ES2846836T3 - Método para predecir la sensibilidad a una terapia combinada con lenvatinib y everolimus - Google Patents

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Abstract

Un método para identificar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales que necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus, comprendiendo el método: ensayar una muestra biológica obtenida del sujeto humano y determinar que el nivel basal de proteína de angiopoyetina-2 (Ang2) en la muestra biológica es superior a un control; e identificar que el sujeto humano que tiene una concentración superior de proteína de Ang2 en la muestra biológica que un control necesita la terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus; en donde el nivel basal de proteína de Ang2 es la concentración de proteína de Ang2 en la muestra del sujeto al que no se ha administrado la terapia combinada; y en donde el control es una muestra obtenida de un sujeto que no necesita la terapia combinada.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para predecir la sensibilidad a una terapia combinada con lenvatinib y everolimus
Campo técnico
La presente invención se refiere generalmente a biomarcadores y al carcinoma de células renales.
Técnica precedente
Se ha desarrollado un número de inhibidores de cinasa como agentes antitumorales. Por ejemplo, se sabe que un grupo de compuestos que tienen actividad inhibidora contra tirosina cinasas receptoras, tales como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), inhiben la angiogénesis y se consideran una nueva clase de agentes antitumorales. El mesilato de lenvatinib (también conocido como E7080) es un inhibidor de tirosina cinasa oral que se dirige a VEGFR1 -3, receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1 -4, receptor reorganizado durante la transfección (RET), KIT y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). El mesilato de lenvatinib ha sido aprobado como LENVIMA™ por U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de sujetos con cáncer tiroideo diferenciado progresivo refractario a yodo radiactivo, localmente recurrente o metastásico. Están en marcha estudios en fase 2 y 3 para otros tipos de tumores, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, cáncer endometrial y cáncer amicrocítico de pulmón.
Desgraciadamente, la mayoría de los tratamientos se asocian con efectos secundarios no deseables, tales como nauseas profundas, vómitos o fatiga intensa. Estos efectos secundarios necesitan controlarse especialmente cuando se usan múltiples agentes antitumorales como una terapia combinada. Además, aunque los tratamientos antitumorales han sido satisfactorios, no producen respuestas clínicas significativas en todos los pacientes que los reciben, dando como resultado efectos secundarios no deseables, retrasos y costes asociados con un tratamiento ineficaz. Por lo tanto, se necesitan mucho biomarcadores que se puedan usar para predecir la respuesta de un paciente a un agente antitumoral, especialmente cuando se use en una terapia combinada, antes de su administración.
El documento WO 2012/157672 divulga que, en un subgrupo de pacientes con melanoma que tienen bien B-raf silvestre y PTEN o bien B-raf mutado y PTEN, altos niveles de Ang2, IL6, CXCR4, COL4A3, MEIS1, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 o VEGFR1 y bajos niveles de SHC1, NRP2, ARHGAP22, SCG2 o PML son predictivos de sensibilidad a compuestos de lenvatinib.
El documento WO 2012/166899 divulga que, en sujetos que tienen cáncer tiroideo o renal, bajos niveles de Ang2, VEGFA, IFNG o KDR soluble o altos niveles de IL-6, IL-13, PDGFAB, CSF3, CCL3, CCL4, FLT4 o FGF2 son predictivos de sensibilidad a compuestos de lenvatinib. Sin embargo, el documento WO 2012/166899 no divulga o sugiere que se pueda usar Ang2 como predictivo de la preferencia para la terapia combinada que comprende compuestos de lenvatinib y otro agente antitumoral, tal como everolimus, sobre la monoterapia con este otro agente antitumoral en pacientes con cáncer renal.
El documento WO 2014/185540 divulga que, en sujetos que tienen cáncer endometrial, bajos niveles de Ang2 son predictivos de sensibilidad a compuestos de lenvatinib. Sin embargo, el documento WO 2014/185540 no divulga que se pueda usar Ang2 como predictivo de sensibilidad a la terapia combinada que comprende compuestos de lenvatinib y everolimus en pacientes con carcinoma de células renales, mucho menos la preferencia para esta terapia combinada sobre la monoterapia con everolimus.
El documento US 2012/0077837 divulga un método para tratar un tumor que comprende administrar a un paciente un compuesto de lenvatinib (p. ej. mesilato de lenvatinib) y everolimus. Sin embargo, el documento US 2012/0077837 no divulga o sugiere que se pueda usar Ang2 como predictivo de la sensibilidad a la terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej. mesilato de lenvatinib) y everolimus en pacientes con carcinoma de células renales, mucho menos la preferencia para esta terapia combinada sobre la monoterapia con everolimus.
Gayed y cols. BMC Urology, 15(24): 1-8 (2015), presenta la evaluación prospectiva de niveles plasmáticos de ANGPT2, TuM2PK y VEGF en pacientes con carcinoma de células renales.
Wang y cols. Translational Oncology, 7(2): 188-195 (2014), presenta el papel de angiopoyetinas como dianas terapéuticas potenciales en el carcinoma de células renales.
Molina y cols. Cancer Chemother Pharmacol, 73:181-189 (2014), presenta un experimento clínico en fase 1b de lenvatinib en combinación con everolimus para el tratamiento de carcinoma de células renales metastásico.
Leow y cols. International Journal of Oncology, 40 :1321 -1330 (2012), presenta que MEDI3617 (un anticuerpo monoclonal antiangiopoyetina 2 humana) inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en tumores humanos.
El documento EP2293071 divulga métodos para predecir el resultado clínico o determinar el curso de tratamiento en un sujeto afectado por cáncer colorrectal y para seguir la progresión del cáncer colorrectal en un sujeto.
Llovet y cols. Clin. Cancer Res., 18(8):2290-2300 (2012), presenta que en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado, aunque los biomarcadores de la angiogénesis Ang2 y VEGF eran predictores de supervivencia, estos biomarcadores no eran predictivos de sensibilidad al inhibidor de la angiogénesis, sorafenib.
Así, no se espera que un biomarcador de la angiogénesis como Ang2 sirva como un biomarcador para la sensibilidad a inhibidores de la angiogénesis en todos los cánceres.
Sumario de la invención
La presente solicitud se basa, al menos en parte, en la identificación de biomarcadores que se pueden usar para identificar o seleccionar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales con necesidad de una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. El nivel de expresión de angiopoyetina-2 ("Ang2") en una muestra biológica obtenida del sujeto humano antes del tratamiento ("nivel basal") se identifica como un predictor útil de un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales que necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Así, los biomarcadores y las composiciones descritos en la presente son útiles, por ejemplo, para identificar, estratificar y/o seleccionar un paciente o un subgrupo de pacientes que tienen carcinoma de células renales que podrían beneficiarse de una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Además, los métodos descritos en la presente son útiles, por ejemplo, para seleccionar modalidades de tratamiento apropiadas (p. ej., una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus o una terapia para el carcinoma de células renales alternativa) para un sujeto que sufre, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales.
