JP6096677B2 - 同種造血幹細胞移植の増強 - Google Patents
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Description
存在する有効な薬剤と方法が述べられる前に、このような方法、装置及び処方は当然変化する可能性があり、本発明は記載された特定の方法論、製品、装置及び要素に限定されないという事が理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は特定の態様を説明するために用いられているにすぎず、本発明の範囲を限定するものではないという事も理解されるべきである。発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
当該分野において、表現型的に明確に異なる多くのメモリーT細胞が説明され表現型的に特性づけられてきた。本発明の方法において関心の対象となるのはCD8+細胞であり、これはセントラルメモリー細胞とエフェクターメモリー細胞との一方又は両方、通常両方を含む。セントラルメモリーT細胞はL−セレクチン及びCCR7陽性でありIL−2を分泌するがIFNγ又はIL−4を分泌しない。エフェクターメモリーT細胞はL−セレクチン及びCCR7の発現が欠けているが、IFNγとIL−4を含むエフェクターサイトカインを産生することが報告されている。
本発明の方法によるがんの治療中及びその後の腫瘍増殖と疾患の進行が監視された。臨床効果はこの分野に既知の任意の方法で測定出来る。いくつかの態様において、対象となる治療方法の臨床効果は臨床的有効率(CBR)で決定される。
CD8+CD44hiメモリーT細胞はGVHDなく有力な移植抗リンパ腫活性を媒介するがCD4+CD44hiメモリーT細胞は媒介しない。
動物
8から12週齢の野生型Thy1.2 C57BL/6 (H−2b)雄マウスと8から12週齢のBALB/c(H−2b)Thy1.2雄マウスはスタンフォード大学Department of Comparative Medicineのbreeding facility又はジャクソン研究室(Bar Harbor, ME, USA)から購入された。ルシフェラーゼ発現(luc+)形質転換B6−L2G85(H−2b、Thy1.1)マウスは以前報告がある通り用いられた。全てのマウスは特定の病原菌無しの施設に収容された。試験用の全ての動物の世話は原則通りで国立衛生研究所のガイドラインに従った。
結合されていない抗CD16/32(2.4G2)、抗CD8PE(53−6.7)、抗TCRβ APC (H57−597)、抗CD62L FITC (Mel−14)、抗CD44 PE (IM7)、抗LPAM−1 PE (α4β7インテグリン複合体) (DATK32)、抗H−2Kb FITC (AF6−88.5)、抗CD19 APC (1D3)、抗B220 パシフィックブルー(RA36B2) モノクローナル抗体 (mAbs)はBD Pharmingen(San Diego, CA)から購入された。抗CD8 Alexa 700 (53−6.7) 及び 抗Thy1.1 パシフィックブルー (OX−7)はBiolegend (San Diego, CA)から得られた。抗CCR9 PE (242503) 及び 抗CXCR3 PE (220803) はR&D systems(Minneapolis, MN)から購入された。抗イディオタイプBCL1抗体はハイブリドーマ分泌ラットIgG2aから精製された。抗体はFACS染色のためAlexa- Fluor-488に結合された。染色とフローサイトメトリー分析については以前に詳細な記述がある。
脾臓の単細胞懸濁液のCD4+、CD8+又はTCRβ+全T細胞は、抗CD4及び抗CD8磁気マイクロビーズで、MidiMACS(登録商標)システム(Miltenyi Biotech, Auburn, CA)により濃縮された。細胞は抗CD8 PE、抗CD4、抗CD62L FITC及び抗CD44 APCで染色された後、Ariaフローサイトメーター(Becton-Dickinson, Mountain View, CA)によりCD62LhiCD44loナイーブ又は全 CD44hi(メモリー)ポピュレーションに選別された。選別されたナイーブ及びメモリー細胞を再分析して評価したところ純度≧98%であった。T細胞除去骨髄 (TCD BM) 細胞の準備は以前に報告がある。移植されたマウスの末梢血液中のBCL1腫瘍細胞とドナーキメリズムを監視するため、赤血球は溶解され濃縮された白血球がFACS染色に用いられた。
