ES2872348T3 - Compuestos de quinazolina y su uso en terapia - Google Patents

Compuestos de quinazolina y su uso en terapia Download PDF

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Matthew John Fuchter
Nadine Chapman-Rothe
Nitipol Srimongkolpithak
Joachim Caron
James P Snyder
Thota Ganesh
Jin Liu
Aiming Sun
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Emory University
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IB) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde W es un carbociclo de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB) **(Ver fórmula)** en donde X es N o CRb; Y es NRa o CRaRb, cada uno de Z2 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; cada uno de Z1 y Z3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heterociclilo de 5 miembros o heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, - C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4,- S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2- 8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heterociclilo de 5 miembros, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, - C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra, dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno; V1 y D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S; D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, - C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1- 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano; E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, - C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1- 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4,-S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S; D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, - C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1- 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano; E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, - S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; V3 es NRe, O o S; Re es hidrógeno o alquilo C1-6; A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, excepto que no es un anillo carbocíclico de 7 miembros; n es un número entero de entre 0 a 2; cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, - C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1- 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, - C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1- 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; Rg es carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; y Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de quinazolina y su uso en terapia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB), que son inhibidores de la histona lisina metiltransferasa (HKMTasa) EZH2, y a usos de dichos compuestos como medicamentos, en particular en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Dichas enfermedades incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, afecciones víricas tales como el VIH y cánceres, incluyendo el cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, síndrome mielodisplásico y tumores hematológicos sólidos y múltiples (incluyendo glioblastoma, tumores renales, de esófago, de colon, de pulmón no microcítico, de pulmón microcítico, de mieloma múltiple y leucemia mieloide crónica).
Antecedentes de la invención
La regulación transcripcional por procesos epigenéticos se ha implicado en la etiología de muchas enfermedades. En el cáncer, en todos los tipos de tumores se ha observado silenciamiento epigenético aberrante de genes implicados en la tumorigénesis y la progresión. El silenciamiento epigenético puede asociarse con marcas de histonas represivas, tales como H3K27me3 (3). La marca represiva epigenética H3K27me3 es ejecutada y mantenida por el complejo represivo polycomb (PRC2) a través de su subunidad catalítica de HKMT EZH2 (5). EZH2 junto con e Ed y SUZ12 son los componentes básicos indispensables de PRC2. A diferencia de la mayoría de las otras marcas epigenéticas que están mediadas por múltiples enzimas, la trimetilación de H3K27 parece estar mediada principalmente por EZH2, lo que sugiere que la inhibición de EZH2 es una diana clave para el desarrollo de terapias epigenéticas (6). La sobreexpresión de EZH2 es un marcador de pronóstico de una supervivencia más corta del paciente para una diversos tipos de cáncer (9-11). Se ha implicado en la angiogénesis tumoral (12), mientras que los modelos de ratón demostraron su función en la conducción de la tumorigénesis (13). Asimismo, el mantenimiento de las células madre cancerosas parece depender de la expresión de EZH2 y la atenuación de EZH2 en las células tumorales bloquea el crecimiento de las células tumorales (14-16). Por tanto, existen fuertes pruebas de que la inhibición de EZH2 puede ser útil para el tratamiento del cáncer y sería deseable identificar inhibidores de moléculas pequeñas de esa diana.
Se han descrito anteriormente moléculas pequeñas inhibidoras de EZH2 basados en indol (A) y núcleos de azaindazol (B), véanse los documentos WO2011/140324 y WO2012/005805.
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Se ha descrito que el compuesto de aminoquinazolina BIX-01294 (véase la estructura (C) a continuación) y los compuestos relacionados tienen actividad contra la proteína lisina metiltransferasa G9a (véase J. Med. Chem. 2011, 54 (17), págs. 6139-6150)
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Se dice que los compuestos divulgados en Feng et al. (J Med Chem 2010;53:5844-57) son útiles en el tratamiento del cáncer debido a su capacidad para inhibir la histona lisina metiltransferasa G9a.
El documento US 6 156758 A divulga compuestos que tienen actividad antibacteriana.
El documento WO 2009/143058 A1 se refiere a 1,7-diazacarbazol que son útiles como inhibidores de cinasas.
El documento JP 2000 281660 A divulga compuestos que se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas y alteraciones del cartílago.
Los documentos WO 2005/123697 A1 y WO 2005/082865 A1 divulga compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades como enfermedades inflamatorias, alérgicas o autoimunitarias.
El documento WO 2005/046698 A1 divulga compuestos heterocíclicos condensados, composiciones farmacéuticas de los compuestos y métodos para usar los compuestos para el tratamiento de, entre otros, enfermedades y trastornos relacionados con IL-12.
Feng et al. (J Med Chem 2011; 54: 6139-50), Feng et al. (J Med Chem 2009; 52: 7950-3), Chang et al. (J Mol Biol 2010; 400: 1-7) y Kubicek et al. (Mol Cell 2007; 25: 473-81) todos divulgan inhibidores de la histona lisina metiltransferasa G9a.
Zagni et al. (Curr Med Chem. 2013; 20(2): 167-85) es una revisión que se enfoca principalmente en la evolución en el desarrollo de moléculas modificadoras epigenéticas que modulan las marcas de histonas.
Doddareddy et al. (ChemMedChem. 2010; 5(5): 716-729) describe modelos para el cribado virtual de compuestos para actividad como bloqueadores de hERG y la validación experimental de los mismos.
Hori et al. (Chem Pharm Bull (Tokyo). 1990; 38(3): 681-687) divulga una serie de 4-fenoxi-2-(1-piperazinil)quinazolinas, muchas de las cuales exhiben actividad anticonvulsiva.
Yokoyama et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008; 16(14): 7021-7032) divulga una serie de quinazolinas que funcionan como antagonistas de CCR4.
Yokoyama et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009; 17: 64-73) divulga un compuesto que es un inhibidor fuerte de la quimiotaxis de ser humano/ratón. La administración oral del compuesto mostró actividad antiinflamatoria en un modelo murino de dermatitis agua en una forma dependiente de la dosis.
El documento WO 2009/001060 A2 divulga compuestos que son útiles como agentes anti-micobacterianos, en especial agentes para el tratamiento de la tuberculosis.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (IB)
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (IA)
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es
Figure imgf000004_0003
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
V1 y Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(o)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
o en donde V1 y V2 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en NRc, O o S, E1 y E2 están ambos ausentes y D1 y D2juntos forman un grupo enlazador entre V1 y V2, comprendiendo dicho enlazador alquileno C1-4 opcionalmente sustituido y estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano y OR1;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo C1-6;
A es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -c(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, c(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil C1-8-C(O)- opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclil-C(O) de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-C(O)- de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho alquil-C(O)-, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)Nh 2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro y ciano,
y estando dicho carbociclil-C(O)-, carbociclilo, heterociclil-C(O)- o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno,
nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6.
En el presente documento se divulga también un compuesto de fórmula IA
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es
Figure imgf000006_0002
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
tanto V2 como D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo C1-6;
A es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (IB)
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 4 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB)
Figure imgf000008_0002
en donde
X es N o CRb;
Y es NRb, NC(O)Ra, CRaRb, O, C(O), CRaNRbRb o CRbC(O)Ra
cada uno de Z2 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; cada uno de Z1 y Z3 independientemente está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb;
con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos u Oalquilo C1-8, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2,
-C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4 y -S(O)2trihaloalquilo C1.4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1.4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
Vi y Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
Di está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
Ei se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(O)Oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-a;
o en donde Vi y V2 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en NRc, O o S, Ei y E2 están ambos ausentes y Di y D2juntos forman un grupo enlazador entre Vi y V2, comprendiendo dicho enlazador alquileno C1-4 opcionalmente sustituido y estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano y OR1;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo Ci-a;
A es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo Ci-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo Ci-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil Ci-8-C(O)- opcionalmente sustituido, alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclil-C(O) de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-C(O)- de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo Ci-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo Ci-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho alquil-C(O)-, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro y ciano y estando dicho carbociclil-C(O)-, carbociclilo, heterociclil-C(O)- o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.