En un aspecto, la divulgación proporciona un método para identificar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales que necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. El método implica ensayar una muestra biológica obtenida del sujeto antes de la administración de la terapia combinada y determinar que la concentración de proteína de Ang2 en la muestra biológica es alta, en comparación con un control. El sujeto que tiene una alta concentración de proteína de Ang2 en la muestra biológica se identifica como necesitado de la terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus.
En un segundo aspecto, la divulgación presenta un método para seleccionar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales para la administración con una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. El método comprende ensayar una muestra biológica obtenida del sujeto humano con respecto al nivel basal de proteína de Ang2. Si se determina que el nivel basal de proteína de Ang2 en la muestra biológica es alto, en comparación con un control, el sujeto se selecciona para la administración de la terapia combinada. En ciertos aspectos, el método comprende además administrar la terapia combinada al sujeto humano.
En un tercer aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar un carcinoma de células renales. El método implica proporcionar una muestra biológica obtenida de un sujeto que tiene carcinoma de células renales antes del tratamiento; medir, en la muestra biológica, un nivel de expresión de proteína de Ang2 que es alto en comparación con un control; y administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus.
En un cuarto aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar un carcinoma de células renales. El método implica administrar al sujeto que tiene un carcinoma de células renales una cantidad terapéuticamente eficaz de lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus, en donde se ha identificado que el sujeto tiene un nivel de expresión de proteína de Ang2 que es alto en comparación con un control. En ciertas realizaciones, se ha identificado que el sujeto tiene una alta concentración de proteína de Ang2 en una muestra biológica obtenida del sujeto humano.
En un quinto aspecto, la divulgación presenta un método para tratar a un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales. El método implica administrar al sujeto humano una terapia combinada que comprende everolimus y lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde se ha determinado previamente que el sujeto humano tiene un nivel basal de proteína de Ang2 en una muestra biológica obtenida del sujeto que es superior a un control.
Se prevén las siguientes realizaciones para todos los aspectos anteriores.
En una realización, el lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es mesilato de lenvatinib.
En una realización, el carcinoma de células renales es un carcinoma de células renales avanzado o un carcinoma de células renales metastásico.
En algunas realizaciones, la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en una muestra de sangre, una de suero, una muestra de plasma, una muestra tumoral archivada de carcinoma de células renales y una muestra de biopsia de carcinoma de células renales.
En algunas realizaciones, el control es un valor de corte preestablecido. En una realización, el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en el análisis de la curva de eficacia diagnóstica (ROC) o el análisis de percentiles que predicen la respuesta tumoral con un valor predictivo positivo superior en comparación con ausencia de corte, y en donde una concentración de proteína de Ang2 igual a o inferior al valor de corte preestablecido es una concentración baja de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una concentración alta de Ang2. La respuesta tumoral es un grado de respuesta objetiva (ORR), un grado de beneficio clínico (CBR) o un % de contracción tumoral máxima. En otra realización, el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en modelos de simulación o análisis de percentiles que predicen la supervivencia, y en donde una concentración de proteína de Ang2 igual a o por debajo del valor de corte preestablecido es una concentración baja de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una concentración alta de Ang2. En este contexto, la supervivencia es la supervivencia libre de progresión (PFS) o la supervivencia global (OS). En una realización particular, el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que está dentro del intervalo de 3565 a 5650 (p. ej., 3760 pg/ml), y en donde una concentración de proteína de Ang2 igual a o por debajo del valor de corte preestablecido es una concentración baja de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una concentración alta de Ang2.
En algunos aspectos, el método incluye además comunicar los resultados de prueba al profesional sanitario a cargo del paciente. En ciertos aspectos, el método incluye además modificar el registro médico del sujeto para indicar que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En aspectos específicos, el registro se crea en un medio legible informáticamente. En ciertos casos, el método incluye además prescribir una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus para el sujeto si el perfil de expresión de Ang2 basal es predictivo de que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertos casos, el método incluye además prescribir una terapia que no comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus para el sujeto si el perfil de expresión de Ang2 basal es predictivo de que el sujeto no necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En algunos aspectos, el método incluye además administrar al sujeto una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus si el perfil de expresión de Ang2 basal es predictivo de que el sujeto necesita una terapia que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En algunos aspectos, el método incluye además administrar al sujeto una terapia que no comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus si el perfil de expresión de Ang2 basal es predictivo de que el sujeto no necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus.
En una realización, la concentración de Ang2 se mide mediante un método inmunológico. En algunas realizaciones, el método inmunológico se selecciona del grupo que consiste en inmunoensayo enzimático, radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y transferencia Western. En otra realización, la concentración de Ang2 se mide mediante inmunoensayo enzimático.
En un sexto aspecto, esta divulgación proporciona lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso concomitante con everolimus para tratar un carcinoma de células renales en un sujeto humano, en donde el sujeto humano se identifica mediante los métodos descritos anteriormente como un sujeto que necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de lenvatinib es mesilato de lenvatinib. En una realización, el carcinoma de células renales es un carcinoma de células renales avanzado o metastásico.
En un séptimo aspecto, la divulgación proporciona un agente de detección de proteína de Ang2 para el uso para predecir que un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En un aspecto, el agente de detección de proteína de Ang2 es un anticuerpo anti-Ang2.
En un octavo aspecto, la divulgación presenta un estuche que comprende un agente de detección de proteína de Ang2 para el uso en la predicción de que un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus. En ciertos casos, el agente de detección de proteína de Ang2 es un anticuerpo anti-Ang2. En ciertos casos, el anticuerpo anti-Ang2 es un anticuerpo monoclonal. En otros aspectos, el anticuerpo anti-Ang2 es un anticuerpo policlonal. En ciertos casos, el anticuerpo está conjugado con un agente detectable. En un aspecto, el agente detectable es peroxidasa de rábano picante, biotina, un resto fluorescente, un resto radiactivo, una etiqueta de histidina o una etiqueta peptídica. En un aspecto, el anticuerpo marcado detectablemente está revestido sobre una microplaca. En ciertos casos, la microplaca es una microplaca de 96 pocillos. En ciertos casos, el estuche incluye opcionalmente uno o más patrones de concentración, uno o más tampones (p. ej., tampones de lavado), uno o más diluyentes (p. ej., diluyentes de ensayo y/o calibración), y uno o más reactivos que faciliten la detección de si el agente de detección de proteína de Ang2 se une específicamente a Ang2 en una muestra biológica obtenida del sujeto (p. ej., reactivos cromáticos, soluciones de detención).
