ES2848282T3 - Conectores para dispositivos neumáticos en sistemas microfluídicos - Google Patents

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Andrew Zayac
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Abstract

Conector neumático extraíble para su uso con un dispositivo microfluídico, que comprende: un cuerpo (152) que presenta una pluralidad de orificios (156) que lo atraviesan, donde cada orificio (156) está rodeado de un elemento (158) de sellado en una superficie (164) interna del cuerpo (152); un puerto (162) de vacío dispuesto en la superficie (164) interna del cuerpo (152); y un elemento (160) de sellado exterior en la superficie (164) interna del cuerpo (152) que rodea los elementos (158) de sellado y el puerto (162) de vacío; en donde se crea un área (154) de retención por vacío en el volumen entre el elemento (160) de sellado exterior y cada uno de los elementos (158) de sellado cuando la superficie (164) interna del cuerpo (152) se coloca contra un sustrato.

Description

DESCRIPCIÓN
Conectores para dispositivos neumáticos en sistemas microfluídicos
Campo de la divulgación
La divulgación hace referencia en general a dispositivos y métodos microfluídicos para el cultivo celular. En particular, la divulgación hace referencia a conectores utilizados en el control neumático de dispositivos y cultivos celulares microfluídicos.
Antecedentes
La capacidad de cultivar y mantener células in vitro ha sido un hito significativo en las ciencias biológicas. Sin embargo, las técnicas de cultivo celular tradicionales carecen de la capacidad de analizar células individuales, en oposición a los cultivos en bruto. Los ensayos en bruto basados en medias de población son a menudo imprecisos o confusos debido a la variabilidad natural de célula a célula. Además, la señalización celular y otros parámetros bioquímicos cambian constantemente, convirtiendo el análisis dinámico de las células en algo crucial a la hora de entender cómo funciona un sistema biológico. En respuesta a estas limitaciones, se han desarrollado sistemas microfluídicos para el cultivo celular que permiten un cultivo y un análisis de alto rendimiento y multiplexado de células individuales.
El cultivo celular microfluídico es una tecnología prometedora para aplicaciones en el cribado de fármacos, el cultivo de tejidos, cribado de toxicidad e investigaciones biológicas y puede proporcionar una mejora en la función biológica, datos de mayor calidad basados en células, un consumo reducido de reactivos y un coste inferior. La aproximación más común para fabricar dispositivos microfluídicos es la litografía blanda con polidimetilsiloxano (PDMS), que permite que estructuras de una resolución de micrómetros sean moldeadas a partir de un molde maestro duro. Los sistemas y dispositivos de cultivo a base de PDMS pueden incluir una variedad de estructuras, incluyendo diversos tipos de canales, cámaras, barreras, y válvulas. Cada uno de estos componentes puede conectarse en red entre sí en diversas configuraciones para crear un dispositivo “lab-on-a-chip” (dispositivo miniaturizado “laboratorio en un chip”), que puede ser utilizado para realizar una variedad de experimentos biológicos. Además, los sistemas microfluídicos de cultivo celular pueden estar sumamente multiplexados, lo que permite que se sometan a ensayo múltiples condiciones o muestras en un único dispositivo.
Los beneficios clave del cultivo celular microfluídico incluyen una mejora de la función biológica, datos de mayor calidad basados en células, un consumo reducido de reactivos y un coste inferior. Además, las preparaciones de muestras moleculares y celulares de alta calidad son importantes para varias aplicaciones clínicas, de investigación y otras aplicaciones. Las muestras in vitro, que representan una aproximación cercana a sus características in vivo, pueden suponer un beneficio potencial para una amplia gama de aplicaciones moleculares y celulares. El manejo, la caracterización, el cultivo y la visualización de células o de otros materiales biológicamente o químicamente activos (tales como perlas recubiertas con diversas moléculas biológicas), se han ido valorando cada vez más en los campos del descubrimiento de fármacos, diagnóstico y análisis de enfermedades, y una variedad de otros tipos de trabajos terapéuticos y experimentales.
La naturaleza a una escala relativamente pequeña y multiplexada de los dispositivos microfluídicos tiene como resultado su elevada aplicabilidad en la automatización. Los sistemas automatizados son particularmente útiles en la industria farmacéutica, que se basa en el cribado de alto rendimiento de librerías de compuestos químicos para encontrar potenciales candidatos de fármacos. Utilizando dispositivos microfluídicos, el cribado de alto rendimiento puede someter a ensayo muchos compuestos discretos en paralelo, de manera que una gran cantidad de compuestos de ensayo se someten a cribado simultáneamente para determinar su actividad biológica. En tales sistemas, se utiliza a menudo un control neumático para cargar las células y accionar otras acciones en un dispositivo microfluídico. Sin embargo, un sellado imperfecto de un sistema de control neumático con un dispositivo microfluídico puede tener como resultado que se apliquen presiones inadecuadas al dispositivo, desviando de este modo los resultados del análisis. Las conexiones entre el sistema de control neumático y el dispositivo microfluídico, tales como las líneas de tubos de gas, pueden también resultar contaminadas, requiriendo ya sea su eliminación o bien su limpieza exhaustiva y manual. Se describen conectores, por ejemplo, en los documentos WO 2008/063070 A1 y WO 2013/082612 A2.
Sumario
Los problemas de la técnica anterior son abordados mediante un diseño novedoso de un conector neumático para interconectar un sistema microfluídico de control y análisis con un dispositivo microfluídico. Las realizaciones de los conectores neumáticos de acuerdo con la divulgación pueden estar en comunicación con cualquier extremo de unos tubos, tales como un sistema de tubos de tipo cinta de 10 líneas de tubos, utilizados para suministrar gases, fluidos u otros medios desde un sistema de control neumático de un dispositivo microfluídico.
La presente invención hace referencia a unos conectores neumáticos de acuerdo con la reivindicación 1, a un método para asegurar un conector neumático a un colector de acuerdo con la reivindicación 6, y a un mecanismo de acoplamiento de acuerdo con la reivindicación 9.
Los conectores neumáticos pueden ser extraíbles y estar asegurados utilizando una fuerza de vacío existente en la línea de tubo, suministrada a través del sistema de tubos y del sistema de control neumático. En ciertas realizaciones, los conectores pueden ser extraíbles y quedar asegurados utilizando la fuerza magnética. En aún unas realizaciones adicionales, los conectores neumáticos pueden utilizar medios de acoplamiento mecánico, tales como tornillos de mariposa y similares. Los conectores neumáticos pueden establecer simultáneamente múltiples conexiones seguras de un sistema de control neumático a un dispositivo microfluídico. Las conexiones pueden configurarse para suministrar una presión variable para controlar el flujo de fluidos en el dispositivo microfluídico. Al menos una conexión puede configurarse para suministrar una presión negativa para crear un vacío. En ciertas realizaciones, pueden configurarse unos conectores neumáticos para acoplarse con un colector neumático rígido que se interconecta con una placa microfluídica consumible diseñada para imágenes y el cultivo de células vivas. Por consiguiente, en estas realizaciones, el vacío puede ser utilizado para sellar el colector neumático con la placa microfluídica, y también para sellar el conector neumático al colector neumático. En aún realizaciones adicionales, los conectores neumáticos pueden estar configurados para acoplarse con una interfaz neumática del sistema de control neumático. Además, en determinadas realizaciones, el conector puede comprender filtros para evitar el reflujo de líquidos hacia el interior del controlador. Por consiguiente, este diseño novedoso tiene como resultado un conector neumático extraíble, reproducible y fiable, situado directamente en una interfaz conveniente entre el controlador neumático y la placa microfluídica. Cuando se utilizan en un sistema automatizado, las realizaciones de conectores neumáticos de acuerdo con la divulgación facilitan enormemente el flujo de trabajo y reducen sustancialmente la posibilidad de mal funcionamiento.
Breve descripción de los dibujos
Para un mejor entendimiento de la presente divulgación, se hace referencia a los dibujos anexos, en los que:
La FIG. 1 es un diagrama de sistema de un sistema de análisis y control microfluídico.
La FIG. 2 es una vista superior de una realización de una placa microfluídica dentro del sistema microfluídico de análisis y control de la FIG. 1;
La FIG. 3 es un diagrama que representa una realización de un área de cultivo celular dentro de la placa microfluídica de la FIG. 2;
Las FIGS. 4A-B son vistas en perspectivas de una realización de un colector neumático según está posicionado sobre la placa microfluídica de la FIG. 2;
La FIG. 5 es una vista superior del colector neumático de las FIGS. 4A-B;
La FIG. 6 es una vista en perspectiva de una realización de un conector neumático de acuerdo con la divulgación; La FIG. 7 es una vista en perspectiva del conector neumático de la FIG. 6 y el colector neumático de la FIG. 5; La FIG. 8 es una vista frontal del conector neumático de la FIG. 6;
Las FIGS. 9A-B son vistas transversales del conector neumático de la FIG. 6 y el colector neumático de la FIG. 7 cuando el conector neumático se sitúa en comunicación con el colector neumático;
La FIG. 10 es una vista superior de una realización de una interfaz neumática para recibir un conector neumático situado en una realización de un colector neumático de acuerdo con la divulgación;
Las FIGS. 11A-B son vistas en perspectiva de otra realización de una interfaz neumática situada en un sistema de control neumático para recibir el conector neumático de la FIG. 6;
Las FIGS. 12A-B son vistas en perspectiva de otra realización de un conector neumático en los estados desacoplados y acoplados, respectivamente;
Las FIGS. 13A-B son vistas frontales del conector neumático de las FIGS. 12A-B en los estados desacoplado y acoplado, respectivamente;
La FIG. 14 es una vista frontal en despiece del conector neumático extraíble de las FIGS. 12A-B;
La FIG. 15 es una vista en perspectiva de una realización de una placa de limpieza.
