ES2862433T3 - Uso de linfocitos infiltrantes de médula ósea alogénicos tratados con ciclofosfamida postrasplante para aumentar la inmunidad antitumoral - Google Patents
Uso de linfocitos infiltrantes de médula ósea alogénicos tratados con ciclofosfamida postrasplante para aumentar la inmunidad antitumoral Download PDFInfo
- Publication number
- ES2862433T3 ES2862433T3 ES13859049T ES13859049T ES2862433T3 ES 2862433 T3 ES2862433 T3 ES 2862433T3 ES 13859049 T ES13859049 T ES 13859049T ES 13859049 T ES13859049 T ES 13859049T ES 2862433 T3 ES2862433 T3 ES 2862433T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lims
- bone marrow
- activated
- transplantation
- stem cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 title claims abstract description 37
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims description 18
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 10
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 39
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- -1 bexxar Chemical compound 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/51—Umbilical cord; Umbilical cord blood; Umbilical stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46434—Antigens related to induction of tolerance to non-self
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Linfocitos infiltrantes de médula ósea (LIM) activados para su uso en un método para tratar o prevenir la recaída del cáncer en un sujeto que ha recibido un tratamiento con ciclofosfamida después de un trasplante de células madre, comprendiendo el método la etapa de administrar los LIM activados al sujeto, en donde los LIM activados derivan de una muestra de médula ósea tomada del sujeto después del tratamiento con ciclofosfamida posterior al trasplante de células madre, en donde el trasplante de células madre es un trasplante alogénico de células madre.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de linfocitos infiltrantes de médula ósea alogénicos tratados con ciclofosfamida postrasplante para aumentar la inmunidad antitumoral
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la terapia contra el cáncer. Más específicamente, la presente invención proporciona composiciones para su uso en el aumento de la inmunidad antitumoral. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes de la invención
El uso de ciclofosfamida postrasplante administrada en el contexto de trasplante alogénico de médula ósea/células madre ha reducido significativamente la incidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lo que permite que los pacientes con trasplantes HLA idénticos a menudo no requieran inmunosupresión adicional trasplante de pacientes no compatibles con HLA. Sin embargo, la recaída de la enfermedad sigue siendo un obstáculo importante con malos resultados. El tratamiento estándar sería el uso de infusiones de linfocitos de donantes, que está plagado de un aumento significativo de la EICH con una especificidad tumoral mínima.
El documento WO 2010/062742 A2 (Univ. Johns Hopkins et al.) notifica "Methods for Preparation and Use of Marrow Infiltrating Lymphocytes (LIMS). Giralt et al, noitifican "CD8-Depleted Donor Lymphocyte Infusion as Treatment for Relapsed Chronic Myelogenous Leukemia After Allogeneic Bone Marrow Transplantation" (Blood, American Society of Hematology, EE. UU., (19951201), Vol. 86, n.° 11, Páginas 4337-4343). Ackerstein et al, notifican "Adoptive Transfer of Allogeneic rLL-2 Activated Donor Lymphocytes (ADL) and Recombinant Interleukin-2 (rIL-2): An Approach for Cell Therapy in Relapsing Patients Following Allogeneic Bone Marrow Transplantation" (Blood, American Society of Hematology, EE. UU., (19951115), Vol. 86, n.° 10, Suppl. 01, Página 974A). Hoffmann et al, notifican "Donor-type CD4 c D25 Regulatory T Cells Suppress Lethal Acute Graft-Versus-Host Disease After Allogeneic Bone Marrow Transplantation" (The Journal of Experimental Medicine, EE. UU., (20020805), Vol. 196, n.° 3, Páginas 389-399). Rasmussen et al, notifican "Ex Vivo Expansion Protocol for Human Tumor Specific T Cells For Adoptive T Cell Therapy" (Journal of Immunological Methods., NL, (20100401), Vol. 355, No. 1-2, Páginas 52-60). Yee, C., notifican "Adoptive T-Cell Therapy of Cancer" (Hematology/Oncology Clinics of North America, EE. UU., (20060601), Vol. 20, n.° 3, Páginas 711-733). Jeraz et al, notifican "Induction/Engineering, Detection, Selection, and Expansion of Clinical-Grade Human Antigen-Specific CD8(+) Cytotoxic T Cell Clones for Adoptive Immunotherapy" (Journal of Biomedicine & Biotechnology, (2010), ID del artículo 705215, 15 páginas).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona linfocitos infiltrantes de médula ósea (LIM) activados para su uso en un método para tratar o prevenir la recaída del cáncer en un sujeto que ha recibido un tratamiento con ciclofosfamida después de un trasplante de células madre, comprendiendo el método la etapa de administrar los LIM activados al sujeto, en donde los LIM activados derivan de una muestra de médula ósea tomada del sujeto después del tratamiento con ciclofosfamida posterior al trasplante de células madre, en donde el trasplante de células madre es un trasplante alogénico de células madre.
La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que los linfocitos infiltrantes de médula (LIM) de pacientes tratados con ciclofosfamida postrasplante (CPTy) pueden aumentar la inmunidad antitumoral. La presente invención aborda el problema de la recaída de la enfermedad después de un trasplante alogénico de médula ósea con linfocitos T altamente específicos del tumor.
Los linfocitos infiltrantes de médula (LIM) de pacientes tratados con ciclofosfamida postrasplante (CPTy) ofrecen la ventaja de que se han agotado los linfocitos T alorreactivos responsables de causar EICH y se han enriquecido en linfocitos T específicos de tumores. Este enfoque representa una forma única de administrar una terapia de linfocitos T de baja toxicidad altamente específica de tumores que abordaría el tratamiento de la recaída postrasplante alogénico.
