 14.
Las Figuras 31 y 32 son gráficos de las concentraciones de heparina en el plasma en macacos cangrejeros contra el tiempo después de la administración oral de cápsulas de la Forma I o III de SNAC y heparina como se preparó en el Ejemplo 7.
La Figura 33 es un gráfico de las concentraciones de heparina en el plasma en macacos cangrejeros contra el tiempo después de la administración oral de cápsulas de la Forma I o III de SNAC y heparina como se preparó en el Ejemplo
7.
Las Figuras 34 y 35 son gráficos de las concentraciones de heparina en plasma en macacos cangrejeros frente al tiempo después de la administración oral de cápsulas de la Forma I o III de SNAC y heparina como se preparó en el Ejemplo 8.
La Figura 36 es un gráfico de las concentraciones de heparina en el plasma en macacos cangrejeros contra el tiempo después de la administración oral de cápsulas de la Forma I o III de SNAC y heparina como se preparó en el Ejemplo
8.
La Figura 37 es un gráfico de la cantidad en peso de una pastilla de la Forma I o III de SNAC disuelta durante 15 minutos en agua desionizada a 37 °C (Ejemplo 9).
La Figura 38 es un gráfico de la cantidad en peso de una pastilla de la Forma I, II, III o IV de SNAC disuelta durante
15 minutos en agua desionizada a 37 °C (Ejemplo 9).
La Figura 39 muestra los XRPD de la Forma I de SNAC antes y después de la molienda por bolas (Ejemplo 11). La Figura 40 muestra los XRPD de la Forma I de SNAC antes y después de la granulación húmeda (Ejemplo 12). La Figura 41 muestra los XRPD de la Forma I de SNAC antes y después de la compresión (Ejemplo 13).
La Figura 42 muestra los XRPD de la Forma III de SNAC antes y después de la compresión (Ejemplo 13).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término "polimorfo" se refiere a las formas cristalográficamente distintas de una sustancia.
El término "hidrato" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, (i) una sustancia que contiene agua combinada en forma molecular y (ii) una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización o un material cristalino que contiene agua libre.
El término "SNAC" como se usa en este documento se refiere al N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico. A menos que se indique de otro modo, el término "SNAC" como se usa en este documento se refiere a todos los polimorfos de SNAC.
El término "SNAC 1/3 hidrato", como se usa en este documento, se refiere a una forma cristalina de SNAC en la que una molécula de agua está asociada con tres moléculas de SNAC.
El término "SNAC trihidrato", como se usa en este documento, se refiere a una forma cristalina de SNAC en la que tres moléculas de agua están asociadas con cada molécula de SNAC.
El término "solvato" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de un disolvente con moléculas o iones de SNAC. El término "cosolvato" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de dos o más disolventes con moléculas o iones de SNAC.
El término "agente de administración", como se usa en este documento, se refiere a SNAC, incluidas sus formas polimórficas cristalinas.
Una "cantidad eficaz de fármaco" es una cantidad del agente activo (por ejemplo, heparina) que es eficaz para tratar o prevenir una afección en un organismo vivo al que se administra durante algún período de tiempo, por ejemplo, proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. Las dosis eficaces variarán, como reconocen los expertos en la técnica, en dependencia de la vía de administración, el uso del excipiente y la posibilidad de uso conjunto con otros agentes para tratar una afección.
El término "tratar", "que trata" o "tratado" se refiere a la administración de un agente activo con el propósito de curar, curar, aliviar, calmar, alterar, remediar, aminorar, mejorar o afectar una afección (por ejemplo, una enfermedad), los síntomas de la afección o la predisposición a la afección.
Una "cantidad eficaz de agente de administración" es una cantidad de agente de administración que promueve la absorción de una cantidad deseada del agente activo a través de cualquier vía de administración (como las que se analizan en esta solicitud, que incluyen, pero sin limitarse a, la vía oral por ejemplo, a través de una membrana biológica en el tracto gastrointestinal), nasal, pulmonar, dérmica, vaginal y/u ocular).
El término "heparina", como se usa en este documento, se refiere a todas las formas de heparina, que incluyen, pero sin limitarse a, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo la tinzaparina (incluida la tinzaparina sódica)), heparina de muy bajo peso molecular y heparina de peso molecular ultra bajo. Un tipo preferido de heparina es la heparina no fraccionada, como la heparina sódica (por ejemplo la heparina sódica USP). El término "heparina de bajo peso molecular" generalmente se refiere a heparina en la que al menos el 80 % (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 3000 y aproximadamente 9000 daltons. Los ejemplos no limitantes de heparina de bajo peso molecular incluyen la tinzaparina, la enoxaprina y la daltiparina. La tinzaparina se aprobó por la FDA para el tratamiento de la trombosis venosa profunda sintomática aguda con o sin embolia pulmonar cuando se administra junto con warfarina sódica. La sal sódica de tinazaparina está disponible bajo la marca comercial Innohep™ de Pharmion Corporation de Boulder, CO. El término "heparina de muy bajo peso molecular" generalmente se refiere a heparina en la que al menos el 80 % (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 5000 daltons. Los ejemplos no limitantes de heparina de muy bajo peso molecular incluyen la bemiparina. El término "heparina de peso molecular ultra bajo" generalmente se refiere a heparina en la que al menos el 80 % (en peso) de la heparina tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 2000 daltons. Los ejemplos no limitantes de heparina de peso molecular ultra bajo incluyen el fondiparinux.