4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6,
en donde el compuesto no es un compuesto de fórmula (IIIB) o (IVB)
Figure imgf000010_0001
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (IB)
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB)
Figure imgf000010_0003
en donde
X es N o CRb;
Y es NRa o CRaRb;
cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb;
con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)Nh 2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)n H2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra, dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
tanto V2 como D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo Ci-a;
A es un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C ^ de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C ^ de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(o)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-a opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-a,
en donde el compuesto no es un compuesto de fórmula (IIIB) o (IVB)
Figure imgf000012_0001
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (IC)
Figure imgf000013_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 4 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB)
Figure imgf000013_0002
en donde
X es N o CRb;
Y es NRb, NC(O)Ra, CRaRb, O, C(O), CRaNRbRb o CRbC(O)Ra
cada uno de Z2 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; cada uno de Z1 y Z3 independientemente está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb;
con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos u Oalquilo C1-8, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2,
-S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
Vi y Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
Di está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(o)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
Ei se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-a;
o en donde Vi y V2 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en NRc, O o S, Ei y E2 están ambos ausentes y Di y D2juntos forman un grupo enlazador entre Vi y V2, comprendiendo dicho enlazador alquileno C1-4 opcionalmente sustituido y estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano y OR1;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000014_0001
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo Ci-a de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo Ci-ade 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi Ci-a.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (IC)
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIC)
Figure imgf000015_0002
en donde
X es N o CRb;
Y es NRa o CRaRb;
cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb;
con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo ^.4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
tanto V2 como D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000016_0001
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-6de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula (ID)
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 7 miembros o un heterociclo de 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IID)
Figure imgf000017_0002
en donde
X es N o CRb;
Y es NRb, NC(O)Ra, CRaRb, O, C(O), CRaNRbRb o CRbC(O)Ra
cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos u Oalquilo C1-8, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -s (o )2 NH2 , -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
Vi y Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(o)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
Ei se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a i0 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a i0 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo Ci.4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo Ci.4, -C(O)trihaloalquilo Ci.4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-a;
o en donde Vi y V2 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en NRc, O o S, Ei y E2 están ambos ausentes y Di y D2juntos forman un grupo enlazador entre Vi y V2, comprendiendo dicho enlazador alquileno C1-4 opcionalmente sustituido y estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano y OR1;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000018_0001
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo Ci-a de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo Ci-a de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi Ci-a;
en donde el compuesto no es un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000019_0001
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (IA), (IB), (IC) y (ID) tienen actividad como inhibidores de EZH2 y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis de las afecciones asociadas con la actividad de EZH2. Esto es particularmente sorprendente a la vista de BIX-01294. No existe ninguna sugerencia de que compuestos tales como BIX-01294 tuvieran actividad contra otros objetivos, tales como EZH2. De hecho, se ha indicado que los análogos de BIX-01294 son más de 1000 veces selectivos para G9a sobre todas las demás HKMTasas ensayadas (21, 25, 26). También se ha indicado que BIX-01294 tiene una mala separación de la potencia funcional y la toxicidad celular.
Los compuestos de la invención pueden demostrar también buenas propiedades de permeabilidad celular y/o también pueden tener menos efectos tóxicos fuera del objetivo (los efectos tóxicos contra las células cancerosas son deseables mientras que la toxicidad celular general no lo es).
La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en forma de un medicamento. La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección en la que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de un cáncer, en donde el compuesto proporciona un efecto terapéutico o profiláctico mediante la inhibición de EZH2.
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se divulga también un compuesto de la invención junto con otro agente terapéutico, para administración simultánea, secuencial o separada.
En el presente documento se divulga también un método de tratamiento o prevención de una afección en un paciente en el que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico que comprende administrar a dicho paciente que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En el presente documento se divulga también un compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección en la que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico profiláctico.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los efectos de los compuestos de la invención, y ejemplos comparativos, en los niveles de ARN.
Fig. 1b) experimentos de ARNip contra EZH2, G9a y SUV39H1 usando 50 nM de ARNip transfectado en líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231. Se logró una atenuación entre el 70 y hasta el 90 % dependiendo de los genes diana.
Fig. 1c) Medición en tiempo real de líneas celulares tratadas con MDA-MB-231 con DZNep a diversas concentraciones, durante 48 y 72 h.
Fig. 1d e) Medición del nivel de ARNm en tiempo real de Sybr green de genes diana de EZH2 y enzimas ejecutoras después de un tratamiento con compuesto (d) 48 h o (e) 72 h a diferentes concentraciones de células MDA-MB-231. Todos los compuestos probados aumentan constantemente los niveles de ARNm de KRT17, FBXO32 y JMJD3 de una manera dependiente de la dosis y presentan una disminución de los niveles de EZH2. Las mediciones marcadas con un "*" están por debajo del límite de detección, muy probablemente debido a la muerte celular. Las barras de error representan errores convencionales. Todos los experimentos de RT-PCR se realizaron por triplicado, se normalizaron con respecto a GAPDH y se presentaron como factor de diferencia con respecto a la muestra sin tratar.
La figura 2 muestra los cambios inducidos por compuestos en las marcas de histonas
Medición en tiempo real de Sybr Green de la región promotora de (a) KRT17 y (b) FBXO32 después de la inmunoprecipitación de cromatina, usando anticuerpos contra las marcas de histonas que se muestran, de células MDA-MB-231 tratadas con 3 compuestos seleccionados a 5 pM durante 72 h. Se muestran ejemplos representativos de una serie de experimentos de ChIP que mostraron de manera uniforme cambios similares. Se muestra el factor de diferencia con respecto a la muestra sin tratar. Cada valor de IP se ha determinado como el aumento relativo con respecto al control sin anticuerpos y después se ha normalizado con respecto a los niveles de GAPDH.
La figura 3 muestra la viabilidad de la línea celular de cáncer de mama después de la administración de tres compuestos representativos de la invención.
Fig. 3a) Resultados del ensayo de viabilidad celular de MTT para líneas celulares de cáncer de mama y la línea celular de mama "normal" MCF10a en condiciones estimulantes del crecimiento (EGF). Todos los ensayos de MTT se realizaron por triplicado. Las barras de error son los errores convencionales.
Fig. 3b) Análisis de transferencia de Western en líneas celulares de cáncer de mama sin tratar para determinar los niveles de proteína EZH2 endógena así como H3K27me3.
La figura 4 muestra una tabla (tabla 1) que muestra los efectos sobre la expresión génica de compuestos seleccionados de la invención en un cribado basado en células. Promedio de datos de qRT-PCR para dosis de concentración única (10 pM) tratadas por triplicado. Los niveles de ARN para los genes diana se normalizan frente al gen constitutivo GAPDh y se muestra el factor de aumento en comparación con la muestra tratada de forma simulada.
La figura 5 muestra una tabla (tabla 2) que muestra el número de genes que cambian significativamente en la expresión génica después del tratamiento con un compuesto representativo. Se muestra el número de genes significativamente regulados positivamente y regulados negativamente tras el tratamiento farmacológico en el punto temporal mostrado y el número de genes diana de EZH2 según lo definido por la atenuación de ARNip (de Lee et al. 2011).
La figura 6 muestra una tabla (tabla complementaria 1) que proporciona detalles de los cebadores para PCR cuantitativa.
La figura 7 muestra una tabla (tabla complementaria 2) que proporciona detalles de los cebadores para la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP).
La figura 8 muestra una tabla (tabla complementaria 3) que proporciona detalles de las secuencias de ARNip.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de EZH2. La expresión "inhibidor de EZH2", como se usa en el presente documento, pretende incluir cualquier resto que inhibe la función de EZH2.
Definiciones
Las siguientes definiciones se aplican a los términos como se usan en la totalidad de la presente memoria descriptiva, a menos que se limite de otra forma en casos específicos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, tbutilo, /'-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Entre los grupos alquilo no ramificados, se prefieren los grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo. Entre los grupos alquilo ramificados, se pueden mencionar los grupos t-butilo, /-butilo, 1 -etilpropilo y 1 -etilbutilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" significa radical hidrocarburo divalente de cadena tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen los grupos metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, i-butileno, sec-butileno, pentileno y hexileno. Entre los grupos alquileno no ramificados, se prefieren los grupos metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno. Entre los grupos alquileno ramificados, se pueden mencionar los grupos t-butileno, i-butileno, 1 -etilpropileno y 1 -etilbutileno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" significa grupos hidrocarburo insaturados de cadena tanto lineal como ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y but-2-enilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenileno" se refiere un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno y but-2-enileno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" significa grupos hidrocarburo insaturados de cadena tanto lineal como ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, 1 -propinilo y 2-propinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinileno " significa radical hidrocarburo divalente tanto de cadena lineal como ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen etinileno, 1 -propinileno, 2-propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno.
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" (o carbociclo) pretende indicar cualquier sistema de anillo de carbono de 5 a 10 miembros, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. El sistema de anillo de carbono puede ser monocíclico o contener más de un anillo (por ejemplo, el sistema de anillo puede ser bicíclico). Los ejemplos de carbociclos saturados monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. Los ejemplos de carbociclos saturados bicíclicos incluyen biciclooctano, biciclononano, biciclodecano (decalina) y biciclooctano. Un ejemplo más de un carbociclo saturado es adamantano. Los ejemplos de carbociclos no saturados monocíclicos incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno. Los ejemplos de carbociclos aromáticos incluyen fenilo y naftilo. Otros ejemplos de carbociclos incluyen tetrahidronaftilo (tetralina) e indano.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un grupo saturado en un sistema de anillo. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico o bicíclico. Un grupo bicíclico puede, por ejemplo, ser condensado o puenteado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos son ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. Preferentemente, el grupo cicloalquilo es monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquileno" significa un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático, Los ejemplos de cicloalquileno incluyen ciclopropileno, ciclobutileno y ciclopentileno. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos son ciclohexileno y cicloheptileno. Preferentemente, el grupo cicloalquileno es monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren en particular flúor, cloro y bromo.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene un sustituyente halógeno, entendiéndose que los términos "alquilo" y "halógeno" tienen los significados indicados anteriormente. De manera análoga, el término "dihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene dos sustituyentes halógeno y el término "trihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene tres sustituyentes halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen los grupos fluorometilo, clorometilo, bromometilo, fluoroetilo, fluoropropilo y fluorobutilo; los ejemplos de grupos dihaloalquilo incluyen los grupos difluorometilo y difluoroetilo; los ejemplos de grupos triihaloalquilo incluyen los grupos trifluorometilo y trifluoroetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" (o heterociclo) significa un grupo cíclico aromático o no aromático de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono está/están reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Un grupo heterociclilo (o heterociclo) puede, por ejemplo, ser monocíclico o bicíclico. En un grupo heterociclilo (o heterociclo) bicíclico puede haber uno o más heteroátomos en cada anillo o solamente en uno de los anillos. Un heteroátomo puede ser S, O o N y preferentemente es O o N. Los grupos heterociclilo que contienen un átomo de nitrógeno adecuado incluyen los N-óxidos correspondientes.