既に記述したように、混合白血球反応(MLR)において、C57BL/6ドナーマウスから選別されたナイーブ又はメモリーCD8+T細胞サブセットは応答細胞として用いられ、刺激細胞である照射(3000cGy)された同種BALB/c脾細胞と混合された。3Hチミジンの取り込みは5日後に測定され、上清におけるサイトカインの分泌は60時間後に微粒子ビーズを用いたマルチプレックスアッセイシステムにより分析された。選別されたナイーブ又はメモリー表現型CD8+T細胞は、1:2の割合で、放射線照射された(3000rads)BALB/c脾細胞により96時間刺激された。培養された細胞はエフェクター細胞として用いられ、ルシフェラーゼ発現BCL1luc/gfpリンパ腫ターゲット細胞と混合された。細胞溶解は前述の通り生物発光画像法により評価された。
前述の通り急性GVHDが引き起こされた。手短に述べると、BALB/cホストは200KvのX線源から800cGyの全身照射を受け、24時間以内に尾の静脈からドナー細胞を注入された。Kaplanらにより表された病理組織学的スコアリングシステムを用いて、肝臓、小腸、及び結腸の組織学的評価が盲検的に行われた。BCL1はIgMγ表面Ig表現型を持つBALB/cマウス由来の自然発生したB細胞白血病/リンパ腫である。前述の通り、この細胞株はBALB/cにおける連続継代により維持された。BCL1腫瘍細胞とluc−gfp遺伝子コンストラクトの使用に関しては以前に報告がある。
生体内の生物発光画像法はEdingerらに従って行われた。簡潔に述べると、マウスは腹腔内にルシフェリン(10μg/g体重)を注入された。10分後、マウスはIVIS100電荷結合素子イメージングシステム(Xenogen, Alameda, CA)で5分間イメージングされた。画像データは分析されLiving Image Software (Xenogen)で定量化された。生体外の生物発光画像法はBeilhackらにより表された方法に従って行われた。
細胞の増殖分析のために、Thy1.1 C57BL/6ドナー由来の選別されたナイーブ又はメモリーCD8+T細胞は、前述の通りVybrant CDDA SE (カルボキシフルオレセインジアセテート, スクシニミジルエステル)トレーサーキット(Invitrogen, Carlsbad, CA)にロードされた。Thy1.1 CFSE標識されたナイーブ及びメモリー細胞(0.5×106)と2×106TCD BM細胞(C57BL/6, Thy1.2)は致死的な放射線を浴びたBALB/cマウスに注入された。BMT後3日目に、注入された脾臓由来のThy1.1細胞のCFSE染色はFACSで分析され、Flowjoソフトウェアを用いて細胞分裂の数が比較された。
Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)を用いてKaplan-Meierの生存率曲線が作られた。動物の生存率の統計的な違いはログランク検定により解析された。3Hチミジン取り込み平均の違いと反復した試験管内アッセイのサイトカイン産生は両側student t 検定を用いて解析された。GVHDスコアの比較にマン・ホイットニーU検定が用いられた。全ての検定において、p£0.05が有意と判断された。
ドナーTサブセットのGVHDと抗リンパ腫活性
我々は、単離されたばかりのドナーT細胞で、重症のGVHDを引き起こすことなく移植抗リンパ腫活性を持つものを探した。最初に、致死的な放射線を浴びBALB/c(H−2b)ホストは、一定数(0.5×106)の全T細胞(ナイーブとメモリー未分離)又はCD4+T細胞(ナイーブとメモリー未分離)とともに、2×106のC57BL/6(H−2b)ドナーTCD BM細胞を移植された。TCD BMのみを移植されたホストは100日を超えて生存しそれらの体重は移植前のレベルに戻った(図1A)。TCD BMに加えられたCD8+と全T細胞は移植後1週間以内に急性GVHDを誘発し、下痢、進行性の体重減少、移植後3週間までの全てのレシピエントの死を引き起こした(図1)。TCD BMのみを移植されたレシピエントと比較して体重と生存率は有意に減少した(それぞれ、p≦0.0001、p<0.001)(図1A及びB)。