La CPTy es un enfoque para el trasplante alogénico de médula ósea desarrollado en la Universidad Johns Hopkins que ha reducido drásticamente la toxicidad y la mortalidad del trasplante, lo que permite a los pacientes someterse a un trasplante con una inmunosupresión farmacológica mínima. Asimismo, los presentes inventores han demostrado previamente que los LIM poseen una mayor especificidad tumoral que puede aumentarse tras la activación y expansión ex vivo. La utilización de LIM obtenidos de pacientes después de haber sido tratados con CPTy ofrece la oportunidad única de administrar linfocitos T altamente específicos de tumores con una toxicidad mínima.
En otras realizaciones, la presente invención es aplicable a los trasplantes haploidénticos con ciclofosfamida postrasplante. En otros ejemplos, el tratamiento descrito en el presente documento es aplicable a pacientes que se someten a un trasplante alogénico estándar incluso en ausencia de ciclofosfamida postrasplante.
La presente invención permite ofrecer a los pacientes un enfoque más específico del tumor para la infusión de linfocitos de donante estándar (ILD). Tal como está configurado, este es un producto específico para el paciente que se puede obtener de cualquier paciente que se someta a algún tipo de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas que incluye, aunque no de forma limitativa, trasplante de médula ósea de HLA idéntico, trasplante de células madre periféricas de h La idéntico, trasplante de células madre de donante no emparentado compatible (DNC), trasplante haploidéntico de médula ósea, trasplante de células madre periféricas y trasplante de sangre de cordón. Esto también podría realizarse en pacientes tanto si el trasplante fue mieloablativo como no mieloablativo. En realizaciones particulares, el trasplante alogénico se selecciona del grupo que consiste en un trasplante de médula ósea con HLA idéntico, trasplante de células madre periféricas de HLA idéntico, trasplante de células madre de donante no emparentado compatible (DNC), trasplante haploidéntico de médula ósea, trasplante de células madre periféricas y trasplante de sangre de cordón. En una realización específica, el sujeto tiene cáncer. En una realización más específica, el cáncer es una neoplasia hematológica. En otra realización más, el cáncer es una leucemia. En una realización adicional, la muestra de médula ósea se obtiene entre aproximadamente un mes y aproximadamente un año después del trasplante. En una realización específica, los métodos descritos en el presente documento reducen significativamente la probabilidad de desarrollar EICH.
Además, se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir la recaída postrasplante alogénico en un sujeto que ha recibido tratamiento con ciclofosfamida postrasplante que comprende las etapas de (a) obtener una muestra de médula ósea del sujeto; (b) expandir los linfocitos infiltrantes de médula (LIM) presentes en la muestra; y (c) administrar los LIM al sujeto.
También se describe en el presente documento un método para el tratamiento del cáncer en un sujeto que ha recibido un trasplante alogénico de células madre que comprende las etapas de (a) administrar ciclofosfamida al sujeto después del trasplante; (b) obtener una muestra de médula ósea del sujeto; (c) expandir los linfocitos infiltrantes de médula (LIM) presentes en la muestra; y (d) administrar los LIM al sujeto.
Todavía adicionalmente, en el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir la recaída del cáncer en un sujeto que ha recibido un tratamiento con ciclofosfamida postrasplante de células madre que comprende la etapa de administrar LIM activados al sujeto, en donde los LIM activados derivan de una muestra de médula ósea tomada del sujeto después del tratamiento con ciclofosfamida postrasplante. En otro ejemplo, la presente especificación proporciona un método para tratar o prevenir la recaída postrasplante alogénico y reducir la probabilidad de desarrollar EICH en un sujeto que ha recibido tratamiento con ciclofosfamida postrasplante que comprende las etapas de (a) obtener una muestra de médula ósea del sujeto; (b) expandir los linfocitos infiltrantes de médula (LIM) presentes en la muestra; y (c) administrar los LIM al sujeto.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una tabla que muestra la expansión efectiva de los alo-LIM a partir de muestras de médula ósea obtenidas después del trasplante en períodos de tiempo que van desde 2 meses después del trasplante hasta un año.
La figura 2 es un gráfico que muestra que los alo-LIM de la presente invención tienen la capacidad de responder a antígenos de terceros con un "autorreconocimiento" mínimo. Los alo-LIM demostraron una capacidad de respuesta mínima a los linfocitos autólogos obtenidos del paciente antes del trasplante, pero respondieron de manera contundente a linfocitos no emparentados de terceros.
La figura 3 demuestra que, tras la activación, la gran mayoría de las células CD4 y CD8 poseen un fenotipo de memoria central.
La figura 4 demuestra la especificidad tumoral de los alo-LIM. A. La especificidad tumoral se determinó antes y después de la expansión utilizando lisado tumoral completo y demostrando una especificidad tumoral detectable tras la expansión en comparación con el control negativo utilizando una línea celular de cáncer de vejiga en la que no se apreció especificidad tumoral. B. La especificidad tumoral de un paciente con LMA HLA-A2+ en el que el porcentaje de linfocitos T específicos de tumor PR-1 del 16 % después de la expansión se determinó mediante análisis de tetrámeros.
Descripción detallada de la invención
Debe entenderse que la terminología usada en la presente memoria descriptiva es para el fin de describir únicamente formas de realización concretas y no se pretende que limite el ámbito de la presente invención. Cabe destacar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a "una proteína" es una referencia a una o más proteínas e incluye equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la
presente invención. Se describen métodos específicos, dispositivos y materiales, aunque en la práctica o análisis de la invención también se puede usar cualquier método y material similares o equivalentes a los descritos en el presente documento.
I. Definiciones
El término "mejora" se refiere a una reducción de al menos un signo y/o síntoma de una enfermedad o afección específica. El tratamiento se refiere a la reducción de al menos un signo y/o síntoma de una enfermedad o afección para reducir o eliminar al menos un signo y/o síntoma de la enfermedad o afección, o para prevenir la progresión de la enfermedad o afección. La mejora y el tratamiento no necesitan considerarse intervenciones separadas, sino que, en cambio, pueden considerarse un continuo de intervenciones terapéuticas.
