ES2856891T3 - Formulación farmacéutica para administración tópica que comprende B220 - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para administración tópica que comprende 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil) -6H- indolo-(2,3-b)quinoxalina (B-220) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento tópico de la infección por el virus del herpes orofacial en un mamífero.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación farmacéutica para administración tópica que comprende B220

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para administración tópica adecuada para la profilaxis y tratamiento de infecciones por virus del herpes. La composición farmacéutica comprende el compuesto 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina (aquí en adelante también denominado B-220) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con al menos un ingrediente terapéuticamente activo adicional adecuado para administración tópica, por ejemplo, seleccionados de agentes antivirales, antibióticos, analgésicos, agentes anestésicos, agentes antiflogísticos y agentes antiinflamatorios. La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones por el virus del herpes en humanos pueden ser causadas por diferentes virus del herpes humano y animal, siendo los más comunes el virus del herpes simple y el virus de la varicela zóster.

Después de una infección primaria con el virus del herpes simple o varicela zóster, el virus establece una latencia en las células nerviosas sensoriales por el resto de la vida del paciente y posteriormente puede ocurrir una reactivación repetida del virus. Después de una reactivación en la célula nerviosa, el virus se transporta a través de los nervios hasta la piel y luego se desarrolla una lesión. Inmediatamente después de un brote de replicación del virus, se producirá una inflamación. La inflamación contribuye a los síntomas asociados con la recurrencia del virus del herpes, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, picazón y dolor, así como lesiones.

Los virus del herpes simple pueden agruparse en dos serotipos, HSV tipo 1 (HSV-1) y tipo 2 (HSV-2), cuyas manifestaciones clínicas van desde infecciones orofaciales y genitales autolimitadas benignas hasta afecciones potencialmente mortales como encefalitis e infecciones neonatales generalizadas. Las infecciones orales-faciales por HSV son causadas principalmente por HSV-1, que se vuelve latente después de una infección primaria, por ejemplo, en la niñez. Después de la reactivación se desarrolla una infección oral-facial recurrente por HSV, más comúnmente conocida como herpes labial. Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentan síntomas tempranos, por ejemplo, dolor, ardor o picazón en el sitio de las lesiones posteriores. Por lo general, la afección es autolimitada rápidamente y el tiempo de curación de un episodio típico es de aproximadamente 10 días desde los síntomas iniciales. La replicación viral en el labio se inicia temprano y la carga viral máxima se alcanza 24 horas después del inicio de la reactivación. Luego, la concentración de virus se reduce drásticamente y, por lo general, el virus no se puede aislar entre 70-80 horas después del inicio.

La presentación clínica de las infecciones genitales por HSV es similar a las infecciones oral-faciales con algunas excepciones importantes. Las infecciones genitales por HSV son causadas con mayor frecuencia por HSV-2 y después de la infección primaria, el virus infectará de manera latente los ganglios sensoriales o autónomos. La reactivación producirá las lesiones locales recurrentes en o cerca de los genitales que son características de la infección por herpes.

Una infección primaria con el virus varicela-zoster (VZV) causa la varicela. Al igual que e1HSV, el VZV se vuelve latente después de la infección primaria y puede activarse como herpes zóster más adelante en la vida. El herpes zóster generalmente produce erupción cutánea y dolor agudo intenso. En el 30 % de los pacientes, el dolor puede prolongarse y continuar durante semanas o meses después de que la erupción haya desaparecido, o incluso puede ser permanente.

El HSV y el VZV pueden, además de las manifestaciones cutáneas o mucosas, también causar queratitis en los ojos. Esta condición también es recurrente y puede causar ceguera.

Existe una serie de agentes antivirales que son activos contra los virus del herpes humano. Sin embargo, hasta ahora el éxito clínico en el tratamiento de infecciones recurrentes por virus del herpes ha sido limitado y todavía no existe cura para el herpes.