続いて我々は、分離されたナイーブ及びメモリーCD8+T細胞の試験管内でのアロ反応性とGVHD及びGVTに対する反応性を調べた。最初に、我々はゲートされた、未処置のC57BL/6マウス由来のナイーブCD8+T細胞及びメモリーCD44hiCD8+T細胞についてCCR9、α4β7、CXCR3及びCD122の発現を分析した。ナイーブCD8+T細胞はCCR9に対して強い染色を示し、α4β7に対して鈍い染色を示した一方で、メモリーCD8+T細胞はネガティブ染色を示した(図2A)。メモリー表現型細胞はナイーブ細胞より高いレベルのCXCR3とCD122を示し(図2A)、前述の通りこれらがメモリーマーカーであることが確認された。
更なる実験において、放射線照射されたBALB/cホストは1.0×106又は0.5×106のナイーブ又はメモリーC57BL/6ドナーCD8+T細胞及び/又は12×106のTCD BM細胞を与えられた。図3A及び3Cは、TCD BM細胞のみを与えられた、全ての放射線照射されたレシピエントは、100日生存したことを示す。照射後一週間に一時的な体重減少はあったものの、三週間目にベースラインに戻りその後安定した(図3B)。これらのマウスは、下痢、背中の湾曲、ひだ状の毛、脱毛、顔の肥大など、GVHDの典型的な臨床的特徴を示さなかった。対照的に、1×106のナイーブCD8+T細胞を与えられたホストの約50%に40日目前後で下痢が発生し、移植後60−100日の死亡まで進行的な体重減少が見られた(図3A及び3B)。対照的に、メモリーCD8+T細胞グループの全てのレシピエントは生存した(図3A)。ナイーブCD8+T細胞とメモリーCD8+T細胞の間で、生存率(p<0.05)及び体重減少(p<0.01)に有意な違いが見られた。ホストが0.5×106よりも低い用量のナイーブCD8+T細胞を与えられた場合、約40%はGVHDの臨床的特徴に屈した(図3C)。0.5×106の全CD8+T細胞を与えられたレシピエントの生存率は同じ用量のナイーブCD8+T細胞を与えられたレシピエントの生存率と類似していた。全CD8+T細胞とナイーブCD8+T細胞は、メモリーCD8+T細胞と比較して有意に生存率を下げた(p=0.04)(図3C)。検死解剖によりGVHDの病理組織学的な証拠が示された(図なし)。この用量のメモリー表現型CD8+T細胞の全てのレシピエントは100日を超えて生存し、TCD BMのグループと類似した体重減少を示した(図3D)。ナイーブグループとメモリーグループの間の違いは有意であった(p<0.05)(図3D)。
我々は致死的な放射線を浴びたBALB/cマウスにおけるドナー細胞の抗腫瘍活性を評価した。BALB/cマウスは500のBCL1リンパ腫細胞(非形質導入)を与えられた後に、2×106のTCD BMを、0.5×106の全CD8+T細胞、選別されたナイーブCD8+T細胞、又は選別されたメモリーCD8+T細胞有り又は無しで与えられた。TCD BMのみを与えられたマウスの殆どは移植後30日までに死亡した(図4A)。これは血液中のBCL1−イディオタイプ陽性腫瘍細胞の存在と関係している(図5A)。TCD BMのみを与えられたホストと比較して、全CD8+T細胞(p<0.0001)、ナイーブCD8+T細胞(p<0.0001)、又はメモリーCD8+T細胞(p<0.0001)のグループにおけるホストの生存率は有意に向上した(図4A)。全CD8+T細胞及びナイーブCD8+T細胞のグループにおいて、約25%のホストが60日後までに死亡し、このグループの全てのホストは血液中に検出できる腫瘍細胞を有していなかった(図4A及び図5A)。メモリーCD8+T細胞を与えられた全てのマウスは血液中に腫瘍細胞なく100日を超えて生存した(図4A及び5A)。全CD8+T細胞又はナイーブCD8+T細胞を与えられたグループの生存率は、メモリーCD8+T細胞を与えられたグループと比較して有意に減少した(それぞれp=0.03、p=0.04)体重減少にも有意に差があった(p=0.03、p=0.004)。BCL1腫瘍細胞を与えられた未治療のマウスは全て50日後までに死亡した。