Los ejemplos de heterociclilo (o heterociclo) monocíclico no aromático incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos en los que uno de los anillos no es aromático incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo y benzoazepanilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo (o heterociclo) monocíclicos aromáticos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, piridazilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo y pirimidinilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo (o heterociclo) bicíclicos aromáticos incluyen quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridiílo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo y benzodroxazol.
Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales (asimétricos) o la molécula en su conjunto puede ser quiral. Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención.
Para disipar cualquier duda, una realización o aspecto preferido de una cualquiera de las características de los compuestos de la invención se puede combinar con cualquier realización o aspecto preferido de otra característica de los compuestos de la invención para crear otra realización.
En el compuesto de fórmula (IA) divulgado aquí, Ra se puede seleccionar entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-2 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -S(O)2alquilo C1.4 y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4.
Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (IA), Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano. Aún más preferentemente, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano. En una realización preferida Ra es metilo. En otra realización preferida, Ra es piridilo, preferentemente 2-piridilo. En otra realización preferida, Ra es hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (IB) o (IC) divulgado aquí, W es preferentemente un anillo ciclohexilo, piperidilo o piperazinilo. En una realización preferida, W es
Figure imgf000022_0001
En otra realización preferida, W es
Figure imgf000022_0002
En el compuesto de fórmula (IB) o (IC) divulgado aquí, Ra se puede seleccionar entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-2 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4 y -S(O)2alquilo C1-4 y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4.
Más preferentemente, en el compuesto de fórmula (IB), Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano. Aún más preferentemente, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano. En una realización preferida Ra es metilo. En otra realización preferida, Ra es piridilo, preferentemente 2-piridilo. En otra realización preferida, Ra es hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (IB), preferentemente cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano. Más preferentemente, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4. En una realización preferida, un grupo Rb es metilo y los otros grupos Rb son hidrógeno. En otra realización preferida, cada Rb es hidrógeno.
Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (IB) o (IC) divulgado aquí, W puede ser
Figure imgf000023_0001
y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; En una realización preferida Ra es metilo. En otra realización preferida, Ra es piridilo, preferentemente 2-piridilo. En otra realización preferida, Ra es hidrógeno.
En una realización preferida del compuesto de fórmula (IB), W es
Figure imgf000023_0002
Ra es hidrógeno o alquilo C1-4 y Rb es hidrógeno o alquilo C1-4. En una realización preferida Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno. En otra realización preferida, Ra es hidrógeno y Rb es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En el compuesto de fórmula (IB), preferentemente V1 es O; D1 es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano. Lo más preferentemente, V1 es O; D1 es alquileno C1-2y E1 es hidrógeno. En una realización preferida, V1 es O; D1 es metileno y E1 es hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (IA) o (IC) divulgado en el presente documento, por ejemplo V1 es O; D1 es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano. Lo más preferentemente, V1 es O; D1 es alquileno C1-2 y E1 es hidrógeno. En una realización preferida, V1 es O; D1 es metileno y E1 es hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (IC) divulgado aquí, por ejemplo Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo ^-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos. Más preferentemente, Rg es aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos.
En los compuestos de fórmula (IA) o (IB) divulgados aquí, por ejemplo V3 es NRe; Re es hidrógeno;
Figure imgf000024_0001
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de entre 0 a 2;
Rf es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, halógeno y ciano y Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano,
y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (IA) o (IB) divulgados aquí, V3 es NRe; Re es hidrógeno;
Figure imgf000024_0002
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -s(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos. Aún más preferentemente, Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1-4, -s (o )2 NH2 , -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos. Aún más preferentemente, Rg está aril-alquilo C1.2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos.
En una alternativa, por ejemplo los compuestos de fórmula (IA) o (IB) divulgados aquí,
Figure imgf000025_0001
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de entre 0 a 2;
Rf es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, halógeno y ciano y Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(o)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -c(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -s(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
En los compuestos de fórmula (IA), (IB) o (IC), preferentemente V2 es O; D2 es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y E2 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano. Lo más preferentemente, V2 es O; D2 es alquileno C1-6 y E2 es hidrógeno. Lo más preferentemente, V2 es O; D2 es C1-2 alquileno y E2 es hidrógeno. En una realización preferida, V2 es O; D2 es metileno y E2 es hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (IA), (IB) o (IC), preferentemente Rh está ausente.
También divulgado en el presente documento, W es
Figure imgf000025_0002
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo ^.4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4 y -S(O)2trihaloalquilo C1.4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1.4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000026_0001
y
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
En otra realización preferida,
W es
Figure imgf000026_0002
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
tanto Vi como Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y Ei es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi Ci-4, halógeno, hidroxi y ciano;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000027_0001
y
Rg está aril-alquilo Ci-2 de 6 a i0 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, hidroxilo, alcoxi Ci-4, halógeno y ciano;
V2 es O; D2 es alquileno Ci-6; E2 es hidrógeno y
Rh está ausente.
También divulgado en el presente documento, W es
Figure imgf000027_0002
Ra es hidrógeno o alquilo Ci-4; Rb es hidrógeno o alquilo Ci-4;
tanto Vi como Di están ambos ausentes y Ei es hidrógeno o halógeno o
Vi se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
Di está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno Ci-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo Ci-4, -C(O)trihaloalquilo Ci-4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -s(O)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
Ei se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo Ci-4, -C(O)Otrihaloalquilo Ci-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo Ci-4, -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -S(O)alquilo Ci-4, -S(O)2alquilo Ci-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo Ci-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000027_0003
y
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-6de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^.4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
En una realización preferida, W es
Figure imgf000028_0001
Ra es hidrógeno o alquilo C1-4; Rb es hidrógeno o alquilo C1-4;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1.6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000028_0002
y
Rg está aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
V2 es O; D2 es alquileno C1-6; E2 es hidrógeno y Rh está ausente.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos siguientes y sus sales, en especial sus sales farmacéuticamente aceptables:
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6,7-dimetoxi-2-(piperidin-1-il)quinazolin-4-amina
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6,7-dimetoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4-amina
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6,7-dimetoxi-2-(2-metilpiperidin-1-il)quinazolin-4-amina
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6,7-dimetoxi-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]quinazolin-4-amina
En el presente documento se divulga también un compuesto (ID)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aunque menos preferido, el compuesto (ID) aún puede tener actividad como para ser útil en la terapia para el cáncer.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de fórmula (IB) mencionados de manera específica en los ejemplos en el presente documento y sus sales, en especial sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad como inhibidores de EZH2 y por lo tanto se pueden usar en enfermedades o trastornos asociados con actividad de EZH2. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) para su uso en forma de medicamento. También se divulga en el presente documento un compuesto de fórmula (IA), (IC) o (ID) para su uso en forma de medicamento. También se divulga en el presente documento un compuesto de fórmula (IIIB) o (IVB)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en forma de medicamento. También se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección en la cual la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. En una realización preferida, la afección es un cáncer y el compuesto proporciona un efecto terapéutico o profiláctico mediante la inhibición de EZH2.
Debido a la selectividad de los compuestos de la invención para EZH2, se espera que se puedan usar para el tratamiento de afecciones (enfermedades/trastornos) con menos efectos secundarios que los compuestos menos selectivos. Por ejemplo, el uso de los compuestos de la invención puede evitar o al menos reducir los efectos secundarios asociados con terapias dirigidas a G9a. También se espera que los compuestos de la invención encontrarán utilidad particular en afecciones dirigidas (enfermedades/trastornos) en poblaciones de pacientes particulares, por ejemplo donde la activación mediada por EZH2 de H3K27me3 es un componente crítico o al menos significativo de la progresión de la enfermedad.
Por consiguiente, los compuestos de la invención encuentran uso preferentemente en el tratamiento de un cáncer en una población de pacientes que expresa un nivel de EZH2 y/o H3K27me3 asociado con la tenencia de dicho cáncer. Si un paciente expresa un nivel de EZH2 y/o H3K27me3 asociado con la tenencia de un cáncer se puede evaluar mediante métodos estándar, por ejemplo PCR u otro ensayo de expresión génica o mediante la detección directa de EZH2 o H3K27me3, por ejemplo, un ensayo de detección de anticuerpos tal como un ELISA.
En el presente documento se divulga también un método para tratar cáncer en un paciente que tiene dicho cáncer, que comprende a) evaluar si dicho paciente expresa un nivel de EZH2 y/o H3K27me3 asociado con la tenencia de dicho cáncer y b) administrar a un paciente que se ha encontrado que expresa dicho nivel de EZH2 y/o H3K27me3 asociado con la tenencia de dicho cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otros métodos que se pueden usar para identificar las poblaciones de pacientes particularmente sensibles a los compuestos de la invención incluyen supervisar los niveles globales de modificación de histonas (es decir las poblaciones de pacientes que tienen un cáncer que son sensibles a terapias dirigidas a EZH2 pueden expresar niveles globales de diferentes de modificación de histonas). El perfil de expresión génica centrado en los genes diana EZH2 se puede usar también para identificar poblaciones de pacientes que pueden ser particularmente adecuadas para el tratamiento con los compuestos de la invención (por ejemplo, usando técnicas de micromatrices de expresión génica). Por lo tanto, los compuestos de la invención encuentran su uso preferentemente en el tratamiento de un cáncer en una población de pacientes que expresa un nivel de genes diana EZH2 asociados con la tenencia de dicho cáncer.