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o las pruebas de la presente invención, los métodos y materiales ejemplares se describen posteriormente. En caso de conflicto, controlará la presente solicitud, incluyendo las definiciones. Los materiales, los métodos y los ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1]
La Fig. 1 son curvas de Kaplan Meier de supervivencia global (OS) en ramas de combinación y everolimus. En cada rama, se representan dos curvas basadas en el nivel basal de Ang2 (> 3760 pg/ml o ^ 3760 pg/ml). Curva delgada en negro: grupo alto en Ang2 en la rama de everolimus, curva en negrita en negro: grupo alto en Ang2 en la rama de combinación, curva delgada en gris: grupo bajo en Ang2 en la rama de everolimus, y curva en negrita en gris: grupo bajo en Ang2 en la rama de combinación.
[Fig. 2]
La Fig. 2 son curvas de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión (FPS) en ramas de combinación y everolimus. En cada rama, se representan dos curvas basadas en el nivel basal de Ang2 (> 3760 pg/ml o ^ 3760 pg/ml). Curva delgada en negro: grupo alto en Ang2 en la rama de everolimus, curva en negrita en negro: grupo alto en Ang2 en la rama de combinación, curva delgada en gris: grupo bajo en Ang2 en la rama de everolimus, y curva en negrita en gris: grupo bajo en Ang2 en la rama de combinación.
Descripción de realizaciones
Esta divulgación proporciona métodos y composiciones para identificar un sujeto (tal como un paciente humano) con carcinoma de células renales que necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. La divulgación proporciona Ang2 como un biomarcador predictivo para identificar los sujetos que tienen, se sospecha que tienen o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales (p. ej., carcinoma de células renales avanzado o metastásico) para los que se recomienda administrar una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Los biomarcadores, las composiciones y los métodos descritos en la presente son útiles para seleccionar modalidades terapéuticas apropiadas (p. ej., terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus o una terapia para carcinoma de células renales alternativa) para sujetos que sufren, se sospecha que tienen o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales. Por otra parte. esta solicitud proporciona métodos para seleccionar pacientes que tienen, se sospecha que tienen o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales que se podrían beneficiar de una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus así como métodos de tratamiento.
Definiciones
El término "sujeto" significa un mamífero, incluyendo pero no limitado a, un ser humano, un chimpancé, un orangután, un gorila, un babuino, un mono, un ratón, una rata, un cerdo, un caballo, un perro y una vaca.
El término "un sujeto humano ... que necesita una terapia combinada" significa un sujeto humano para el que una terapia combinada es recomendable como un tratamiento preferible. Ejemplos no limitativos de una situación en la que es recomendable una terapia combinada como un tratamiento preferible son: una terapia combinada que comprende dos fármacos particulares se predice como más eficaz que otra u otras terapias combinadas que comprenden dos fármacos al menos uno de los cuales es diferente de dichos dos fármacos particulares; una terapia combinada que comprende dos fármacos particulares se predice como más eficaz que una monoterapia con uno, o cada uno de, dichos dos fármacos.
El término "terapia combinada" significa una terapia que administra concomitantemente dos o más fármacos a un paciente. Los dos o más fármacos se pueden administrar simultáneamente, sustancialmente de forma simultánea o secuencialmente. En algunos casos, los dos o más fármacos se pueden formular conjuntamente (p. ej., en un solo comprimido o cápsula). En otros casos, los dos o más fármacos no están coformulados (p. ej., se administran como comprimidos o cápsulas separados).
El término "lenvatinib" se refiere a 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida. Este compuesto se divulga en el Ejemplo 368 (véase la columna 270) de la Patente de EE. UU. N27.253.286. Patente de EE. UU. N27.253.286.
El término "compuesto de lenvatinib" se refiere a "lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables". Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de lenvatinib es mesilato de lenvatinib. El mesilato de lenvatinib también se denomina E7080. El mesilato de lenvatinib ha sido aprobado como LENVIMA™ por the U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de pacientes con cáncer tiroideo diferenciado progresivo refractario a yodo radiactivo, localmente recurrente o metastásico.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" no está particularmente restringido en cuanto al tipo de sal. Ejemplos de estas sales incluyen, pero no se limitan a, una sal por adición de ácido inorgánico tal como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido carbónico, sal de bicarbonato, sal de ácido bromhídrico y sal de ácido yodhídrico; una sal por adición de ácido carboxílico orgánico tal como sal de ácido acético, sal de ácido maleico, sal de ácido láctico, sal de ácido tartárico y sal de ácido trifluoroacético; una sal por adición de ácido sulfónico orgánico tal como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido hidroximetanosulfónico, sal de ácido hidroxietanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido toluenosulfónico y sal de taurina; una sal por adición de amina tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de procaína, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)metano y sal de fenetilbencilamina; y una sal por adición de aminoácido tal como sal de arginina, sal de lisina, sal de serina, sal de glicina, sal de ácido aspártico y sal de ácido glutámico. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido metanosulfónico ("mesilato"). La forma de sal de ácido metanosulfónico (es decir, el mesilato) de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida se divulga en la Patente de EE. UU. 7.612.208.
El término "everolimus" se refiere a (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihidroxi-12-{(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]-1 -metiletil}-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-aza-triciclo[30.3.1.049]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20-pentaona. Este compuesto se divulga en la Patente de EE. UU. N° 5.665.772. Patente de EE. UU. N° 5.665.772.
El everolimus ha sido aprobado como AFINITOR (marca registrada) por U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo carcinoma de células renales avanzado después del fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib.
El término "proteína" significa cualquier cadena de aminoácidos con enlaces peptídicos, independientemente de la longitud o la modificación postraduccional. Típicamente, una proteína descrita en la presente está "aislada" cuando constituye al menos 60%, en peso, de la proteína total en una preparación, p. ej., 60% de la proteína total en una muestra. En algunos aspectos, una proteína descrita en la presente consiste en al menos 75%, al menos 90% o al menos 99%, en peso, de la proteína total en una preparación.
El término "terapia dirigida a VEGF" significa cualquier terapia que comprenda una administración de un agente antitumoral que actúe sobre un receptor o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ejemplos no limitativos de agentes antitumorales usados para terapia dirigida a VEGF son: sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab, axitinib, vatalanib y tivozanib.