El término "insulina" se refiere a todas las formas de insulina, que incluyen, pero sin limitarse a, la insulina de origen natural y las formas sintéticas de la insulina, como las descritas en las patentes de Estados Unidos Nos 4,421,685, 5,474,978 y 5,534,488,
El término "AUC" como se usa en este documento, significa el área bajo la curva de la concentración plasmáticatiempo, calculada por la regla trapezoidal sobre el intervalo de dosificación completo, por ejemplo, intervalo de 24 horas.
El término "media", cuando precede a un valor farmacocinético (por ejemplo, pico medio) representa el valor medio aritmético del valor farmacocinético a menos que se especifique de otro modo.
Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" significa dentro del 10 % de un valor dado, preferiblemente dentro del 5 % y más preferiblemente dentro del 1 % de un valor dado. Alternativamente, el término "aproximadamente" significa que un valor puede caer dentro de un intervalo de error científicamente aceptable para ese tipo de valor, que dependerá de cuán cualitativa se pueda dar una medición con las herramientas disponibles.
Forma I de SNAC anhidro
El polimorfo cristalino de la Forma I de SNAC es anhidro. La Forma I es estable a temperatura ambiente y no cambia la forma del cristal cuando se somete a molienda (por ejemplo, en molino de bolas) o compresión (por ejemplo, la compresión directa). Sin embargo, la Forma I se convierte en la Forma III cuando se granula en húmedo con una cantidad suficiente de agua durante un tiempo suficiente. De acuerdo con la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la Forma I tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 198 °C (ver la Figura 2). La Forma I de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 1. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma I se proporcionan en la Tabla 1 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRPD marcadas con "(U)" en la Tabla 1 son exclusivas de la Forma I. Por ejemplo, el pico en 2,98° 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20 es exclusivo de la Forma I.
Tabla 1
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La Forma I se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a continuación.
La Forma I también se puede preparar mediante el calentamiento de la Forma III, V o VI o una mezcla de las mismas a una temperatura de al menos 50 °C (pero preferiblemente menos de 110 °C).
La Forma I puede prepararse además mediante el calentamiento de SNAC amorfo a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 °C, y preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 °C, durante un tiempo suficiente para formar la Forma I de SNAC.
Otro método para preparar la Forma I es por liofilización de cualquier forma de SNAC distinta de la Forma I para producir la Forma I. Por ejemplo, una o más de las Formas II-VI de SNAC y/o SNAC amorfo se pueden liofilizar para producir la Forma I.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene la Forma I de SNAC en la que menos del 90, 80, 70 o 60 % de SNAC es cristalino (basado en el 100 % del peso total de SNAC).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, como una tableta, que comprende una mezcla molida (por ejemplo, en molino de bolas) o directamente comprimida de la Forma I de SNAC y al menos un agente activo y/o aditivo farmacéuticamente aceptable (como los descritos a continuación). Preferiblemente, la composición farmacéutica (o mezcla molida o directamente comprimida) incluye al menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 o 99 % en peso de la Forma I basado en el peso total de SNAC en la composición farmacéutica (o mezcla molida o directamente comprimida).
Forma II de SNAC hidrato
El polimorfo cristalino de la Forma II es un hidrato de SNAC. Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, el inventor teoriza que la Forma II es un hidrato 1/3 (es decir, tiene aproximadamente 1 mol de agua por 3 moles de SNAC (también denominado SNAC 1/3 hidrato)). La Forma II es estable a temperatura ambiente. De acuerdo con DSC, la Forma II tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 199 °C (ver la Figura 7). La Forma II de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 6. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma II se proporcionan en la Tabla 2 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRPD marcadas "(U)" en la Tabla 2 son exclusivas de la Forma II. Por ejemplo, los picos en 3,29; 11,96 y 17,76° 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20 son exclusivos de la Forma II.
Tabla 2
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La Forma II de SNAC se puede preparar mediante el secado (por ejemplo, secado en la secadora) de un solvato (por ejemplo, un solvato de etanol o un solvato de metanol) de Sn a C sin agitación y exposición del SNAC seco a la humedad durante un tiempo suficiente para producir la Forma II de SNAC. Preferiblemente, las etapas de secado y exposición se realizan en un recipiente cerrado. La etapa de exposición se puede realizar después de la etapa de secado. El SNAC seco puede almacenarse opcionalmente en un ambiente húmedo (por ejemplo, en condiciones ambientales o en un ambiente húmedo (por ejemplo, una humedad relativa del 10 o 20 % o más)) para provocar la conversión de cualquier SNAC restante, que no es la Forma II de SNAC, a la Forma II. Puede prepararse un solvato de etanol de SNAC mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
Forma III de SNAC hidrato
El polimorfo cristalino de la Forma III es un hidrato de SNAC. Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, el inventor teoriza que la Forma III es un trihidrato (es decir, tiene aproximadamente 3 moles de agua por mol de SNAC (también denominado SNAC trihidrato)). La Forma III es estable a temperatura ambiente y no cambia la forma del cristal cuando se somete a la compresión (por ejemplo, la compresión directa). De acuerdo con la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la Forma III tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 198 °C (ver la Figura 12). La Forma III de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 11. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma III se proporcionan en la Tabla 3 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRPd marcadas "(U)" en la Tabla 3 son exclusivas de la Forma III. Por ejemplo, los picos en 6,69, 13,58 y 16,80° 20 ± 0,2; 0,1, 0,05 o 0,01° 20 son exclusivos de la Forma III.