La FIG. 16 es una vista superior de la placa de limpieza de la FIG. 15; y
La FIG. 17 es una vista superior de un colector neumático posicionado sobre la placa de limpieza de la FIG. 15. Descripción detallada
La descripción detallada establecida a continuación en relación con los dibujos anexos pretende ser una descripción de realizaciones y no representa las únicas formas que pueden construirse y/o utilizarse. Sin embargo, ha de entenderse que pueden lograrse unas mismas funciones o equivalencias, o bien unas funciones y secuencias equivalentes mediante diferentes realizaciones, tales como conectores y sistemas neumáticos extraíbles, utilizando diferentes geometrías, materiales, número de conexiones, y otras características de alineamiento o montaje para facilitar el montaje, la automatización, o un uso sencillo por parte del operario.
Sistema de análisis y control de la placa microfluídica
Los sistemas microfluídicos de cultivos celulares proporcionan una herramienta potente para realizar los experimentos biológicos. La FIG. 1 ilustra una realización de un sistema 10 de análisis y control de una placa microfluídica. El sistema 10 de análisis y control de una placa microfluídica comprende una placa 100 microfluídica posicionada en la platina de un microscopio 20 invertido. El cultivo celular u otros procesos que tienen lugar en la placa 100 pueden observarse utilizando el microscopio 20 invertido. La placa 100 se encuentra en comunicación con un controlador 40 neumático a través del sistema de tubos 30, que puede consistir en un sistema de tubos de tipo cinta de 10 líneas de tubo. El sistema de tubos 30 puede también comprender otras formas de comunicación y conexiones entre el controlador 40 neumático y la placa 100 microfluídica, tal como un sistema de tubos de una línea de tubo de gas individual, cableado eléctrico, elementos de calentamiento, componentes de en red, y similar. El controlador 40 neumático puede configurarse para interactuar con la placa 100 microfluídica utilizando el sistema de tubos 30 para suministrar gas o líquido a la placa 100, controlar la temperatura de la placa 100, o realizar otras funciones deseadas. El controlador 40 se encuentra además en comunicación con un ordenador 60 a través de una conexión 50 de red. El ordenador 60 puede configurarse para visualizar y/o analizar datos de imagen del microscopio 20, registrar acciones tomadas por el controlador 40 neumático, e instruir al controlador 40 neumático para tomar acciones de acuerdo a un protocolo.
En esta realización, la placa 100 microfluídica comprende una parte inferior de vidrio para la toma de imágenes, y puede configurarse para ajustarse dentro del soporte de la platina del microscopio 20 invertido. En ciertas realizaciones, la placa 100 microfluídica presenta unas dimensiones correspondientes a una placa de 96 pocillos estándar de la Sociedad de Ciencias Biomoleculares (SBS, por sus siglas en inglés). La placa 100 microfluídica puede utilizar un diseño específico para una aplicación dependiendo del tipo de experimento deseado, tal como un cultivo celular, intercambio de soluciones o comparación de condiciones. En ciertas realizaciones, la placa 100 microfluídica puede ser una placa microfluídica CellASIC® ONIX para análisis de células vivas, disponible en EMD Millipore Corporation. Además, la placa 100 microfluídica puede ser multiplexada, lo que permite que una única placa 100 microfluídica realice diversos experimentos individuales o relacionados, ya sea de forma simultánea o secuencial.
El sistema de tubos 30 puede configurarse o utilizarse para una finalidad en particular, tal como suministrar un gas o líquido a la placa 100 microfluídica. En esta realización, el sistema de tubos 30 comprende un sistema de tubo de tipo cinta de 10 líneas de tubos configurado de tal manera que ocho líneas de tubo suministran una presión variable a la placa 100 microfluídica, una línea de tubo proporciona un ambiente gaseoso deseado, y una línea de tubo proporciona presión negativa para crear un vacío. En ciertas realizaciones, el sistema de tubos 30 puede además comprender una conexión (p.ej., una conexión eléctrica) en comunicación con un elemento de calentamiento o un intercambiador de calor en comunicación con la placa 100 microfluídica, incubando de este modo la placa 100 microfluídica a una temperatura deseada. Aunque las realizaciones descritas en esta divulgación utilizan un sistema de tubo de tipo cinta de 10 líneas de tubos, pueden utilizarse otras formas diversas de conexiones y comunicación entre el controlador 40 neumático y la placa 100 microfluídica, incluyendo aquellas que constan de más o menos líneas de tubo, o que utilizan otros medios de suministro de presión, gas, vacío y/o calor.
Cada una de las líneas del sistema de tubos de tipo cinta de 10 líneas de tubo puede estar en comunicación con el controlador 40, el cual puede comprender una pluralidad de puertos configurados para generar presión o vacío, regular la presión, abrir o cerrar las válvulas, y/o suministrar un ambiente gaseoso (p.ej., CO2 al 5%) con una temperatura y humedad deseadas. El controlador 40 puede además comprender un controlador de calentamiento que da instrucciones a un elemento de calentamiento correspondiente en comunicación con la placa 100 microfluídica para subir o bajar la temperatura de la placa 100 microfluídica. Por ejemplo, el controlador de calentamiento puede estar configurado para mantener la temperatura de la placa microfluídica a 37°C, imitando las condiciones in vivo. En esta realización, el controlador 40 es un sistema microfluídico de control CellASIC® ONIX (disponible en el comercio en EMD Millipore Corporation), que es capaz de suministrar una presión positiva de hasta 10 PSI y una presión negativa de -8,2 PSI. Sin embargo, puede utilizarse cualquier controlador adecuado que sea capaz de proporcionar cualquiera de entre una presión variable, un ambiente gaseoso deseado, o un control de temperatura para un dispositivo microfluídico.
El ordenador 60 se encuentra en comunicación con el controlador 40 en una conexión 50 de red. En esta realización, la conexión 50 de red comprende una conexión USB. Sin embargo, la conexión 50 de red puede ser cualquier forma de conexión que permita la comunicación entre el controlador 40 y el ordenador 60, incluyendo las conexiones en serie, en paralelo y por Ethernet. Además, en ciertas realizaciones, el controlador 40 y el ordenador 60 puede consistir en una única unidad. En esta realización, la conexión 50 de red puede ser un componente integral.
En esta realización, el ordenador 60 incluye software configurado para gestionar diversos aspectos del sistema 10 de control y análisis de la placa microfluídica. El ordenador 60 puede configurarse para una operación del controlador 40 de acuerdo con un protocolo para un experimento. Por ejemplo, el ordenador 60 puede enviar señales de control al controlador 40 que da instrucciones al controlador 40 para proporcionar presión variable a la placa 100 microfluídica, o tomar otras acciones, de acuerdo con un esquema predeterminado o bien dinámico. Además, el ordenador 60 puede configurarse para recibir datos de entrada de un usuario y modificar los protocolos, incluyendo la capacidad para ajustar las secuencias de flujo, ajustar presiones deseadas, o almacenar programas y protocolos. El ordenador 60 puede también ser utilizado para determinar el estado general del sistema. Sin embargo, en ciertas realizaciones, estas características pueden implementarse completamente o parcialmente dentro del controlador 40.
En algunas realizaciones, el ordenador 60 puede además estar en comunicación con una cámara digital acoplada al microscopio 20 invertido. En estas realizaciones, el ordenador 60 puede incluir la capacidad de visualizar, monitorizar, y rastrear imágenes capturadas por la cámara digital de la placa 100 microfluídica. Esta característica es particularmente útil para análisis de células vivas a largo plazo, en donde los procesos pueden tardar días y pueden ocurrir eventos interesantes durante el periodo fuera de las horas de trabajo. Además, en sistemas automatizados de mayor tamaño, esta característica puede utilizarse para hacer un seguimiento de las condiciones en puntos de tiempos designados para una pluralidad de muestras sin necesidad de intervención humana.
Placa de cultivo microfluídica
La FIG. 2 ilustra la placa 100 microfluídica dentro del sistema 10 microfluídico de control y análisis de la FIG. 1 en mayor detalle. En esta realización, la placa 100 microfluídica puede estar compuesta de p Dm S y puede comprender una pluralidad de unidades de ensayo independientes (es decir, las 4 filas marcadas de la “A” a la “D”). Cada unidad de ensayo puede comprender una pluralidad de canales 102 fluídicos en comunicación con una cámara 104 de cultivo. Pueden cargarse células u otros fluidos en la cámara 104 de cultivo a través de un pocillo 106 de entrada de células (p.ej., el pocillo marcado como “A6”). Además, pueden suministrarse diversas soluciones o reactivos a la cámara 104 de cultivo a través de una pluralidad de pocillos 108 de entrada de solución ("A2"-"A5") y un pocillo 110 (“A1”) para perfusión por gravedad. Una ventana 112 de inspección se forma encima de la cámara 104 de cultivo, lo que permite la colocación de las lentes de un microscopio (p.ej., el microscopio 20 invertido de la FIG. 1) para visualizar las células o bien otros procesos que tienen lugar en el interior de la misma. Cada unidad de ensayo puede comprender además un pocillo 114 (“A7”) de salida de desechos para los desechos de la cámara 104 de cultivo, y un pocillo 116 (“A8”) de salida de perfusión para los desechos de los pocillos 108 de entrada de solución y el pocillo 110 para perfusión por gravedad.