Se utilizan diversos antivirales con éxito variable, por ejemplo: aciclovir (aciclovir), valaciclovir, famciclovir y penciclovir. Por ejemplo, Ranbaxy vende una formulación en crema de aciclovir para aplicación tópica bajo el nombre genérico Zovirax.

El documento WO96/024355 describe una formulación de combinación para administración tópica que comprende un agente antivírico tópicamente aceptable, por ejemplo, aciclovir y un glucocorticoide antiinflamatorio, por ejemplo, hidrocortisona. Una composición dentro del alcance de dicha solicitud de patente, útil para el tratamiento tópico del herpes labialis recurrente (herpes labial), está disponible comercialmente como Xer-clear™ (Xerese™ en los Estados Unidos). Dicha composición contiene aciclovir al 5 % e hidrocortisona al 1 % en una formulación en crema.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de fármacos y métodos de tratamiento eficaces para las infecciones por herpes primarias y recurrentes.

El B-220 se divulgó por primera vez en la solicitud PCT publicada como el documento WO87/04436, que mostraba el efecto antiviral de varias indoloquinoxalinas contra el virus del herpes simple de tipo 1 y 2. El efecto antiviral se demostró inyectando la sustancia de prueba en ratones que reciben también una inyección intracerebral del virus. La actividad antiviral de B-220 contra citomegalovirus humano también se ha mencionado en la solicitud PCT publicada como el documento WO07/084073, donde B-220 se usa como compuesto de referencia en un ensayo de placa modificado.

Se describió un estudio del mecanismo de la acción antiviral de B-220 contra HSV-1 por Harmenberg et al., en Antiviral Research, 15(3), 1991, 193-204,

Un estudio de los efectos de la aplicación tópica de B-220 sobre los tumores cutáneos inducidos químicamente y la hiperplasia en ratones fue divulgado por Skarin et al., en Chemico-Biological Interactions, vol. 122, No. 2, 1999, pp.

89-106.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora que las infecciones por virus del herpes orofacial primarias y recurrentes pueden tratarse sorprendente y eficazmente mediante la administración tópica de B-220.

Por tanto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica para administración tópica que comprende 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina (B-220) o un una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento tópico de la infección por el virus del herpes orofacial en un mamífero.

Por tanto, la composición de la invención es útil para la administración tópica a un mamífero que padece una infección primaria o recurrente por el virus del herpes de tipo oral-facial.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende adicionalmente al menos un ingrediente terapéuticamente activo adicional adecuado para administración tópica.

De acuerdo con un aspecto, la invención se relaciona con B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de infecciones de la piel o membranas mucosas por virus del herpes orofacial en un sujeto mamífero mediante la administración tópica de una dosis terapéuticamente eficaz del mismo a la piel y/o membrana mucosa del sujeto mamífero.

En una realización, la invención se relaciona con B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en combinación con al menos un ingrediente farmacéuticamente activo adicional adecuado para administración tópica.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se relaciona con B-220 para uso en un método de tratamiento profiláctico y/o curativo de infecciones de la piel o membranas mucosas por virus del herpes orofacial en un sujeto mamífero que comprende administración tópica de una dosis terapéuticamente eficaz de B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el método también comprende la administración tópica, en combinación o en secuencia, de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo adicional adecuado para la administración tópica, por ejemplo, seleccionados de agentes antivirales, antibióticos, agentes anestésicos, agentes analgésicos, agentes antiflogísticos y agentes antiinflamatorios.

Descripción detallada de la invención

B-220, es decir, 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina, tiene la fórmula estructural

y puede prepararse, por ejemplo, como se describe en el documento WO87/04436, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

Las sales farmacéuticamente aceptables de B-220 se pueden formar usando cualquier ácido orgánico o inorgánico, farmacéuticamente aceptable, como los que conocen bien las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención son sales que son seguras y eficaces para uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato o sales de ptoluensulfonato.

La composición farmacéutica de la invención comprende B-220 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéutico adecuado para la administración tópica del ingrediente activo.