Tabla 3
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La Forma III se puede preparar mediante la exposición de la Forma I, II, IV, V o VI o una mezcla de las mismas a un ambiente que tenga una humedad relativa del 75 %, 85 %, 90 % o más, durante un tiempo suficiente (por ejemplo, siete días o más) para producir la Forma III. Por ejemplo, la Forma III se puede preparar mediante la exposición de cualquiera de las Formas I, II o IV-VI a un ambiente que tenga una humedad relativa del 75 % o más durante al menos siete días (por ejemplo, hasta que el contenido de humedad del material esté en al menos aproximadamente un 15 % p/p). Si el contenido de humedad del material es significativamente superior al 15 % p/p, el material se seca preferiblemente en condiciones ambientales hasta que el material tenga un contenido de humedad de aproximadamente el 15 % p/p.
La Forma III también se puede preparar mediante la exposición de SNAC amorfo a la humedad (es decir, un ambiente que tiene una humedad relativa mayor que 0 % y preferiblemente mayor que 5 o 10 %) durante un tiempo suficiente para producir la Forma III.
La Forma III también se puede preparar mediante la granulación húmeda (granulación acuosa) de la Forma I, II, IV, V 0 IV de SNAC o SNAC amorfo o una mezcla de los mismos. De acuerdo con una realización, la Forma I se granula en húmedo. La Forma III producida puede dirigirse posteriormente (por ejemplo, a 50 °C) para obtener de nuevo la Forma 1 de SNAC.
Otro método más para preparar la Forma III es exponer la Forma V o VI de SNAC o una mezcla de los mismos a un ambiente que tiene una humedad relativa del 30 %, 35 %, 40 %, 50 % o más, durante un tiempo suficiente para producir la Forma III. Otro método para preparar la Forma III es exponer la Forma VI de SNAC o una mezcla de las mismas a un ambiente que tiene una humedad relativa del 10 %, 20 %, 30 % o más, durante un tiempo suficiente para producir la Forma III.
La Forma III también se puede preparar mediante la cristalización de SNAC en agua. Los cristales formados pueden aislarse, por ejemplo, por filtración y secarse en condiciones ambientales. Preferiblemente, el secado se realiza a menos de 40 o 35 °C.
Forma IV de SNAC anhidro
El polimorfo cristalino de la Forma IV de SNAC es anhidro. La Forma IV es estable a temperatura ambiente. Además, la Forma IV es menos soluble en acetonitrilo y más estable termodinámicamente que la Forma I en condiciones ambientales. De acuerdo con la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la Forma IV tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 199 °C (ver la Figura 17). La Forma IV de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 16. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma IV se proporcionan en la Tabla 4 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRPD marcadas "(U)" en la Tabla 4 son exclusivas de la Forma IV. Por ejemplo, los picos en 8,61; 17,04 y 23,28° 20 ± 0,2; 0,1, 0,05 o 0,01° 20 son exclusivos de la Forma IV.
Tabla 4
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La Forma IV se puede preparar mediante el calentamiento de las Formas I, II, III, V o VI de SNAC o una mezcla de las mismas a una temperatura entre aproximadamente 110 o 150 °C y el punto de fusión de SNAC durante un tiempo suficiente para producir la Forma IV. Por ejemplo, la Forma II de SNAC se puede calentar (como en un horno seco) a una temperatura mayor que la temperatura de transición del material desolvatado pero menor que la temperatura de fusión de SNAC (por ejemplo, la deshidratación ocurre a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min con inicio en aproximadamente 130-140 °C) hasta que se forma la Forma IV (por ejemplo, durante varias horas). Después de la formación, la Forma IV se puede enfriar y recuperar.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene la Forma IV de SNAC en la que al menos el 50, 60, 70, 80 o 90 % de SNAC es cristalino (basado en el 100 % en peso de SNAC).
Cosolvato de metanol-agua de la Forma V de SNAC
El polimorfo cristalino de la Forma V de SNAC es un cosolvato de metanol-agua (aproximadamente 0,8 moles de metanol y 2 moles de agua por 1 mol de SNAC). De acuerdo con la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la Forma V tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 197 °C (ver la Figura 22). La Forma V de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 21. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma V se proporcionan en la Tabla 5 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRPD marcadas con "(U)" en la Tabla 5 son exclusivas de la Forma V. Por ejemplo, los picos en 6,59; 9,96; 10,86; 13,87; 17,29 y 19,92° 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20 son exclusivos de la Forma V.
Tabla 5
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La Forma V se puede preparar mediante la cristalización de SNAC (por ejemplo, la Forma I-IV o VI de SNAC o una mezcla de las mismas (por ejemplo, una mezcla de las Formas I y III)) a partir de una solución de metanol a una humedad relativa de al menos aproximadamente 30, 40 o 50 %. Preferiblemente, la solución de metanol está sustancialmente libre o completamente libre de agua. Por ejemplo, la Forma V se puede preparar mediante la preparación de una solución saturada de SNAC (por ejemplo, la Forma I-IV o VI de SNAC o una mezcla de las mismas) en metanol a una humedad relativa de al menos aproximadamente 30, 40 o 50 %, y enfriar la solución, por ejemplo, a temperatura ambiente o más baja (como en un baño de hielo). El precipitado resultante se puede filtrar y secar.
La Forma V también se puede preparar por equilibrio de las Formas I-IV o VI de SNAC con metanol. Preferiblemente, el metanol está sustancial o completamente libre de agua. Por ejemplo, la Forma V se puede preparar mediante la suspensión de cualquiera de las Formas I-IV o VI o una mezcla de las mismas en metanol a una humedad relativa de al menos 30, 40 o 50 % (por ejemplo, para provocar la precipitación del SNAC fuera de la solución) y mantener la mezcla en suspensión a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para formar la Forma V (por ejemplo, varios días). Preferiblemente, se usa un exceso de metanol (es decir, la relación molar de metanol a SNAc es mayor que 1). El sólido resultante se puede recuperar, por ejemplo, mediante filtración al vacío y secado al aire.
