ES2847214T3 - 8-oxo-dGTP para la prevención y tratamiento de tumores y aplicaciones del mismo - Google Patents

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Abstract

8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP) para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores.

Description

DESCRIPCIÓN
8-oxo-dGTP para la prevención y tratamiento de tumores y aplicaciones del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento para la prevención y tratamiento de tumores, en particular al 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP, por sus siglas en inglés) para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores, y un medicamento que comprende 8-oxo-dGTP para usar en la prevención y tratamiento de tumores, y está dentro del campo farmacéutico.
Antecedentes de la técnica
El 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP u 8-oxodGTP) es un nucleótido que es capaz de desencadenar mutaciones en el ADN in vivo. Ya sea durante la actividad metabólica normal o bajo estímulos exógenos, las células producirán una gran cantidad de especies reactivas del oxígeno y radicales libres procedentes del oxígeno, en donde OH es altamente reactivo y puede dañar macromoléculas biológicas tales como hidratos de carbono, ácidos nucleicos, lípidos y aminoácidos. En ácidos nucleicos, se han detectado más de 20 tipos de bases oxidadas, entre las cuales la guanina tiene el potencial de oxidación más bajo y el átomo de C en la posición 8 es el que se oxida más fácilmente mediante radicales hidroxilo para generar 8-oxo-guanosina (8-oxoG) y, por lo tanto, la 8-oxoG es la base oxidada más abundante en la célula y juega un papel clave al influir en la estabilidad de la información genética. Las especies reactivas del oxígeno y los radicales libres procedentes del oxígeno causan daño oxidativo en el ADN principalmente de las dos formas siguientes: una es cuando la guanina en la cadena de ADN se oxida directamente en 8-oxoguanosina (8-oxoG); la otra es cuando el desoxiguanosina trifosfato (dGTP, por sus siglas en inglés) en el conjunto de nucleótidos se oxida en 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP). La 8-oxodG puede no coincidir con adenina (A), y la eficacia de la coincidencia es casi equivalente a la de la coincidencia con citosina (C), lo que da como resultado la transversión de base de A: T ^ G: C, que es el fundamento teórico de las mutaciones de ADN causadas por especies reactivas del oxígeno.
No se ha informado de ninguna investigación sobre el papel del 8-oxo-dGTP en la prevención de la tumorigénesis y contra los tumores, ni en el país ni en el extranjero.
Sumario de la invención
El primer problema técnico a resolver por la presente invención es proporcionar 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores.
El segundo problema técnico a resolver por la presente invención es proporcionar un medicamento que comprende 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores.
Con el fin de alcanzar los objetivos mencionados anteriormente, la presente invención utiliza la siguiente solución técnica: el 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP) se puede utilizar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores, en donde el tratamiento, prevención y/o control de tumores se refiere a uno o varios usos para inhibir la proliferación de células tumorales, prevenir tumorigénesis o promover la muerte de células tumorales.
La presente invención puede tratar, prevenir y/o controlar tumores mediante la administración de uno o más medicamentos antitumorales solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Los tumores son tumores sólidos y tumores hemáticos. Los tumores incluyen tumores del sistema nervioso, cáncer de cabeza y cuello, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer testicular, cáncer de próstata, tumores óseos, tumores hemáticos y linfomas; y neoplasias avanzadas, neoplasias inoperables, neoplasias metastásicas, etc.
Los organismos tienen una capacidad sofisticada para eliminar nucleótidos oxidados. La proteína MutT que se encuentra en Escherichia coli (E. coli) tiene la capacidad de hidrolizar 8-oxodGTP en 8-oxodGMP, evitando así que 8-oxodGTP se incorpore en las cadenas de ADN a nivel de replicación. La frecuencia de mutación espontánea de la cepa deficiente en MutT de E. coli aumenta significativamente en comparación con la cepa de tipo silvestre. En comparación con E. coli, las células de mamíferos tienen un mecanismo más sofisticado que está implicado en la eliminación de nucleótidos oxidados del conjunto de precursores de nucleótidos, incluyendo MTH1, m TH2, NUDT5, MTH3, etc., todas las cuales son proteínas homólogas con MutT. Cuando MTH1 de mamífero, es decir, la proteína homóloga de MutT 1, se expresa en MutT E. coli, la frecuencia de mutación espontánea de E. coli disminuye significativamente, lo que indica que estas proteínas homólogas de mamífero funcionan de forma similar a MutT para eliminar nucleótidos oxidados del conjunto de nucleótidos.