Como se usa en el presente documento, "cáncer" se entiende como un grupo de enfermedades o afecciones caracterizadas por hiperplasia y/o neoplasia maligna. La presente invención es particularmente aplicable a los cánceres de la médula ósea o, como mínimo, que afectan a la médula ósea, incluyendo, pero sin limitación, linfoma y leucemia, que incluyen neoplasias malignas derivadas de células hematopoyéticas (formadoras de sangre). Otros tipos de cáncer que pueden ser aplicables en el presente documento incluyen, pero sin limitación: carcinoma, que incluye tumores malignos derivados de células epiteliales, por ejemplo cánceres de mama, próstata, pulmón y colon; sarcoma, que incluye tumores malignos derivados de tejido conjuntivo o células mesenquimales; tumores de células germinales, que incluye tumores derivados de células totipotenciales, se encuentra con mayor frecuencia en el testículo y el ovario en adultos; y en fetos, bebés y niños pequeños que se encuentran con mayor frecuencia en la línea media del cuerpo, particularmente en la punta del coxis; y tumor blástico o blastoma que incluye tumores que se asemejan a un tejido inmaduro o embrionario. Muchos de estos tumores son más comunes en los niños.
Como se usa en el presente documento, "cambiado en comparación con una muestra de referencia de control" se entiende que tiene un nivel o actividad de un analito, o en todo un organismo cambio de características físicas o signos o síntomas de una enfermedad, a detectar a nivel estadísticamente diferente de una muestra de una muestra normal, de control o sin tratar. Los métodos para seleccionar y analizar muestras de control están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Las muestras de control incluyen típicamente una célula o un animal del mismo tipo que no se ha puesto en contacto con un agente activo o se ha sometido a un tratamiento particular y, opcionalmente, se ha puesto en contacto con un vehículo o se ha sometido a un tratamiento simulado. Las muestras de control también incluyen una célula o un animal no sometido a un agente o tratamiento para inducir una enfermedad o afección específica.
Como se usa en el presente documento, "compuesto" o "compuesto farmacéutico" de la invención y similares incluyen LIM activados preparados mediante los métodos de la memoria descriptiva. Las células se pueden administrar solas o junto con otros agentes y composiciones farmacéuticas, agentes y composiciones farmacéuticamente activos o portadores.
"Poner en contacto con una célula" se entiende en el presente documento que proporciona un agente a una célula, en cultivo o en un animal, tal que el agente pueda interactuar con la superficie de la célula, potencialmente ser absorbido por la célula y tener un efecto sobre la célula. El agente se puede administrar a la célula directamente (por ejemplo, mediante la adición del agente al medio de cultivo o mediante inyección en la célula o tejido de interés), o mediante administración al organismo mediante una vía de administración enteral o parenteral para su administración a la célula por la circulación, el sistema linfático u otros medios.
Como se usa en el presente documento, "detectar", "detección" y similares se entiende que un ensayo realizado para la identificación de un analito específico en una muestra o un cambio en un sujeto de al menos un signo o síntoma de una enfermedad, expresión de una proteína o gen, incluyendo una construcción indicadora. La cantidad de analito detectada en la muestra o el cambio en un sujeto puede ser nula o inferior al nivel de detección del ensayo o método.
La expresión "marcador detectable" se entiende como una modificación química, agente aglutinante u otra etiqueta que se pueda observar fácilmente, preferiblemente de forma cuantitativa, tal como una etiqueta fluorescente que tenga longitudes de onda específicas de absorción y emisión para permitir la detección del compuesto asociado con el marcador detectable.
Los términos "enfermedad" o "afección" se reconocen habitualmente en la técnica y designan la presencia de al menos un signo y/o síntoma en un sujeto o paciente que generalmente se reconoce como anormal. Las enfermedades o afecciones se pueden diagnosticar y categorizar en función de los cambios patológicos. Los signos pueden incluir cualquier evidencia objetiva de una enfermedad, tales como cambios que son evidentes por el examen físico de un paciente o los resultados de las pruebas de diagnóstico que pueden incluir, entre otros, ensayos de laboratorio. Los síntomas son evidencia subjetiva de enfermedad o afección del paciente, p. ej., la percepción del paciente de una condición anormal que difiere de la función, sensación o aspecto normales, que puede incluir, aunque no de forma limitativa, discapacidades físicas, morbilidad, dolor y otros cambios de la condición normal experimentada por un sujeto.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y similares, como se usa en el presente documento, se refieren a una entidad química o producto biológico, o una combinación de entidades químicas o productos biológicos, administrado a un sujeto para tratar o prevenir o controlar una enfermedad o afección. El fármaco o agente terapéutico se puede formular con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden coadministrarse con otros fármacos o agentes terapéuticos. "Administrar conjuntamente", como se usa en el presente documento se refiere a la administración con otro agente, ya sea al mismo tiempo, en la misma composición, en tiempos alternos, en composiciones separadas o combinaciones de las mismas.
Como se usa en el presente documento, los términos "eficaz" y "eficacia" incluyen tanto eficacia farmacológica como seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del tratamiento para producir un efecto biológico deseado en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órganos y/o de organismos (a menudo denominados efectos secundarios) como resultado de la administración del tratamiento. Por otro lado, el término "ineficaz" indica que un tratamiento no proporciona suficiente efecto farmacológico para ser terapéuticamente útil, incluso en ausencia de efectos nocivos, al menos en la población no estratificada. Tal tratamiento puede ser ineficaz en un subgrupo que puede identificarse por el perfil o perfiles de expresión. "Menos eficaz" significa que el tratamiento da como resultado un nivel inferior terapéuticamente significativo de eficacia farmacológica y/o un nivel terapéuticamente mayor de efectos fisiológicos adversos, p. ej., mayor toxicidad hepática.