Cosolvato de etanol-agua de Forma VI de SNAC
El polimorfo cristalino de la Forma VI de SNAC es un cosolvato de etanol-agua (aproximadamente 0,6 moles de metanol y 2 moles de agua por 1 mol de SNAC). De acuerdo con la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la Forma VI tiene un inicio del punto de fusión en aproximadamente 197 °C (ver la Figura 27). La Forma VI de SNAC tiene un patrón XRPD sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 26. Las ubicaciones de los picos característicos de XRPD (expresadas en grados 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20) y el espaciado d para la Forma V se proporcionan en la Tabla 6 a continuación. Las ubicaciones de los picos de XRpD marcadas "(U)" en la Tabla 6 son exclusivas del Forma VI. Por ejemplo, los picos en 9,60; 10,43; 12,68 y 16,58° 20 ± 0,2; 0,1; 0,05 o 0,01° 20 son exclusivos de la Forma VI.
Tabla 6
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La Forma VI puede prepararse mediante la cristalización de SNAC (por ejemplo, Formas IV o una mezcla de las mismas) a partir de una solución de etanol a una humedad relativa de al menos aproximadamente 30, 40 o 50 %. Por ejemplo, la Forma VI se puede preparar mediante la preparación de una solución saturada de SNAC (por ejemplo, Forma IV de SNAC o una mezcla de las mismas) en etanol a una humedad relativa de al menos aproximadamente 30, 40 o 50 % y enfriamiento de la solución resultante a temperatura ambiente o más baja (por ejemplo, en un baño de hielo). A continuación, el precipitado resultante se puede filtrar y secar.
La Forma VI también se puede preparar mediante la suspensión de cualquiera de las Formas IV en etanol a una humedad relativa de al menos aproximadamente 10, 20 o 30 %. Por ejemplo, la Forma VI se puede preparar mediante la adición de cualquiera de las Formas IV al etanol para formar un precipitado y mantenimiento de la mezcla en suspensión a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para formar la Forma VI (por ejemplo, varios días). El sólido resultante se puede recuperar, por ejemplo, mediante filtración al vacío y secado al aire.
SNAC amorfo
El SNAC amorfo es inestable en condiciones ambientales y se convierte en la Forma III al exponerse a la humedad. El SNAC amorfo se puede preparar mediante la deshidratación de la Forma III de SNAC (por ejemplo, al vacío) durante un tiempo suficiente para formar SNAC amorfo. El SNAC amorfo también se puede preparar mediante la deshidratación de la Forma V o VI de SNAC (por ejemplo, al vacío) durante un tiempo suficiente para formar SNAC amorfo.
Los cristales preparados mediante cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente pueden recuperarse mediante cualquier método conocido en la técnica.
Agentes activos
Los péptidos son los agentes activos contemplados en las reivindicaciones.
Los agentes biológica y químicamente activos ilustrados incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos; hormonas; polisacáridos, mucopolisacáridos y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos lípidos moléculas orgánicas polares pequeñas (es decir, moléculas orgánicas polares que tienen un peso molecular de 500 daltons o menos); otros compuestos orgánicos; y particularmente compuestos que por sí mismos no pasan (o que pasan solo una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de escisión química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; o cualquier combinación de los mismos.
A continuación se ilustran otros ejemplos de agentes biológicamente activos adecuados. Los péptidos entre ellos se contemplan en las reivindicaciones: se ilustran a continuación. Los péptidos entre ellos se contemplan en las reivindicaciones: hormonas de crecimiento, incluidas las hormonas de crecimiento humano (hGH), las hormonas de crecimiento humano recombinantes (rhGH), las hormonas de crecimiento bovino (hGH), las hormonas de crecimiento bovino y las hormonas de crecimiento porcino; las hormonas liberadoras de hormona del crecimiento; el factor de liberación de la hormona del crecimiento (por ejemplo, el análogo g de GRF); los interferones, que incluyen a, p y y; la interleucina-1; la interleucina-2; la insulina, que incluye la porcina, la bovina, la humana y la humana recombinante, que opcionalmente tiene contraiones que incluyen zinc, sodio, calcio y amonio; el factor de crecimiento similar a la insulina, que incluye el IGF-1; la heparina, que incluye la heparina no fraccionada, los heparinoides, los dermatanos, las condroitinas, la heparina de bajo peso molecular, la heparina de muy bajo peso molecular y la heparina de peso molecular ultra bajo; la calcitonina, que incluye la de salmón, anguila, porcina y humana; la eritropoyetina; el factor natriurético auricular; los antígenos; los anticuerpos monoclonales; la somatostatina; los inhibidores de proteasa; la adrenocorticotropina, la hormona liberadora de gonadotropina; la oxitocina; la hormona liberadora de hormona luteinizante; la hormona folículo estimulante; la glucocerebrosidasa; la trombopoyetina; el filgrastim; las prostaglandinas; la ciclosporina; la vasopresina; la cromolina de sodio (cromoglicato de sodio o disodio); la vancomicina; la desferrioxamina (DFO); los bisfosfonatos, que incluyen el ibandronato, el alendronato, el tiludronato, el etidronato, el clodronato, el pamidronato, el olpadronato y el incadronato, y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, el ibandronato sódico); las sales de galio (tales como el nitrato de galio, el nitrato de galio no hidratado y el maltolato de galio); el aciclovir y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, el aciclovir sódico); la hormona paratiroidea (PTH), que incluyen sus fragmentos; los agentes antimigraña tales como BIBN-4096BS y otros antagonistas de proteínas relacionadas con el gen de la calcitonina; los antimicrobianos, que incluyen antibióticos (que incluyen antibióticos de acción grampositiva, los bactericidas, los lipopéptidos y los péptidos cíclicos, incluida la daptomicina), los agentes antibacterianos y los antifúngicos; las vitaminas; análogos, los fragmentos, los miméticos o derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos.