El término "responde/sensible a una terapia" significa que el sujeto al que se administra la terapia muestra una respuesta positiva a la terapia proporcionada. Ejemplos no limitativos de esta respuesta positiva son: una disminución en el tamaño del tumor, una disminución en la metástasis de un tumor o un incremento en el período de supervivencia después del tratamiento.
El término "nivel basal" de una proteína en una muestra procedente de un sujeto significa la concentración de esa proteína en la muestra antes de la administración al sujeto de una terapia combinada de everolimus y lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Angiopoyetina 2
La angiopoyetinas son factores de crecimiento proteínicos que promueven la angiogénesis (la formación de vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos preexistentes) y la maduración de vasos sanguíneos tumorales. Estudios de inactivación en ratones han mostrado que la angiopoyetina 2 (Ang2) se requiere para la formación de vasos sanguíneos maduros. La expresión de Ang2 en las células endoteliales es suficiente para incorporar células mieloides e inducir la inflamación incluso en ausencia de estímulos proinflamatorios precedentes.
La identificación del gen, la URL relacionada, la identificación de la proteína y el N° de Registro de UniProtKB de Ang2 son como sigue:
Símbolo oficial del gen: Ang2
Identificación del gen: 285
URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/285
Símbolos alternativos: Ang-2, ANG-2, ANG2, Ang2 (90), Ang290, ANGPT2
N° de registro de UniProtKB: 015123
Un nivel basal alto (p. ej., expresión de proteína o ARNm) en comparación con un control de Ang2 es indicativo/predictivo de que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Por ejemplo, altas concentraciones (en comparación con un control) de proteína de Ang2 basales en una muestra biológica obtenida de un sujeto antes del tratamiento con la terapia son predictivas de que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus.
En ciertas realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus si el sujeto muestra una respuesta parcial después del tratamiento con la terapia. "Respuesta parcial" significa al menos 30% de disminución en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones elegidas, tomando como referencia el LD sumado basal. En algunas realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus si el sujeto muestra contracción tumoral después del tratamiento con la terapia. "% de contracción del tumor máxima" (MTS) significa el porcentaje de cambio de la suma de los diámetros de las lesiones elegidas, tomando como referencia los diámetros sumados basales. En otras realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus si el sujeto muestra supervivencia global. "Supervivencia global" (OS) se refiere al tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. "Aleatorización" significa la aleatorización de un paciente en un grupo de prueba o un grupo de control cuando se determina el plan terapéutico para un paciente. En algunas realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus si el sujeto muestra tanto supervivencia global como contracción tumoral. En otras realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus si el sujeto muestra supervivencia libre de progresión. "Supervivencia libre de progresión" (PFS) se refiere al tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte, lo que se produzca en primer lugar. En algunas realizaciones, se determina que un sujeto responde a una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus si el sujeto muestra tanto supervivencia libre de progresión como contracción tumoral.
Esta divulgación proporciona métodos para identificar a un sujeto que tiene carcinoma de células renales que es más probable que tenga ventajas de supervivencia (p. ej., supervivencia global (OS)) después de una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus que de una monoterapia que comprende solamente everolimus. En este método, se ensaya una muestra biológica del sujeto, obtenida antes del tratamiento con la terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus, y se mide el nivel de proteína de Ang2. Una alta concentración de la proteína de Ang2 basal en comparación con un control indica que el sujeto será más propenso a tener ventajas de supervivencia (p. ej., OS) después de la terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus que de una monoterapia que comprende solamente everolimus.
En ciertos casos, el compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) se puede administrar a un sujeto de la presente invención oralmente una vez al día en una dosificación de 12, 18 o 24 mg (cada una calculada como base libre de lenvatinib).
En ciertos casos, se puede administrar everolimus a un sujeto de la presente invención oralmente una vez al día en una dosificación de 5 o 10 mg.
La concentración de Ang2 se puede medir usando cualquier método conocido en la técnica tal como un ensayo inmunológico. Ejemplos no limitativos de estos métodos incluyen inmunoensayo enzimático, radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroquimioluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y transferencia Western. En ciertas realizaciones, la concentración de Ang2 se mide mediante inmunoensayo enzimático.
Controles
Según se describe anteriormente, los métodos de la presente invención pueden implicar medir el nivel basal de Ang2 en una muestra biológica procedente de un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales, en donde el nivel de expresión de Ang2, en comparación con un control, predice que el sujeto necesita (o se puede beneficiar de) un tratamiento combinado que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. En ciertas realizaciones, cuando la concentración de Ang2 basal una muestra biológica procedente de un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales es superior que el control, se identifica que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus. En este contexto, el término "control" incluye una muestra (p. ej., procedente del mismo tejido) obtenida de un sujeto que no necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Este sujeto que no necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus puede incluir un sujeto que se predice que responde a la terapia combinada pero esta respuesta a la terapia combinada no es significativamente mejor que una respuesta predicha a una monoterapia con everolimus. El término "control" también incluye una muestra (p. ej., procedente del mismo tejido) obtenida en el pasado de un sujeto que se sabe que no necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus y usada como una referencia para futuras comparaciones con muestras de prueba tomadas de sujetos para los que se ha de predecir la necesidad de la terapia combinada.
En algunas realizaciones, se puede usar un "control positivo" en lugar de un "control". La concentración de "control positivo" para Ang2 en un tipo de célula o un tejido particular se puede preestablecer alternativamente mediante un análisis de uno o más sujetos que se ha identificado que necesitan una terapia combinada que comprende compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Este valor de referencia preestablecido (que puede ser un nivel de expresión medio o mediano tomado de múltiples sujetos que se ha identificado que necesitan una terapia combinada) se puede usar a continuación como el nivel de expresión de "control positivo" en la comparación con la muestra de prueba. En esta comparación, se predice que el sujeto necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus si la concentración de Ang2 que se analiza es la misma que, o comparable con (al menos 85% pero menos de 100% de), la referencia del control positivo preestablecida.
En ciertas realizaciones, el "control" es un valor de corte predeterminado.
Valores de corte
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen determinar si la concentración de Ang2 se encuentra por encima o por debajo de un valor de corte predeterminado.
