WO2018000975A1 - 一种防治肿瘤的药物及其用途 - Google Patents

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Abstract

8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途及含有8-oxo-dGTP的防治肿瘤的药物。8-oxo-dGTP对于多种肿瘤具有显著的抑制肿瘤发生和抑制肿瘤细胞增殖的作用。8-oxo-dGTP抑制肿瘤的效果显著优于5-FU。

Description

一种防治肿瘤的药物及其用途 技术领域
本发明涉及一种防治肿瘤的药物，特别涉及8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)在制备治疗、预防和/或控制肿瘤的药物中的用途，及含有8-oxo-dGTP的防治肿瘤的药物，属于制药领域。
背景技术
8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP或8-oxodGTP)是一种能够在体内引发DNA突变的核苷酸。无论在正常代谢活动中还是在外源性刺激下，细胞都会产生大量的活性氧和氧自由基，其中·OH具有高反应性，可以损伤碳水化合物、核酸、脂质和氨基酸等生物大分子。在核酸中，已经检测到超过20种的氧化碱基，其中鸟嘌呤具有最低氧化电势，第8位上的C原子最易被羟自由基氧化生成8-氧化鸟嘌呤(8-oxoG)，因此8-oxoG是细胞内含量最丰富的氧化碱基，它在影响遗传信息稳定方面发挥了关键的作用。活性氧和自由基主要通过以下两种途径造成DNA氧化损伤：一是DNA链上鸟嘌呤直接被氧化成8-氧化鸟嘌呤(8-oxoG)，二是核苷酸池中的脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)被氧化为8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)。8-oxodG可与腺嘌呤(A)错误配对，其效率几乎等同于与胞嘧啶配对的效率，从而导致A:T→G:C的碱基颠换，这是活性氧引起DNA突变的理论基础。
目前关于8-oxo-dGTP预防肿瘤发生和抗肿瘤的作用，在国内外没有过任何研究报道。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供8-氧化脱氧鸟苷三磷酸用于制备治疗、预防和/或控制肿瘤的药物的用途。
本发明要解决的第二个技术问题是提供含有8-氧化脱氧鸟苷三磷酸的治疗、预防和/或控制肿瘤的药物。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种治疗、预防和/或控制肿瘤的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)在制备治疗、预防和/或控制肿瘤的药物中的用途。
所述治疗、预防和/或控制肿瘤是指抑制肿瘤细胞增殖、预防肿瘤的发生、或促进肿瘤细胞死亡中的一种用途或几种用途。
本发明可以通过单独、或与其它治疗剂联合给予一种或多种抗肿瘤药物以治疗、预防和/或控制肿瘤。
所述肿瘤为实体瘤和血液肿瘤。所述肿瘤包括神经系统肿瘤、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌，肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌、前列腺癌、骨肿瘤、血液系统肿瘤、淋巴瘤；晚期恶性肿瘤、不可切除恶性肿瘤、转移性恶性肿瘤等。
生物体具备精密的清除氧化核苷酸的能力，在大肠杆菌中发现的MutT蛋白具有水解8-oxodGTP为8-oxodGMP的能力，从而阻止其在复制水平掺入DNA链中，相比于野生株，大肠杆菌MutT缺陷株的自发突变率显著增加。与大肠杆菌相比，哺乳动物细胞中拥有更为精密的参与核苷酸前体池中氧化核苷酸的清除机制，包括MTH1，MTH2，NUDT5和MTH3等，它们均为MutT的同源蛋白。哺乳动物的MTH1，即MutT同源蛋白1(MutT homolog protein 1)在MutT-大肠杆菌中表达 时，大肠杆菌自发突变率显著下降，表明这些哺乳动物同源蛋白具有MutT相似的清除核苷酸池中氧化核苷酸的功能。
2001年日本科学家Sekiguchi.M等人构建了MTH1基因敲除小鼠，饲养18个月解剖后发现，MTH1-/-小鼠肿瘤发生率显著高于野生型小鼠，肿瘤主要集中在肺、肝和胃等。2014年瑞典科学家Thomas Helleday等人将MTH1小干扰RNAs(siRNAs)分别导入肿瘤细胞和正常细胞，发现肿瘤细胞存活率降低，而正常细胞无明显变化。他们用MTH1抑制剂TH287和TH588的研究进一步证明了在肿瘤细胞中抑制MTH1的表达可选择性地杀死肿瘤细胞。此外，黑素色瘤、SW480结直肠癌和MCF7乳腺癌的裸鼠移植实验也对TH588的处理产生了疗效。MTH1被认为是肿瘤治疗的一种新的靶标。
我们推测抑制MTH1蛋白之所以能杀死肿瘤细胞，是由于MTH1蛋白的抑制，使机体清除8-oxodGTP的能力下降，从而导致8-oxodGTP水平升高，引起基因的广泛变异对肿瘤细胞产生了杀伤作用所致。基于这样的设想，本研究构建了MTH1敲除小鼠以及肿瘤异种移植裸鼠，通过尾静脉注射的提高模型小鼠全身DNA中8-oxodGTP水平增高的方式，研究了8-oxodGTP对肿瘤发生和增殖的作用，观察MTH1基因敲除小鼠及野生小鼠的肿瘤发生率和肿瘤异种移植裸鼠的肿瘤生长率。我们的研究结果显示，与对照组相比，8-oxodGTP组MTH1基因敲除小鼠及野生小鼠的肿瘤发生率降低，裸鼠肿瘤生长减慢。因此表明8-oxodGTP具有抑制肿瘤发生和增殖的作用。
一种治疗、预防和/或控制肿瘤的药物，含有8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)。
所述药物还含有生物体可接受的辅料或载体。
所述药物为口服给药制剂、注射的胃肠外给药制剂、鼻腔粘膜给药制剂、经皮给药制剂、直肠给药制剂、或贮库制剂。
所述口服给药制剂为片剂、胶囊、扁胶囊、软胶囊、溶液或混悬液；注射的胃肠外给药制剂为快速静脉注射制剂或持续输注制剂；鼻腔粘膜给药制剂为气雾剂、喷雾剂、薄雾剂或液滴剂；所述经皮给药制剂为凝胶剂、软膏剂、缓释经皮给药制剂、脂质体制剂、透皮贴片或透皮喷雾制剂；直肠给药制剂为栓剂或滞留灌肠剂；贮库制剂为皮下或肌肉植入给药制剂或肌内注射给药制剂。
