CN110151748A - 一种用于治疗前列腺癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，该药物组合物包含多西紫杉醇和Capzimin，以及药学上可接受的载体。本发明还提供了多西紫杉醇和Capzimin的组合在制备用于治疗前列腺癌的药物或试剂盒中的应用。本发明的Capzimin与多西紫杉醇药物组合，可以明显增强抗前列腺肿瘤活性，表现出明显的协同效应。

Description

一种用于治疗前列腺癌的药物组合物
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗领域，具体的说涉及一种用于治疗前列腺癌的药物组合物。
背景技术
Capzimin是喹啉-8-巯基(quinoline-8-thiol，8TQ)的一种衍生物，能够特异性地抑制去泛素化酶POH1的酶活性。化合物Capzimin，C30H24N6O2S4，CAS编号：2084868-04-0，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
POH1作为蛋白酶体中的核心组分，控制着细胞中蛋白的降解过程，因此通过抑制其功能来治疗肿瘤，是近年来开发抗肿瘤药物的热点之一。Capzimin发挥抗肿瘤作用的靶点是去泛素化酶POH1，它通过特异性与POH1结合，再夺走POH1中的Zn2+，从而特异性地抑制POH1的酶活性，抑制POH1的去泛素化的功能。POH1功能受到抑制后，依赖POH1的众多蛋白将不能正常降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。
多西紫杉醇通过抑制微管蛋白解聚，阻止有丝分裂的进行，最终导致细胞死亡，抑制前列腺癌细胞的生长，延长晚期前列腺癌患者的生存期。多西紫杉醇是治疗晚期前列腺癌患者的一线药物，但随着治疗的进行，部分前列腺癌患者仍会对其产生抗性，进而影响其最终疗效，而我们提供的药物组合物可以显著提高多西紫杉醇对前列腺癌生长的抑制作用，进而可能延长患者的生存期。多西紫杉醇联合其他辅助化疗方案，能协同提高多西紫杉醇的疗效，但也会导致不良反应增加，甚至患者无法耐受治疗的情况，因此需要开发新的治疗前列腺癌的药物。
发明内容
本发明首先提供了一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，该药物组合物包括多西紫杉醇和Capzimin，以及药学上可接受的载体；
其中所述多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10，优选的摩尔比为1：4.5-10；
具体的说，本发明的一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，由如下组份组成：多西紫杉醇、Capzimin、聚乙二醇400、二甲基亚砜和水；
其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10，优选的为1：4.5-10。
上述药物组合物为注射制剂(包括静脉注射制剂或肌肉注射制剂)或其他药学上可接受的剂型。
本发明还提供了一种用于治疗前列腺癌的药物组合，其包括多西紫杉醇和Capzimin；
该药物组合，可以是同时使用，或者是在不同时间使用；可以是分开单独的制剂，或者是同时在一种制剂中；
该药物组合中，多西紫杉醇和Capzimin均为注射制剂；或者为其他医学上可接受的剂型，多西紫杉醇和Capzimin可以为相同剂型，或者为不同剂型；
该药物组合中，其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10，优选的为1:4.5-10。
本发明还提供了多西紫杉醇和Capzimin的组合在制备用于治疗前列腺癌的药物或试剂盒中的应用。
一种用于治疗前列腺癌的试剂盒，其中包含多西紫杉醇和Capzimin；其中多西紫杉醇和Capzimin均为注射剂；其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10，优选的摩尔比为1：4.5-10。
本发明还提供了Capzimin在制备与多西紫杉醇联合治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明药物组合物和药物组合的给药时间、给药次数、给药剂量需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是容易实现的。
本发明提供的用于治疗前列腺癌的药物组合物或者药物组合，在使用多西紫杉醇基础上，联合运用Capzimin增强其对前列腺癌细胞生长的抑制作用。实验证实Capzimin 与多西紫杉醇联合应用，可以明显增强原有的抗前列腺肿瘤活性，表现出明显的协同效应，并且药物组合物可以在提高多西紫杉醇疗效的同时并不明显地增加不良反应。
附图说明
图1：Capzimin和多西紫杉醇对前列腺癌细胞PC3的体外抑制作用