Preferentemente, los compuestos de la invención encuentran su uso en el tratamiento de un cáncer en una población de pacientes en la que los niveles de G9a y/o H3K9me2 no están asociados con la tenencia de dicho cáncer. Preferentemente, los compuestos de la invención encuentran su uso en el tratamiento de un cáncer en una población de pacientes que no es sensible o no responde completamente al tratamiento con un inhibidor de G9a.
También se divulga en el presente documento un método de tratamiento o profilaxis de una afección en un paciente en el que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico que comprende administrar al paciente que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.
También se divulga en el presente documento el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección en la que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico profiláctico.
Las afecciones clínicas (es decir enfermedades/trastornos) en las que la inhibición de EZH2 puede proporcionar un efecto terapéutico o profiláctico incluyen cánceres, preferentemente un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, cáncer renal, cáncer esofágico, cáncer de colon, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Huntington. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para tratar afecciones víricas, tales como HIV.
Dependiendo de los sustituyentes presentes en los compuestos de la invención, los compuestos pueden formar ésteres, amidas, carbamatos y/o sales. Las sales de los compuestos de la invención que son adecuadas para su uso en medicina son aquellas en las que un contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente divulgación, por ejemplo, para su uso como productos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales. Por la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a un derivado químico de un compuesto de la invención que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de la invención, por ejemplo, pudiéndose convertir en el mismo dentro del cuerpo. Los ésteres, amidas y carbamatos son ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales formadas con ácidos adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos o con ácido sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C1-C4)- o arilsulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, Itálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque en sí mismo no son farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticas aceptables.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, las de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucomina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina o una mono-, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina. Pueden formarse además las sales internas correspondientes.
Los compuestos de la invención pueden tener un grupo apropiado convertido en un éster, una amida o un carbamato. Los grupos éster, amida y carbamato habituales formados a partir de un grupo hidroxilo o amina en el compuesto de fórmula I incluyen -OC(O)alquilo C1-6, -NHC(O)alquilo C1-6, -NHC(O)Oalquilo C1-6, -OS(O)2alquilo C1-6 y -NHS(O)2alquilo C1-6.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes con los que se les hace reaccionar o con los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos, tales como los hidratos, existen cuando la sustancia farmacológica incorpora un disolvente, tal como agua, en la red cristalina ya sea en condiciones estequiométricas o no estequiométricas. La sustancia farmacológica se examina de manera rutinaria para detectar la existencia de hidratos ya que estos se pueden encontrar en cualquier etapa del proceso de elaboración del fármaco o después del almacenamiento de la sustancia farmacológica o la forma farmacéutica. Se describen solvatos en S. Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): págs. 954-954 y Water-Insoluble Drug Formulation, 2a ed. R. Liu, CRC Press, página 553. Por consiguiente, el experto en la técnica entenderá que los compuestos de la invención, así como los ésteres, amidas, carbamatos y/o sales de los mismos pueden, por lo tanto estar presentes en forma de solvatos. Los solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en donde el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un hidrato es un ejemplo de un solvato farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables pueden tener uso como productos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y sus ésteres farmacéuticamente aceptables, amidas, carbamatos y/o sales de los mismos.
Un compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de convertirse en un compuesto de la invención como se ha descrito anteriormente o un metabolito o residuo activo del mismo, se conoce como un "profármaco". Un profármaco puede, por ejemplo, convertirse dentro del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Se describen profármacos farmacéuticamente aceptables en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems , vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series (1976); " Design of Prodrugs " ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
La cantidad de principio activo que se necesita para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto y la función renal y hepática del sujeto y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, así como su gravedad. Un médico, veterinario o profesional clínico puede determinar con facilidad y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente de 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a 50 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día), más preferentemente de 0,1 mg por kg de peso corporal al día (mg.kg/día) a 30 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día), aún más preferentemente, de 0,1 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a 20 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día), aún más preferentemente de 0,1 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a 10 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) y los más preferentemente de 0,1 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a 5,0 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día), para seres humanos adultos. En una realización, la dosis oral es de 5 a 30 mg/kg/día para seres humanos adultos. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 500, 1000 o 2000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrados en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Aunque es posible que el principio activo se administre solo, es preferible que esté presente en una formulación o composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como materiales "de vehículo"). En el presente documento se divulga también una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como materiales "de vehículo"). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de una formulación farmacéutica como se describe a continuación.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa [bolo o infusión] e intraarticular), inhalación (que incluye partículas finas de polvo o nebulizados que se pueden generar mediante diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida), nebulizadores o insufladores, rectal, intraperitoneal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, el estado y el trastorno del receptor. Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración intravenosa, intraperitoneal, oral o subcutánea. Se prefieren esas vías de administración.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas farmacéuticas unitarias y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y estrecha el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sellos, píldoras o comprimidos conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, por ejemplo, en forma de elixires, tinturas, suspensiones o jarabes o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeo, de manera opcional con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo el principio activo en una máquina adecuada en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo desde el mismo. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, en particular en el caso de la liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también pueden administrarse liposómicamente.
Las composiciones de ejemplo para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los compuestos de la invención se pueden suministrar también a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, los comprimidos obtenidos por compresión o los comprimidos liofilizados son formas a modo de ejemplo que pueden usarse. Las composiciones a modo de ejemplo incluyen aquellas que formulan el presente compuesto o los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones se pueden incluir también excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Lubricantes, sustancias de deslizamiento, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden añadir para facilitar la fabricación y el uso. Los lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro de sodio y similares. Para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina (cefalina) o fosfatidilcolina (lecitina).
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acusas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las composiciones a modo de ejemplo para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico u otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico o Cremaphor.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración nasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicol. Dichos vehículos son normalmente sólidos a temperaturas normales, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o por vía sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones a modo de ejemplo para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las formulaciones de administración unitaria preferidas son aquellas que contienen una cantidad eficaz, como se ha indicado anteriormente en el presente documento o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Debería entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Aunque puede usarse un compuesto de la invención como el único principio activo en un medicamento, también es posible que el compuesto se use en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Por consiguiente se divulga un compuesto de la invención, junto con otro agente terapéutico, para administración simultánea, secuencial o separada.
Dichos otros agentes activos pueden ser otros compuestos de acuerdo con la invención o pueden ser agentes terapéuticos diferentes. Preferentemente, el otro agente activo es un agente que es útil para tratar el cáncer (por ejemplo, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de vejiga y/o cáncer de cabeza y cuello). El otro agente activo puede, por ejemplo, ser un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa), un agente citotóxico útil en quimioterapia (tal como carboplatino, Caelyx o gemcitabina), un inhibidor de TK (tirosina cinasa) o un inhibidor de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con otros agentes útiles para el tratamiento o profilaxis de una afección (por ejemplo, enfermedad o trastorno) en la que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar por separado en momentos diferentes durante el trascurso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Por lo tanto, se entiende que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para tratar o prevenir una afección en la cual la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para tratar o prevenir una afección en la cual la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica.
Donde los compuestos de la invención se utilizan junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, ya sea de forma concurrente o secuencial, se prefieren las proporciones de combinación y los intervalos de dosificación siguientes: Cuando se combinan con un segundo de otro agente terapéutico, los compuestos de fórmula (I) se pueden emplear en una proporción de peso con el agente adicional en el intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.
Los compuestos de la invención como se han descrito anteriormente también encuentran utilidad, opcionalmente en forma marcada, como agente de diagnóstico para el diagnóstico de una afección en la que la inhibición de EZH2 proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, dicho compuesto puede estar marcado radiactivamente. Como alternativa, dicho compuesto puede estar marcado fluorescentemente.
Los compuestos de la invención como se han descrito anteriormente, opcionalmente en forma marcada, también encuentran uso como compuesto de referencia en métodos para descubrir otros inhibidores de EZH2. Por lo tanto, esta divulgación proporciona un método para descubrir un inhibidor de EZH2 que comprende el uso de un compuesto de la invención o un compuesto de la invención en forma marcada, como compuesto de referencia.
Cualquier experto en la técnica puede idear numerosas rutas sintéticas para los compuestos de la presente invención y las rutas sintéticas a modo de ejemplo descritas a continuación no limitan la invención. Existen muchos métodos en la bibliografía para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno, por ejemplo: Heterociclic Chemistry, Joule, J. A.; Mills, K. 2000. A continuación se dan a modo de ejemplo diversas rutas sintéticas posibles. Cuando sea apropiado, cualquier compuesto producido inicialmente de acuerdo con la invención se puede convertir en otro compuesto de la invención por métodos conocidos.
Método general I
El método general siguientes se puede usar para preparar compuestos de fórmula (IA) en donde W es
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y V3 es NH; compuestos de fórmula (IB) en donde X es N y V3 es NH; compuestos de fórmula (IC) en donde X es N y V3 es NH y compuestos de fórmula (ID) en donde X es N y V3 es NH
En particular, el método general siguiente se puede usar para preparar compuestos de fórmula (IA), (IB) o (IC) en donde W es
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y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; o W es
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Ra es hidrógeno o alquilo C1-4 y Rb es hidrógeno o alquilo C1-4;
tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
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y
Rg está aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno y ciano; V2 es O; D2 es alquileno C1-6; E2 es hidrógeno y Rh está ausente.