Composiciones farmacéuticas
La composición farmacéutica está preferiblemente en forma sólida y puede formarse en una forma de dosificación sólida. La forma de dosificación sólida puede ser una cápsula, tableta o partícula, como un polvo o una bolsita. El polvo puede estar en forma de sobre que se mezcla con un líquido y se administra. La forma de dosificación sólida también puede ser un sistema de administración tópico, como una pomada, crema o semisólido. La forma de dosificación sólida contemplada puede incluir un sistema de liberación sostenida o de liberación controlada. Preferiblemente, la forma de dosificación sólida es para administración oral.
El polvo puede envasarse en cápsulas o comprimirse en tabletas, usarse en forma de polvo o incorporarse en una pomada, crema o semisólido. Los métodos para formar formas de dosificación sólidas se conocen bien en la técnica.
La cantidad de agente de administración en la forma de dosificación sólida es una cantidad eficaz de administración y se puede determinar para cualquier compuesto o agente biológica o químicamente activo en particular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Después de la administración, el agente activo en forma de unidad de dosificación se lleva a la circulación. La biodisponibilidad del agente activo se evalúa fácilmente por medición de una actividad farmacológica conocida en sangre, por ejemplo, un aumento del tiempo de coagulación de la sangre provocado por la heparina o una disminución de los niveles de calcio circulante provocado por la calcitonina. Alternativamente, los niveles circulantes del propio agente activo se pueden medir directamente.
La forma de dosificación sólida puede incluir aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como los excipientes, los portadores, los diluyentes, los estabilizadores, los plastificantes, los aglutinantes, los deslizantes, los desintegrantes, los agentes de carga, los lubricantes, los plastificantes, los colorantes, los formadores de película, los agentes aromatizantes, los conservantes, los vehículos de dosificación, los tensioactivos y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Preferiblemente, estos aditivos son aditivos farmacéuticamente aceptables, como los descritos en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, AR, ed., 19a edición, 1995, Mack Pub. Co.).
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, al almidón, la gelatina, los azúcares (como la sacarosa, la melaza y la lactosa), el fosfato cálcico dibásico dihidrato, las gomas naturales y sintéticas (como la acacia, el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa, la metilcelulosa, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras.
Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, el talco y el dióxido de silicio (sílice) (por ejemplo, la sílice de pirólisis y el dióxido de silicio coloidal).
Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los almidones, el almidón glicolato de sodio, la croscarmelosa sódica, la crospovidona, las arcillas, las celulosas (tales como la celulosa purificada, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica), los alginatos, los almidones de maíz pregelatinizados y las gomas (tales como el agar, la goma guar, la algarroba, la karaya, la pectina y el tragacanto). Un desintegrante preferido es el almidón glicolato de sodio.
Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, los almidones (tales como el almidón de arroz), la celulosa microcristalina, la lactosa (por ejemplo, la lactosa monohidrato), la sacarosa, la dextrosa, el manitol, el sulfato cálcico, el sulfato dicálcico y el sulfato tricálcico.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, al ácido esteárico, los estearatos (tales como el estearato de calcio y el estearato de magnesio), el talco, el ácido bórico, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el fumarato de sodio, el cloruro de sodio, el polietilenglicol, las semillas de algodón hidrogenadas y los aceites de ricino.
Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, el laurilsulfato de sodio, la lecitina de soja hidroxilada, los polisorbatos y copolímeros de bloques de óxido de propileno y el óxido de etileno.
Sistemas de administración
La cantidad de agente activo usada en una composición farmacéutica de la presente invención es una cantidad eficaz para lograr el propósito del agente activo particular para la indicación objetivo. La cantidad de agente activo en las composiciones es típicamente una cantidad farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que esa cantidad cuando la composición se usa en una forma de unidad de dosificación porque la forma de unidad de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto de agente de administración/agente activo o puede contener una cantidad dividida farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente eficaz. La cantidad eficaz total puede administrarse luego en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad eficaz del agente activo.
La cantidad total de agente activo a utilizar se puede determinar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones de la invención pueden administrar agentes activos de manera más eficiente que otras composiciones o composiciones que contienen el agente activo solo, se pueden administrar al sujeto cantidades menores de agentes biológica o químicamente activos que las usadas en formas unitarias de dosificación o sistemas de administración anteriores, sin dejar de alcanzar los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
Generalmente, la relación en peso de agente de administración a agente activo varía de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 1000:1 y preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 300:1. La relación en peso variará de acuerdo con el agente activo y la indicación particular para la que se administra el agente activo.
Los agentes de administración descritos actualmente facilitan la administración de agentes biológica y químicamente activos, particularmente en los sistemas oral, sublingual, bucal, intraduodenal, intracolónico, rectal, vaginal, mucoso, pulmonar, intranasal y ocular.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológica o químicamente activos a cualquier animal, que incluye pero sin limitarse a aves tales como pollos; mamíferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente humanos; e insectos.