ナイーブCD8+T細胞とメモリーCD8+T細胞間の、GVHDにおける重症度の違いの原因を確かめるために、我々はリンパ組織とGVHDのターゲット器官においてこれらの細胞の蓄積範囲と速度に違いがあるかを調べた。ナイーブ及びメモリーCD8+T細胞の輸送と生存は0.5×106のナイーブ又はメモリーCD8+T細胞をC57BL/6 −L2G85 luc+マウスから、野生型C57BL/6ドナーからの2×106のTCD BMと一緒に、放射線照射され、500のBCL1腫瘍を与えられたBALB/cレシピエントに細胞移植することにより評価された。ナイーブCD8+T細胞は3日後までに脾臓と頸部リンパ節に帰巣し、5日後までには消化管と皮膚に強いシグナルが観察された(図6A)メモリーCD8+T細胞を与えられたマウスの器官においてシグナルはずっと弱かった(図6A)。TCD BMのコントロールはシグナルが見られず、既に示されたように、これらのマウスは28日後までにリンパ腫で死亡した。ナイーブCD8+T細胞由来のシグナルは、84日間の観察期間ずっと消化管領域にとどまり続けた。一方メモリーCD8+T細胞由来のシグナルはこの期間、より弱かった。BLIによる光子放出の定量化により以下のことが示された。ナイーブCD8+T細胞のシグナルは7日後まで急速に増加し、その後減少して70日後までにバックグラウンドに近づいた(図6B)。60日後まで、シグナル強度はメモリーCD8+T細胞よりも高くあり続けた(p=0.002)(図5B)。我々はシグナルの器官分布を分析するため、BMT後3日目及び5日目に、準備されたばかりの肝臓、脾臓及び消化管のような臓器で生体外のBLIイメージングを行った。生体外のイメージにより、ナイーブCD8+T細胞は3日以降までに、脾臓、腸間膜リンパ節及びパイエル板を含む二次リンパ組織に帰巣し、5日以降までに消化管に浸透するということが分かった(図6C)。メモリーCD8+T細胞は類似のパターンを示したが、メモリーCD8+T細胞のレシピエントの小腸及び大腸からのシグナルはナイーブCD8+T細胞よりもずっと弱く遅いものであった(図6C、5日後)。
BLI試験の観察から、我々はナイーブCD8+T細胞とメモリーCD8+T細胞の、BMT後の増殖の違いを調べることにした。移植後のこれら二つの細胞ポピュレーションの増殖を評価するため、我々は0.5×106のCFSE標識された、C57BL/6−L2G85 luc+ Thy1.1マウス由来の選別されたナイーブ又はメモリーCD8+T細胞を野生型C57BL/6 Thy1.2 TCD BMと共に、放射線照射されたBALB/cマウスに注入した。我々は、CFSEの染色の強度変化により、BMT後3日以降のホスト脾臓におけるナイーブ及びメモリーCD8+T細胞の細胞分裂の速度を分析した(図6D)。代表的な増殖アッセイは、Flowjo softwareを用いた増殖分析での判定により、ナイーブCD8+T細胞の約10%とその約5倍のメモリーCD8+T細胞が2又はそれより少ない細胞分裂を起こしたことを示した。これらの結果は、アロ抗原刺激後メモリーCD8+T細胞はナイーブCD8+T細胞に対して3Hチミジンの取り込みが7倍少なかったというMLRデータと一致する(図2B)。
我々は16日後に注入されたメモリーCD8+T細胞が、0日目にドナーTCD BM細胞の移植とともに注入されたBCL1腫瘍細胞を根絶できるかどうかを調べた(図7A)。予備実験でその時期にluc+の腫瘍細胞が既に移植レシピエントのリンパ組織に拡がっていたため、注入に16日後が選ばれた(図7E)が、血液中ではまだ検出されなかった。続く実験において、ホストは血液中の非形質導入BCL1腫瘍とGVHDの兆候を連続的に監視された。注入されなかった全てのホストは35日後までに血液中に腫瘍を有して死亡した(図7B及びD)。0.5×106のメモリーCD8+T細胞を注入された全てのホストは100日を超えて生存し(p<0.001)、腫瘍細胞は血液中に現れなかった(図7B及びD)。