Una pluralidad de paredes 105 laterales que se extienden hacia la parte superior de la placa 100 se forman alrededor de los pocillos, la cámara 104 de cultivo y la ventana 112 de inspección, aislando estas características entre sí. Al menos una de las paredes 105 laterales se extiende hacia la parte superior de la placa 100, de tal manera que la colocación de un colector sobre la placa 100 da como resultado que dichas paredes 105 laterales queden en contacto con el colector. Tal como se describe en mayor detalle más adelante, esta característica puede utilizarse para suministrar una presión neumática aislada a cada pocillo a través de un colector neumático, proporcionar un ambiente gaseoso deseado a las cámaras 104 de cultivo, o crear un vacío dentro de otras áreas de la placa 100.
La FIG. 3 ilustra la cámara 104 de cultivo en mayor detalle. El pocillo 106 de entrada de células se encuentra en comunicación directa con la cámara 104 de cultivo, lo que permite el flujo libre de células desde el pocillo 106 de entrada de células hacia el interior de la cámara 104 de cultivo. En contraste con el pocillo 106 de entrada de células, los canales 102 fluídicos que conectan los pocillos 108 de entrada de la solución y el pocillo 110 para perfusión por gravedad se separan de la cámara 104 de cultivo mediante una barrera 118 de perfusión. En esta realización, la barrera 118 de perfusión es una combinación de estructuras sólidas y pasajes de menor tamaño que los canales 102 fluídicos, que separa los canales 102 fluídicos de la cámara 104 de cultivo. La barrera 118 de perfusión se encuentra diseñada para hacer que las células, otros objetos de cultivo, y los geles continúen migrando hacia el interior de los canales 102 fluídicos, mientras que permite el flujo fluídico mediante difusión, perfusión, o cualquier otra combinación de mecanismos de transferencia de masa que sea en general de una resistencia fluídica mucho mayor que el flujo de fluido en los canales de flujo. De esta manera, pueden suministrarse medios y reactivos a la cámara 104 de cultivo sin el riesgo de bloquear los canales 102 fluídicos.
La placa 100 microfluídica se prepara para su uso preparando los canales 102 fluídicos con un tampón deseado, tal como PBS estéril. A continuación, se pipetean 10|jl de una suspensión de células deseada en el pocillo 106 de entrada. Aspirar el pocillo 114 de salida de desechos causa que la suspensión de células se cargue en las cámaras 104 de cultivo mediante acción capilar. Una vez en la cámara 104 de cultivo, las células pueden ser perfundidos con medios suministrados al pocillo 110 de perfusión por gravedad, o expuestas a reactivos o a otras sustancias químicas suministradas a cualquiera de los pocillos 108 de entrada de solución. Como la placa 100 incluye cuatro unidades de ensayo independientes, hasta cuatro muestras diferentes de células pueden cultivarse independientemente en una única placa 100. Puede inspeccionarse el estado del cultivo y de la respuesta celular, por ejemplo, observando cada cámara 104 de cultivo a través de la ventana 112 de inspección con un microscopio.
Una vez que las células se han cultivado suficientemente, pueden realizarse una variedad de experimentos utilizando la placa 100 microfluídica. Por ejemplo, los pocillos 108 de entrada de la solución pueden utilizarse para experimentos de intercambio de solución, en donde las células son expuestas secuencialmente a diversas soluciones y se analiza la respuesta celular resultante. Para exponer las células dentro de la cámara 104 de cultivo a una solución deseada, una cantidad de esa solución (p.ej., 10uL) se pipetea en el interior de un pocillo 108 de entrada de la solución (p.ej., A2). La solución recorre a continuación los canales 102 fluídicos y se perfunde a través de la barrera 118 de perfusión y hacia el interior de la cámara 104 de cultivo. Posteriormente, las células pueden ser expuestas a otras soluciones a través de los otros pocillos de entrada de la solución y se observan de forma similar. Además del intercambio de solución, las entradas de solución pueden también ser utilizadas para protocolos automáticos de tinción y lavado, y para la fijación a demanda haciendo fluir un fijador en el interior de la cámara 104 de cultivo durante la toma de imágenes.
Además, debe señalarse que aunque la presente divulgación hace referencia al control neumático de la placa 100 microfluídica, pueden utilizarse realizaciones de la divulgación para cualquier forma de dispositivo, placa o sistema de control y análisis microfluídico. Diversas realizaciones se consideran dentro del alcance de la divulgación.
Colector neumático
Puede utilizarse perfusión activada por gravedad simple tanto para cultivar células como para exponer células a diversos reactivos. Aunque la perfusión por gravedad permite que un profesional realice un experimento utilizando únicamente una placa 100 microfluídica sin ningún hardware adicional (p.ej., el controlador 40 y/o el ordenador 60), carece de un grado de control fino y también requiere la monitorización continua por parte de un operario. Por consiguiente, el control neumático mediante un colector 120 neumático, como en la realización que se muestra en las FIGS. 4A-B, puede también ser utilizado para controlar la carga de células y reactivos en la placa 100 microfluídica. El colector 120 neumático puede ajustarse a la placa 100 microfluídica para el control fino de la carga celular, la perfusión de medios, y la exposición a soluciones proporcionando presión variable a cada uno de los pocillos de la placa 100 microfluídica.
Las FIGS. 4A-B ilustran la colocación y el sellado hermético del colector 120 con la placa 100 microfluídica. El colector 120 puede comprender un cuerpo de copolímero de olefina cíclica configurado para ser situado sobre la placa 100 microfluídica, y comprende además una pluralidad de canales 122 que pueden ser utilizados para suministrar un gas o un líquido o suministrar una presión negativa a la placa 100 microfluídica. Cada uno de los canales 122 se encuentra en comunicación con el sistema de tubos 30, que tal como se describe anteriormente puede consistir en un tubo de 10 líneas de tubos en comunicación con un controlador neumático adecuado (tal como el controlador 40 neumático de la FIG. 1). El colector 120 comprende además una junta 132 de estanqueidad blanda, que debe limpiarse en primer lugar, p.ej., con etanol al 70% y a continuación secarse con material absorbente. La placa 100 se sitúa a continuación sobre una superficie plana, y el colector 120 se alinea y se ajusta sobre los pocillos, tal como se muestra en la realización de la FIG. 4B. Una vez en su lugar, se suministra presión negativa a al menos uno de los canales 122 (a través de una de las líneas de tubo de gas del sistema de tubos 30) de tal manera que se crea un vacío entre la placa 100 microfluídica y el colector 120 neumático. A medida que se crea el vacío, un operario (o un instrumento automático) puede presionar el colector 120 contra la placa 100 durante varios segundos para asegurar un contacto uniforme de la junta 132 de estanqueidad. Se forma un sellado hermético adecuado a medida que el volumen entre los pocillos, las paredes 105 laterales, la placa 100, y el colector 120 se convierte en un vacío. Una vez que se haya formado un sello, debe mantenerse el vacío mediante una presión negativa apropiada (p.ej., -8,2 PSI) para mantener un sellado y un vacío positivos a lo largo del transcurso del experimento. En determinadas realizaciones, el colector 120 neumático puede ser un colector F84 para CellASIC® ONIX, disponible en el comercio en EMD Millipore Corporation.
La FIG. 5 ilustra el colector 120 neumático y una pluralidad de canales 122 en mayor detalle. En la realización que se muestra, cada canal 122 incluye una entrada 124 del canal en un lado superior del colector 120, que se encuentra en comunicación con una respectiva línea de tubo de gas, p.ej., una línea del sistema de tubos de tipo cinta de 10 líneas de tubos que comprende el sistema de tubos 30 de la FIG. 1. Cada canal 122 está además en comunicación con al menos una salida 126 del canal situada en un lado inferior del colector 120 neumático. Cada salida 126 del canal se sitúa de tal manera que cuando el colector 120 neumático se sitúa sobre la placa 100 microfluídica, cada salida 126 de canal se sitúa sobre un pocillo en particular (p.ej., los pocillos de la placa 100 microfluídica de la FIG. 2). Además, las paredes 105 laterales de la placa 100 microfluídica se encuentran en contacto con la parte inferior del colector 120, aislando de este modo cada salida 126 del canal de tal manera que se encuentre solamente en comunicación con un único pocillo o área de la placa 100 microfluídica.
En esta realización, el colector 120 neumático está configurado con los suficientes canales 122 y salidas 126 de canales para adaptarse al número de pocillos y unidades de ensayo en la placa 100. Ocho de los canales 122 (es decir, los canales 122 marcados como “V1”-“V8”) incluyen cuatro salidas 126 de canales, correspondientes a las cuatro unidades de ensayo independientes de la placa 100 microfluídica de la FIG. 2. Por tanto, puede utilizarse una única entrada 124 de canal para aplicar presión a un pocillo en particular de cuatro unidades de ensayo en la placa 100 microfluídica, controlando las tasas de flujo a través de los canales 102 fluídicos de la placa 100 microfluídica. Sin embargo, en ciertas realizaciones, el número y la situación de los canales 122, entradas 124 de canales, y salidas 126 de canales puede modificarse para adaptarse a la configuración de una placa microfluídica o sistema de control en particular o a otros requerimientos para un experimento.