Según los métodos y las composiciones descritos en la presente, una concentración de referencia de Ang2 basal se identifica como un valor de corte, por encima o por debajo del cual es predictiva la necesidad de una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. Algunos valores de corte no son absolutos ya que las correlaciones clínicas todavía pueden seguir siendo significativas a lo largo de un intervalo de valores en cualquier lado del corte; sin embargo, es posible seleccionar un valor de corte óptimo (p. ej. variando las puntuaciones H) de concentración de Ang2 para un tipo de muestra particular. Los valores de corte determinados para el uso en los métodos descritos en la presente se pueden comparar con, p. ej., intervalos de concentraciones publicados pero se pueden individualizar a la metodología usada y la población de pacientes. Se entiende que se podrían determinar mejoras en los valores de corte óptimos dependiendo de la sofisticación de los métodos estadísticos usados y del número y la fuente de muestras usados para determinar valores de niveles de referencia para los diferentes tipos de muestras. Por lo tanto, los valores de corte establecidos se pueden ajustar al alza o la baja, basándose en reevaluaciones o cambios periódicos en la metodología o la distribución de la población.
La concentración de Ang2 de referencia se puede determinar mediante una variedad de métodos. El nivel de referencia se puede determinar mediante la comparación de la concentración de Ang2 de interés en, p. ej., poblaciones de sujetos (p. ej., pacientes) que necesitan una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus o que no necesitan una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus. Esto se puede efectuar, por ejemplo, mediante análisis histográfico, en el que una cohorte entera de pacientes se representa gráficamente, en donde un primer eje representa la concentración de Ang2 y un segundo eje representa el número de sujetos en la cohorte cuya muestra contiene una o más concentraciones. La determinación de la concentración de Ang2 de referencia se puede realizar basándose en una cantidad o concentración que distingue mejor estos grupos separados. El nivel de referencia puede ser un solo número, igualmente aplicable a cada sujeto, o el nivel de referencia puede variar, según subpoblaciones específicas de sujetos. Por ejemplo, los sujetos más viejos pueden tener un nivel de referencia diferente que sujetos más jóvenes para el mismo cáncer. Además, un sujeto con enfermedad más avanzada (p. ej., un carcinoma de células renales avanzado o metastásico) puede tener un valor de referencia diferente que uno con una forma más leve de la enfermedad.
El valor de corte preestablecido puede ser una concentración de proteína que se determina basándose en el análisis de la curva de eficacia diagnóstica (ROC). Las curvas ROC se usan para determinar un valor de corte para una prueba clínica. Considérese la situación en la que hay dos grupos de pacientes y al usar una técnica estándar establecida se sabe que un grupo necesita una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus y se sabe que el otro no necesita una terapia combinada que comprende compuesto de lenvatinib y everolimus. Se usa una medida que usa una muestra biológica procedente de todos los miembros de los dos grupos para probar la necesidad de una terapia combinada que comprende compuesto de lenvatinib y everolimus. La prueba encontrará algunos, pero no todos, los sujetos que necesiten una terapia combinada que comprende compuesto de lenvatinib y everolimus. La relación de los sujetos que necesitan la terapia combinada encontrados por la prueba al número total de los sujetos que necesitan la terapia combinada (conocida mediante la técnica estándar establecida) es la relación positiva real (también conocida como sensibilidad). La prueba encontrará algunos de, pero no todos, los sujetos que no necesitan una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus. La relación de los sujetos que no necesitan la terapia combinada encontrados por la prueba al número total de los sujetos que no necesitan la terapia combinada (conocida mediante la técnica estándar establecida) es la relación negativa real (también conocida como especificidad). La esperanza es que el análisis de la curva ROC de la prueba anterior encuentre un valor de corte que minimice el número de falsos positivos y falsos negativos. Una ROC es una representación gráfica que ilustra el comportamiento de un sistema estratificador de clases binario cuando se varía su umbral de discriminación. Se crea al representar la fracción de positivos reales de los positivos frente a la fracción de falsos positivos de los negativos, a diversas disposiciones liminares.
En una realización, la concentración de Ang2 se determina basándose en el análisis de ROC que predice la respuesta tumoral con un valor predictivo positivo, en donde una concentración de Ang2 igual a o inferior al valor de corte preestablecido es una concentración baja de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una concentración alta de Ang2. El valor predictivo positivo es la proporción de resultados de prueba positivos que son positivos reales; refleja la probabilidad de que una prueba positiva refleje la afección subyacente que se prueba. Métodos para construir curvas ROC y determinar valores predictivos positivos son muy conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, la respuesta tumoral es un grado de respuesta objetiva (ORR), un grado de beneficio clínico (CBR) o un % de contracción tumoral máxima.
En otra realización, el valor de corte preestablecido puede ser una concentración de Ang2 que se determina basándose en modelos de simulación que predicen la supervivencia, y en donde una concentración de Ang2 igual a o menor al valor de corte preestablecido es una baja concentración de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una alta concentración de Ang2. En algunas realizaciones, la supervivencia es supervivencia libre de progresión (PFS). En otras realizaciones, la supervivencia es supervivencia global (OS).
En ciertas realizaciones, el valor de corte preestablecido para la proteína de Ang2 está dentro de un intervalo de concentración de 3565 a 5650 pg/ml. En una realización específica, el valor de corte preestablecido para la proteína de Ang2 es aproximadamente 3760 pg/ml. En todas estas realizaciones, una concentración de proteína de Ang2 igual a menor al valor de corte preestablecido es una concentración baja de Ang2 y un valor superior al valor de corte preestablecido es una concentración alta de Ang2. En este contexto, "aproximadamente" significa ±10%.
Muestras biológicas
Muestras biológicas adecuadas para los métodos descritos en la presente incluyen cualquier fluido biológico, célula, tejido o su fracción, que contenga proteína de Ang2. Una muestra biológica puede ser, por ejemplo, un espécimen obtenido de un sujeto (p. ej., un mamífero tal como un ser humano) o se puede derivar de este sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser una sección tisular obtenida mediante biopsia, tejido tumoral archivado o células que están situadas en o adaptadas a cultivo tisular. Una muestra biológica también puede ser un fluido biológico tal como sangre, plasma, suero o una de estas muestras absorbida sobre un sustrato (p. ej., vidrio, polímero, papel). Una muestra biológica también puede incluir una muestra de tejido de carcinoma de células renales. En realizaciones específicas, la muestra biológica es una célula o células tumorales o un tejido tumoral obtenido de una región del sujeto que se sospecha que contiene un tumor o una lesión precancerosa. Por ejemplo, la muestra biológica puede ser una muestra de tumor de carcinoma de células renales. Una muestra biológica se puede fraccionar adicionalmente, si se desea, hasta una fracción que contiene tipos de células particulares. Por ejemplo, una muestra de sangre se puede fraccionar en suero o en fracciones que contienen tipos particulares de células sanguíneas tales como glóbulos rojos o glóbulos blancos (leucocitos). Si se desea, una muestra puede ser una combinación de muestras procedentes de un sujeto tal como una combinación de un tejido y una muestra de fluido.