一种治疗、预防和/或控制肿瘤的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)。所述治疗有效剂量为5μg-2000μg/kg体重，优选200-1000μg/kg体重。所述肿瘤包括神经系统肿瘤、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌，肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌、前列腺癌、骨肿瘤、血液系统肿瘤、淋巴瘤；晚期恶性肿瘤、不可切除恶性肿瘤、转移性恶性肿瘤等。该治疗方法也可以与其它常规癌症治疗方法如放射性治疗或外科手术联合使用。
本发明的优点是：本发明意外地发现8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)对于多种肿瘤具有显著的抑制肿瘤发生和抑制肿瘤细胞增殖的作用，为肿瘤的预防和治疗提供了一种全新的候选药物。动物实验显示8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)的抑制肿瘤的效果显著优于5-FU，因此具备很强的临床应用性和社会价值。
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步详细说明，并不视为对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所进行的本领域等同替换，均属于本发明的保护范围。
附图说明
图1为实施例2中的MTH1基因敲除小鼠和野生型小鼠肿瘤发生率。
图2为实施例2中的裸鼠瘤重。
具体实施方式
实施例1：含有8-oxo-dGTP的药物
一、实验材料
1、活性成分：8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)，购于美国Trilink公司
2、药物载体：Engreen Biosystem Co,Ltd.公司(英格恩生物公司)的EntransterTM-in Vivo试剂，Cat.No.18668-11，Size:1ml，购于北京英格恩生物科技有限公司。
二、制法
按药物载体的使用手册操作，将活性成分与药物载体配置成转染复合物，其中活性成分8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)的浓度为0.5μg/μl，即得本发明药物。
实施例2：肿瘤防治动物实验
一、实验材料
1、实验试剂：
(1)8-oxodGTP注射剂：实施例1得到的药物
(2)空白载体试剂：Engreen Biosystem Co,Ltd.公司(英格恩生物公司)的EntransterTM-in Vivo试剂，按实施例1方法配制，并以纯水取代8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)，即为不含活性成分的载体溶液。
(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)，为阳性对照试剂，购于天津金耀氨基酸有限公司。
2、实验动物：
(1)MTH1基因敲除小鼠以及同窝野生小鼠(前期与南京模式动物中心合作构建完成)
(2)Balb/c裸鼠，18-20g，8weeks，购于北京华阜康生物科技公司。
实验涉及的所有小鼠均按照无特定病原(SPF)级动物饲养标准饲养室内温度控制在20-26℃，湿度50％-60％，照明采取12h昼夜交替的方式。小鼠的饲料为灭菌后的标准饮食，自由摄食和饮水。
3、实验细胞：
Hela细胞，购于ATCC。
二、实验方法
1、MTH1基因敲除小鼠的氧化诱导及解剖
MTH1基因敲除小鼠(MTH1-/-)和野生型小鼠(MTH1+/+)正常饲养到三月龄，分为8-oxodGTP组、空白载体组和正常饲养组，经尾静脉注射8-oxodGTP注射剂量为500μg/kg/次；注射频率为10天一次；共注射50次。在无菌环境下进行解剖，对小鼠全身脏器进行仔细筛查，观察并记录各组肿瘤发生情况。
2、裸鼠肿瘤接种，氧化诱导及解剖
将5x106Hela细胞(200μl)接种至裸鼠腋窝皮下，在瘤块长到一定大小后，将瘤块二次接种至24只裸鼠皮下，随机分为5-FU阳性对照组，空白载体对照组，8-oxodGTP组，在二次接种后第二天对裸鼠进行尾静脉给药。5-FU组的给药剂量为15mg/kg/次，8-oxodGTP组的剂量为500μg/kg/次，载体对照组注射等体积的空白载体试剂。一周注射两次，共注射10次，注射完毕后取瘤块、称瘤重，计算抑制率(抑制率＝(1-T实验组/C对照组)×100％)
三、实验结果
1、8-oxodGTP降低小鼠肿瘤发生率
如表1和图1所示，与空白载体组和正常饲养组相比，MTH1基因敲除小鼠和野生型小鼠经尾静脉注射8-oxodGTP后，肿瘤发生率下降。表2为各组小鼠肿瘤种类和数量。
表1MTH1基因敲除小鼠和野生型小鼠肿瘤发生率
组别 8-oxodGTP组 空白载体组 正常饲养组
MTH1-/- 19.00％ 28.57％ 30.56％
MTH1+/+ 14.29％ 31.43％ 26.00％
表2MTH1基因敲除小鼠和野生型小鼠肿瘤种类和数量
Figure PCTCN2017084571-appb-000001
2、8-oxodGTP抑制裸鼠瘤块生长
如表3与图2所示，相比于空白载体组，5-FU对肿瘤生长的抑制率为18％，而8-oxodGTP对肿瘤生长的抑制率达到65％。
表3.裸鼠瘤重及抑制率
组别 瘤重(mg) 抑制率
空白载体组 1206±616.87 0％
5-FU组 988±436.94 18％
8-oxodGTP组 428±266.12 65％
四、实验结论
经尾静脉注射8-oxodGTP后，MTH1基因敲除小鼠及野生小鼠的肿瘤发生率降低，裸鼠肿瘤生长减慢，表明8-oxo-dGTP可能有抑制肿瘤发生和增殖的作用。
尽管上面已经展示和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下，在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，均属于本发明的保护范围。

