CN116808052A - D-甘露糖制备降解egfr蛋白药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及D‑甘露糖在治疗非小细胞肺癌进展的用途。本发明通过细胞及动物实验，发现D‑甘露糖在抑制非小细胞肺癌进展方面，效果非常显著：在小鼠体内，与对照组相比，D‑甘露糖达到了和奥西替尼治疗同样的疗效，显著抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。本发明公开的技术方案表明，D‑甘露糖在制备用于治疗非小细胞肺癌药物方面具有广泛的应用前景，尤其是对于现有药物耐药的情形，与现有技术相比，效果显著。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及D-甘露糖制备抑制EGFR药物的应用。
背景技术
肺癌是常见的癌症类型，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总比例80％以上，其特征是表皮生长因子受体(EGFR)的异常表达，EGFR在细胞膜上与EGFR、HER2、HER3或HER4形成同源二聚体或异源二聚体，从而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。大多数EGFR蛋白会发生E746-A750缺失或者L858R位点突变，属于EGFR活化突变。在临床上针对EGFR靶点治疗非小细胞肺癌的药物是EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂(TKI)，第一代TKI是吉非替尼，对于EGFR活化突变的病人，治疗效果明显；但长时间用药，会产生耐药突变，即T790M突变，针对这一突变位点的药物是阿法替尼，但是由于其副作用非常严重，所以没有继续应用；第三代TKI是奥西替尼，对于T790M突变效果显著，选择性强副作用小。由于不可避免的产生耐药性，近些年，靶向EGFR降解已经成为治疗NSCLC的新手段，所以急需找到降解EGFR的有效药物。
发明内容
本发明发现D-甘露糖对EGFR蛋白有抑制表达和降解的作用，可为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供一种新策略，。
为实现上述目的，本发明第一个方面公开了D-甘露糖在制备用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的相关药物组合物；
具体地，本发明公开了D-甘露糖在制备EGFR抑制剂中的应用。
本发明公开了D-甘露糖在制备EGFR降解剂中的应用。
本发明公开了D-甘露糖在制备增强溶酶体活性药物中的应用。
本发明公开了D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌增殖药物中的应用。
本发明公开了D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌侵袭药物中的应用。
本发明公开了D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌转移药物中的应用。
在一些实施例中，实验中发现D-甘露糖能够降解非小细胞肺癌细胞系中的EGFR。
在一些实施例中，在体外实验中发现，D-甘露糖能够抑制非小细胞肺癌增殖。
在一些实施例中，在体外实验中发现，D-甘露糖能够抑制非小细胞肺癌侵袭。
在一些实施例中，在体外实验中发现，D-甘露糖能够抑制非小细胞肺癌转移。
本发明第二个方面公开了上述药物具体包括D-甘露糖及药学上可接受的载体；
术语“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是安全的、无毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被动物和人类药学上接受的载体。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或一种以上的这类载体。
本发明所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液体剂。
这些剂型可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。
与现有技术相比，本发明有如下优势：
本发明首先发现了D-甘露糖通过增强溶酶体生物发生和活性降解EGFR；从而实现了对体内EGFR蛋白的降解；提供了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗新策略。
在抑制非小细胞肺癌增殖的治疗中：在小鼠体内，与对照组相比，D-甘露糖达到了和奥西替尼治疗几乎同样的疗效(图7)。
附图说明
图1为D-甘露糖抑制EGFR野生型和EGFR突变型的非小细胞肺癌细胞系生长折线图。
图2为D-甘露糖降解EGFR野生型和EGFR突变型的非小细胞肺癌细胞系EGFR蛋白效果图。
图3为D-甘露糖通过增强溶酶体活性降解EGFR。
图4为D-甘露糖抑制EGFR野生型和EGFR突变型的非小细胞肺癌细胞系生长克隆形成图。
图5为D-甘露糖抑制EGFR野生型和EGFR突变型的非小细胞肺癌细胞系侵袭。
图6为D-甘露糖抑制EGFR野生型和EGFR突变型的非小细胞肺癌细胞系转移。