En 2001, los científicos japoneses Sekiguchi, M. et al. construyeron ratones con MTH1 inactivado, que se disecaron después de la alimentación durante 18 meses. Se encontró que la tasa de incidencia de tumores en ratones MTH1-/-fue significativamente mayor que en ratones de tipo silvestre, con los tumores concentrados principalmente en el pulmón, hígado, estómago, etc. En 2014, los científicos suecos Thomas Helleday et al. introdujeron ARN de interferencia pequeños (ARNip) de MTH1 en células tumorales y células normales, respectivamente, y encontraron que la tasa de supervivencia de las células tumorales disminuyó, mientras que la de las células normales no mostró cambios significativos. Sus estudios con los inhibidores TH287 y TH588 de MTH1 demostraron además que la inhibición de la expresión de MTH1 en células tumorales puede destruir selectivamente células tumorales. Además, experimentos de trasplante de ratones atímicos con melanomas, cáncer colorrectal SW480 y cáncer de mama MCF7 también tuvieron efectos terapéuticos sobre el tratamiento de TH588. Se considera que MTH1 es una nueva diana para la terapia tumoral.
Se planteó la hipótesis de que la razón por la que las células tumorales se pueden destruir mediante la inhibición de la proteína MTH1 es que la inhibición de la proteína MTH1 provocó una disminución en la capacidad del cuerpo para eliminar 8-oxodGTP y condujo a niveles elevados de 8-oxodGTP, de modo que una amplia gama de mutaciones genéticas causadas por ello tuvo un efecto letal sobre las células tumorales. Según esta suposición, el presente estudio construyó ratones con MTH1 inactivado, así como ratones atímicos con xenoinjerto tumoral. Mediante el aumento de los niveles de 8-oxodGTP en el ADN sistémico de ratones modelo mediante inyección en la vena de la cola, se examinó el efecto de 8-oxodGTP sobre la tumorigénesis y la proliferación, y se observaron las tasas de incidencia de tumores en ratones con MTH1 inactivado y ratones de tipo silvestre y la tasa de crecimiento tumoral en ratones atímicos con xenoinjerto tumoral. Los resultados de la presente investigación mostraron que, en comparación con los grupos de control, los ratones con MTH1 inactivado y los ratones de tipo silvestre mostraron una tasa de incidencia de crecimiento tumoral reducida en el grupo 8-oxodGTP, y los ratones atímicos mostraron una disminución del crecimiento tumoral. Por tanto, esto sugiere que el 8-oxodGTP tiene un efecto inhibidor sobre la tumorigénesis y la proliferación.
Se proporciona un medicamento para el tratamiento, prevención y/o control de tumores, comprendiendo dicho medicamento 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP).
El medicamento comprende además un excipiente o vehículo biológicamente aceptable.
El medicamento es una preparación que se administra por vía oral, mediante inyección parenteral, a través de la mucosa nasal, por vía transdérmica o rectal; o es una preparación de liberación lenta.
La preparación administrada por vía oral es un comprimido, una cápsula, una cápsula plana, una cápsula blanda, una solución o una suspensión; la preparación administrada mediante inyección parenteral es una preparación para inyección intravenosa rápida o infusión continua; la preparación administrada a través de la mucosa nasal es un aerosol, un pulverizador, una neblina o un agente de goteo; la preparación administrada por vía transdérmica es un gel, una pomada, una preparación transdérmica de liberación sostenida, una preparación liposómica, un parche transdérmico o un pulverizador transdérmico; la preparación administrada por vía rectal es un supositorio o un enema de retención; y la preparación de liberación lenta es una preparación implantada por vía subcutánea o intramuscular, o una preparación inyectada por vía intramuscular.
Se proporciona un tratamiento, prevención y/o control de tumores, que comprende administrar, a un mamífero, una dosis terapéuticamente eficaz de 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP). La dosis terapéuticamente eficaz es de 5 pg-2000 pg/kg de peso corporal, preferentemente 200-1000 pg/kg de peso corporal. Los tumores incluyen tumores del sistema nervioso, cáncer de cabeza y cuello, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer testicular, cáncer de próstata, tumores óseos, tumores hemáticos y linfomas; y neoplasias avanzadas, neoplasias inoperables, neoplasias metastásicas, etc. Este tratamiento también se puede utilizar junto con otros métodos convencionales de tratamiento de cánceres, tales como radioterapia o cirugía.