La pluralidad de canales 122 puede además comprender un canal 128 de ambiente gaseoso, que incluye una salida 126 de canal situada sobre la ventana 112 de inspección y las cámaras 104 de cultivo (tal como se muestra en la FIG. 2). El canal 128 de ambiente gaseoso puede utilizarse para proporcionar control atmosférico para la placa 100 microfluídica y lavar las células en la cámara 104 de cultivo con un ambiente gaseoso específico. Tal como se ha descrito previamente, la placa 100 microfluídica comprende una capa de un dispositivo permeable al gas (es decir, de PDMS) sobre un fondo de cristal. De este modo, los gases suministrados a la placa 100 microfluídica pueden suministrarse a las cámaras 104 de cultivo a través de la capa de dispositivo permeable al gas por difusión. En determinadas realizaciones, el gas suministrado a través del canal 128 de ambiente gaseoso comprende CO2 al 5%; sin embargo, puede utilizarse cualquier mezcla gaseosa, tal como mezclas que incluyan oxígeno y/o nitrógeno. Haciendo fluir gas de forma continuada a través del canal 128 de ambiente gaseoso, se mantiene un ambiente gaseoso estable para células de cultivo dentro de las cámaras 104 de cultivo. De este modo, el canal 128 de ambiente gaseoso proporciona un medio para controlar el entorno dentro de las cámaras 104 de cultivo distinto a colocar la placa 100 microfluídica en el interior de una incubadora. Esto tiene como resultado que el colector 120 se convierta en una “micro-incubadora”, independiente del aire ambiente, permitiendo una perfusión del medio continua y evitando la evaporación.
La pluralidad de canales 122 puede además comprender un canal 130 de vacío. La salida 126 de canal para el canal 130 de vacío se sitúa en un área entre los pocillos y las paredes 105 laterales de la placa 100 microfluídica. De este modo, suministrar una presión negativa al canal 130 de vacío cuando el colector 120 se encuentra posicionado sobre la placa 100 microfluídica crea un vacío en el volumen entre los pocillos, las paredes 105 laterales, el colector, y la placa 100 microfluídica, sellando de este modo el colector 120 a la placa 100.
Así, utilizando el colector 120 neumático, puede aplicarse presión a los pocillos individuales para activar la carga de células, el intercambio de soluciones, o la perfusión de medios. Las células pueden incubarse con un ambiente gaseoso adecuado, y el vacío asegura que el colector 120 permanezca sellado a la placa 100 microfluídica. Además, la conexión de las entradas 124 de canal a un controlador y ordenador correspondiente (tal como el controlador 40 y el ordenador 60 de la FIG. 1), puede utilizarse para automatizar diversos protocolos y experimentos que se ejecutan en la placa 100 microfluídica.
Tal como se ha indicado anteriormente, en esta realización, el sistema de tubos 30 comprende un sistema de tubos de tipo cinta de líneas de gas que presenta diez líneas de tubo: ocho para el control de la presión, una para atmósfera y uno para vacío. Sin embargo, pueden utilizarse diversas cantidades y tipos de conexiones de acuerdo con las realizaciones de la divulgación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el sistema de tubos 30 puede proporcionar un líquido a una placa 100 microfluídica u otro dispositivo. En ciertas realizaciones, el sistema de tubos 30 puede proporcionar líneas de tubo tanto de control de líquidos como de presión, o proporcionar control de temperatura para la placa 100 microfluídica.
Conexiones entre el colector y el controlador
Tal como se ha indicado anteriormente, el sistema de tubos 30 que conecta el colector 120 y el controlador puede comprender una pluralidad de líneas de tubo de gas, tal como el tubo de tipo cinta con 10 conductos. En ciertas realizaciones, el sistema de tubos 30 puede estar permanentemente conectado tanto al controlador 40 neumático como al colector 120. El sistema de tubos 30 puede también ser extraíble del controlador 40 neumático o del colector 120, o de ambos, mediante una variedad de mecanismos, entre los que se incluyen los neumáticos, magnéticos, el acoplamiento mecánico, y similares.
A. Primera realización de un conector neumático extraíble.
La FIG. 6 ilustra una realización de acuerdo con la invención de un conector 150 neumático. El conector 150 neumático puede ser utilizado como un mecanismo de acoplamiento para asegurar de forma extraíble el sistema de tubos 30 a un colector neumático, tal como el colector 120 neumático de la FIG. 5. Aunque en esta realización, el conector 150 neumático se posiciona entre el sistema de tubos 30 y el colector 120, en ciertas realizaciones el conector 150 neumático puede posicionarse entre el sistema de tubos 30 y el controlador 40. En aún unas realizaciones adicionales, los conectores 150 neumáticos pueden situarse en ambas posiciones.
En esta realización, el conector 150 neumático utiliza una línea de tubo 32 de vacío existente en el sistema de tubos 30 para asegurar de forma extraíble el conector 150 neumático al colector 120. Sin embargo, en ciertas realizaciones, el conector 150 neumático puede utilizar unas líneas de tubo alternativas separadas del sistema de tubos 30 para suministrar vacío o presión negativa para asegurar de forma extraíble el conector 150 neumático.
El conector 150 neumático puede comprender un cuerpo 152 en comunicación con el sistema de tubos 30, tal como el tubo de tipo cinta con 10 conductos en comunicación con un controlador neumático (tal como el controlador 40 de la FIG. 1). En la realización que se muestra, el cuerpo 152 consiste en PDMS transparente moldeado sobre una lámina de policarbonato. El conector 150 neumático puede configurarse para posicionarse sobre la superficie de un colector 120 neumático con una interfaz correspondiente como sustrato, de tal manera que cada línea de tubo de gas del sistema de tubos 30 se encuentra en comunicación con una entrada 124 de canal respectiva en el colector 120 (tal como se muestra en la realización de la FIG. 7). En esta realización, el cuerpo 152 consiste en una forma rectangular redondeada. Sin embargo, puede utilizarse una variedad de formas diferentes para alojar diversas configuraciones del sistema de tubos 30 y una interfaz y un sustrato correspondientes de acuerdo a diversas realizaciones de la divulgación.
La FIG. 8 ilustra diversos aspectos del conector 150 neumático en mayor detalle. El cuerpo 152 del conector 150 neumático comprende una superficie 164 interna que se configura para ser colocada sobre un sustrato correspondiente, tal como las entradas 124 de canal en el colector 120 neumático de la FIG. 5. El cuerpo 152 del conector 150 neumático comprende además una pluralidad de orificios 156 que atraviesan el cuerpo 152, de tal manera que los orificios 156 quedan expuestos a la superficie 164 interna. Algunos de los orificios 156 pueden estar rodeados por elementos de sellado, tal como unos elementos 158 de sellado. La superficie 164 interna puede además comprender un elemento 160 de sellado exterior que rodea cada uno de los orificios 156. En esta realización, al menos uno de los orificios 156 se utiliza como un orificio de vacío o un puerto 162 de vacío, que carece de un elemento 158 de sellado correspondiente.
Cada uno de los orificios 156 se encuentra en comunicación con una línea de tubo de gas correspondiente del sistema de tubos 30. Tal como se ha descrito previamente, el sistema de tubos 30 en esta realización comprende diez líneas de tubo de gas: las líneas de tubo 1-8 con control de presión, una línea de tubo de ambiente gaseoso, y una línea de tubo de vacío. Cada línea de tubo de gas se sitúa dentro de un orificio 156 correspondiente. Mientras que cada orificio 156 para las líneas de tubo con control de presión y la línea de tubo de ambiente gaseoso incluye un elemento 158 de sellado correspondiente, el conducto de vacío colocado dentro del puerto 162 de vacío no presenta un elemento de sellado.
Colocar el conector 150 contra una correspondiente interfaz o superficie en el colector 120 neumático hace que los elementos 158 de sellado y el elemento 160 de sellado exterior entren en contacto con ese sustrato. Cuando se coloca contra dicho sustrato, se forma un área 154 de retención por vacío. El área 154 de retención por vacío comprende un espacio o volumen que presenta unos bordes definidos por el elemento 160 de sellado, unos elementos 158 de sellado interiores, la superficie 164 interna, y el correspondiente sustrato contra el cual se coloca el conector 150. Además, los elementos 158 de sellado interiores crean una separación estanca a fluidos entre cada línea de gas dentro de cada orificio 156. Sin embargo, debido a que el puerto 162 de vacío no incluye un elemento 158 de sellado, el puerto 162 de vacío se encuentra en forma fluido comunicante con el área 154 de retención por vacío. De este modo, suministrar una presión negativa al puerto 162 de vacío (p.ej., a través del sistema de tubos 30 en comunicación con el controlador 40 de la FIG. 1) crea un vacío dentro del área 154 de retención por vacío. Por consiguiente, la diferencia en la presión entre el entorno exterior y el área 154 de retención por vacío sella el conector 150 neumático a la superficie, creando una conexión segura que puede ser accionada desactivando y activando la línea de tubo de vacío en comunicación con el puerto 162 de vacío.