Los compuestos y las composiciones son particularmente ventajosos para administrar agentes química o biológicamente activos que de otro modo serían destruidos o se volverían menos eficaces por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona objetivo (es decir, el área en la que el agente activo de la composición de administración debe liberarse) y dentro del cuerpo del animal al que se administran. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la administración oral de los agentes activos, especialmente aquellos que normalmente no se administran por vía oral, o aquellos para los que se desea una administración mejorada.
Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en la administración de los agentes activos a sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el agente de administración. La administración se puede mejorar mediante la administración de más agente activo durante un período de tiempo, o la administración del agente activo en un período de tiempo particular (como para efectuar una administración más rápida o retrasada) o durante un período de tiempo (como una administración sostenida).
La presente invención es útil en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado, como los enumerados en la tabla siguiente, en un animal mediante la administración de la composición de la presente invención. Las indicaciones específicas para los agentes activos se pueden encontrar en el Physicians Desk Reference (54a ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico). Los agentes activos de la siguiente tabla incluyen sus análogos. fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol. Los agentes activos en las realizaciones de la invención son péptidos.
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Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitación. Todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique de otro modo.
DSC
Los puntos de fusión citados se determinaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los valores citados se obtuvieron con el software Perkin Elmer Pyris 1 para Windows. El instrumento se calibró para la temperatura con el uso de los puntos de fusión del indio y el zinc, y para la entalpía con el uso de la entalpía de fusión del indio. Las comprobaciones de calibración se realizaron de forma rutinaria con el uso de un patrón de indio. Las muestras se sellaron en una bandeja de aluminio con una tapa engarzada que tenía un pequeño orificio. A continuación, las muestras se calentaron en una atmósfera de nitrógeno de 30 a 250 °C a 10 °C/min. Las muestras sin triturar se molieron ligeramente con un mortero y mano antes del análisis para mejorar el contacto térmico con las superficies de la bandeja de muestras.
XRPD
El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó con el uso de un difractómetro de polvo Shimadzu XRD-6000, disponible de Shimadzu Scientific Instruments, Inc. de Columbia, MD. El instrumento se calibró con polvo de silicio y se encontró que la calibración era correcta cuando se probó con un estándar de difracción de ángulo bajo NIST#675. Las muestras se iluminaron con radiación Cu KV (8 = 1,54056 A). Las muestras sin moler se trituraron ligeramente con un mortero y mano para poder preparar una muestra para el análisis con una superficie lisa y uniforme. El patrón de difracción entre 2 y 40° 22 se usó como una región de huella para identificar la estructura cristalina presente en los lotes.
Análisis termogravimétrico (TGA)
El análisis termogravimétrico de 4-CNAB de sodio se realizó con el uso de un analizador termogravimétrico Perkin-Elmer TGA7 con software Pyris 1 para Windows. El instrumento se calibró para temperatura con el uso de los puntos de Curie de alumel y níquel. Las muestras se calentaron en una atmósfera de nitrógeno de 30 a 300 °C y se registró el cambio porcentual de peso en función de la temperatura. Los lotes sin moler se trituraron ligeramente con un mortero y mano antes del análisis para disminuir el efecto del tamaño de partícula y mejorar el contacto con las superficies internas del porta muestras de platino.
Comportamiento de sorción-desorción de agua
El análisis de sorción se realizó con el uso de un analizador de sorción de vapor simétrico SGA-100 (disponible de VTI Corporation de Hialeah, Florida). El instrumento se calibró con el uso de PVP y NaCl. Las muestras (distintas de los solvatos) se secaron hasta peso constante a 60 °C antes del análisis. Las muestras de solvatos no se secaron antes de la prueba. El contenido de agua de equilibrio de la muestra desde el 5 % de humedad relativa (HR) hasta el 95 % de h R y luego de nuevo hasta el 5 % de HR se determinó a 25 °C.
FTIR
La FTIR se realizó en un Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR con el uso de discos KBr. Se dispersó 1 mg de muestra en 150 mg de KBr. La resolución fue de 4 cm-1 y se promediaron 32 exploraciones.
Ejemplo 1
Preparación para el Forma I de SNAC
La Forma I de SNAC se preparó como sigue. El ácido libre de SNAC (es decir, ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico) se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 1 de la publicación internacional No. WO 00/59863, con el uso de los materiales de partida adecuados.
La Forma I de SNAC se preparó a partir del ácido libre de SNAC mediante el siguiente procedimiento, que también se describe en el Ejemplo 12 de la publicación internacional No. WO 00/59863.
En un reactor limpio de 300 galones se cargaron 321 L de etanol, que se desnaturalizó con 0,5 % de tolueno. Mientras se agitaba, se añadieron 109 kg (secos) del ácido libre de SNAC. El reactor se calentó a 28 °C y se mantuvo a una temperatura superior a 25 °C. Se preparó una solución de 34 L de agua purificada, USP y 15,78 kg de hidróxido de sodio, se enfrió a 24 °C y se añadió al reactor de agitación durante 15 minutos, con mantenimiento de la temperatura de reacción a 25-35 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos más.
En un reactor adyacente se cargaron 321 L de etanol, que se desnaturalizó con tolueno al 0,5 %. El reactor se calentó a 28 °C con el uso de un circulador. La solución del primer reactor se añadió al segundo reactor durante 30 minutos, con mantenimiento de la temperatura por encima de 25 °C. Se agitó el contenido y se añadieron 418 L de heptano. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C, se centrifugó y luego se lavó con 60 L de heptano. El producto se recogió y se secó en un horno Stokes a 82 °C bajo un vacío de 26" Hg durante aproximadamente 65 horas (durante un fin de semana). Se recuperaron 107,5 kg de SNAC monosódico (es decir, la sal monosódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico).