Procedimiento general para la primera reacción de desplazamiento
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Método 1: Una mezcla de la 2,4-dicloroquinazolina apropiada (1 equiv.), amina primaria (1,5 equiv.) y DIPEA (3 equiv.) en THF seco se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 100:0 a 96:4) para proporcionar la quinazolina 4-sustituida esperada.
Procedimiento general para la segunda reacción de desplazamiento
Método 2: Se añadió amina secundaria (10 equiv.) a la 2-cloroquinazolina (1 equiv.) en i-propanol. Después se añadió una cantidad catalítica de HCl 4 M en dioxano. Los contenidos se calentaron a reflujo a 130 °C durante 16 horas. Después de la finalización de la reacción (controlada por LCMS), los contenidos se diluyeron con EtOAc y se extrajeron con agua. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico, la capa orgánica se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa o por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH (NH37 N) 99:1 a 95:5) para proporcionar la quinazolina sustituida esperada.
Método 3: Se añadió amina secundaria (10 equiv.) a la 2-cloroquinazolina (1 equiv.) en f-butanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 130 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de bicarbonato y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa o por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH (NH37 N) 99:1 a 95:5) para proporcionar la quinazolina sustituida esperada. Método 4: Se añadió amina secundaria (10 equiv.) a la 2-cloroquinazolina (1 equiv.) en tolueno y la mezcla se calentó durante una noche a 130 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH (NH37 N) 99:1 a 95:5) para proporcionar la quinazolina sustituida esperada. Método 5: Se añadió amina secundaria (10 equiv.) a la 2-cloroquinazolina (1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 185 °C en microondas durante 30 minutos. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH (NH3 7 N) 99:1 a 95:5) para proporcionar la quinazolina sustituida esperada.
Método de LCMS
Columna: YMC ODS, 50 x 4,6 mm, 3 pm. Fase móvil: A. TFA al 0,05 % en agua y B. TFA al 0,05 % en acetonitrilo. Volumen de inyección: 5,0 pl. Caudal: 1,2 ml/min. Programa de gradiente: B al 20 % a B al 100 % en 3,0 minutos. Método de HPLC
Columna: YMC ODS, 150 x 4,6 mm, 5 pm. Fase móvil: A. TFA al 0,05 % en agua y B. TFA al 0,05 % en acetonitrilo. Volumen de inyección: 10 pl. Caudal: 1,4 ml/min. Programa de gradiente: B al 5 % a B al 95 % en 8,0 minutos.
Tabla 1. Pre aración de com uestos intermedios.
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(continuación)
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4-((1-bencilpiperidin-4-il)oxi)-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
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A una mezcla de 2,4-didoro-6,7-dimetoxiquinazoNna (515 mg, 2.0 mmol, proporcionada por Sigma-Aldrich) y 1-bencilpiperidin-4-ol (430 mg, 2.25 mmol, proporcionado por Sigma-Aldrich) en DMSO seco (7.5 ml) se le añadió lentamente a temperatura ambiente KOt-Bu (335 mg, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) se añadió y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro y después se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/éter de petróleo 1:1) para formar 4-((1-bencilpiperidin-4-il)oxi)-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (550 mg, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,36-7,29 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,41 (tt, Ji = 8,2 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,40 (t a, J = 9,1 Hz, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCla, 8): 166,0, 156,1, 154,5, 149,8, 138,3, 129,2 (2C), 128,3 (2C), 127,2, 109,4, 106,3, 101,5, 73,6, 63,0, 56,4, 56,3, 50,8 (2C), 30,9 (2C).
W-(1-bencMpiper¡dm-4-M)-2-cloro-6,7-d¡metox¡-W-metMqumazolm-4-amma
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (1 ml, 933 mg, 4.9 mmol) en DCM seco (20 ml) se le añadió Et3N (1 ml, 725 mg, 7,2 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,23 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con DCM (20 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar (1-bencilpiperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (1,42 g, cuant.) en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión de LiAlH4 (1,0 g, 26,35 mmol) en THF seco (10 ml), se le añadió gota a gota a 0 °C una solución de (1-bencilpiperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (1,4 g, 4,82 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas, se enfrió a 0°C y se diluyó con THF (50 ml). Se añadió EtOAc para inactivar el exceso de LiAlH4 y se añadió NaOH acuoso 3 N para formar un precipitado de color blanco. La mezcla se filtró sobre una torta de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para formar 1-bencil-W-metilpiperidin-4-amina (980 mg, cuant.) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una mezcla de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (650 mg, 2,51 mmol) y 1-benc¡l-A/-met¡lp¡perid¡n-4-am¡na (680 mg, 3,34 mmol) en THF seco (16 ml) se le añadió Et3N (1,4 ml, 1,02 g, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 100:0 a 98:2) para formar A/-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-cloro-6,7-dimetoxi-W-metilquinazolin-4-amina (500 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,35-7,30 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,29 (tt, Ji = 10,8 Hz, J2 = 3,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,03 (d, J = 10,8 Hz), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,90­ 1,83 (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCh, 8): 164,5, 155,2, 154,7, 151,0, 147,6, 138,3, 129,2 (2C), 128,4 (2C), 127,3, 108,9, 107,2, 104,3, 63,1, 58,7, 56,3, 56,1, 53,1 (2C), 33,9, 29,4 (2C).
Triclorhidrato de 2-cloro-6,7-dimetoxi-4-(piperidm-4-Mtio)qumazoMna
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A una suspensión de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 70 mg, 1,75 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió gota a gota a 0 °C una solución de 4-mercaptopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 1,61 mmol, preparado siguiendo el procedimiento descrito en la solicitud internacional PCT 2008077552) en THF seco (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos y se añadió una solución de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (415 mg, 1,60 mmol) en THF seco (4 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y después durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/Et2O 2:1 a 1:1) para formar 4-((2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)tio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (560 mg, 80 %) en forma de un sólido incoloro.
Se disolvió 4-((2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)tio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (170 mg, 0,39 mmol) en solución de HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para dar triclorhidrato de 2-cloro-6,7-dimetoxi-4-(piperidin-4-iltio)quinazolina (98 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, de-DMSO, 8): 9,38 (s a, 1H), 9,17 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,26 (td, Ji = 10,4 Hz, J2 = 5,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,30 (d a, J = 12,8 Hz, 2H), 3,13 (c a, J = 12,8 Hz, 2H), 2,30 (dd, Ji = 12,8 Hz, J2 = 3,2 Hz, 2H), 2,00 (cd, Ji = 12,8 Hz, J2 = 3,2 Hz, 2H). RMN 13C (125 MHz, de-DMSO, 8): 168,7, 156,7, 153,3, 150,3, 147,1, 116,5, 106,5, 101,2, 56,5, 56,1, 42,5 (2C), 38,1, 28,0 (2C). HRMS (+ESI-ToF) m/z: [M+H]+ calc. para C15H1sClN3O2S: 340,0887, encontrado, 340,0882.
4-((1-bencilpiperidin-4-il)tio)-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
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A una solución de triclorhidrato de 2-cloro-6,7-dimetoxi-4-(piperidin-4-iltio)quinazolina (170 mg, 0,38 mmol) en una mezcla de etanol/cloruro de metileno (10/5 ml) se le añadió trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmol), ácido acético (0,07 ml, 1,22 mmol) y después benzaldehído (0,06 ml, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (130 mg, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 100:0 a 98:2) para dar 4-((1-bencilpiperidin-4-il)tio)-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (110 mg, 67 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 7,39-7,24 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,91 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 2,37 (t a, J = 11,5 Hz, 2H), 2,22 (dd, Ji = 11,5 Hz, J2 = 3,6 Hz, 2H), 1,85 (cd, Ji = 11,5 Hz, J2 = 3,6 Hz, 2H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD, 8): 171,8, 158,5, 155,4, 152,0, 148,4, 138,4, 130,8 (2C), 129,4 (2C), 128,5, 118,3, 106,8, 102,6, 64,1, 56,9, 56,7, 54,0 (2C), 42,1, 32,7 (2C). HRMS (+ESI-ToF) m/z: [M+H]+ calc. para C22H24ClN3O2S: 430,1356, encontrado, 430,1345.
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Ejemplo comparativo 1
BIX-01294
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Ejemplo comparativo 2
UNC0224
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Ejemplo comparativo HKMTi-1-012
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Identificación de compuestos que regulan positivamente los genes silenciados por H3K27me3 mediante RT-PCR en tiempo real.
Para supervisar la inversión del silenciamiento epigenético asociado con H3K27me3, se estableció un ensayo basado en células usando la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231 para la que se han caracterizado los niveles de expresión de EZH2 así como los genes diana de EZH2 (17). Para la caracterización inicial de la actividad del compuesto se seleccionaron dos genes (KRT17, FBXO32) que son silenciados principalmente por H3K27me3 en combinación con H3K9me2/3 pero no están metilados en el ADN. Asimismo, se seleccionó el gen de ADN metilado (RUNX3) para controlar los efectos en los loci que son silenciados por H3K27me3 en combinación con la metilación del ADN de la isla de CpG. También se incluyeron las dos enzimas que realizan metilación (EZH2) y desmetilación (JMJD3) de H3K27. La muerte celular puede conducir a la regulación negativa de EZH2 y a la regulación positiva de JMJD3 en las células (36) y, por lo tanto, es importante controlar los efectos indirectos debidos a la muerte celular en un ensayo basado en células de este tipo.