En una realización, la composición farmacéutica comprende B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un ingrediente terapéuticamente activo adicional, adecuado para administración tópica, por ejemplo, seleccionados entre agentes antivirales, antibióticos, agentes anestésicos, agentes analgésicos, agentes antiflogísticos y agentes antiinflamatorios.

En una realización, el ingrediente terapéuticamente activo adicional comprende o es un agente antiviral. Los agentes antivirales adecuados para los fines de la presente invención son compuestos antivirales tópicamente aceptables, que además de ser inhibidores específicos de la multiplicación del virus del herpes también son activos después de la administración tópica y además son farmacéuticamente aceptables para la administración tópica. Esto significa que la toxicidad de los antivirales debe ser suficientemente baja para permitir un contacto continuo con el cuerpo humano y, en particular, con la piel y las membranas mucosas. Ejemplos de agentes antivirales son sustancias dentro del grupo que comprende compuestos que actúan sobre la ADN polimerasa viral, tales como análogos de nucleósidos después de la fosforilación a sus formas trifosfato; ácidos fosfonofórmico y fosfonoacético y sus análogos; y otros compuestos antivirales que tienen un mecanismo de acción diferente. Como ejemplos de agentes antivirales que pueden utilizarse en la combinación de la invención se pueden mencionar aciclovir (ACV), ACV-fosfonato, brivudina (bromovinildesoxiuridina, BVDU), BVDU carbocíclico, buciclovir, CDG (2'-desoxiguanosina carbocíclica), cidofovir (HPMPC, GS504), HPMPC cíclica, desciclovir, edoxudina, famciclovir, ganciclovir (GCV), GCV-fosfonato, genivir (DIP-253), H2G (9-[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)butil]-guanina), HPMPA, lobucavir (bishidroximetilciclobutilguanina, BHCG), netivudina (zonavir, B W882C87), penciclovir, PMEA (9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina), PMEDAP, sorivudina (brovavir, BV-araU), valaciclovir, 2242, (2-amino-7-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)purina), HOE 602, HOE 961; BPFA (batil-PFA), PAA (fosfonoacetato), PFA (fosfonoformiato); arildona, amantadina, BILD 1263, civamida (capsaicina), CRT, ISIS 2922, péptido T, tromantadina, virend, 1-docosanol (lidakol) y 348U87 (2-acetilpiridin-5-[2-cloro-anilino-tiocarbonil]-tiorcarbononohidrazona).

Los agentes antivirales preferidos son aquellos con actividad antiviral específica tales como análogos de nucleósidos específicos de herpes que se fosforilan preferentemente en células infectadas por virus y tienen una incorporación muy baja o nula en el ADN celular, así como otros compuestos con actividad antiviral específica. El aciclovir, por ejemplo, tiene una proporción de selectividad para la actividad inhibidora contra HSV-1 in vitro de aproximadamente 2000. Entre dichas sustancias preferidas, además del aciclovir, se pueden mencionar brivudina, cidofovir, desciclovir, famciclovir, ganciclovir, HOE 961, lobucavir, netivudina, penciclovir, PMEA, sorivudina, valaciclovir, 2242, BPFA, PFA y PAA.

Un agente antiflogístico adecuado, es decir, un agente capaz de reducir la inflamación, dolor y/o fiebre, por ejemplo, puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), como diclofenaco (nombre IUPAC ácido 2-(2,6-dicloranilino)fenilacético), o ibuprofeno, (nombre IUPAC ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal de sodio, potasio o dietilamina del mismo.

Un agente anestésico adecuado, por ejemplo, puede ser lidocaína (nombre IUPAC 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida).

Un agente antiinflamatorio adecuado, por ejemplo, puede ser adenosina (nombre IUPAC: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol).