Los espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción para la Forma I se muestran en las Figuras 1-5, respectivamente.
Ejemplo 2
Preparación para el Forma II de SNAC no reivindicada
La Forma II de SNAC se preparó como sigue. Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 excepto en la última etapa de secado. El solvato de etanol de SNAC obtenido se secó luego en una secadora y se aglomeró (se formaron bolas). La secadora carecía de un dispositivo de agitación interno. El SNAC se retiró de la secadora, se molió con una fresadora Comil® (disponible en Quadro Engineering Inc. de Waterloo, Ontario, Canadá) y se secó en bandeja. El SNAC se almacenó durante al menos 3 años en una bolsa de polietileno de doble revestimiento que se colocó en un tambor de acero inoxidable.
Los espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción para la Forma II se muestran en las Figuras 6-10, respectivamente.
Ejemplo 3
Preparación para el Forma III de SNAC no reivindicada
La Forma III se preparó mediante la exposición de la Forma I de SNAC a un entorno de humedad relativa del 90 % hasta que la Forma I no pudo detectarse por XRPD. A continuación, se dejó secar el material bajo una campana hasta que el contenido de humedad fue de aproximadamente el 15 % p/p.
Los espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción para la Forma III se muestran en las Figuras 11-15, respectivamente.
Ejemplo 4
Preparación para el Forma IV de SNAC no reivindicada
La Forma IV se preparó mediante el calentamiento de la Forma II durante 3 horas en un horno de aire seco a 170 °C. La Forma IV preparada tuvo un inicio del punto de fusión de acuerdo con DSC de aproximadamente 198 °C, y espectros de Xr Pd , DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción como se muestra en las Figuras 16-20.
Ejemplo 5
Preparación para el Forma V de SNAC no reivindicada
La Forma V de SNAC se preparó mediante la suspensión de la Forma I de SNAC en metanol durante una semana. El precipitado resultante se filtró al vacío y se secó al aire durante una hora. La Forma V preparada tenía un inicio del punto de fusión de acuerdo con DSC de aproximadamente 197 °C, y espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción como se muestra en las Figuras 21-25.
Ejemplo 6
Método de preparación para la Forma VI de SNAC no reivindicada
La Forma VI se preparó mediante la suspensión de la Forma I en etanol durante una semana. El precipitado resultante se filtró al vacío y se secó al aire durante una hora. La Forma VI preparada tenía un inicio del punto de fusión de acuerdo con DSC de aproximadamente 197 °C, y unos espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción como se muestra en las Figuras 26-30.
Ejemplo 7
Preparación de cápsulas que contienen la Forma I o III de SNAC y heparina USP
Las cápsulas (tamaño 1, disponibles de Capsugel of Morris Plains, NJ) que contienen SNAC (Forma I o III) y heparina USP (30 000 UI) como se muestra en la Tabla 7 se prepararon como sigue. Se tamizaron SNAC (Forma I o III preparada en los Ejemplos 1 y 3) y heparina a través de la malla #35. Se pesó la cantidad especificada de heparina y SNAC y se transfirió a un mortero de vidrio limpio y seco de 8 oz. Se añadió al mortero un volumen de SNAC equivalente al volumen de heparina y se mezcló con una mano de mortero durante 2 minutos. Se añadió el resto del SNAC a la mezcla y se volvió a mezclar durante 2 minutos. Se llenaron cápsulas que contenían la cantidad apropiada.
Tabla 7
Figure imgf000014_0001
Administración a macacos cangrejeros
Los macacos cangrejeros (peso medio de 4,1 kg para los machos y 3,0 kg para las hembras) se mantuvieron en ayunas durante al menos 24 horas antes de la dosificación. Se insertaron 3 cápsulas de SNAC/heparina en la punta de un tubo y se purgó con aire para descargar las cápsulas en el estómago. La comida se devolvió 2 horas después de la dosificación. El agua estaba disponible en todo momento. Se recogieron aproximadamente 1,3 mL de sangre completa en tubos con citrato antes de la dosis, a los 10, 20, 30 y 50 minutos, y 1; 1,5; 2; 3; 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron durante 10 minutos a 2500 RPM y se usaron 250 pL del plasma resultante con un ensayo de factor Xa con el uso de una máquina Organon Teknika COAG-A-MATE MTX/MTX II. El intervalo estándar para el ensayo fue 0-2 UI/mL de heparina.
Los resultados para las Formas I y III de SNAC con heparina se muestran en las Figuras 31 y 32, respectivamente. Los resultados se promediaron para los monos por sexo y peso. En otras palabras, hay puntos de datos para 4 monos (un macho de 3,9 kg, un macho de 4,2 kg, una hembra de 3,2 kg y una hembra de 2,9 kg). Los resultados para cada forma de SNAC en cada punto de tiempo para todos los monos se promediaron y se muestran en la Figura 33. Ejemplo 8
Preparación de cápsulas que contienen la Forma I o III de SNAC y heparina USP
Se prepararon cápsulas (tamaño 1, disponibles de Capsugel of Morris Plains, NJ) que contenían SNAC (Forma I o III) y heparina USP (30000 UI) como se muestra en la Tabla 7 anterior mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
Administración a macacos cangrejeros
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 con 2 monos machos que tenían un peso medio de 5,6 kg y 2 monos hembras que tenían un peso medio de 6,9 kg.