Inicialmente, se realizaron experimentos de atenuación de ARNip contra EZH2, G9a y SUV39H1 para validar la importancia de EZH2 en la regulación positiva en genes diana seleccionados de los inventores (fig. 1b). Las células m DA-MB-231 se trataron durante 48 h con ARNip a una concentración de 50 nM y se supervisaron los niveles de ARNm de KRT17, FBXO32, RUNX3, JMJD3 así como EZH2, G9a y SUV39H1 mediante RT-PCR en tiempo real. Como se representa en la fig. 1b, se logró una atenuación del gen diana que varió entre el 70 y el 90 %, dependiendo del ARNip usado y el HKMT diana. Cabe destacar que solo los ARNip que se dirigen a EZH2 pudieron regular positivamente KRT17 así como FBXO32. RUNX3 no se vio afectado (no mostrado) por ninguno de los ARNip probados. Aunque la atenuación de G9a afectó a la regulación positiva de JMJD3, FBXO32 y KRT17 no se vieron afectados. Resulta interesante que, aunque el ARNip contra SUV39H1 fue capaz de disminuir los niveles de EZH2 y regular positivamente la expresión del gen de FBXO32, KRT17 no se vio afectado, ayudando de nuevo a validar el enfoque elegido para la identificación de compuestos. Estos datos argumentan que la regulación positiva tanto de KRT17 como de FBXO32, sin cambios en RUNX3, debería identificar compuestos que median en sus efectos a través de la inhibición de la función de EZH2. Finalmente, se trató MDA-MB-231 con DZNep a diversas concentraciones durante 48 y 72 h. Se sabe que DZNep disminuye de forma no selectiva los niveles de H3K27me3 mediante el agotamiento de los componentes del complejo PRC2, sin afectar a la expresión del ARNm (17) (fig. 1c). Solo KRT17 se reguló constantemente de forma positiva, mientras que los niveles de ARNm de FBXO32, JMJD3 y EZH2 no se vieron afectados. Por otra parte, la expresión del gen RUNX3 de ADN metilado aumentó en determinadas condiciones, aunque no de una manera dependiente de la dosis. Esto concuerda con la falta de especificidad de DZNep de la que se ha informado anteriormente (18).
Para identificar compuestos que puedan mediar en la reactivación de genes silenciados por PRC2, se trataron células MDA-MB-231 durante 48 h a una concentración de 10 pM de los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMTi-1-022) o 5 (HKMTi-1-011), así como con los ejemplos comparativos BIX-01294 o UNC0224, y los niveles de ARNm de KRT17, FBXO32, Ru Nx 3, así como EZH2 y j Mj D3 se midieron mediante RT-PCR en tiempo real. Los datos se normalizaron frente al gen constitutivo GAPDH así como ARN pol II (solo se muestran los resultados para GAPDH, aunque se obtuvieron resultados uniformes con la normalización del ARN pol II). Se descubrió que los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMTi-1-022) y 5 (HKMTi-1-011) regulan positivamente los niveles de ARN de KRT17 y FBXO32, sin afectar a la expresión de RUNX3. Los datos de estos compuestos junto con los compuestos ilustrativos comparativos BIX01294 y UNC0224 se muestran en la figura 4 (tabla 1). Los inhibidores específicos de G9a/GLP indicados BIX01294 y UNC0224 tienen un perfil de actividad muy diferente sobre la expresión génica. De hecho, BIX01294 (figura 4 (tabla 1), entrada 1) no regula positivamente KRT17, pero sí regula positivamente FBXO32. Como se ve en los experimentos de ARNip (fig. 1b), este perfil no concuerda con la inhibición directa de H3K27me3, pero es compatible con la observación de que FBXO32 se regula a través de múltiples mecanismos, potencialmente respondiendo a diversos factores (38). En contraste, UNC0224 (figura 4 (tabla 1), entrada 2) muestra muy poco efecto tanto en KRT17 como en FBX032, coherente con los datos de ARNip de G9a. Se observaron resultados similares a los observados para los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMTi-1-022) y 5 (HKMTi-1-011) en el ensayo celular para HKMt í-1-169 y otros compuestos, como se muestra en la tabla 1 en la figura 4. Esto indica que cada uno de los compuestos ilustrativos de la invención son inhibidores de EZH2.
Para caracterizar los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMTi-1-022) y 5 (HKMTi-1-011) además, las células MDA-MB-231 se trataron durante 48 h y 72 h a diversas concentraciones (figura 1d y e). El ejemplo 3 (HKMTi-1-005) mostró un aumento dependiente de la dosis de KRT17, FBXO32 así como JMJD3 con niveles constantes de GAPDH. Los compuestos ilustrativos 4 (HKMTi-1-022) y 5 (HKMTi-1-011) también mostraron un aumento de una manera dependiente de la dosis, aunque los niveles de FBXO32 aumentaron a más de 20 veces a dosis más altas. A dosis más altas de compuestos, comenzó a producirse muerte celular, en particular a las 72 h, que coincide con un descenso drástico de los niveles de GAPDH. A estas dosis, la expresión de KRT17 estaba con frecuencia por debajo del límite de detección de genes de baja expresión debido a la muerte celular (indicado como en la figura 1d y e). Se prepararon lotes sintetizados de forma independiente de los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMTi-1-022) y 5 (HKMTi-1-011) y se evaluaron para garantizar la reproducibilidad de los resultados de los inventores y, de hecho, confirmaron que esos compuestos podrían inducir la reexpresión génica de KRT17 y FBXO32.
ChIP muestra una dism inución del silenciamiento y un aumento de las marcas de activación en el promotor de KRT17 y FBXO32
Se llevaron a cabo experimentos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) en células MDA-MB-231 tratadas para verificar que la regulación positiva del gen detectada se debe de hecho a la remodelación de la cromatina (fig. 2). Para ello, se probaron marcas habituales de silenciamiento tales como H3K9me3 y H3K27me3, así como marcas de activación tales como H3K4me3, H3K27ac y H3K9ac. Los tres compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMT-1-022) y 5 (HKMT-1-011) mostraron una clara disminución de las marcas de cromatina represivas (H3K27me3, H3K9me3) en ambos genes, fig. 2 a y b. El compuesto 4 (HKMT-1-022) mostró un aumento simultáneo en todas las marcas de cromatina permisivas examinadas (H3K4me3, H3K4me2, H3K9ac y H3K27ac), así como un aumento de la unión de JMJD3 (fig. 2). Los compuestos 3 (HKMTi-1-005) y 5 (HKMTi-1-011) (TG3-178-2) mostraron un aumento en la mayoría de las marcas permisivas, pero el compuesto 3 (HKMTi-1-005) no obtuvo todas las marcas activas en KRT17, mientras que el compuesto 5 (HKMTi-1-011) no obtuvo todas las marcas activas en FBXO32. Cabe señalar que se observa una muerte celular superior al 50 % para el compuesto 5 (HKMTi-1-011) a esta concentración, pero no para los otros, y los cambios observados en las marcas de histonas para el compuesto 5 (HKMT-1-011) puede reflejar la muerte celular en curso.
Inhibición del crecim iento de líneas celulares mamarias
Para probar si los compuestos ilustrativos 3 (HKMTi-1-005), 4 (HKMT-1-022) y 5 (HKMT-1-011) mostrarían inhibición del crecimiento en una serie de líneas celulares de cáncer de mama, se realizaron ensayos de viabilidad celular (figura 3a). El panel de líneas celulares incluyó líneas celulares de cáncer de mama ER positivas y negativas (ER-pos [T47D, m Cf 7, BT474], ER-neg [MDA-MB-231, BT549, SKBR3]). Para probar si una línea celular mamaria epitelial sin transformar también se vería afectada por los compuestos identificados, se incluyó la línea celular mamaria MCF-10a para la comparación. En general, la línea celular MCF10a normal (en condiciones de estimulación del crecimiento de EGF) fue más resistente (los valores de CI50 varían entre 14 y 45 pM) para el tratamiento compuesto que las otras líneas celulares de cáncer de mama ensayadas. Las líneas celulares más sensibles fueron BT474 y SKBR3, que mostraron bajo valores de CI50 de 1 a 2 pM. Curiosamente, ambas de estas líneas tienen la expresión más baja de los niveles de proteína EZH2 por análisis de Western (figura 3b).
Cambios en todo el genoma en la expresión génica de genes diana de EZH2 inducidos por compuestos.