Las FIGS. 9A-B ilustran el conector 150 neumático tal como se sitúa contra un colector 120. En uso, el conector 150 neumático se sitúa contra las entradas 124 de canal del colector 120 neumático. Cada uno de los orificios 156 se configura para estar posicionados sobre una correspondiente entrada 124 de canal. Accionar el conector 150 neumático creando un vacío dentro del área 154 de retención por vacío coloca, por tanto, cada línea de tubo de gas del sistema de tubos 30 en comunicación con una entrada 124 de canal respectiva. Los elementos 158 de sellado evitan sustancialmente la comunicación entre cada entrada 124 de canal, minimizando cualquier mezcla o pérdida entre los canales. Además, en esta realización, el colector 120 neumático también incluye el canal 130 de vacío. De este modo, creando un vacío en el área 154 de retención por vacío suministra además un vacío al canal 130 de vacío a través de su correspondiente entrada 124 de canal, sellando el colector 120 a una placa microfluídica. De esta manera, el conector 150 neumático es capaz de utilizar una línea de tubo de vacío existente tanto para mantener el conector 150 neumático en su lugar contra el colector 120 neumático, como para simultáneamente asegurar el colector 120 neumático a la placa microfluídica. Una vez asegurado, el conector 150 puede ser utilizado a continuación para suministrar una presión variable, gas, líquido o un ambiente gaseoso específico a diversos componentes de la placa microfluídica.
En esta realización, los elementos 158 de sellado pueden consistir en unas juntas tóricas, y el elemento 160 de sellado puede consistir en una junta de estanqueidad, cada una de las cuales presenta un grosor, altura y relación de compresibilidad similares. Sin embargo, en ciertas realizaciones, pueden utilizarse otros tipos de elementos de sellado, siempre que los elementos de sellado eviten suficientemente la relación fluido-comunicante entre los orificios 156 y eviten de este modo cualquier pérdida entre las líneas de tubos de gas del sistema de tubos 30. Además, pueden utilizarse otros tipos de elementos de sellado siempre que se cree un área 154 de retención por vacío que pueda sostener el vacío para asegurar el conector 150 al colector 120. Idealmente, la elección de los elementos 158 de sellado debería dar como resultado unas bajas tasas de pérdidas, tal como menos de 0,1 ml/minuto cuando las líneas de tubos de gas se encuentren suministrando 10 PSI y el conducto de vacío se mantenga a -8,2 PSI. Aunque en esta realización, el sistema de tubos 30 comprende diez líneas de tubos que incluyen un conducto de vacío, en otras realizaciones, pueden utilizarse diversos números y combinaciones de líneas de tubos, siempre que la combinación de como resultado una conexión segura al colector 120.
Tal como se ha descrito anteriormente, en uso, el conector 150 neumático se coloca contra la interfaz 134 neumática y se activa el vacío. Alternativamente, el vacío puede activarse antes de colocar el conector 150 neumático contra la interfaz 134 neumática. El conducto de vacío activo sujeta, mantiene y comprime fácilmente los elementos 158 de sellado y el elemento 160 de sellado exterior contra el sustrato del colector 120, arrastrando el conector 150 hacia el sustrato del colector, creando un sellado estanco a fluidos y estableciendo una conexión fiable de todas las líneas de tubos de presión, reduciendo sustancialmente cualquier pérdida o “mezcla”. Debido a el área 154 de retención por vacío, los elementos 158 de sellado, y al elemento 160 de sellado exterior, el conector 150 neumático permite una alineación variable del conector y un sellado hermético consistente, independientemente de la destreza del operario. Además, el mal alineamiento puede detectarse mediante una caída en la presión o la incapacidad de proveer de presión o gas a cualquiera de las correspondientes entradas 124 de canal. Esta detección puede ser realizada por un controlador o un ordenador en comunicación con el sistema de tubos 30, tal como el controlador 40 o el ordenador 60, respectivamente, de la FIG. 1.
En determinadas realizaciones, el colector 120 puede comprender características adicionales para ayudar al alineamiento apropiado del conector 150 al colector 120 y las entradas 124 de canal. La FIG. 10 ilustra una realización de un colector 120 neumático para su uso con el conector 150 neumático que incluye una interfaz 134 neumática. En esta realización, la interfaz 134 neumática comprende una lengüeta que se extiende desde el colector 120 neumático que incluye las entradas 124 de canal en comunicación con los canales 122, el canal 128 de ambiente gaseoso, y el canal 130 de vacío del colector 120 neumático. La interfaz 134 neumática puede también comprender un mecanismo 136 de alineamiento para el alineamiento adecuado, tal como una escotadura o un reborde conformado para recibir el conector 150 neumático y para mantenerlo en su lugar cuando se posiciona sobre la interfaz 134 neumática. Sin embargo, en ciertas realizaciones, la interfaz 134 neumática puede simplemente comprender la pluralidad de entradas 124 de canal sin ninguna característica adicional (p.ej., la realización que se muestra en la FIG. 5).
Las FIGS. 11A-B ilustran otra realización de una interfaz 170 neumática para su uso con un conector 150 neumático. La interfaz 170 neumática puede estar situada entre el colector y el tubo, o bien entre el controlador y el tubo. En esta realización, la interfaz 170 neumática se conecta a un controlador neumático, tal como el controlador 40 de la FIG. 1. Tal como se muestra, la interfaz 170 neumática comprende un cuerpo 172 que tiene una superficie 174 coincidente que comprende una pluralidad de entradas 176 de canal en comunicación con los canales dentro del controlador 40. El cuerpo 172 y la superficie 174 coincidente constan de una forma de rectángulo redondeado para alojar la colocación del conector 150 neumático. En uso, el conector 150 neumático se coloca sobre la interfaz 170 de tal manera que la línea de tubo 32 de vacío del sistema de tubos 30 se encuentre en comunicación con un respectivo canal de vacío de la interfaz 170. La línea de tubo 32 de vacío se activa a continuación, asegurando el conector 150 a la interfaz 170 de la manera que se ha descrito anteriormente.
En ciertas realizaciones, la placa 100 microfluídica o el colector 120 neumático puede no incluir un canal 130 de vacío. Por tanto, es estas realizaciones, un conector 150 neumático de acuerdo con la divulgación puede comprender un puerto 162 de vacío que no está en comunicación con un canal 130 de vacío del colector 120. En estas realizaciones, el puerto 162 de vacío se utiliza únicamente para asegurar el conector 150 al colector, colocando de este modo cada orificio 156 en comunicación con una respectiva entrada 124 de canal.
El conector 150 neumático da como resultado una variedad de ventajas. Por ejemplo, el conector 150 neumático permite que el colector 120 se limpie fácilmente, o incluso que se utilice como una tapa o cubierta de la placa durante la transferencia de muestras dentro de los laboratorios. Debido a que el conector 150 neumático utiliza la línea de tubo de vacío existente para mantenerse en su lugar durante su uso, no se requiere un vacío o elementos neumáticos adicionales. Por tanto, el conector 150 neumático puede utilizar material pre-existente que también puede ser utilizado para controlar un colector con una conexión de estilo umbilical, o permanente. Además, estableciendo una fuerza de sujeción casi automática, el conector 150 neumático facilita el flujo de trabajo del operario y reduce las oportunidades de mal funcionamiento.
El conector 150 neumático es particularmente ventajoso en entornos de sistema de control microfluídico que utilizan la automatización. Tal como se ha señalado anteriormente, en esta realización, la placa 100 microfluídica comprende un formato de 96 pocillos conforme al estándar SBS, y de este modo pueden utilizarse varias máquinas estándar para crear un sistema automatizado. En una realización, un sistema automatizado incluye un brazo robótico o gestor de la placa que desplaza la placa 100 microfluídica hasta una estación en particular. La placa 100 microfluídica puede ya estar preparada e incluir el colector 120 neumático; sin embargo, en ciertas realizaciones, el sistema automatizado puede dispensar líquidos en el interior de los pocillos de la placa 100 y también introducir el colector 120 neumático. El conector 150 neumático sería introducido entonces mecánicamente por la interfaz 134 neumática. Activar la línea de tubo de vacío asegura entonces automáticamente el conector 150 neumático a la interfaz 134 neumática, estableciendo una conexión segura, mantenida por vacío sin ninguna intervención externa o manual. Esta característica supone una ventaja significativa sobre los conectores que utilizan el acoplamiento o medios de sujeción mecánicos. Además, el conector 150 neumático presenta un conector fiable y reproducible directamente en un punto de conexión del colector 120 neumático.
Tal como se ha señalado anteriormente, el área 154 de retención por vacío y los elementos 158 de sellado separan físicamente cada línea de tubo de gas. Sin embargo, las pérdidas de presión pueden ocurrir todavía debido a un sellado mal alineado, roto, o incompleto de cualquier otro modo. Si pasa desapercibido, esta pérdida de presión puede conducir a que se apliquen presiones incorrectas a cada canal 122, desviando potencialmente los resultados de un experimento que se esté realizando en la placa 100 microfluídica. Una ventaja de utilizar un conector 150 neumático extraíble es que cualquier sellado incompleto que tenga como resultado una pérdida de presión entre las líneas de tubos de gas puede ser reconocido como una anomalía en la presión de vacío dentro del área 154 de retención por vacío. En ciertas realizaciones, el controlador 40 y/o el ordenador 60 se configuran para reconocer las desviaciones en la presión dentro del área 154 de retención por vacío y proporciona esta información, p.ej., a través de una alerta u otro medio, a un operario. De este modo, el operario puede entonces tomar las medidas correctoras, tal como re-asentando el conector 150 neumático, para asegurar el sellado positivo.
B. Segunda realización de un conector neumático extraíble
Esta realización no es parte de la invención. Tal como se ha señalado anteriormente, el sistema de tubos 30 de la FIG. 1 puede también ser extraíble del controlador 40 mediante una variedad de medios. Por ejemplo, en la interfaz entre el sistema de tubos 30 y el controlador 40, puede utilizarse una variedad de medios de acoplamiento, tales como medios neumáticos, magnéticos, acoplamiento mecánico, y similares. Las FIGS. 12A-14 ilustran otra realización de un conector 200 neumático extraíble de acuerdo con la divulgación. El conector 200 neumático puede posicionarse entre el sistema de tubos 30 y el controlador 40, y puede configurarse para asegurar de forma extraíble el conector 200 neumático al controlador 40. Además, en esta realización, el conector 200 neumático comprende además filtros de línea, que pueden utilizarse para permitir el paso de gas pero evitar el flujo de fluidos.