De este modo, en relación con la administración de un medicamento, un fármaco que es "eficaz contra" una enfermedad o afección indica que la administración de una manera clínicamente apropiada da como resultado un efecto beneficioso para al menos una fracción estadísticamente significativa de pacientes, tal como una mejora de los síntomas, una cura, una reducción de los signos o síntomas de la enfermedad, extensión de vida, mejora en la calidad de vida u otro efecto generalmente reconocido como positivo por médicos familiarizados con el tratamiento de un tipo particular de enfermedad o afección.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una dosis o cantidad que es suficiente para reducir, detener o ralentizar la progresión del tumor para dar lugar a un alivio, disminución o mejora de los síntomas en un paciente o para lograr un resultado biológico deseado, p. ej., retardar o detener el crecimiento de un tumor o la reducción o desaparición de un tumor.
"Enriquecido", como se usa en el presente documento, se entiende como un proceso para añadir o aumentar la proporción de un ingrediente deseable. Como se usa en el presente documento, se entiende por enriquecimiento el aumento de la proporción de un tipo celular específico de una población de células, por ejemplo, sangre periférica o médula ósea, para la presencia de un tipo celular específico, particularmente células inmunitarias basadas en la presencia o ausencia de marcadores de superficie celular específicos. El enriquecimiento también incluye la clasificación de células mediante métodos como la citometría de flujo, que se basan en la clasificación basada en marcadores.
"Esencialmente", como se usa en el presente documento, se entiende que no se aparta de la naturaleza fundamental o elemento crítico del método o agente. Por ejemplo, un cultivo que es estático se entiende como esencialmente estático, es decir, el crecimiento del cultivo se produce sin revolver ni agitar, sin embargo, el cultivo se puede mover durante el período de cultivo celular sin alterar la naturaleza fundamental de un cultivo estático.
Como se usa en el presente documento, el término "expandir" se entiende como promover el crecimiento o el crecimiento, particularmente promover el crecimiento de un tipo celular particular dentro de una población celular mixta, p. ej., promover el crecimiento de linfocitos infiltrantes en la médula en una población mixta de células como la médula ósea fraccionada de la que se han eliminado la mayoría de los glóbulos rojos y neutrófilos.
Como se usa en el presente documento, "neoplasia maligna hematológica" es cualquier tipo de cáncer que afecta a la sangre, la médula ósea y/o los ganglios linfáticos. Como los tres están íntimamente conectados, una enfermedad que afecte a uno de los tres a menudo afectará también a los demás. Aunque el linfoma es técnicamente una enfermedad de los ganglios linfáticos, a menudo se disemina a la médula ósea, afectando a la sangre. Las neoplasias hematológicas incluyen, pero sin limitaciones, mieloma múltiple, leucemias y linfomas.
Como se usa en el presente documento, "aislado" o "purificado" cuando se utiliza como referencia, por ejemplo, a un polipéptido o célula significa que un polipéptido o célula de origen natural se ha eliminado de su entorno fisiológico normal (por ejemplo, proteína aislada de plasma o tejido; célula aislada del cuerpo) o se sintetiza en un entorno no natural (por ejemplo, se sintetiza artificialmente en un sistema heterólogo (proteína expresada o célula cultivada/expandida)). De este modo, un polipéptido "aislado" o "purificado" puede estar en una solución libre de células o colocado en un entorno celular diferente (por ejemplo, expresado en un tipo de célula heteróloga). El término "purificado" no implica que el polipéptido o la célula sea el único polipéptido o célula presente, pero que carece esencialmente de (aproximadamente 80-90 % o aproximadamente 90-95%, hasta 99-100 % puro) de material celular u orgánico asociado naturalmente con él y, por lo tanto, se distingue del polipéptido de origen
natural. "Aislado" cuando se usa en referencia a una célula significa que la célula está en cultivo (es decir, no en un animal), ya sea cultivo celular o cultivo de órganos, de una célula o línea celular primaria. Las células se pueden aislar de un animal normal, un animal transgénico, un animal que tiene cambios genéticos que ocurren espontáneamente y/o un animal que tiene una enfermedad o afección genética y/o inducida. Las células aisladas pueden modificarse adicionalmente para incluir construcciones informadoras o tratarse con diversos estímulos para modular la expresión de un gen de interés. Una célula también se puede aislar de un reactivo específico, por ejemplo, agentes utilizados para tratar las células, como perlas recubiertas de anticuerpos. El aislamiento de las células de las perlas recubiertas de anticuerpo incluye la eliminación de una porción suficiente de las perlas de manera que las células sean aceptables para la administración a un sujeto, particularmente un sujeto humano.
Como se usa en el presente documento, Se entiende que los "kits" contienen al menos un componente de dispositivo o reactivos de laboratorio no estándar para su uso en la realización de la invención en un envase apropiado con instrucciones de uso. El kit puede incluir además cualquier otro componente necesario para practicar la invención, tales como polvos secos, soluciones concentradas o soluciones listas para usar. En algunos ejemplos, el kit comprende uno o más recipientes que contienen reactivos para usar en la invención; tales recipientes pueden ser cajas, ampollas, botellas, viales, tubos, bolsas, bolsitas, envases de tipo blíster u otra forma de recipiente adecuada conocida en la técnica. Dichos recipientes pueden estar hechos de plástico, vidrio, papel laminado, lámina metálica u otros materiales adecuados para contener reactivos.
"Linfoablación", como se usa en el presente documento, se entiende como cualquier forma de terapia que pueda incluir quimioterapia, anticuerpo o radioterapia dirigida a reducir los linfocitos in vivo pero no a los elementos mieloides. La linfoablación se puede realizar usando cualquiera de una serie de agentes de quimioterapia o inmunoterapia, tales como los que se usan para reducir los linfocitos en el sujeto, incluyendo, pero sin limitación, busulfán, adriamicina, bexxar, blenoxano, dacarbazina, ciclofosfamida, cytoxan, DTIC, etopósido, matulano, mecloretamina, mustargen, Rituxan, VCR, orasona, procarbazina, vincristina y Zevalin® (régimen de radioinmunoterapia), radiación o combinaciones de las mismas.