Los resultados para las Formas I y III de SNAC con heparina se muestran en las Figuras 34 y 35, respectivamente. Los resultados se promediaron para los monos por sexo y peso. En otras palabras, hay puntos de datos para 4 monos (un macho de 5,7 kg, un macho de 5,6 kg, una hembra de 7,6 kg y una hembra de 6,3 kg). Los resultados para cada forma de SNAC en cada punto de tiempo para todos los monos se promediaron y se muestran en la Figura 36. Ejemplo 9
Las velocidades de disolución intrínsecas para las Formas I-IV de SNAC preparadas en los Ejemplos 1-4 se determinaron como sigue.
La velocidad de disolución intrínseca de las pastillas de las Formas I-IV se determinó con un aparato de Wood. Se preparó una pastilla de 300 mg de la Forma I, II, III o IV de SNAC en una matriz. El área superficial de la pastilla disponible para el medio de disolución fue de 0,484 cm2. La pastilla se comprimió a 1200-1400 libras en una prensa Carver para formar discos. A continuación, la matriz se unió al eje de un aparato de disolución. La matriz se hizo girar a 50 rpm y luego se sumergió en 900 mL de medio de disolución desgasificado mantenido a 37 °C (pH 6,3). Los experimentos de disolución se realizaron en agua y por triplicado. Las muestras se analizaron mediante espectroscopía UV en línea a 297,5 nm. Las velocidades de disolución intrínsecas se determinaron a partir de la parte lineal inicial del perfil de disolución en condiciones de sumidero.
Los resultados se muestran en las Figuras 37 y 38. Las velocidades de disolución calculadas para las Formas I-IV se muestran en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 10
La solubilidad de cada una de las Formas I-IV de SNAC en acetonitrilo se determinó a humedad ambiente y 25 °C. Se eligió acetonitrilo como disolvente ya que es uno de los pocos disolventes en los que SNAC es relativamente poco soluble, y las soluciones pueden acercarse a la dilución infinita. Los datos de solubilidad se muestran en la Tabla 9 a continuación.
Tabla 9
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 11
El efecto de la molienda en la Forma I de SNAC se determinó como sigue. La molienda se realizó en un molino de bolas. Las muestras se retiraron después de 20 horas y se analizaron mediante XRPD.
Los patrones de XRPD de las muestras de SNAC antes y después de la molienda por bolas son sustancialmente los mismos, como se muestra en la Figura 39.
Ejemplo 12
El efecto de la granulación húmeda sobre la Forma I de SNAC se determinó como sigue. La Forma I de SNAC se granuló en húmedo manualmente en un mortero de vidrio con una mano de mortero y se añadió 20 % p/p de agua. Los gránulos húmedos se analizaron mediante XRPD.
Los patrones de XRPD de las muestras de SNAC antes y después de la granulación húmeda se muestran en la Figura 40. La muestra después de la granulación húmeda presenta un patrón de XRPD sustancialmente igual al de la Forma III.
Ejemplo 13
El efecto de la compresión sobre las Formas I y III de SNAC se evaluó como sigue. Aproximadamente 300 mg de cada muestra se compactaron en una prensa Carver con una fuerza de 4500 lb y un tiempo de permanencia de 1 minuto. El ciclo de compresión se repitió 20 veces. La forma cristalina del SNAC en la composición se analizó mediante XRPD. Los resultados de las Formas I y III se muestran en las Figuras 41 y 42, respectivamente. Como se muestra en esta figura, la forma del cristal en ambas muestras no cambió sustancialmente.
Ejemplo 14
Preparación de SNAC amorfo no reivindicado
La forma amorfa se preparó secando la Forma III en un horno de vacío a 25 °C y 0,3 pulgadas de Hg durante 4 días. El material seco era una mezcla de forma amorfa y aproximadamente un 10 % de la Forma III inicial de SNAC. Un secado más prolongado y un mayor vacío pueden dar como resultado una forma amorfa sustancialmente pura y pura. Los espectros de XRPD, DSC, TGA, FTIR y sorción/desorción para el SNAC amorfo que contiene aproximadamente el 10 % de la Forma III se muestran en las Figuras 43-47, respectivamente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla directamente comprimida de (a) N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2© y (b) al menos un agente activo, en el que el agente activo es un péptido.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica es una tableta.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende de 50 a 98 % en peso de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico anhidro cristalino, basado en el peso total de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato en la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el péptido es la insulina.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el péptido es hormona paratiroidea.
6. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98 ± 0,2° 2© y al menos un agente activo, en el que el agente es un péptido, el método comprende (i) granular en húmedo el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico en presencia del al menos un agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para producir una primera mezcla que comprende un trihidrato del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico, y
(ii) secar la primera mezcla que comprende el trihidrato del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico para obtener una segunda mezcla que comprende el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 2,98±0,2° 2©.
7. El método de la reivindicación 6, en el que el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]-caprilato monosódico seco formado en la etapa (ii) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos tanto en 2,98±0,2° 2© como en 15,72 ± 0,2° 20.
8. El método de la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica es una tableta.
9. El método de la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica comprende de 50 a 98 % en peso del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico anhidro cristalino, basado en el peso total del N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico en la composición farmacéutica.
10. El método de la reivindicación 6, en el que el péptido es insulina.
11. El método de la reivindicación 6, en el que el péptido es la hormona paratiroidea.
12. El método de la reivindicación 6, que comprende además la etapa de comprimir directamente la segunda mezcla para formar la composición farmacéutica.
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