Las muestras biológicas se pueden obtener a partir de un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene carcinoma de células renales avanzado o metastásico. En algunas realizaciones, el sujeto tiene carcinoma de células renales recurrente. En otras realizaciones, el sujeto tiene un carcinoma de células renales avanzado o metastásico inextirpable. En otros aspectos, el sujeto tiene un carcinoma de células renales en fase III. En ciertos casos, el sujeto tiene un carcinoma de células renales en fase IV.
Se pueden emplear cualesquiera métodos adecuados para obtener las muestras biológicas, aunque métodos ejemplares incluyen, p. ej., flebotomía, un procedimiento de biopsia por aspiración con aguja fina. Las muestras también se pueden recoger, p. ej., mediante microdisección (p. ej., microdisección por captura láser (LCM) o microdisección láser (LMD)).
Métodos para obtener y/o almacenar muestras que conserven la actividad o la integridad de moléculas (p. ej., ácidos nucleicos o proteínas) en la muestra son muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una muestra biológica se puede poner en contacto adicionalmente con uno o más agentes adicionales tales como tampones y/o inhibidores, incluyendo uno o más de inhibidores de nucleasa, proteasa y fosfatasa, que conservan o minimizan cambios en las moléculas (p. ej., ácidos nucleicos o proteínas) en la muestra. Estos inhibidores incluyen, por ejemplo, queladores tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilenglicol-bis(P-aminoetiléter)- N,N,N1,N1-tetraacético (EGTA), inhibidores de proteasa tales como fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), aprotinina, leupeptina, antipaína y similares, e inhibidores de fosfatasa tales como fosfato, fluoruro sódico, vanadato y similares. Tampones y condiciones adecuados para aislar moléculas son muy conocidos por los expertos en la técnica y se pueden variar dependiendo, por ejemplo, del tipo de molécula de la muestra que se va a caracterizar (véanse, por ejemplo, Ausubel y cols. Current Protocols in Molecular Biology (Suplemento 47), John Wiley & Sons, Nueva York (1999); Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988); Harlow y Lane, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1999); Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 3a ed. Burtis y Ashwood, eds. W.B. Saunders, Filadelfia, (1999)). Una muestra también se puede procesar para eliminar o minimizar la presencia de sustancias interferentes. Por ejemplo, una muestra biológica se puede fraccionar o purificar para retirar uno más materiales que no son de interés. Métodos para fraccionar o purificar una muestra biológica incluyen, pero no se limitan a, métodos cromatográficos tales como cromatografía de líquidos, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de exclusión por tamaño o cromatografía de afinidad. Para el uso en los métodos descritos en la presente, una muestra puede estar en una variedad de estados físicos. Por ejemplo, una muestra puede ser un líquido o un sólido, puede estar disuelta o suspendida en un líquido, puede estar en una emulsión o un gel, o se puede absorber sobre un material.
Determinación de niveles de expresión/concentraciones de biomarcadores
La expresión génica se puede detectar como, p. ej., expresión de proteínas o ARN de un gen elegido. Esto es, la presencia o el nivel de expresión (cantidad) de un gen se puede determinar al detectar y/o medir el nivel de ARNm o expresión de proteína del gen. En algunas realizaciones, la expresión de Ang2 se puede detectar como la actividad de Ang2 codificada por el gen Ang2.
En una realización, la expresión de Ang2 se puede determinar al detectar y/o medir la expresión o la concentración de Ang2 codificada por el gen Ang2. Métodos para determinar la expresión/concentración de proteína son muy conocidos en la técnica. Un método generalmente usado implica el uso de anticuerpos específicos para la proteína diana de interés. Por ejemplo, métodos para determinar la expresión de proteína incluyen, pero no se limitan a, análisis por transferencia Western o transferencia de puntos, inmunohistoquímica (p. ej., inmunohistoquímica cuantitativa), inmunocitoquímica, ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA), inmunoabsorción con enzimas ligadas por puntos (ELISPOT; Coligan, J. E., y cols., eds. (1995) Current Protocols in Immunology. Wiley, Nueva York), radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroquimioluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y análisis de series de anticuerpos (véanse, p. ej., las Publicaciones de EE. UU. N° 20030013208 y 2004171068). Una descripción adicional de muchos de los métodos anteriores y métodos adicionales para detectar la expresión de proteínas se pueden encontrar, p. ej., en Sambrook y cols. (anteriormente).
En un ejemplo, la presencia o la cantidad de expresión de Ang2 se puede determinar usando una técnica de transferencia Western. Por ejemplo, se puede preparar un lisado a partir de una muestra biológica, o la propia muestra biológica se puede poner en contacto con tampón de Laemmli y se puede someter a electroforesis en gel de poliacrilamida en presencia de dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE). Las proteínas resueltas por SDS-PAGE-, separadas por tamaño, se pueden transferir a continuación a una membrana filtrante (p. ej., nitrocelulosa) y se pueden someter a técnicas de inmunotransferencia usando un anticuerpo marcado detectablemente específico para Ang2. La presencia o la cantidad de anticuerpo marcado detectablemente unido indica la presencia o la cantidad de proteína en la muestra biológica.
En otro ejemplo, se puede usar un inmunoensayo para detectar y/o medir la expresión de proteína de Ang2. Como anteriormente, con propósitos de detección, se puede realizar un inmunoensayo con un anticuerpo que soporta un resto de detección (p. ej., un agente fluorescente o una enzima). Las proteínas procedentes de una muestra biológica se pueden conjugar directamente a una matriz en fase sólida (p. ej., una placa de ensayo de múltiples pocillos, nitrocelulosa, agarosa, Sepharose, partículas codificadas o cuentas magnéticas) o se puede conjugar a un primer miembro de un par de unión específica (p. ej., biotina o estreptavidina) que se liga a una matriz en fase sólida al unirse a un segundo miembro del par de unión específica (p. ej., estreptavidina o biotina). Esta ligazón a una matriz en fase sólida permite que las proteínas se purifiquen de otros componentes interferentes o irrelevantes de la muestra biológica antes de entrar en contacto con el anticuerpo de detección y también permite un lavado posterior de anticuerpo no unido. Aquí como anteriormente, la presencia o la cantidad de anticuerpo marcado detectablemente unido indica la presencia o la cantidad de proteína en la muestra biológica.