Se usaron micromatrices de dos colores de Agilent para perfilar los cambios de la expresión génica inducidos 24 h y 48 h después del tratamiento 10 pM con el compuesto ilustrativo 3 (HKMTi-1-005) en comparación con el compuesto HKMTi-1-012. Usando LIMMA para evaluar la significación estadística de la expresión diferencial tras el tratamiento de células MDA MB-231 con cada fármaco, el número de genes significativamente regulados positivamente y regulados negativamente después de cada tratamiento farmacológico se proporciona en la figura 5 (tabla 2). Los efectos de la atenuación de EZH2 en las células MDA MB-231 se han estudiado previamente, usándose los perfiles de micromatrices de expresión génica sobre el tratamiento de ARNip de EZH2 para definir listas de genes reprimidos o transcripcionalmente regulados positivamente por EZH2 (Lee et al. 2011). Muchos de estos genes diana de EZH2 se expresan claramente de manera diferencial después del tratamiento con el compuesto ilustrativo 3 (HKMTi-1-005) en comparación con el compuesto HKMTi-1-012, como se muestra en la tabla 2 en la figura 5. El enriquecimiento estadístico de los genes diana de EZH2 (Lee et al. 2011) en las listas de genes expresados diferencialmente se evaluó usando la distribución hipergeométrica. El compuesto ilustrativo 3 (HKMTi-1-005) da lugar a una regulación positiva significativa (p = 3,3'33 a las 24 h y p = 3,2'21 a las 48 h) y una regulación negativa significativa (p = 3,5'37 a las 24 h y p = 3,8'61 a las 48 h) de los genes diana de EZH2.
Tras el análisis de los cambios en la expresión de los genes diana de EZH2 inducidos por el compuesto ilustrativo 3 (HKMTi-1-005), se examinaron cambios significativos en otras vías relevantes usando DAVID para observar los enriquecimientos funcionales. Las asociaciones más significativas son una regulación positiva de los genes de apoptosis y la vía del lisosoma y una regulación negativa de varios procesos relacionados con el ciclo celular y la división celular.
Análisis:
Se han identificado compuestos que invierten el silenciamiento epigenético en los genes endógenos de KRT17 y FBXO32 en células de cáncer de mama donde se sabe que la marca epigenética H3K27me3 se mantiene mediante la actividad de la histona metiltransferasa EZH2 y está implicada en el establecimiento del silenciamiento transcripcional. Los experimentos de ChIP posteriores confirmaron que la reexpresión observada estuvo acompañada de una disminución de las marcas de silenciamiento de H3K27me3 y H3K9me3 para los tres compuestos en las regiones promotoras de KRT17/FBX032 y un aumento de las marcas de activación H3K4me3, H3K27ac y H3K9ac para el compuesto 4 (HKMTi-1-022).
Se ha mostrado que el ejemplo comparativo BIX01294 tiene una selectividad relativamente alta hacia G9a y GLP (21). BIX01294 no regula positivamente KRT17, lo que concuerda con la incapacidad previamente publicada para dirigirse al silenciamiento génico mediado por PRC2 y los datos de ARNip de los inventores. Otro inhibidor conocido de G9a/GLP, UNC0224, tuvo muy poco efecto en el ensayo de los inventores. Los resultados de los compuestos ilustrativos de la invención no concuerdan con la inhibición selectiva de G9a. Los datos de los compuestos ilustrativos de la invención concuerdan con la inhibición de la función de PRC2, que se cree que es mediante la inhibición directa de EZH2 en las células. Los cambios globales de la expresión inducidos en genes que se sabe que son dianas de EZH2 a partir de la atenuación del ARNip en las células MDA-MB231 concuerdan con esta interpretación de la inhibición de la actividad de EZH2.
El ensayo basado en células MDA-MB-231 que se centra en la inversión del silenciamiento génico relacionado con EZH2 sugiere que la inhibición de HKMT conduce a la reactivación de la expresión génica que, a su vez, desencadena la muerte celular. El análisis de Gene Ontology realizado por DAVID muestra un enriquecimiento funcional de las vías de la apoptosis de los genes que muestran cambios significativos en la expresión génica después del tratamiento con el compuesto con actividad. Si bien estos efectos ya se observan a las 24 h, sin embargo, podrían representar alteraciones indirectas secundarias después de cambios en las dianas de EZH2. Sin embargo, también son posibles efectos directos. Por ejemplo, se ha establecido una regulación positiva de FBXO32 para desencadenar la apoptosis (40). El tratamiento de células con compuestos activos da lugar a una regulación positiva de FBXO32 y KRT17, acompañada de cambios de cromatina detectados en las regiones promotoras mediante ChIP (fig. 2b) antes de cualquier muerte celular detectable. En contraste con DZNep, que conduce a un agotamiento de PRC2 y la reducción simultánea de los niveles de H3K27me3, los compuestos activos que los inventores han identificado no reducen los niveles de EZH2 en sí sino que conducen inicialmente a una reducción local de H3K27me3 y H3K9me3 en las regiones promotoras diana de EZH2 en lugar de reducir todas las marcas de metilación de histonas. Sin embargo, una vez que se inicia la muerte celular, esto conducirá a niveles reducidos de EZH2.
La atenuación de la expresión de EZH2 en las células tumorales bloquea el crecimiento de las células tumorales (14­ 16). Los compuestos ilustrativos de la invención muestran inhibición del crecimiento celular. Es alentador que la línea epitelial mamaria normal sea la más resistente a los compuestos. La tendencia de sensibilidad de las líneas celulares de cáncer de mama con niveles bajos de EZH2 concuerda con la inhibición del crecimiento que depende de los niveles de EZH2.
Tomados en conjunto, los datos concuerdan con la identificación de compuestos de moléculas pequeñas que reactivan la expresión génica mediante el direccionamiento de remodeladores de cromatina negativos, permitiendo el establecimiento de marcas de cromatina permisivas y, por lo tanto, conduciendo a la inversión del silenciamiento epigenético de genes en células tumorales al inhibir el mantenimiento del estado represivo que conduce a la muerte celular.
Procedimientos experimentales
Cultivo celular y tratam iento de compuestos: Se cultivaron líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231, T47D, MCF7, BT474, BT549 y SKBR3 en medio DMEM complementado con FCS al 10 % (n.° 02.00.830, First Link (Reino Unido), L-glutamina 2mM (n.° 25030-024, Invitrogen), penicilina 100U/ml y estreptavidina 100 pg/ml (n.° 15070-063, Invitrogen) hasta que tuvieron una confluencia de -60 % y, a continuación, se trataron durante 48 h o 72 h con un compuesto. Los compuestos se diluyeron en DMSO a reservas de 10 mM. Las líneas celulares de mama MCF-10a se cultivaron en medio DMEM/F12 complementado con suero de caballo al 5 %, EGF (20 ng/ml), hidrocortisona (0,5 mg/ml), toxina del cólera (100 ng/ml), insulina (10 pg/ml) así como 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptavidina (n.° 15070-063, Invitrogen). Para los experimentos de MTT, las células se mantuvieron en medio de cultivo DMEM/F12 o en medio DMEM normal para imitar el estado celular "normal" que no está en división.
Mediciones en tiempo real para el cribado basado en células: Después del tratamiento con compuesto durante 48 h (en placas de 6 pocillos), se eliminó el medio y se añadieron 1,5 ml de TRIzol (n.° 155966018, Invitrogen) directamente para lisar las células. Una vez que se lisaron las células, se continuó el protocolo con 1 ml (TRIzol, lisado celular) según las instrucciones del fabricante. El ARN purificado se disolvió en 35 pl de agua destilada sin DNasa/RNasa UltraPure (n.° 10977049, Invitrogen). Se realizó transcripción inversa usando el sistema de síntesis de primera hebra SuperScript III (n.° 18080-051, Invitrogen) según las instrucciones del fabricante, usando 7 p1 del ARN purificado como material de partida. Para mediciones en tiempo real, el iQ SYBR Green Supermix 2x (n.° 170-8882, Bio-Rad), se usaron cebadores 200 nM y 0,4 pl de ADNc/por cada 20 pl de reacción. La medición se realizó en placas de 96 pocillos de blanco bajo (n.° MLL9651, Bio-Rad) en un termociclador C1000/sistema en tiempo real CFX96 (BioRad) con el siguiente protocolo: 95 °C durante 3 min; 95 °C durante 10 s, 56 °C durante 10 s, 42 ciclos de 72 °C durante 30 s seguidos de una curva de fusión de 72 °C a 95 °C para controlar el dímero de cebadores o productos no deseados. Cada medición se realizó por triplicado y la lista de cebadores se puede encontrar en la figura 7 (tabla complementaria 1). Para la normalización, los inventores han probado numerosos 'genes constitutivos' tales como pactina, HPRT1 así como TBP, pero, en manos de los inventores, para fines de tratamiento farmacológico, solo GAPDH y RNA pol II parecen ser un normalizador constante fiable. Para tener en cuenta las diferencias de preparación/manipulación durante el tratamiento farmacológico y la medición en tiempo real, los inventores usan un segundo par de cebadores GAPDH (GAPDH_2) y considerarían un experimento válido si la diferencia entre estos pares de cebadores no es mayor que /-0,15 veces para cada ejecución en tiempo real.
Medición en tiempo real usando un kit Cell-to-CT: Los experimentos se realizaron con el 'kit Fast Sybr Green Cellto-CT™' (4402957M) según las instrucciones del fabricante (Applied Biosystem). Por cada 96 pocillos se sembraron 15.000 células en placas y después de 24 h se trataron con compuestos a diversas concentraciones. Los inventores creen que esto es crucial para detectar el efecto del compuesto probado, ya que concentraciones celulares más altas de 30.000 tienden a enmascarar el efecto que de otra manera se observaría. Se usaron las condiciones descritas anteriormente para la medición en tiempo real.