El agente antiinflamatorio también puede seleccionarse entre glucocorticoides antiinflamatorios. Un glucocorticoide adecuado puede ser de origen natural o sintético y puede seleccionarse de cualquiera de los glucocorticoides del grupo I-ID, de acuerdo con un sistema de clasificación de glucocorticoides tópicos usado en los países nórdicos, correspondiente a glucocorticoides menos potentes, bajos o moderadamente potentes. Ejemplos de glucocorticosteroides son alclometasona, amicinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorosano, diflucortolona, diflupredato, fludrocrotisona, fludroxicortido, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluprednideno, fluticasona, halcinonida, halobetasol, halometasona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednicarbato, prednisona, prednilideno, rofleponida, tipredano y triamcinolona y sus ésteres, que sean sales y solvatos, es decir hidratos, cuando corresponda.

Algunos glucocorticoides preferidos son hidrocortisona, alclometasona, desonida, fluprednideno, flumetasona, butirato de hidrocortisona, clobetasona, acetónido de triamcinolona, betametasona, budesonida, desoximetasona, diflorosano, fluocinolona, fluocortolona, fluticasona, aceponato de metilprednisolona, mometasona y rofleponida; en particular hidrocortisona, budesonida y fluticasona.

Un antibiótico adecuado, por ejemplo, puede seleccionarse entre clindomicina, eritromicina, mupirocina, bacitracina, polimixina y neomicina.

El portador de la composición farmacéutica debe ser estable y farmacéuticamente aceptable y adecuado para la aplicación tópica. También debería permitir la incorporación de cantidades suficientes de B-220 o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente ingrediente o ingredientes activos adicionales. Además de los ingredientes convencionales en cremas, lociones, geles o ungüentos, líquidos aplicables por aspersión y espumas, composiciones a base de fosfolípidos, incluidos esfingolípidos, pueden resultar ventajosas. En una formulación de crema o ungüento, el portador puede ser petrolato blanco.

Un portador líquido puede incluir agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que se pueden disolver o dispersar cantidades eficaces del ingrediente o ingredientes activos de acuerdo con la invención, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos para optimizar las propiedades para un uso dado. También se pueden emplear espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, cremas, etc., que se pueden untar, para su aplicación directamente sobre la piel y/o membrana mucosa del usuario.

Se puede utilizar una composición farmacéutica de la invención para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones por virus del herpes orofacial en mamíferos, incluido el hombre. En una realización preferida, la composición se usa para el tratamiento de infecciones por virus del herpes orofacial primarias o recurrentes. El tratamiento de la infección debe tener lugar durante la replicación del virus, preferiblemente desde la primera aparición de enrojecimiento/lesión o síntomas prodrómicos y durante un período mínimo de 3-4 días. La formulación se puede aplicar repetidamente, por ejemplo, hasta cada dos horas, durante todo el episodio hasta la curación.

El tratamiento profiláctico se puede realizar en pacientes que tienen una enfermedad recurrente regularmente. En este caso la formulación se aplica a la zona donde se espera una recurrencia antes de la aparición de los primeros síntomas. Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar todos los tipos de virus del herpes que se replican en la piel o la membrana mucosa, por ejemplo, HSV-1, HSV-2 y VZV.

Las composiciones farmacéuticas para administración tópica de acuerdo con la presente invención son preferiblemente cremas, lociones, geles, aspersores, espumas, ungüentos o gotas. Las composiciones farmacéuticas se pueden incorporar en apósitos o parches para aplicar a la piel de un paciente a tratar por infecciones de herpes orofacial o en lápiz o barras para aplicar en la piel o membranas mucosas.

Las composiciones líquidas se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendas y otros apósitos, o se pueden aplicar por aspersión sobre el área afectada usando aplicadores por aspersión tipo bomba o de aerosol.

La administración tópica se refiere en este contexto a la administración dérmica o mucosa a la piel o membrana mucosa.

La persona de experiencia ordinaria en la técnica podrá seleccionar excipientes adecuados en vista de la formulación seleccionada y la forma de administración, refiriéndose, por ejemplo, a manuales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. 2005.