Tal como se muestra en la realización de las FIGS. 12A-B, el conector 200 puede comprender un alojamiento 202. El alojamiento 202 puede comprender PDMS transparente, plástico moldeado u otro material apropiado. El alojamiento 202 comprende además un extremo 204 para el sistema de tubos y un extremo 206 de acoplamiento. Una pluralidad de puertos 230 macho se encuentran dispuestos en el interior y atraviesan lateralmente el alojamiento 202, de tal manera que cada puerto 230 macho se extiende tanto desde el extremo 204 para el sistema de tubos como desde el extremo 206 de acoplamiento. En el extremo 204 para el sistema de tubos, cada puerto 230 macho comprende un conector 234 de espiga para conectarse con una línea de tubo de gas, tal como las líneas de tubos de gas que comprenden el sistema de tubos 30 de la FIG. 1. Para colocar el puerto 230 macho en comunicación con un tubo, una línea de tubo de gas correspondiente del tubo se coloca sobre el conector 234 de espiga. Aunque en esta realización, las líneas de tubos de gas del sistema de tubos 30 se aseguran utilizando el conector 234 de espiga, pueden utilizarse otras formas de conexión para las líneas de tubos de gas, tal como conexiones TC, conexiones Luer, y similares.
En el extremo 206 de acoplamiento, cada puerto 230 macho comprende además una sección 250 escalonada que se configura para acoplarse con un puerto 280 hembra correspondiente en una interfaz 260 en un controlador neumático, tal como el controlador 40 de la FIG. 1. Además, los puertos 230 macho comprenden un canal 232 que se extiende desde el conector 234 de espiga hasta la sección 250 escalonada, que permite el paso de gas, líquido u otras sustancias entre el sistema de tubos 30 y el controlador 40. Al menos uno de los puertos 230 macho puede designarse para una función en particular, tal como un puerto 242 de vacío. Además, un par de lengüetas 208 se extienden lateralmente desde cada lado del alojamiento 202 en el extremo 204 para el sistema de tubos. Las lengüetas 208 pueden utilizarse, por ejemplo, para sujetar el conector 200 para acoplar o desacoplar el conector 200 de la interfaz 260 correspondiente, que puede ser realizada ya sea manualmente, o mediante la automatización con el hardware configurado de forma apropiada.
El alojamiento 202 puede además comprender una espiga 210 que comprende un imán 212 conector situado en el extremo 206 de acoplamiento. En esta realización, el alojamiento 202 comprende dos espigas 210 en cada lado de los puertos 230 macho, comprendiendo cada espiga 210 un imán 212 conector. Sin embargo, en ciertas realizaciones, el alojamiento 202 puede comprender una única espiga, múltiples espigas, carecer de espiga o incluir espigas sin imanes. De forma similar, en ciertas realizaciones, el alojamiento 202 puede comprender un único imán, múltiples imanes, carecer de un imán, o incluir imanes sin espigas. En la realización que se muestra, los imanes 212 conectores tienen una forma similar a la superficie adherida de la espiga 210; sin embargo, pueden utilizarse una variedad de imanes y formas.
En la realización que se muestra, cada espiga 210 y cada imán 212 conector tienen una forma para ser recibidos por una correspondiente apertura 264 que contiene un imán 266 receptor en la interfaz 260. Puede utilizarse la fuerza de atracción entre cada imán 212 conector e imán 266 receptor para asegurar el conector 200 a la interfaz 260, colocando de este modo los puertos 230 macho de forma fluido-comunicante con los puertos 280 hembra. Además, pueden utilizarse los imanes 212, 266 para ayudar a alinear y colocar de forma apropiada el conector 200 sobre la interfaz 260. Por ejemplo, la polaridad de los imanes 212 conectores puede configurarse para que sea la misma que la polaridad de los imanes 266 receptores cuando el conector 200 se posiciona sobre la interfaz 260 hacia la parte posterior o en otra posición incorrecta de cualquier otro modo, dando como resultado de este modo una fuerza resistiva que evita que el conector 200 se acople con la interfaz 260. Sin embargo, en ciertas realizaciones, ya sea los imanes 212 conectores o los imanes 266 receptores pueden consistir simplemente en una pieza de metal. En estas realizaciones, si se desea un alineamiento apropiado, pueden utilizarse otras formas de acoplamiento, p.ej., enchavetando o espaciando la colocación de los puertos 230 macho y los puertos 280 hembra de tal manera que el conector 200 pueda únicamente acoplarse con la interfaz 260 en una única posición. Por ejemplo, tal como se muestra en la FIG. 13A, el espaciado entre el puerto 242 de vacío y el puerto 230 macho puede ser ligeramente más ancho que espaciado entre los otros puertos 230 macho. De forma similar, en ciertas realizaciones, el tamaño y/o la forma de las aperturas 264 puede variar uno en comparación con otro para aceptar únicamente una espiga 210 y/o un imán 212 conector en particular en un conector 200. Diversas realizaciones y configuraciones se encuentran dentro del alcance de la presente divulgación.
En ciertas realizaciones, otras formas de asegurar el acoplamiento, en oposición a la fuerza magnética, puede ser utilizada para asegurar el conector 200 a la interfaz 260. Por ejemplo, el conector 200 puede utilizar una fuerza de vacío existente en la línea, como en el conector 150 de la FIG. 8, para asegurar de forma neumática el conector a la interfaz. Alternativamente, pueden utilizarse otros medios mecánicos para asegurar el conector 200 a la interfaz 260, tales como tornillos, tornillos de mariposa, pernos, y similares. Por ejemplo, unos tornillos de mariposa pueden ser preferibles en algunas realizaciones, ya que proporcionan una conexión fiable entre el conector 200 y la interfaz 260 que es menos probable que se libere de forma accidental. Sin embargo, en las realizaciones que utilizan la automatización, el acoplamiento neumático y/o magnético puede ser preferible, ya que se necesita menos fuerza para desacoplar y acoplar el conector 200.
En referencia a las FIGS. 13A-B y FIG. 14, en esta realización, el alojamiento 202 comprende además una pluralidad de orificios 216 que atraviesan el alojamiento 202, de tal manera que los orificios 216 se abren al extremo 204 para el sistema de tubos y al extremo 206 de acoplamiento. Cada orificio 216 puede comprender además una sección 218 de ajuste para recibir y asegurar uno de los puertos 230 macho al orificio 216, y una sección 220 abierta próxima al extremo 206 de acoplamiento. En ciertas realizaciones, la sección 218 de ajuste puede comprender características adicionales para recibir y asegurar un puerto 230 macho, tal como roscas, ranuras, reducciones graduales, y similares. En la realización que se muestra, la sección 218 de ajuste tiene un diámetro menor que la sección 220 abierta, y la sección 218 de ajuste y una sección 220 abierta son axiales una con respecto a la otra. Además, un orificio 216 puede estar destinado a una función en particular, tal como la de vacío, para el puerto 242 de vacío. Esta intención puede designarse en el alojamiento 202 mediante una característica o indicador 214 estructural, tal como una superficie elevada en el extremo 204 para el sistema de tubos. Alternativamente, el alojamiento 202 puede utilizar otras características, tales como marcas en el extremo 204 para el sistema de tubos o un espaciado o disposición de conectores enchavetados. Para designar el uso de orificios y puertos para una función en particular. En la realización que se muestra, el puerto 242 de vacío también se colorea de forma diferente de los puertos 230 macho como una indicación del uso al que está destinado.
En la realización que se muestra, la pluralidad de puertos 230 macho están posicionados dentro de los orificios 216. Cada puerto 230 macho puede comprender dos piezas separadas, una jeringuilla 252 y un filtro 244, que se configuran para acoplarse entre sí para formar el puerto 230 macho. Cuando se acoplan entre sí, el canal 232 (tal como se muestra en las FIGS. 12A-B) se extiende a través de la jeringuilla 252 y el filtro 244. En esta realización, cada uno de entre la jeringuilla 252 y el filtro 244 puede comprender un cuerpo con diversos componentes. La jeringuilla 252 comprende el conector 234 de espiga, un perno 236, un segmento 238 roscado, y un segmento 240 cónico. Para posicionar la jeringuilla 252 dentro de uno de los orificios 216, el segmento 240 cónico se sitúa dentro de la sección 218 de ajuste a través del extremo 204 para el sistema de tubos del alojamiento 202. La jeringuilla 252 se hace girar a continuación sujetando el perno 236, haciendo que el segmento 238 roscado para acoplarse con la superficie interna de la sección 218 de ajuste. La jeringuilla 252 se posiciona adecuadamente dentro del orificio 216 cuando el perno 236 se encuentra en contacto con la superficie del extremo 204 para el sistema de tubos, asegurando de este modo la jeringuilla 252 dentro del orificio 216.