图7为D-甘露糖在小鼠体内抑制非小细胞肺癌进展的效果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1D-甘露糖抑制非小细胞肺癌细胞系生长折线图。
在EGFR野生型人非小细胞肺癌细胞系A549和H1299，EGFR突变型人非小细胞肺癌细胞系PC9和H1975细胞培养基中加入25mM的D-甘露糖处理24小时，48小时和72小时，用CCK8试剂盒检测细胞培养基OD值，如图1所示。
实施例2D-甘露糖降解非小细胞肺癌细胞中的EGFR蛋白。
在EGFR野生型人非小细胞肺癌细胞系A549和H1299，EGFR突变人非小细胞肺癌细胞系PC9和H1975细胞培养基中加入25mM的葡萄糖、半乳糖、果糖或者D-甘露糖处理，分别在24、48和72小时收样，通过Westernblot检测细胞中EGFR的表达水平，结果如图2所示。
实施例3D-甘露糖通过增强溶酶体生物发生和活性降解EGFR。
(1)用25mM甘露糖处理A549细胞24小时，用qRT-PCR技术检测溶酶体发生相关基因的mRNA水平，结果如图3所示。
(2)用25mM甘露糖处理A549细胞48小时，用酶标仪检测细胞溶酶体NAG酶活性，结果如图3所示。
(3)用si片段敲低溶酶体生物发生关键转录因子(MITF、TFE3和TFEB)，在干涉24小时后，在细胞培养基中加入D-甘露糖，使其终浓度为25mM，处理时间为48小时。通过Westernblot检测细胞中EGFR的表达水平，结果如图3所示。
(4)用si片段敲低溶酶体生物发生关键转录因子(MITF、TFE3和TFEB)，在干涉24小时后，在细胞培养基中加入D-甘露糖，使其终浓度为25mM，处理时间为48小时。通过酶标仪检测细胞溶酶体NAG酶活性，结果如图3所示。
实施例4D-甘露糖在体外抑制人非小细胞肺癌细胞系的生长克隆形成图。
(1)将1000个细胞铺在六孔板中，用25mM甘露糖和EGFR一代药吉非替尼处理人非小细胞肺癌细胞系A549和H1299、EGFR突变人非小细胞肺癌细胞系PC9和H1975两周，用结晶紫将细胞染色，拍照留存，结果如图4所示。
(2)用33％醋酸将细胞进行脱色，用酶标仪在570nm处测定吸光值，结果如图4所示。
实施例5D-甘露糖在体外抑制人非小细胞肺癌细胞系的侵袭。
将细胞铺在Transwell细胞板中，用25mM甘露糖和EGFR一代药吉非替尼处理人非小细胞肺癌细胞系A549和H1299，EGFR突变人非小细胞肺癌细胞系PC9和H197548小时，用结晶紫将发生侵袭的细胞染色，然后用显微镜拍摄照片进行分析，结果如图5所示。
实施例6D-甘露糖在体外抑制人非小细胞肺癌细胞系的转移。
将细胞铺在事先已经含有基质胶的Transwell细胞板中，用25mM甘露糖和EGFR一代药吉非替尼处理人非小细胞肺癌细胞系A549和H1299，EGFR突变人非小细胞肺癌细胞系PC9和H197548小时，用结晶紫将发生转移的细胞染色，然后用显微镜拍摄照片进行分析，结果如图6所示。
实施例7D-甘露糖在小鼠体内有效抑制非小细胞肺癌的进展。
(1)在雄性裸鼠背部种植肿瘤。用动物麻醉机使小鼠吸入3％异氟烷麻醉2min，观察到小鼠仰卧时心跳及呼吸均匀、肌肉松弛、四肢无活动，胡须触碰无反应后，将3×106个H1975非小细胞肺癌细胞缓慢注射到小鼠背部右侧皮下。完成注射操作后，将麻醉的小鼠置于37℃热板上复苏。
(2)荷瘤小鼠D-甘露糖给药。在小鼠饮用水中添加20％(m/v)的D-甘露糖，每周更换一次；每两天用含有20％(m/v)D-甘露糖的饮用水对小鼠进行灌胃一次，每只小鼠每次灌胃液体量200μL。
(3)荷瘤小鼠的奥西替尼治疗。每只小鼠按照5mg/kg的剂量进行灌胃，每天一次，灌胃药物体积不超过200μL。
(4)荷瘤小鼠肿瘤体积的测量。自肿瘤细胞接种后，每3天使用游标卡尺测量小鼠肿瘤的长和宽。
(5)荷瘤小鼠处死。当小鼠的肿瘤任何一个方向即将达到1.5cm时或者出现痛苦迹象时，或因肿瘤的存在影响小鼠活动和进食时，将采用二氧化碳方式进行处死。
(6)荷瘤小鼠的肿瘤组织生长曲线、肿瘤组织质量统计图、肿瘤组织体积大小、肿瘤组织免疫组化图及统计学分析结果如图7所示。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均说明书应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.D-甘露糖在制备EGFR抑制剂中的应用。
2.D-甘露糖在制备EGFR降解剂中的应用。
3.D-甘露糖在制备增强溶酶体活性药物中的应用。
4.D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌增殖药物中的应用。
5.D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌侵袭药物中的应用。
6.D-甘露糖在制备用于治疗抑制非小细胞肺癌转移药物中的应用。
7.如权利要求1所述的抑制剂、权利要求2所述降解剂、或权利要求3-6任一项所述的药物，其特征在于，包括D-甘露糖及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的抑制剂、权利要求2所述降解剂、或权利要求3-6任一项所述的药物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液体剂。
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