Como se usa en el presente documento, un "linfocito infiltrante de médula" o "LIM" se entiende como un linfocito T presente en la médula ósea, particularmente un linfocito T presente en la médula ósea de un sujeto que padece una neoplasia maligna hematológica o una enfermedad neoplásica metastásica en la que las células tumorales están presentes en la médula ósea. Los LIM pueden activarse para convertirse en LIM activados ("LIMa") mediante la estimulación con factores apropiados, como los anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28. La cantidad de expansión de LIMa se determina mediante la detección de células CD3 en la población. El porcentaje de CD3 se determina el último día de expansión mediante tinción para CD3. Este porcentaje se multiplica por el número total de células recolectadas. El número total de CD3 en el último día de expansión se divide por el número total de CD3 en D0 y este es el pliegue de expansión total. Aproximadamente entre 10 y 150 veces la expansión se logra típicamente utilizando los métodos de cultivo proporcionados, por ejemplo, publicación de patente de los Estados Unidos n.° 2011/0223146.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica e incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar compuestos usados en los métodos descritos en el presente documento a sujetos, p. ej., mamíferos. Los vehículos incluyen carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar un agente procedente de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no lesivo para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
"Proporcionar", se refiere a obtener, por ejemplo, comprar o preparar, p. ej., células, polipéptidos, fármacos, polinucleótidos, sondas y similares. El material proporcionado puede fabricarse mediante cualquier técnica bioquímica o de otro tipo conocida o desarrollada posteriormente. Las células pueden obtenerse de un sujeto a tratar usando los métodos descritos en el presente documento.
Los "linfocitos T reguladores" o "T-reg" se entienden como una subpoblación especializada de células T que actúan para suprimir la activación del sistema inmunológico y, por lo tanto, mantienen la homeostasis del sistema inmunológico y la tolerancia a los autoantígenos en un sujeto normal. En un sujeto que padece una enfermedad neoplásica, Los T-reg pueden suprimir una respuesta inmunitaria al tumor. Los linfocitos T reguladores vienen en muchas formas, incluidos los que expresan la glicoproteína transmembrana CD8 (linfocitos T CD8+), los que expresan CD4, CD25 y Foxp3, y otros tipos de linfocitos T que tienen función supresora.
Una "muestra", como se usa en el presente documento, se refiere a un material biológico que está aislado de su entorno (por ejemplo, sangre o tejido de un animal; células o medios acondicionados de cultivo de tejidos) y se sospecha que contiene, o se sabe que contiene, un analito u otro material deseado. Una muestra también puede ser una fracción parcialmente purificada de un tejido o fluido corporal, p. ej., de un sujeto que tiene una enfermedad o afección específica. Una muestra de referencia puede ser una muestra "normal", de un donante que no tiene la enfermedad o afección. Una muestra de referencia también puede ser de un donante no tratado o un cultivo celular no tratado con un agente activo (por ejemplo, sin tratamiento o administración de vehículo solamente) o no sometido a condiciones para inducir un estado de enfermedad. También se puede tomar una muestra de referencia en un "punto de tiempo cero" antes de poner en contacto la celda con el agente que se va a analizar.
Un "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a organismos vivos. En ciertas realizaciones, el organismo vivo es un animal. En determinadas realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero domesticado. Ejemplos de sujeto incluyen seres humanos, primates no humanos, perros, gatos, ratones, ratas, vacas, caballos, cabras y ovejas. Un sujeto humano también puede denominarse paciente. Un sujeto también puede ser un cadáver.
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente eliminado", por ejemplo, en donde un tipo de célula específico se elimina sustancialmente de una población de células, se entiende que al menos el 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos el 98%, o todas las células detectables de un cierto tipo, se eliminan de una población de células. En una realización preferida, las células se someten a centrifugación en gradiente de densidad u otros métodos que no incluyen el marcado de células con el fin de clasificar un tipo de célula de otra. Sin embargo, se pueden usar métodos de tinción y clasificación de células para determinar si la población celular deseada se ha eliminado sustancialmente de la población inicial de células. En una realización específica de la invención, la médula ósea se somete a centrifugación en gradiente de densidad para eliminar sustancialmente los glóbulos rojos y los neutrófilos.
Un sujeto "que padece o se sospecha que padece" una enfermedad específica, afección o síndrome tiene al menos un factor de riesgo y/o presenta al menos un signo o síntoma de la enfermedad, afección o síndrome tal que un individuo competente diagnosticaría o sospecharía que el sujeto padecía la enfermedad, afección o síndrome. Los métodos para la identificación de sujetos que padecen o se sospecha que padecen malignidad hematológica o enfermedad metastásica con afectación de la médula ósea están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Los métodos para identificar predisposiciones genéticas o de estilo de vida específicas a las neoplasias malignas hematológicas están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Los sujetos que padecen y se sospecha que padecen una enfermedad específica, afección o síndrome no son necesariamente dos grupos distintos.
El lenguaje "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" de un compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para proporcionar una mejora detectable en al menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad que se está tratando. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar como dosis única o en dosis múltiples a lo largo del tiempo. Se pueden usar dos o más compuestos juntos para proporcionar una "cantidad terapéuticamente eficaz" para proporcionar una mejora detectable en la que la misma cantidad de cualquier compuesto solo sería insuficiente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz. "Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de un agente que es eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a la célula o sujeto, disminuyendo al menos un signo o síntoma de la enfermedad o trastorno, o prolongar la capacidad de supervivencia del paciente con tal enfermedad o trastorno más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
Se puede administrar un agente a un sujeto, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, como una composición farmacéutica mezclada con excipiente convencional, p. ej., vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los agentes farmacéuticos se pueden administrar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, p. ej., como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes tales como agua estéril o solución salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. En particular, biocompatible, polímero de lactida biodegradable, copolímero de lactida/glicólido o copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de ciertos agentes.
Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse mediante inyección, preferentemente por vía intravascular, es decir, por vía intravenosa. Los métodos de administración mediante inyección o perfusión se pueden realizar utilizando una bomba. Los procedimientos en la presente memoria descriptiva contemplan la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición del compuesto para alcanzar el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán una vez al día, una vez a la semana, cada dos semanas, una vez al mes o con mayor o menor frecuencia, dependiendo
de las necesidades específicas del sujeto que se va a tratar. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas específicas de la composición (por ejemplo, persistencia e injerto de los LIM) que se administrarán afectarán la dosificación. Dicha administración puede utilizarse como tratamiento crónico o agudo. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una única forma farmacéutica variará en función del huésped tratado y el modo de administración concreto. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 % del compuesto activo (p/p). Como alternativa, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Las células y/o los sujetos pueden tratarse y/o ponerse en contacto con uno o más tratamientos terapéuticos estándar para el cáncer que incluyen, cirugía, quimioterapia, radioterapia, la terapia génica, inmunoterapia, terapia anti-angiogénica, terapia hormonal, trasplante de médula ósea u otra terapia recomendada o prohibida por él mismo o por un proveedor de atención médica.
La dosificación de los LIM activados para el uso de la presente invención dependerá del estado de enfermedad o afección que se esté tratando y de otros factores clínicos como el peso y el estado del ser humano o animal y la vía de administración del compuesto. Debe entenderse que la presente invención tiene aplicación tanto para uso humano como veterinario. Se contemplan administraciones únicas o múltiples para los LIM activados para su uso de acuerdo con la presente invención. Estos se pueden administrar simultáneamente o durante un período de tiempo prolongado.
Las dosis utilizadas en el presente documento en experimentos con animales corresponden a dosis de aproximadamente 1 x 106/kg a aproximadamente 2,0 x 108/kg de LIM. En realizaciones más específicas, las dosis pueden corresponder a aproximadamente 30 x 107/kg a aproximadamente 1,0 x 108/kg de LIM. En realizaciones específicas, las dosis pueden corresponder a aproximadamente 3,3 x 107/kg, aproximadamente 8,3 x 107/kg y aproximadamente 1,7 x 108 g de LIM activados. Se entiende que cualquier dosis dentro del intervalo de aproximadamente 1 x 107/kg a aproximadamente 5 x 108/kg, o de aproximadamente 3,3 x 107/kg a aproximadamente I , 7 x 108/kg de LIMa activados sería útil en la presente invención. Se entiende además que las dosis pueden ser mayores o menores y que la dosis específica se puede alterar en función de la cantidad de células presentes, la enfermedad específica a tratar, la gravedad de la enfermedad a tratar y otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica.
Puede que se requieran dosis menores o mayores que las mencionadas en lo que antecede. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la condición o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de la afección de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, si fuera necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que se conserva la condición mejorada. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de uno o más signos y síntomas de cáncer.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Métodos para preparar las LIM de la invención para su administración a un sujeto, típicamente por administración intravascular, están bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
II. Todos los LIM de pacientes postrasplante tratados con ciclofosfamida postrasplante aumentan la inmunidad antitumoral
El beneficio terapéutico de un trasplante alogénico de médula ósea (aloTMO) es el efecto del injerto contra el tumor inmunomediado. Esto se debe al efecto antitumoral mediado por linfocitos T impartido por los linfocitos T del donante. La evidencia de esto es el aumento de la tasa de recaída en los trasplantes alogénicos con depleción de linfocitos T. A pesar de este beneficio terapéutico, muchos pacientes eventualmente recaerán con su enfermedad. Hasta ahora, la práctica estándar aceptada es el uso de infusiones de linfocitos de donantes. Este enfoque puede inducir remisiones en un número limitado de pacientes, pero también se asocia con un aumento significativo de la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Por otra parte, cuanto más dispares son las diferencias de HLA entre el donante y el huésped, mayor es el riesgo de EICh . Dos avances recientes ofrecen la posibilidad de alterar
significativamente los resultados terapéuticos de estos pacientes. En primer lugar, el uso de ciclofosfamida postrasplante (CPTy) ha reducido drásticamente la incidencia de EICH, lo que permite realizar un trasplante alogénico a través de barreras de HLA dispares sin una mayor incidencia de EICh . Por otra parte, la eficacia para reducir la EICH ha permitido a los pacientes renunciar a la necesidad de inmunosupresión farmacológica persistente o recibir sólo períodos mínimos de inmunosupresión. En segundo lugar, los presentes inventores han demostrado la capacidad de obtener linfocitos infiltrantes de médula (LIM) de pacientes con neoplasias hematológicas y de activarlos y expandirlos ex vivo con la consiguiente mayor especificidad tumoral. Véase la publicación de patente de los Estados Unidos n.° 2011/0223146. Como se describe en el presente documento, los presentes inventores han desarrollado un enfoque más específico de tumores para infusiones de linfocitos de donantes.
La ciclofosfamida postrasplante actúa como profilaxis para la EICH al eliminar eficazmente los linfocitos T altamente proliferativos que en el período postrasplante temprano son principalmente los linfocitos T alorreactivos. Esto da como resultado un retraso en la reconstitución inmunitaria de los linfocitos T. Sin embargo, los linfocitos T que finalmente se trasladan a la médula ósea son específicos del tumor, aunque con una frecuencia de precursores más baja. Los presentes inventores han demostrado que las LIM posteriores al trasplante de pacientes que han recibido CpTy tienen una mayor especificidad tumoral y una alorreactividad mínima que se puede expandir posteriormente para aumentar la eficacia y seguridad de los LIM alogénicos.
Tal como se muestra en la figura 1, los presentes inventores han podido expandir de manera eficaz los alo-LIM a partir de muestras de médula ósea obtenidas después del trasplante en marcos de tiempo que van desde 2 meses después del trasplante hasta más allá. Estos datos subrayan la viabilidad técnica de este enfoque, que es fundamental teniendo en cuenta la importante supresión inmunológica que acompaña al período postrasplante temprano. Es la ausencia de inmunosupresión farmacológica posible con el uso de CPTy lo que permite el crecimiento de estos alo-LIM y hace factible tal enfoque terapéutico.