En realizaciones en las que se incluye un glucocorticoide en la composición farmacéutica de la invención, debe tenerse cuidado de definir la dosis óptima de los componentes respectivos, debido a los efectos estimulantes de los glucocorticoides sobre el virus del herpes. Una dosis demasiado alta del glucocorticoide podría estimular la multiplicación del virus en un grado que no puede ser inhibido por el agente antivírico. Con una dosis demasiado baja, es posible que no se logre la reducción deseada de los síntomas de inflamación.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención debería contener una cantidad terapéuticamente eficaz de B-220. Por ejemplo, la cantidad relativa de B-220 en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede estar dentro del intervalo de 0.1-10 % (p/p), preferiblemente 0.5-5 % (p/p), por ejemplo, aproximadamente 1 % (p/p).

En realizaciones donde un ingrediente terapéuticamente activo adicional, tal como cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, está presente en la composición, su concentración puede ser por ejemplo, dentro del intervalo de 0.005-5 % (p/p), o dentro del intervalo de 0.01-2 % (p/p) o 0.25-1 % (p/p).

También se describe aquí un método de tratamiento profiláctico y/o curativo de infecciones de la piel o membranas mucosas por virus del herpes orofacial en un sujeto mamífero, por ejemplo, un humano, que comprende la administración tópica, en combinación o en secuencia, de una dosis terapéuticamente eficaz de B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un ingrediente farmacéuticamente activo adicional como se menciona aquí anteriormente.

Ejemplo

Se mezcló B-220 (1 parte) con petrolato blanco (99 partes) en un homogeneizador para proporcionar una preparación en forma de un ungüento, libre de otros componentes. Este ungüento es estable durante más de 24 meses y, por tanto, no fue necesario añadir estabilizantes ni acondicionadores. Variantes de esta preparación, por ejemplo, que contiene un porcentaje más alto de B-220, tal como 2.5 % (p/p) se puede preparar de la misma manera.

Pruebas biológicas

Se administró tópicamente un ungüento que contenía 1 % en peso de B-220 en petrolato blanco a 10 voluntarios que padecían herpes labialis recurrente. La administración se realizó de manera repetida todos los días aplicando una fina capa de ungüento en las zonas afectadas. Todos los sujetos de prueba informaron que el dolor desapareció sorprendentemente o se alivió sustancialmente en 1-2 días y el enrojecimiento desapareció o se redujo sustancialmente en 2-4 días.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración tópica que comprende 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil) -6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina (B-220) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento tópico de la infección por el virus del herpes orofacial en un mamífero.

2. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende B-220 en una cantidad del 0.1-10 % (p/p).

3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende B-220 en una cantidad de 0.5-5 % (p/p).

4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende al menos un ingrediente terapéuticamente activo adicional.

5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ingrediente terapéuticamente activo adicional se selecciona de agentes antivirales, antibióticos, analgésicos, agentes anestésicos, agentes antiflogísticos y agentes antiinflamatorios.

6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente antiflogístico.

7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente antiinflamatorio.

8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde el agente terapéuticamente activo adicional está presente en una cantidad de 0.005-5 % (p/p).

9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para el tratamiento dérmico o mucoso.

10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la forma de una crema, líquido, loción, gel, aspersor, espuma o ungüento.

11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, presente en un parche, barra, dispensador por aspersión, tubo o lápiz.

12. El compuesto 2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetil)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxalina (B-220) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de infección de la piel o membranas mucosas por virus del herpes orofacial en un sujeto mamífero por administración tópica de una dosis terapéuticamente eficaz del mismo a la piel o membrana mucosa del sujeto mamífero.

13. El compuesto B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde un ingrediente farmacéuticamente activo adicional se administra tópicamente, en secuencia o en combinación con B-220 o su sal farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto B-220 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el ingrediente farmacéuticamente activo adicional se selecciona entre agentes antivirales, antibióticos, analgésicos, agentes anestésicos, agentes antiflogísticos y agentes antiinflamatorios.