图2：Capzimin和多西紫杉醇对前列腺癌细胞DU145的体外抑制作用
图3：Capzimin和多西紫杉醇对前列腺癌细胞PC3的体内抑制作用
具体实施方式
为使本领域相关研究人员能够全面理解本发明，下面结合实施例来阐述本发明的几种实施方式，尽管相关描述较为具体和详细，但并不能因此来限制本发明。
实施例1：Capzimin和多西紫杉醇的药物组合物，抗前列腺癌细胞的体外活性试验
测试方法：
用MTT法对单用0.01nM多西紫杉醇(二甲基亚砜溶剂，购自MedChemExpress)、 1μMCapzimin(二甲基亚砜溶剂，购自MedChemExpress)以及二者的药物组合的抑制前列腺癌细胞活性进行评价。
取对数生长期的人前列腺癌细胞(分别用PC3和DU145；均购于ATCC)用胰酶消化制成单细胞悬液。用血细胞板计数并稀释至细胞浓度为4×104个/mL，接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL。另设3孔无细胞、仅有相同体积培养基用于仪器调零的空白对照。置37℃，5％CO2的培养箱中培养24h，然后去除上清，再加入100μL用细胞培养基稀释好的样品(0.01nM多西紫杉醇、1μM Capzimin、0.01nM多西紫杉醇和1μM Capzimin)，对照孔和空白对照孔分别加相同稀释度的二甲基亚砜(DMSO)和100μL 培养基。继续培养2到4天时间后，更换相同体积的新鲜细胞培养基。每孔加10μL浓度为5mg/mL MTT溶液，37℃孵育3小时，每孔加150μL DMSO溶解紫色结晶，酶标仪比色测定(测定波长490nm)。
对相对细胞生长速率按下式计算：
测试结果：在前列腺癌细胞PC3和DU145中，与单用Capzimin或多西紫杉醇相比，应用Capzimin和多西紫杉醇的药物组合后，前列腺癌细胞生长受到了更加明显地抑制， ***p<0.001。具体数据见图1-2和表1。
表1：对前列腺癌细胞抑制作用的体外实验
实施例2：抗前列腺癌细胞体内试验
治疗前列腺癌注射剂配方见表2。
表2：治疗前列腺癌注射剂配方
制备方法：
将Capzimin用二甲基亚砜(DMSO)溶解，然后依次加入聚乙二醇400、注射用水，再超声后制成均匀的悬浊液，活性成分含量为0.5mg/mL；
将多西紫杉醇用二甲基亚砜(DMSO)溶解，然后依次加入聚乙二醇400、注射用水，混匀成澄清液体，活性成分含量为0.5mg/mL。
测试方法：
用PC3(购自ATCC)细胞在裸鼠(BALB/c Nude，购自上海斯莱克)皮下荷瘤，待荷瘤体积达50mm3后，分别给予Capzimin(5mg/kg，2天一次，腹腔注射，注射剂一) 和/或多西紫杉醇(5mg/kg，每周一次，腹腔注射，注射剂二)，4周后取出测量。
测试结果：在前列癌裸鼠荷瘤模型中，应用Capzimin和多西紫杉醇的药物组合后，荷瘤的体积及重量都明显减小，**p<0.01。具体实验数据见图3和表3。
表3：体内实验对前列腺癌细胞的抑制作用
由表3可以看出，在前列癌裸鼠荷瘤模型中，与单用Capzimin或多西紫杉醇相比，应用Capzimin和多西紫杉醇的药物组合后，荷瘤的重量明显减小，同时小鼠并未出现严重不良反应，体重也无明显变化。说明应用Capzimin和多西紫杉醇的药物组合，可以在增强治疗效果的同时而不增加副作用。
根据小鼠与人的等效剂量比值进行换算，在应用Capzimin和多西紫杉醇的药物组合时，Capzimin在人体中的推荐剂量为0.2-0.6mg/kg每两天，多西紫杉醇在人体的推荐剂量为0.2-0.6mg/kg每周；优选的，Capzimin在人体中的推荐剂量为0.55mg/kg每两天，多西紫杉醇在人体的推荐剂量为0.55mg/kg每周。

Claims (9)

1.一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含多西紫杉醇和Capzimin，以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其由如下组份组成：多西紫杉醇、Capzimin、聚乙二醇400、二甲基亚砜和水；其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10。
4.一种用于治疗前列腺癌的药物组合，其包括多西紫杉醇和Capzimin。
5.根据权利要求4所述的药物组合，其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10。
6.多西紫杉醇和Capzimin的组合在制备用于治疗前列腺癌的药物或试剂盒中的应用。
7.一种用于治疗前列腺癌的试剂盒，其特征在于其包含多西紫杉醇和Capzimin。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其中多西紫杉醇和Capzimin的摩尔比为1：1-10。
9.Capzimin在制备与多西紫杉醇联合治疗前列腺癌的药物中的应用。
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