La ventaja de la presente invención es la siguiente: la presente invención ha descubierto inesperadamente que el 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP) tiene un efecto inhibidor significativo sobre la tumorigénesis y la proliferación de células tumorales para muchos tipos de tumores, y puede servir como un nuevo medicamento candidato para la prevención y tratamiento de tumores. Los experimentos con animales muestran que el 8-oxodesoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP) es significativamente superior al 5-FU en términos de inhibición tumoral y, por lo tanto, tiene una buena utilidad clínica y valor social.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra las tasas de incidencia de tumores en ratones con MTH1 inactivado y ratones de tipo silvestre en la Realización 2.
La Figura 2 muestra el peso tumoral de ratones atímicos en la Realización 2.
Descripción detallada de realizaciones
Realización 1: Medicamentos que comprenden 8-oxo-dGTP
I. Materiales experimentales
1. Principio activo: 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP), comprado en Trilink, EE.UU.
2. Vehículo del fármaco: Entranster™ -reactivo in vivo de Engreen Biosystem Co., Ltd., n.° de catálogo 18668-11, Tamaño: 1 ml, comprado en Engreen Biosystem Co., Ltd., Pekín, China
II. Método de preparación
De acuerdo con el manual de instrucciones del vehículo del fármaco, el principio activo y el vehículo del fármaco están configurados para ser un compuesto de transfección con la concentración del principio activo, es decir, 8-oxodesoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP), siendo 0,5 pg/pl, obteniendo así el medicamento de la presente invención. Realización 2: Experimentos con animales para la prevención y tratamiento de tumores
I. Materiales experimentales
1. Reactivos experimentales:
(1) inyección de 8-oxodGTP: el medicamento obtenido en la Realización 1.
(2) Reactivo de vehículo en blanco: una solución vehículo libre del principio activo, que se obtuvo mediante la formulación de Entranster™ -reactivo in vivo de Engreen Biosystem Co., Ltd. siguiendo el método de la Realización 1, con agua pura reemplazando al 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP).
(3) 5-fluorouracilo (5-FU), un reactivo de control positivo, comprado a Jinyao Amino Acid Co., Ltd., Tianjin, China. 2. Animales experimentales:
(1) ratones con MTH1 inactivado y ratones de tipo silvestre de la misma camada (la etapa anterior se completó en colaboración con Nanjing Model Animal Center, China)
(2) ratones atímicos Balb/c, 18-20 g, 8 semanas, comprados a Huafukang Biotechnology Company, Pekín, China Todos los ratones implicados en los experimentos se criaron de acuerdo con los estándares de alimentación animal libre de patógenos específicos (SPF, por sus siglas en inglés) con la temperatura interior controlada a 20 °C-26 °C, una humedad del 50 %-60 %, y una iluminación alternativa de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Los ratones se alimentaron con una dieta estándar estéril, con acceso a alimentos y agua.
3. Células experimentales:
Células Hela, compradas en ATCC.
II. Métodos experimentales
1. Inducción de oxidación y anatomía de ratones con MTH1 inactivado
Se criaron de manera normal ratones con MTH1 inactivado (MTH1-/-) y ratones de tipo silvestre (MTH1+/+) durante tres meses, y se agruparon en el grupo 8-oxodGTP, el grupo de vehículo en blanco y el grupo de alimentación normal, y los mismos se sometieron a una inyección en la vena de la cola de 8-oxodGTP a una dosis de 500 pg/kg/vez, una vez cada 10 días, por un total de 50 veces. Los ratones se disecaron en condiciones asépticas y todos los órganos de los ratones se examinaron cuidadosamente y se observó y registró la incidencia de tumores en cada grupo.