Aunque en esta realización, la jeringuilla 252 y el filtro 244 son separables, en ciertas realizaciones, estos elementos pueden comprender un único componente. Además, aunque el conector 234 de espiga, el perno 236, el segmento 238 roscado, y el segmento 240 cónico está dispuestos en este orden a lo largo de la jeringuilla 252, estos elementos pueden disponerse en formas alternas para alojar realizaciones alternas de los orificios 216 y/o alojamientos 202 de acuerdo con la divulgación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un perno 236 puede colocarse bajo un segmento 238 roscado de manera que la jeringuilla 252 puede posicionarse dentro del orificio 216 del extremo 206 de acoplamiento. De forma similar, en ciertas realizaciones, el segmento 238 roscado puede comprender otras características, tales como ranuras o reducciones graduales, para asegurar la jeringuilla 252 dentro del orificio 216. En aún unas realizaciones adicionales, las diversas características de la jeringuilla 252 y el filtro 244 pueden moldearse como parte del alojamiento 202, por ejemplo, de tal manera que el canal 232 sea un componente integral del alojamiento 202. Se considera que diversas realizaciones se encuentran dentro del alcance de la divulgación.
Tal como se ha señalado anteriormente, cada puerto 230 macho puede comprender dos piezas separadas, una jeringuilla 252 y un filtro 244. El filtro 244 puede configurarse para acoplarse con la jeringuilla 252, por ejemplo, utilizando una conexión de tipo Luer (tal como una conexión Luer slip (deslizante) o Luer lock (de bloqueo)), roscas, u otras formas de acoplamiento. En esta realización, el filtro 244 comprende una sección 246 receptora, un elemento 248 de filtro dispuesto dentro del canal 232, y la sección 250 escalonada. La parte del canal 232 dentro de la sección 246 receptora puede ser cónica para recibir el segmento 240 cónico de la jeringuilla 252. De este modo, para asegurar el filtro 244 a la jeringuilla 252, el filtro 244 se posiciona dentro de la sección 220 abierta del orificio 216 de tal manera que la sección 246 receptora del filtro 244 recibe el segmento 240 cónico de la jeringuilla 252. El filtro 244 se presiona a continuación contra la jeringuilla 252, asegurando el filtro 244 a la jeringuilla 252 por fricción y creando un sellado estanco a fluidos.
En esta realización, el filtro 244 comprende el elemento 248 de filtrado dispuesto dentro del canal 232. El elemento 248 de filtrado puede constar de cualquier tipo de filtro, tal como filtros hidrófobos y filtros PTFE. De esta manera, los filtros 244 pueden permitir el paso de aire y otros gases, pero evita el paso de agua y otros fluidos. El tamaño, la forma, y los tipos de filtros 244 pueden también variar dependiendo de una tasa de flujo o de otros parámetros deseados. Por ejemplo, en esta realización, los filtros 244 constan de nueve filtros PTFE de 4mm 0.45pm y un filtro PTFE de 13 mm 0.45pm PTFE. El único filtro de 13mm de diámetro puede utilizarse para una línea de tubo de vacío conectada al puerto 242 de vacío, que puede beneficiarse de una tasa de flujo de aire más elevada. Los filtros pueden constar de, por ejemplo, filtros de jeringuilla Millex® disponibles en el comercio por EMD Millipore Corporation. Sin embargo, en ciertas realizaciones, un filtro 244 puede carecer de un elemento 248 de filtrado, y de este modo permitir el paso ya sea de gas o de líquido.
En esta realización, los filtros 244 son reemplazables. En algunas realizaciones, los filtros pueden reemplazarse expulsando cada uno de los filtros 244 y reemplazándolos con un nuevo juego. En ciertas realizaciones, los filtros pueden ser reemplazados mediante expulsión y reemplazo con un nuevo juego, p.ej., utilizando medios mecánicos. De forma similar, en ciertas realizaciones, los filtros 244 pueden encontrarse simultáneamente unidos, p.ej., colocando el conector 200 sobre una matriz de filtros 244 espaciados de forma apropiada para recibir cada una de las partes cónicas de las correspondientes jeringuillas. Sin embargo, en aún otras realizaciones, los filtros 244 pueden conectarse permanentemente a un conector 200. Se considera que diversas realizaciones y configuraciones se encuentran dentro del alcance de la divulgación.
El conector 200 está configurado para acoplarse con una interfaz 260 correspondiente, que puede estar situada en cualquier lado del sistema de tubos 30, tal como en un colector o controlador. Por ejemplo, un controlador, tal como el controlador 40 de la FIG. 1, puede además comprender una interfaz 260 configurada para recibir el conector 200. En la realización que se muestra en las FIGS. 13A-B y FIG. 14, la interfaz 260 comprende una pluralidad de puertos 280 hembra que reciben los puertos 230 macho del conector 200, situando los puertos 280 hembra y los puertos 230 macho de forma fluido-comunicante. Cada puerto 280 hembra comprende un elemento 282 de sellado posicionado sobre una abertura 284 en comunicación con un canal 286 del controlador 40 neumático. Cada canal 286 puede configurarse para suministrar un líquido, gas, u otra sustancia a los puertos 280 hembra. En la realización que se muestra, cada canal 286 está configurado para suministrar una presión neumática variable desde el controlador 40. Por consiguiente, cuando los puertos 230 macho del conector 200 se encuentran en comunicación con los puertos 280 hembra de la interfaz 260, el canal 232 del puerto 230 macho está en comunicación con el canal 286 del controlador 40. Por consiguiente, el sistema de tubos 30 está en relación fluido-comunicante con los canales 286 del controlador 40 a través del conector 200.
Los elementos 282 de sellado se utilizan para separar de forma fluida cada puerto 280 hembra, y por consiguiente cada canal 286, uno de otro. Los elementos 282 de sellado pueden ser retenidos mediante un panel 262. En la realización que se muestra, el panel 262 comprende aberturas para cada uno de los puertos 280 hembra y aberturas 264. En ciertas realizaciones, los elementos 282 de sellado pueden posicionarse dentro de ranuras definidas dentro de las aberturas 284 del puerto 280 hembra, que puede complementar o reemplazar el panel 262. Los elementos 282 de sellado pueden comprender, por ejemplo, juntas tóricas que pueden además comprender una sección en forma de “U” para permitir una baja fuerza de inserción.
En la realización que se muestra en las FIGS. 12A y 13A, el conector 200 puede separarse inicialmente y desacoplarse de la interfaz 260 en el controlador 40. Tal como se muestra en las realizaciones de las FIGS. 12B y 13B, el conector 200 se acopla con la interfaz 260 cuando el extremo 206 de acoplamiento se pone en contacto con la interfaz 260 de tal manera que la espiga 210 con el imán 212 conector se introduce en la abertura 264 correspondiente con el imán 266 receptor, utilizando de este modo la atracción para asegurar el conector 200 a la interfaz 260. Acoplar el conector 200 a la interfaz 260 causa además que cada puerto 230 macho se introduzca en un correspondiente puerto 280 hembra, colocando de este modo cada línea de tubo de gas del sistema de tubos 30 de forma fluido-comunicante con los canales 286 del controlador. Además, cada elemento 282 de sellado se coloca en contacto con la sección 250 escalonada del correspondiente filtro 244, evitando sustancialmente la relación fluido-comunicante entre cada canal 286. De este modo, el controlador 40 puede suministrar niveles precisos de presión variable, incluyendo el vacío, a un colector correspondiente aguas abajo para controlar un proceso microfluídico o un experimento en una placa microfluídico.
De forma similar al conector 150 neumático, el conector 200 neumático tiene como resultado una variedad de ventajas, tales como la facilidad de limpieza, transporte del colector y tubo, reducción del flujo de trabajo de un operario, aplicabilidad a la automatización, y la identificación de elementos de sellado incompletos o imperfectos. Adicionalmente, el uso de una pluralidad de filtros 244 en un único conector 200 presenta una ventaja significativa en cuanto que todos los filtros 244 pueden ser extraídos simultáneamente del controlador al mismo tiempo que se desacopla del conector, en oposición a la extracción individual de cada filtro. De este modo, el conector 200 proporciona una conexión rápida, casi automática con el controlador.
Más aún, el uso de filtros 244, tal como filtros hidrófobos, en el conector 200 extraíble entre el sistema de tubos 30 y el controlador 40 presenta ventajas adicionales. Por ejemplo, si un líquido fluye hacia atrás desde el colector 120 a través del sistema de tubos 30, los filtros 244 evitan que el líquido se introduzca en los canales 286, dañando o contaminando potencialmente el controlador 40. Los filtros 244 pueden también ser utilizados para evitar la contaminación del sistema de tubos 30 y un colector y placa microfluídica aguas abajo, tal como la placa 100 microfluídica y el colector 120 unido al sistema de tubos 30 de las FIGS.4A-B. Más aún, los filtros 244 que utilizan una conexión deslizante, roscada u otra forma de conexión extraíble pueden ser de un solo uso, ayudando a evitar la contaminación cada vez que el conector 200 se asegura a la interfaz 260 del controlador 40.
Un conector 200 que incorpora una pluralidad de filtros 244 puede también ser utilizado para limpiar de forma eficaz tanto el colector 120 como el sistema de tubos. Los métodos de limpieza convencionales de las líneas de tubos de gas y el sistema de tubos asociado con el control neumático de dispositivos microfluídicos implican habitualmente aspirar una solución de limpieza en el interior de una jeringuilla, y a continuación inyectar la solución de limpieza en líneas de tubos individuales. En contraste, el controlador 40 puede configurarse para aspirar una solución de limpieza, tal como peróxido de hidrógeno, en el sistema de tubos 30, limpiando de este modo todas las líneas de tubo de gas que comprenden el sistema de tubos 30 simultáneamente.