No existe una restricción particular en cuando a la forma del anticuerpo y la presente divulgación incluye anticuerpos policlonales, así como anticuerpos monoclonales. También se incluyen el antisuero obtenido al inmunizar animales, tales como conejos, con Ang2 o uno de sus fragmentos, así como anticuerpos policlonales y monoclonales de todas las clases, anticuerpos humanos y anticuerpos humanizados producidos mediante recombinación genética.
Una proteína intacta o su péptido parcial se pueden usar como el antígeno para la inmunización. Como péptidos parciales de las proteínas, por ejemplo, se pueden dar el fragmento amino (N)-terminal de la proteína y el fragmento carboxi (C)-terminal.
Un gen que codifica Ang2 o uno de sus fragmentos (p. ej., un fragmento inmunológico) se inserta en un vector de expresión conocido y, al transformar las células hospedadoras con el vector descrito en la presente, la proteína deseada o uno de sus fragmentos se recupera del exterior o el interior de las células hospedadoras usando métodos estándar. Esta proteína se puede usar como un antígeno de sensibilización. Además, también se pueden usar como un antígeno de sensibilización células que expresan la proteína, lisados celulares o una proteína sintetizada químicamente de la invención.
El mamífero que se inmuniza mediante el antígeno de sensibilización no está restringido; sin embargo, es preferible seleccionar animales al considerar la compatibilidad con las células madre usadas en la fusión celular. Generalmente, se usan animales pertenecientes a los órdenes rodentia, lagomorpha o primates. Ejemplos de animales pertenecientes al orden de rodentia que se pueden usar incluyen, por ejemplo, ratones, ratas y hámsteres. Ejemplos de animales pertenecientes al orden de lagomorpha que se pueden usar incluyen, por ejemplo, conejos. Ejemplos de animales pertenecientes al orden de primates que se pueden usar incluyen, por ejemplo, monos. Ejemplos de monos que se van a usar incluyen el infraorden catarrhini (monos del viejo mundo), por ejemplo, Macaca fascicularis, monos Rhesus, babuinos sagrados y chimpancés.
Por otra parte, el anticuerpo de la presente divulgación puede ser un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo modificado, con la condición de que se una a Ang2. A modo de ejemplo, se pueden dar como fragmentos de anticuerpo Fab, F (ab') 2, Fv o Fv monocatenario (scFv) en los que el Fv de cadena H y el Fv de cadena L están conectados adecuadamente por un conector (Huston y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883, (1988)).
Los anticuerpos se pueden conjugar a diversas moléculas, tales como sustancias fluorescentes, sustancias radiactivas y sustancias luminiscentes. Métodos para ligar estos restos a un anticuerpo ya están establecidos y son convencional en la especialidad (véanse, p. ej., los documentos US 5.057.313 y 5.156.840).
Ejemplos de métodos que ensayan la actividad de unión a antígeno de los anticuerpos incluyen, por ejemplo, medición de la absorbancia, ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA), inmunoensayo enzimático (EIA), radioinmunoensayo (RIA) y/o inmunofluorescencia. Por ejemplo, cuando se usa ELISA, una proteína codificada por un biomarcador de la invención se añade a una placa revestida con los anticuerpos de la presente divulgación y, a continuación, se añade la muestra de anticuerpo, por ejemplo, sobrenadantes de cultivo de células productoras de anticuerpo, o anticuerpos purificados. A continuación, se añade el anticuerpo secundario que reconoce el anticuerpo primario, que está marcado mediante fosfatasa alcalina y estas enzimas, la placa se incuba y se lava, y la absorbancia se mide para evaluar la actividad de unión a antígeno después de añadir un sustrato enzimático tal como fosfato de p-nitrofenilo. Como la proteína, se puede usar un fragmento de proteína, por ejemplo, un fragmento que comprende un extremo C, o un fragmento que comprende un extremo N. Para evaluar la actividad del anticuerpo de la invención, se puede usar BIAcore (GE Healthcare).
Al usar estos métodos, el anticuerpo de la invención y una muestra que se presume que contiene Ang2 se ponen en contacto, y la Ang2 se detecta o ensaya al detectar o ensayar el complejo inmunitario formado entre el susodicho anticuerpo y la proteína.
Los métodos de ensayo de cuantificación basados en espectrometría de masas, por ejemplo, pero no limitados a, enfoques basados en la comprobación de múltiples reacciones (MRM) en combinación con patrones internos marcados con isótopos estables, son una alternativa a inmunoensayos para la medida cuantitativa de proteínas. Estos enfoques no requieren el uso de anticuerpos y así el análisis se puede realizar de un modo económicamente y temporalmente eficaz (véanse, por ejemplo, Addona y cols., Nat. Biotechnol., 27:633-641, 2009; Kuzyk y cols., Mol. Cell Proteomics, 8:1860-1877, 2009; Paulovich y cols., Proteomics Clin. Appl., 2:1386-1402, 2008). Además, la MRM ofrece capacidades de multiplexación superiores, permitiendo la cuantificación simultánea de numerosas proteínas en paralelo. La teoría básica de estos métodos se ha establecido bien y se ha utilizado ampliamente para el análisis metabólico y farmacocinético farmacológico de moléculas pequeñas.
Creación de un perfil de respuesta
Los métodos descritos en la presente también se pueden usar para generar un perfil de respuesta para un sujeto que tenga carcinoma de células renales alrededor de una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus. El perfil puede incluir, p. ej., información que indica el nivel de expresión basal de Ang2 antes del tratamiento con lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y/o el análisis histológico de cualquier carcinoma de células renales. La información resultante (perfil de respuesta a terapia con lenvatinib) se puede usar para predecir que un sujeto (p. ej., un paciente humano) tiene, se sospecha que tiene o tiene riesgo de desarrollar carcinoma de células renales tiene necesidad de una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus.
Se entiende que un perfil de respuesta de un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) puede estar en medios de forma electrónica (p. ej., un registro electrónico de pacientes almacenado en un ordenador u otro medio electrónico (legible informáticamente) tales como un DVD, CD o disco flexible) o en forma escrita. El perfil de respuesta del compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) también puede incluir información para varios (p. ej., dos, tres, cuatro, cinco, 10, 20, 30, 50 o 100 o más) sujetos (p. ej., pacientes humanos). Estos perfiles de respuestas de múltiples sujetos se pueden usar, p. ej., en análisis (p. ej., análisis estadísticos) de características particulares de cohortes de sujetos.