2. Inoculación, inducción de oxidación y anatomía de ratones atímicos
Se inocularon 5 x 106 células Hela (200 pl) por vía subcutánea en la axila de ratones atímicos. Después de crecer hasta un determinado tamaño, la masa tumoral se volvió a inocular por vía subcutánea en la axila de 24 ratones atímicos, de los cuales 24 ratones atímicos se agruparon aleatoriamente en el grupo de control positivo 5-FU, el grupo de control de vehículo en blanco y el grupo 8-oxodGTP, y el segundo día después de la segunda inoculación, estos ratones atímicos se dosificaron por vía intravenosa. El grupo 5-FU se inyectó a una dosis de 15 mg/kg/vez, el grupo 8-oxodGTP se inyectó a una dosis de 500 pg/kg/vez, y el grupo de control de vehículo se inyectó en un volumen igual de reactivos de vehículo en blanco. Las inyecciones se realizaron dos veces por semana, por un total de 10 veces.
Después de las inyecciones, la masa tumoral se tomó y pesó, para calcular la tasa de inhibición (tasa de inhibición = (1-grupo experimental T/grupo de control C) x 100 %).
111. Resultados experimentales
1. Reducción de la tasa de incidencia de tumores en ratones mediante 8-oxodGTP
Como se muestra en la Tabla 1 y la Figura 1, las tasas de incidencia de tumores disminuyeron en ratones con MTH1 inactivado y ratones de tipo silvestre después de la inyección de 8-oxodGTP en la vena de la cola, en comparación con el grupo de vehículo en blanco y el grupo de alimentación normal. La Tabla 2 muestra los tipos de tumores de ratones y la cantidad de cada grupo.
Tabla 1 T in i n i m r n r n n MTH1 in iv r n i ilvestre
Figure imgf000005_0002
Tabla 2. Ti os de tumores cantidad de ratones con MTH1 inactivado ratones de ti o silvestre
Figure imgf000005_0001
2. Inhibición del crecimiento de masa tumoral en ratones atímicos mediante 8-oxodGTP
Como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 2, en comparación con el grupo de vehículo en blanco, el grupo 5-FU mostró una tasa de inhibición del crecimiento tumoral de un 18 %, mientras que el grupo 8-oxodGTP mostró una tasa de inhibición del crecimiento tumoral de un 65 %.
Tabla 3. Peso del tumor tasa de inhibición en ratones atímicos
Figure imgf000005_0003
IV. Conclusiones experimentales
Después de la inyección en la vena de la cola con 8-oxo-dGTP, los ratones con MTH1 inactivado y los ratones de tipo silvestre mostraron una tasa de incidencia de tumores reducida, y los ratones atímicos mostraron disminución del crecimiento tumoral, lo que indica que el 8-oxo-dGTP puede desempeñar un papel inhibidor en la tumorigénesis y la proliferación.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP) para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores.
2. 8-oxo-dGTP para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento, prevención y/o control de tumores se refiere a uno o varios usos para inhibir la proliferación de células tumorales, prevenir tumorigénesis o promover la muerte de células tumorales.
3. 8-oxo-dGTP para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde los tumores son tumores sólidos y tumores hemáticos.
4. 8-oxo-dGTP para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los tumores incluyen tumores del sistema nervioso, cáncer de cabeza y cuello, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer testicular, cáncer de próstata, tumores óseos, tumores hemáticos y linfomas; y neoplasias avanzadas, neoplasias inoperables, neoplasias metastásicas, etc.
5. Un medicamento para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores, en donde dicho medicamento comprende 8-oxo-desoxiguanosina trifosfato (8-oxo-dGTP).
6. El medicamento para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el medicamento comprende además un excipiente o un vehículo biológicamente aceptable.
7. El medicamento para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el medicamento es una preparación que se administra por vía oral, mediante inyección parenteral, a través de la mucosa nasal, por vía transdérmica o rectal; o es una preparación de liberación lenta.
8. El medicamento para usar en el tratamiento, prevención y/o control de tumores de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la preparación administrada por vía oral es un comprimido, una cápsula, una cápsula plana, una cápsula blanda, una solución o una suspensión; la preparación administrada mediante inyección parenteral es una preparación para inyección intravenosa rápida o infusión continua; la preparación administrada a través de la mucosa nasal es un aerosol, un pulverizador, una neblina o un agente de goteo; la preparación administrada por vía transdérmica es un gel, una pomada, una preparación transdérmica de liberación sostenida, una preparación liposómica, un parche transdérmico o un pulverizador transdérmico; la preparación administrada por vía rectal es un supositorio o un enema de retención; y la preparación de liberación lenta es una preparación implantada por vía subcutánea o intramuscular, o una preparación inyectada por vía intramuscular.
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