Además de la viabilidad técnica de cultivar alo-LIM, un factor crítico para el éxito de este enfoque es la capacidad de demostrar su capacidad para responder a antígenos de terceros con un mínimo de "autorreconocimiento". Para examinar esto, los alo-LIM activados se marcaron con CFSE y su respuesta proliferativa se determinó mediante dilución de CFSE. Tal como se muestra en la figura 2, los alo-LIM demostraron una capacidad de respuesta mínima a los linfocitos autólogos obtenidos del paciente antes del trasplante, pero respondieron sólidamente linfocitos no emparentados de terceros. En conjunto, la ausencia de reactividad a los antígenos propios, pero una sólida capacidad de respuesta a los antígenos de terceros, apoya la hipótesis de que el agotamiento de los linfocitos T alorreactivos específicos del huésped mediante la administración de PT-Cy dan como resultado una población de LIM potencialmente capaces de utilizarse clínicamente con una baja probabilidad de generar EICH pero con la capacidad de impartir un efecto antitumoral.
Posteriormente, las LIM se caracterizaron en función de una serie de propiedades funcionales. A la luz del trabajo de Berger et al. que demostraron la capacidad de los linfocitos T de memoria central para impartir inmunidad a largo plazo, los presentes inventores buscaron determinar su estado funcional tanto antes como después de la activación. Berger et al., 118(1) J. CLIN. INVEST. 294-305 (2008). Tal como se muestra en la figura 3, los presentes inventores demuestran que tras la activación la gran mayoría de los linfocitos tanto CD4 como CD8 poseen un fenotipo de memoria central. Estos hallazgos son consistentes con datos publicados anteriormente que demuestran la capacidad de la médula ósea para servir como depósito de linfocitos T de memoria (Feuerer et al., 7(4) NAT. MED. 452-58 (2001) y subrayan las propiedades únicas de la médula ósea que justifican la justificación del uso de estas células con fines terapéuticos.
La razón principal para seguir este enfoque de LIM alogénicos CPTy se basa en la necesidad de aumentar la eficacia terapéutica de las infusiones de linfocitos de donantes (ILD) en pacientes postrasplante. CPTy ha podido minimizar eficazmente la incidencia de EICH. Sin embargo, la recaída posterior al trasplante alogénico sigue siendo un área con una importante necesidad insatisfecha. Los presentes inventores plantean la hipótesis de que esta combinación de CPTy y la posterior expansión de alo-LIM residentes ofrecen una mejora terapéutica significativa sobre el enfoque estándar actual. Para demostrar la especificidad tumoral, se realizaron dos ensayos diferentes. Para los pacientes en los que no se conoce un antígeno específico del tumor como LLA o mieloma, se utilizó un ensayo desarrollado por los presentes inventores que aprovecha las células presentadoras de antígenos (CPA) endógenas presentes en la médula ósea capaces de procesar y presentar antígenos con la restricción de HLA apropiada. Los presentes inventores han utilizado previamente este enfoque para demostrar la inmunidad específica del tumor en otros estudios. Noonan et al., 18(5) CLIN. CANCER RES. 1426-34 (2012).
Utilizando este enfoque, se pulsó la médula ósea con lisado de líneas celulares tumorales alogénicas y se demostró un aumento significativo en la especificidad tumoral de los alo-LIM activados según lo medido por la producción de IPNy de las células CFSEbajo divididas que pasaron de una preactivación de IPNy no detectable a una producción de IPNy en aproximadamente el 50 % en la postactivación de células CFSEbajo. Los presentes inventores también pudieron demostrar en un paciente HLA-A2+ con LMA que la respuesta específica del antígeno al péptido PR1 de proteinasa-3, un antígeno asociado a un tumor, aumentó del 2 % al 18 % de todo el repertorio de linfocitos T.
Los pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico de células madre y que, idealmente, no reciben
inmunosupresión farmacológica, se someten a una aspiración de médula ósea de hasta 200 ml. La médula ósea se puede recolectar en jeringas heparinizadas. Luego, las células se someten a Ficolled (o se someten a un procedimiento equivalente) para reducir el volumen de glóbulos rojos. El porcentaje de células CD3+ se establece para determinar el número apropiado de perlas que se añaden. En el momento de la expansión, las células (frescas o descongeladas) se colocan en un recipiente de cultivo de tejidos y se añade el número apropiado de perlas anti-CD3/CD28 además de IL-2200 UI/ml y suero humano al 2 %. Las células se cultivan en un cultivo estático hasta que se pueden apreciar blastos de linfocitos T visibles, momento en el que las células se transfieren a un sistema de cultivo dinámico como el biorreactor WAVE. Las células se perfunden con medio de cultivo de tejidos que contiene la misma concentración de IL-2 y suero humano hasta que se alcanza la expansión apropiada o el número total de linfocitos T. Luego, las perlas magnéticas se agotan pasándolas sobre un imán. A continuación, las células se concentran y se infunden frescas o se congelan y se almacenan en nitrógeno líquido para infundirlas en una fecha posterior.
En conjunto, los presentes inventores creen que se trata de un nuevo enfoque altamente específico del tumor de la terapia adoptiva de linfocitos T alogénicos destinados a mejorar la eficacia terapéutica de las infusiones de linfocitos de donantes. Este enfoque se puede utilizar tanto en trasplantes con HLA idéntico como haploidénticos.
Claims (7)
1. Linfocitos infiltrantes de médula ósea (LIM) activados para su uso en un método para tratar o prevenir la recaída del cáncer en un sujeto que ha recibido un tratamiento con ciclofosfamida después de un trasplante de células madre, comprendiendo el método la etapa de administrar los LIM activados al sujeto, en donde los LIM activados derivan de una muestra de médula ósea tomada del sujeto después del tratamiento con ciclofosfamida posterior al trasplante de células madre, en donde el trasplante de células madre es un trasplante alogénico de células madre.
2. Los LIM activados para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método reduce significativamente la probabilidad de desarrollar EICH.