Claims (11)

  1. 8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)在制备治疗、预防和/或控制肿瘤的药物中的用途。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述治疗、预防和/或控制肿瘤是指抑制肿瘤细胞增殖、预防肿瘤的发生、或促进肿瘤细胞死亡中的一种用途或几种用途。
  3. 根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为实体瘤和血液肿瘤。
  4. 根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括神经系统肿瘤、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌，肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌、前列腺癌、骨肿瘤、血液系统肿瘤、淋巴瘤；晚期恶性肿瘤、不可切除恶性肿瘤、转移性恶性肿瘤等。
  5. 一种治疗、预防和/或控制肿瘤的药物，其特征在于：含有8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)。
  6. 根据权利要求5所述的治疗、预防和/或控制肿瘤的药物，其特征在于：所述药物还含有生物体可接受的辅料或载体。
  7. 根据权利要求5或6所述的治疗、预防和/或控制肿瘤的药物，其特征在于：所述药物为口服给药制剂、注射的胃肠外给药制剂、鼻腔粘膜给药制剂、经皮给药制剂、直肠给药制剂、或贮库制剂。
  8. 根据权利要求7所述的治疗、预防和/或控制肿瘤的药物，其特征在于:所述口服给药制剂为片剂、胶囊、扁胶囊、软胶囊、溶液或混悬液；注射的胃肠外 给药制剂为快速静脉注射制剂或持续输注制剂；鼻腔粘膜给药制剂为气雾剂、喷雾剂、薄雾剂或液滴剂；所述经皮给药制剂为凝胶剂、软膏剂、缓释经皮给药制剂、脂质体制剂、透皮贴片或透皮喷雾制剂；直肠给药制剂为栓剂或滞留灌肠剂；贮库制剂为皮下或肌肉植入给药制剂或肌内注射给药制剂。
  9. 一种治疗、预防和/或控制肿瘤的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的8-氧化脱氧鸟苷三磷酸(8-oxo-dGTP)。
  10. 根据权利要求9所述的治疗、预防和/或控制肿瘤的方法，其特征在于：所述治疗有效剂量为5μg-2000μg/kg体重，优选200-1000μg/kg体重。
  11. 根据权利要求9或10所述的治疗、预防和/或控制肿瘤的方法，其特征在于：所述肿瘤包括神经系统肿瘤、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌，肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌、前列腺癌、骨肿瘤、血液系统肿瘤、淋巴瘤；晚期恶性肿瘤、不可切除恶性肿瘤、转移性恶性肿瘤等。
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