注入を受けたグループの生存したマウスは100日後の終わりに最初の体重の少なくとも90%まで体重が増加し、GVHDの臨床的兆候は見られなかった(図7C)。CD8+メモリーT細胞でなく、等しい数の全T細胞を含む注入がなされた場合、全てのホストはGVHDの兆候を見せて40日後までに死亡した。CD8+メモリーT細胞グループよりも体重は有意に減少した(p=0.004)(図7B及びC)。メモリーCD8+T細胞を与えられたグループは全てのホストの99%より多くのドナーT細胞キメリズムを示した。一方注入治療を受けなかったコントロールグループは混合ドナーT細胞キメリズムを示した(図7D)。図7Fは、注入治療を受けたレシピエントの5/5がT細胞系統及び顆粒球/マクロファージ系統において完全キメラであった一方、注入のなかったグループはこれらの系統において全て混合キメラであったことを示している。B細胞の収率は低すぎてB220+細胞の正確な測定は出来なかった。全T細胞を注入されたグループは致死的なGVHDを発症し99%より多くのT細胞キメリズムであった。また血液中にBCL1腫瘍細胞は現れなかった。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号CA49605及び白血病とリンパ腫協会により授与された助成金番号6038−09のもとで、政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
Claims (15)
- ヒト対象における同種造血細胞移植に使用する供与物であって、
前記供与物は、セントラル及びエフェクターメモリーT細胞を含むドナー由来メモリーCD8+T細胞を含んでおり、該ドナー由来メモリーCD8+T細胞はCD8+CD45RA−及びCD8+CD45RO+細胞から選択されており、前記供与物は、同種造血細胞移植後のがんの再発に先立って少なくとも2か月間にわたるホストヒト対象への投与のためのものであり、前記ドナー由来メモリーCD8+T細胞は、少なくとも1×106の量であって、少なくとも80%の純度であり、前記供与物は、前記ホストヒト対象におけるがんの再発を防止するためのものであり、前記供与物は、移植片対宿主病無しに前記ホストヒト対象における残留するがん細胞の死滅を促進するのに有効であることを特徴とする供与物。 - 前記ホストヒト対象ががん治療をなされていることを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記供与物の投与は完全キメリズムを促進することを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記ホストヒト対象は、化学療法剤で治療されていることを特徴とする請求項2に記載の供与物。
- 前記ホストヒト対象は、少なくともがんから部分寛解であることを特徴とする請求項2に記載の供与物。
- 前記ホストヒト対象は、前記供与物の投与に先立って、実質的に造血系を切断するために、化学療法剤又は放射線剤で治療されていることを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記供与物は、同種造血細胞のドナーから得られることを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記供与物は、直接的に使用されることを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記供与物は、凍結されるか、又は特定の培養媒体内でビボ外に維持されることを特徴とする請求項1に記載の供与物。
- 前記がんは、血液悪性腫瘍である請求項1に記載の供与物。
- 前記ホストヒト対象は、小児患者である請求項1に記載の供与物。
- 前記ホストヒト対象は、成人患者である請求項1に記載の供与物。
- 前記がんは、リンパ腫である請求項1に記載の供与物。
- 前記がんは、白血病である請求項1に記載の供与物。
- 前記供与物は前記ホストヒト対象に投与され、前記ドナー由来メモリーCD8+T細胞は、少なくとも1×108 の量であって、少なくとも80%の純度である請求項14に記載の供与物。
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