3. Los LIM activados para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el trasplante alogénico de células madre se selecciona del grupo que consiste en un trasplante de médula ósea con HLA idéntico, trasplante de células madre periféricas de HLA idéntico, trasplante de células madre de donante no emparentado compatible (DNC), trasplante haploidéntico de médula ósea, trasplante de células madre periféricas haploidénticas y trasplante de sangre de cordón.
4. Los LIM activados para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el cáncer es una neoplasia hematológica.
5. Los LIM activados para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es una leucemia.
6. Los LIM activados para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la muestra de médula ósea se obtiene de aproximadamente un mes a aproximadamente un año después del trasplante.
7. Los LIM activados para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde los LIM activados están comprendidos en una composición.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261730239P | 2012-11-27 | 2012-11-27 | |
| PCT/US2013/071975 WO2014085437A2 (en) | 2012-11-27 | 2013-11-26 | Use of post-transplant cyclophosphamide treated allogeneic marrow infiltrating lymphocytes to augment anti-tumor immunity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2862433T3 true ES2862433T3 (es) | 2021-10-07 |
Family
ID=50828589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13859049T Active ES2862433T3 (es) | 2012-11-27 | 2013-11-26 | Uso de linfocitos infiltrantes de médula ósea alogénicos tratados con ciclofosfamida postrasplante para aumentar la inmunidad antitumoral |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2925329B1 (es) |
| DK (1) | DK2925329T3 (es) |
| ES (1) | ES2862433T3 (es) |
| PT (1) | PT2925329T (es) |
| WO (1) | WO2014085437A2 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015157636A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
| ES2909662T3 (es) * | 2014-08-07 | 2022-05-09 | Laevoroc Immunology Ag | Composiciones que comprenden un inhibidor de PNP para uso en el tratamiento de la recaída de malignidad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas |
| KR20170067751A (ko) | 2014-09-04 | 2017-06-16 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 저산소 및 정상산소 교대 조건에서 골수 침윤성 림프구의 활성화 |
| MA42902A (fr) * | 2015-07-08 | 2018-05-16 | Univ Johns Hopkins | Lymphocytes infiltrant la moelle (mil) en tant que source de lymphocytes t pour une thérapie par des récepteurs chimériques d'un antigène (car) |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| KR102618948B1 (ko) | 2016-11-17 | 2023-12-27 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 잔유 종양 침윤 림프구 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| CA3049165A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
| US11254913B1 (en) | 2017-03-29 | 2022-02-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| JOP20190224A1 (ar) | 2017-03-29 | 2019-09-26 | Iovance Biotherapeutics Inc | عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي |
| WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2364152A4 (en) | 2008-11-03 | 2013-02-13 | Univ Johns Hopkins | METHOD FOR PRODUCING AND USING MARKINFILTRATING LYMPHOCYTES (MILS) |
-
2013
- 2013-11-26 DK DK13859049.2T patent/DK2925329T3/da active
- 2013-11-26 EP EP13859049.2A patent/EP2925329B1/en active Active
- 2013-11-26 PT PT138590492T patent/PT2925329T/pt unknown
- 2013-11-26 WO PCT/US2013/071975 patent/WO2014085437A2/en active Application Filing
- 2013-11-26 ES ES13859049T patent/ES2862433T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014085437A2 (en) | 2014-06-05 |
| PT2925329T (pt) | 2021-03-29 |
| EP2925329A4 (en) | 2016-08-17 |
| EP2925329B1 (en) | 2021-01-06 |
| DK2925329T3 (da) | 2021-03-22 |
| EP2925329A2 (en) | 2015-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2862433T3 (es) | Uso de linfocitos infiltrantes de médula ósea alogénicos tratados con ciclofosfamida postrasplante para aumentar la inmunidad antitumoral | |
| US20210228633A1 (en) | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
| ES2855475T3 (es) | Expansión de linfocitos con una composición de citocinas para inmunoterapia celular activa | |
| US20200171089A1 (en) | Use of Post-Transplant Cyclophosphamide Treated Allogenic Marrow Infiltrating Lymphocytes to Augment Anti-Tumor Immunity | |
| JP6821561B2 (ja) | バイパータイト型およびトリパータイト型のシグナル伝達免疫細胞 | |
| US20220133799A1 (en) | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
| CN106544365B (zh) | 一种人抗cd19嵌合抗原受体修饰的cik的制备方法及应用 | |
| JPH07179352A (ja) | 腫瘍反応性細胞の豊富なリンパ節を用いた養子細胞療法に於ける治療薬とその方法 | |
| JP6096677B2 (ja) | 同種造血幹細胞移植の増強 | |
| US11834677B2 (en) | Expansion and use of expanded NK cell fractions | |
| ES2924138T3 (es) | Nueva composición farmacéutica que comprende partículas que comprenden un complejo de un polirribonucleótido de doble cadena y una polialquilenimina | |
| JP2017534280A (ja) | 腫瘍を標的にするがｔ細胞を標的にしないサバイビン特異的ｔ細胞受容体 | |
| EP4319800A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| ES2660577T3 (es) | Células que expresan características y propiedades citolíticas de Th1 | |
| AU2020350221A1 (en) | Combination cancer therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
| ES2240417T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de vacunas mediante la utilizacion de celulas hibridas. | |
| ES2445184T3 (es) | Procedimiento de proliferación de células LAK | |
| AU2022316596A1 (en) | Universal receptor immune cell therapy | |
| AU2015268727B2 (en) | Enhancement of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation | |
| CN114729314A (zh) | 用于癌症治疗的组合癌症疗法和细胞因子控制疗法 | |
| IL305503A (en) | Cancer treatment involving CAR engineered T cells and H-1 paravirus | |
| LT6677B (lt) | Citokinais indukuotų / aktyvuotų kilerinių ląstelių (cik) gavimo iš periferinio kraujo, kaulų čiulpų arba aferezės produkto būdas ir jų panaudojimas | |
| WO2020105034A1 (en) | Early apoptotic cells for use treating sepsis |