Experimentos de ARNip: Se realizaron experimentos de ARNip en la línea celular MDA-MB-231 usando reactivos de Qiagen, según las instrucciones del fabricante. En resumen, las células se sembraron a una densidad de 1 x 105 células/pocillo de 6 cm y se trataron con ARNip durante 48 h. Se usaron HiPerfect, Optimem y 50 nM de G9a (SI00091189 HS_BAT8 1, SI03083241 HS_EHMT2), SUV39H1 (SI02665019 HS_SUV39H1 6, SI00048685 HS_SUV39H1 4) y ARNip de EZH2 (SI00063973 HS_EZH24, SI02665166 HS_EZH27) para las transfecciones según las instrucciones del fabricante (tabla complementaria 3). La mezcla de transfección se añadió gota a gota sobre células confluentes al 30 % y se incubó durante 48 h, después de lo cual se extrajo ARN como se ha descrito anteriormente.
Ensayo de inm unoprecipitación de cromatina (ChIP): El ChIP se logró usando proteína A Dynabeads (Invitrogen n.° 100-01D.) según (41), excepto que después de la purificación de ADN Chelex se llevó a cabo una purificación adicional con el kit de purificación de PCR QIAquick (n.° 28106, Qiagen), aquí, los productos de ChIP se eluyeron en 50 pl y para las posteriores mediciones en tiempo real (como se ha descrito anteriormente) se usaron 1,5 pl por reacción. La lista de cebadores se puede encontrar en la figura 8 (tabla complementaria 2). Los resultados se calcularon como un factor de aumento del control sin anticuerpos y, a continuación, se normalizaron con respecto a GAPDH (marcas activas) y beta-globina (marcas inactivas).
Ensayo de MTT: Se sembraron células MDA-MB-231 a una densidad de 10000 células/pocillo en una placa estéril de 96 pocillos transparente con 150 pl de DMEM (+FCS al 10 % y L-glutamina 2 mM). Las células se cultivaron durante 24 h a 37 °C en una incubadora de CO2 hasta que las células tuvieron una confluencia de -70-90 %. Cada tratamiento con compuesto se realizó por triplicado durante 72 h a concentraciones de 100 nM, 1 pM, 5 pM, 10 pM y 50 pM en 100 pl de medio completo. Después de 72 h, se añadieron 20 pl de solución MTT (3 mg de MTT Formazán n.° M2003, Sigma/1 ml de PBS (interno) al medio, se mezcló exhaustivamente y se incubó durante 4 h a 37 °C en una incubadora de CO2. Se retiró el medio y se secó con una toalla de papel, el producto MTT se solubilizó con 100 pl de DMSO y se incubó durante 1 h en oscuridad a temperatura ambiente. La densidad óptica se leyó a 570 nm con PHERAstar.
Transferencia de Western: MDA-MB-231 se trató con compuestos a diversas concentraciones durante 72 h, después se lavó dos veces con PBS helado y posteriormente se lisó en tampón RIPA (Thermo Scientific Pierce) que contenía proteasa (Sigma) durante 15 min en hielo, se recogió y se centrifugó durante 15 min a 14.800 rpm. Para cada gel de SDS se cargaron 30 |jg de extracto de proteína y, a continuación, se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa (Bio-Rad). Después de la transferencia, la membrana se bloqueó durante una hora con leche al 5 % en TBS y después se incubó con el primer anticuerpo durante una noche a 4 °C. Los primeros anticuerpos se usaron a las siguientes concentraciones: □-actina (Abcam, ab6276) 1/10.000, EZH2 (señalización celular, n.° 3147) 1/1000, H3K27me3 (Millipore, n.° 07-449). Los anticuerpos secundarios usados se incubaron durante 1 hora de la siguiente manera: IGg HRP de ratón (Santa Cruz Biotechnology, SC-2005) 1/200, IGg HRP de cabra anticonejo (Millipore, n.° 12-348) 1/5000, Cabra anti-conejo IGg HRP (Dako, Po448) 1/2000.
Micromatrices de expresión génica: Se utilizaron micromatrices de dos colores Agilent 80k para perfilar los cambios en la expresión génica inducidos por el tratamiento con compuestos farmacológicos en células m Da MB-231, tanto a las 24 h como a las 48 h. Se usaron 4 repeticiones para cada combinación de fármaco y tiempo. Se usó una muestra de control sin tratar separada para comparar con cada repetición. Se realizaron marcaje de muestra, hibridación de matrices y exploración a través de Oxford Gene Technologies, según las instrucciones del fabricante. Los archivos extraídos de características se importaron a GeneSpring (Agilent) y los datos se normalizaron para producir relaciones log2 de tratados/no tratados para cada réplica de cada combinación de fármaco y tiempo.
Análisis estadístico:
Expresión diferencial
Las relaciones de expresión génica de log2 normalizadas se analizaron usando LIMMA (Smyth 2004) para obtener estadísticas de t empíricas moderadas de Bayes que reflejan la significación estadística de la expresión diferencial en las 4 repeticiones de cada combinación de fármaco y tiempo. Se realizó un ajuste de prueba múltiple usando el método Benjamini-Hochberg, después de lo cual se usó un umbral de p <0,05 para indicar una expresión diferencial significativa.
Análisis de enriquecimiento
Se obtuvo una lista de dianas de EZH2 en la línea celular MDA MB-231 de un estudio anterior (Lee et al. 2011) y se separaron en genes reprimidos por EZH2 (regulados positivamente en la atenuación de EZH2) y genes activados transcripcionalmente por EZH2 (regulados negativamente en la atenuación de EZH2). ). La significación estadística de solapamiento entre estas listas de dianas de EZH2 y los genes expresados diferencialmente tras el tratamiento farmacológico en el estudio de micromatrices de los inventores se evaluó usando la distribución hipergeométrica.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IB)
Figure imgf000071_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB)
Figure imgf000071_0002
en donde
X es N o CRb;
Y es NRa o CRaRb,
cada uno de Z2 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; cada uno de Z1 y Z3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heterociclilo de 5 miembros o heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4,-S(O)2N(alquilo ^-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heterociclilo de 5 miembros, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4 y -S(O)2trihaloalquilo C1-4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4 y -C(O)trihaloalquilo C1-4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
V1 y D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4,-S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo C1-6;
A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, excepto que no es un anillo carbocíclico de 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.
4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg es carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4,
-C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -c(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde V1 es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y
Ei es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde V2 es O; D2 es alquileno C1-6 y E2 es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Rh está ausente.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000073_0001
es
y
Rg está aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 5, en donde
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
Vi es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y
E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano;
Rg está aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
V2 es O; D2 es alquileno C1-6; E2 es hidrógeno y
Rh está ausente.7
7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que es uno cualquiera de los compuestos siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000074_0002
8. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en forma de medicamento.
10. Un compuesto de fórmula (IB)
Figure imgf000074_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde W es un carbociclo de 6 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos y que tiene la fórmula (IIB)
Figure imgf000075_0001
en donde
X es N o CRb;
Y es NRa o CRaRb,
cada uno de Z2 y Z4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; cada uno de Z1 y Z3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NRb y CRbRb; con la condición de que dos átomos adyacentes en el anillo en W no son ambos heteroátomos;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1.4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4 y -S(O)2trihaloalquilo C1.4;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1.4 y -C(O)trihaloalquilo C1.4 y en donde hasta 3 de dichos grupos Ra,
dichos grupos Rb o una combinación de dichos grupos Ra y Rb, puede ser distinto de hidrógeno;
V1 y D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4,-S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V2 y D2 están ambos ausentes y E2 es hidrógeno o halógeno o
V2 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8, opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1 4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1.4, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo ^.4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
V3 es NRe, O o S;
Re es hidrógeno o alquilo C1-6;
A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, excepto que no es un anillo carbocíclico de 7 miembros;
n es un número entero de entre 0 a 2;
cada Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, N(R2)2, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(o)oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(o)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -s(o)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano, y estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -s (o )2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
Rg es carbociclil-alquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -c(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y
Rh está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alcoxi C1-6,
para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en HIV, enfermedad de Huntington y cáncer.
11. Un compuesto para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 10, en donde la afección cáncer y el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, cáncer renal, cáncer esofágico, cáncer de colon, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica.
12. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 10 u 11, en donde el compuesto es un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 9 o 10, en donde V1 es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y
E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, 10 o 13, en donde V2 es O; D2 es alquileno C1-6 y E2 es hidrógeno y/o en donde Rh está ausente.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, 10, 13 o 14 en donde Rh está ausente.
16. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 14 o 15, en donde tanto V1 como D1 están ambos ausentes y E1 es hidrógeno o halógeno o
V1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRc, O o S;
D1 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-8 opcionalmente sustituido y alquinileno C2-8 opcionalmente sustituido, dicho alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 estando opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro y ciano;
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carbociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho carbociclilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)trihaloalquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)Otrihaloalquilo C1.4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1.4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1.4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos;
V3 es NRe;
Re es hidrógeno;
Figure imgf000077_0001
y
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-6 de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1, SR3, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)fenilo, -C(O)trihaloalquilo C1.4, -C(O)Oalquilo C1.4, -C(O)Otrihaloalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-4, -C(O)N(alquilo C1-4)2, -S(O)alquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-4, -S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos.
17. Un compuesto para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 16, en donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido excepto que no es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
V1 es O; D1 es alquileno C1-6, estando dicho alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en OR1 y ciano y
E1 es hidrógeno o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y ciano;
Rg está aril-alquilo C1-2 de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos, hidroxilo, alcoxi C1-4, halógeno y ciano;
V2 es O; D2 es alquileno C1-6; E2 es hidrógeno y Rh está ausente.
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