Placa de limpieza microfluídica y método de uso
Las FIGS. 15-17 ilustran una placa 300 de limpieza para limpiar un colector y un sistema de tubos. La placa 300 de limpieza puede comprender una variedad de materiales, tales como PDMS, plástico moldeado, y similares. La placa 300 de limpieza tiene unas dimensiones similares a una placa microfluídica correspondiente, tal como la placa 100 microfluídica de la FIG. 2. Por consiguiente, en la realización que se muestra en la FIG. 17, un colector, tal como el colector 120 de las FIGS. 4A-B, puede posicionarse sobre la placa 300 de limpieza de tal manera que se encuentre en relación fluido-comunicante con la placa 300 de limpieza, justo como el colector 120 se posicionaría sobre y entraría en relación fluido-comunicante con la placa 100 microfluídica. Además, un controlador puede suministrar vacío a la placa 300 de limpieza a través de un canal de vacío para sellar herméticamente el colector a la placa. En la realización que se muestra en las FIGS. 15-16, la placa 300 de limpieza comprende además unas paredes 302 laterales que se elevan desde una superficie 304 de la placa 300 de limpieza. Las paredes 302 laterales entran en contacto con el colector cuando el colector se sella herméticamente a la placa. La placa 300 de limpieza puede comprender una pluralidad de pocillos, que en la realización que se muestra comprende un pocillo 306 central, un pocillo 308 de la línea de tubo del gas, y un pocillo 310 de la línea de tubo de vacío. El pocillo 306 central y el pocillo 308 de la línea de tubo de gas puede llenarse con una solución de limpieza, tal como una solución de peróxido de hidrógeno, una solución de alcohol, y similares. La placa 300 de limpieza comprende además una pluralidad de canales 312 de solución de limpieza. En la realización que se muestra en la FIG. 17, que ilustra el colector 120 de la FIG. 5 alineado sobre la placa 300 de limpieza de la FIG. 16, el pocillo 308 de la línea de tubo de gas y el pocillo 310 de la línea de tubo de vacío se encuentran posicionados bajo las salidas para el canal 128 de ambiente gaseoso y el canal 130 de vacío del colector 120, respectivamente. De forma similar, los canales 312 de solución de limpieza se encuentran posicionados bajo las salidas 126 de canal del colector. En referencia a las FIGS. 15-16, los canales 312 de solución de limpieza comprenden además unas aberturas 314, que se encuentran en forma fluido-comunicante con una pluralidad de canales 316 de transferencia en relación fluido-comunicante con el pocillo 306 central. En esta realización, los canales 316 de transferencia comprenden cuatro cavidades en la base del pocillo 306 central y un canal interno (no se muestra) que se eleva desde la base y en comunicación con las aberturas 314 dentro de los canales 312 de solución de limpieza.
En esta realización, las paredes laterales del pocillo 306 central, y el pocillo 308 de la línea de tubo de gas, y los canales 312 de solución de limpieza se elevan a la misma altura que las paredes 302 laterales de la placa 300 de limpieza, y de este modo se separan de forma fluida entre sí cuando el colector 120 se sella a la placa. En contraste, las paredes laterales del pocillo 310 de la línea de tubo de vacío se elevan únicamente hasta la superficie 304 de la placa. De este modo, para sellar un colector a la placa 300 de limpieza (en la realización que se muestra en la FIG.
17), el colector se alinea sobre y se coloca encima de la placa y se presiona contra la placa. Una línea de tubo de vacío en comunicación con el colector 120 se activa a continuación. Activar la línea de tubo de vacío sella herméticamente el colector 120 a la placa creando un vacío en el volumen entre la superficie 304, las paredes laterales 302, y las paredes laterales del pocillo 306 central, el pocillo 308 de la línea de tubo de gas, y los canales 312 de solución de limpieza.
Una vez que el colector 120 haya sido sellado a la placa 300 de limpieza, puede realizarse una secuencia de limpieza que aspira la solución de limpieza colocada en los pocillos de la placa 120 de limpieza hacia el interior del colector y del sistema de tubos entre el colector 120 y el controlador, tal como el controlador 40 de la FIG. 1. En primer lugar, el pocillo 306 central y el pocillo 308 de la línea de tubo de gas puede llenarse con una solución de limpieza. El colector 120 se sitúa a continuación sobre la placa 300 de limpieza, y el protocolo de limpieza puede activarse en el controlador 40. El controlador suministra presión negativa a cada uno de los canales dentro del colector 120. La presión negativa aspira la solución de limpieza del pocillo 306 central hacia el interior de los canales 316 de transferencia, a través de los canales 312 de solución de limpieza, y hacia el interior de las salidas 126 del colector. De forma similar, la solución de limpieza del pocillo 308 de la línea de tubo de gas se aspira hacia el interior de la salida para el canal 128 de ambiente gaseoso del colector. A medida que la solución de limpieza atraviesa los canales del colector 120, la solución de limpieza continúa hacia el interior del sistema de tubos 30, limpiando de este modo cada una de las líneas de tubos de gas que comprenden el sistema de tubos 30. Finalmente, la solución de limpieza es detenida por el filtro 244 del conector 200 (tal como se muestra en las realizaciones de las FIGS. 12A-B), de este modo maximizar la limpieza de la longitud del sistema de tubos 30, el colector 120, y cualquier componente intermedio. Además, debido a que el filtro 244 detiene el flujo de la solución de limpieza, el conector 200 también minimiza cualquier riesgo de daño al controlador 40 como resultado del protocolo de limpieza.
Una vez que el proceso de limpieza se complete, puede ser invertido de tal manera que la solución de limpieza regresa hacia el interior de la placa 300 de limpieza. El colector 120 puede entonces desconectarse de la placa 300 de limpieza. El colector queda entonces preparado para su uso para acoplarlo con una placa microfluídica para un experimento. Si los filtros 244 del conector 200 son de un solo uso, éstos pueden ser reemplazados.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Conector neumático extraíble para su uso con un dispositivo microfluídico, que comprende:
un cuerpo (152) que presenta una pluralidad de orificios (156) que lo atraviesan, donde cada orificio (156) está rodeado de un elemento (158) de sellado en una superficie (164) interna del cuerpo (152);
un puerto (162) de vacío dispuesto en la superficie (164) interna del cuerpo (152); y un elemento (160) de sellado exterior en la superficie (164) interna del cuerpo (152) que rodea los elementos (158) de sellado y el puerto (162) de vacío;
en donde se crea un área (154) de retención por vacío en el volumen entre el elemento (160) de sellado exterior y cada uno de los elementos (158) de sellado cuando la superficie (164) interna del cuerpo (152) se coloca contra un sustrato.
2. Conector neumático extraíble según la reivindicación 1, que además comprende una pluralidad de líneas de tubos de gas, en donde cada línea de tubo de la pluralidad de líneas de tubos de gas se coloca dentro del correspondiente orificio (156).
3. Conector neumático extraíble según la reivindicación 2, que además comprende una línea de tubo (32) de vacío colocada dentro del puerto (162) de vacío.
4. Conector neumático extraíble según la reivindicación 3, en donde la línea de tubo (32) de vacío se configura para suministrar una presión negativa al puerto (162) de vacío, de tal manera que se crea un vacío dentro del área (154) de retención por vacío.
5. Conector neumático extraíble según la reivindicación 1, en donde el elemento (158) de sellado que rodea cada orificio (156) y el elemento (160) de sellado tienen una relación de compresibilidad similar, y/o en donde el elemento (158) de sellado que rodea cada orificio (156) comprende una junta tórica, y el elemento (160) de sellado exterior comprende una junta hermética.
6. Método para asegurar un conector (150) neumático a un colector (120) neumático para su uso con un dispositivo microfluídico, que comprende:
colocar un conector (150) neumático sobre dicho colector (120) neumático, dicho conector (150) neumático que comprende una pluralidad de líneas de tubo de gas, cada una rodeada por un respectivo elemento (158) de sellado, y un elemento (160) de sellado exterior que rodea los elementos (158) de sellado y un puerto (162) de vacío;
activar una fuente de vacío en comunicación con el puerto (162) de vacío, de tal manera que activar la fuente de vacío crea un sellado hermético positivo entre dicho conector (150) neumático y dicho colector (120) neumático; y
suministrar una presión a al menos una línea de tubo de gas de dicha pluralidad de líneas de tubos de gas.
7. Método según la reivindicación 6, en donde activar una fuente de vacío en comunicación con dicho conector (150) neumático causa que cada uno de los elementos (158) de sellado esté en contacto con una superficie (164) interna de un cuerpo (152) del conector (158) neumático y con una interfaz (134) neumática en dicho colector (120) neumático, para crear una separación estanca a fluidos entre cada orificio (156) y hace que cada línea de tubo de gas de dicha pluralidad de líneas de tubo de gas se encuentre en forma fluido-comunicante con un canal (122, 128) respectivo en dicho colector (120) neumático.
8. Método según la reivindicación 6, que además comprende detectar que la presión de vacío se pierde y alerta a un usuario.
9. Un mecanismo de acoplamiento para un dispositivo microfluídico, que comprende:
el conector (150) extraíble según la reivindicación 1; y
una interfaz (170) neumática, que comprende una pluralidad de entradas (176) de canal;
en donde, cuando se encuentran fijados, cada uno de los elementos (158) de sellado se encuentra en contacto con la superficie (164) interna del cuerpo (152) y la interfaz (170) neumática, para crear una separación estanca a fluidos entre cada orificio (156) y colocar cada orificio (156) en comunicación con una entrada (176) de canal respectiva.
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