La sensibilidad de un sujeto a una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus se puede clasificar de varios modos y la clasificación depende de la enfermedad del sujeto, la gravedad de la enfermedad y el medicamento particular que se administre al sujeto. En el sentido más simple, la sensibilidad es cualquier disminución en el estado patológico en comparación con antes del tratamiento, y la insensibilidad es la falta de cualquier cambio en el estado patológico en comparación con antes del tratamiento. La sensibilidad de un sujeto (p. ej., un ser humano) con un carcinoma de células renales se puede clasificar basándose en uno o más de un número de indicios clínicos objetivos tales como, pero no limitados a, el tamaño del tumor, el beneficio clínico (CB), la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS), el % de contracción tumoral máxima (MTS) o el grado de respuesta objetiva (ORR).
"Beneficio clínico" se refiere a tener uno de los siguientes estados - respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR); o enfermedad estable (SD) con una supervivencia libre de progresión (PFS) de 6 meses o más. "Respuesta completa" significa la desaparición completa de todas las lesiones elegidas. "Respuesta parcial" significa al menos 30% de disminución en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones elegidas, tomando como referencia el LD sumado basal. "Enfermedad progresiva" (PD) significa al menos 20% de incremento en la suma del LD de las lesiones elegidas, tomando como referencia el LD sumado menor registrado desde que el tratamiento comenzaba, o la aparición de una o más lesiones. "Enfermedad estable" significa ni suficiente contracción de las lesiones buscadas para calificar como PR ni suficiente incremento para calificar como enfermedad progresiva (PD), tomando como referencia el LD sumado menor desde que comenzaba el tratamiento.
"Supervivencia global" (OS) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. "Aleatorización" significa aleatorización de un paciente en un grupo de prueba o un grupo de control cuando se determina el plan terapéutico para un paciente.
"Supervivencia libre de progresión" (PFS) se refiere al tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte, lo que se produzca en primer lugar.
"% de contracción tumoral máxima" (MTS) significa porcentaje de cambio de la suma de diámetros de las lesiones elegidas, tomando como referencia los diámetros sumados basales.
El "grado de respuesta objetiva" (ORR) compara sujetos bien con respuesta completa (CR) o bien con respuesta parcial (PR) con sujetos bien con enfermedad estable (SD) o bien con enfermedad progresiva (PD).
Estuches
Esta divulgación también proporciona estuches. En ciertos casos, el estuche puede incluir un anticuerpo o anticuerpos que se pueden usar para detectar Ang2 o su concentración o niveles de expresión. Los anticuerpos del estuche pueden ser monoclonales o policlonales y además pueden estar conjugados con un marcador detectable. Opcionalmente, estos estuches contienen instrucciones para detectar y/o medir la concentración de Ang2 en una muestra biológica.
Opcionalmente, los estuches pueden incluir, p. ej., un control (p. ej., un patrón de concentración para proteína de Ang2). En algunos casos, el control puede ser un material adicional (p. ej., un prospecto o un medio electrónico tal como un CD, DVD o disco flexible) que contiene un nivel de expresión o intervalos de nivel de expresión de Ang2 predictivos de una necesidad de una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus.
En algunos aspectos, los estuches pueden incluir uno o más reactivos para procesar una muestra biológica (p. ej., reactivos de calibración, tampones, diluyentes, reactivos cromáticos, reactivos para detener una reacción). Por ejemplo, un estuche puede incluir reactivos para aislar una proteína de una muestra biológica y/o reactivos para detectar la presencia y/o la cantidad de Ang2 en una muestra biológica (p. ej., un anticuerpo que se une a Ang2 y/o un anticuerpo que se une al anticuerpo que se une a Ang2).
En ciertos casos, el estuche incluye al menos una microplaca (p. ej., una placa de 96 pocillos; es decir, 12 bandas de 8 pocillos). La microplaca puede estar provista de su cobertura de placa correspondiente. La microplaca puede ser poliestireno o de cualquier otro material adecuado. La microplaca puede tener el anticuerpo que se usa para identificar la presencia de Ang2 revestida dentro de cada pocillo. El anticuerpo se puede conjugar a un marcador detectable. El estuche también puede incluir al menos una tira adhesiva.
En algunos aspectos, los estuches pueden incluir un programa informático para analizar los resultados de, p. ej., un perfil de expresión o un análisis por micromatriz.
Opcionalmente, los estuches descritos en la presente también pueden incluir instrucciones para administrar una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib y everolimus, donde la concentración de Ang2 predice que un sujeto que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar carcinoma de células renales necesite una terapia combinada que comprende un compuesto de lenvatinib (p. ej., mesilato de lenvatinib) y everolimus.
Ejemplos
Ejemplo 1: Biomarcador para identificar un subgrupo de pacientes con carcinoma de células renales que necesitan una terapia combinada con lenvatinib y everolimus
Propósito: Se realizó un estudio en fase 2 para lenvatinib en pacientes con carcinoma de células renales (RCC) metastásico siguiendo una terapia dirigida a VEGF. La importancia de la angiogénesis en RCC destaca la necesidad de entender mecanismos clínicos de escape a partir de una terapia antiangiogénica, tal como everolimus. Este análisis de biomarcadores clínicos se efectuó para identificar marcadores predictivos de beneficio clínico en pacientes con RCC tras la terapia combinada con lenvatinib y everolimus en comparación con una monoterapia con everolimus.
El propósito de este análisis era medir el nivel de Ang2 en muestras de sangre, tales como suero obtenido de pacientes en experimentos clínicos tanto antes como después del tratamiento con lenvatinib, everolimus o su combinación, e identificar marcadores sanguíneos que se puedan usar para predecir si los pacientes necesitarán la terapia combinada.
Materiales y métodos: Pacientes que tenían carcinoma de células renales metastásico después de una terapia dirigida a VEGF previa recibían mesilato de lenvatinib ("lenvatinib"), everolimus o su combinación hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidades inmanejables. Los pacientes recibían lenvatinib en una dosis de 24 mg (como base libre de lenvatinib; lo mismo se debe aplicar posteriormente en la presente) orales una vez al día, everolimus en una dosis de 10 mg orales una vez al día, o lenvatinib en 18 mg y everolimus en 5 mg orales una vez al día. Se trataron 153 pacientes y se evaluaron con respecto a la eficacia y el análisis correlativo molecular. Este estudio era una parte de un estudio multicéntrico en Fase 2 de lenvatinib (NCT01136733). Antes y después del tratamiento, se recogieron muestras de suero para el análisis del biomarcador. Se recogieron muestras de suero el Día 1 del Ciclo 1 (antes del tratamiento), el Día 15 del Ciclo 2 y el Día 1 de cada ciclo desde el Ciclo 2, y fuera del tratamiento. Cada Ciclo consistía en 4 semanas (28 días). Se usó un estuche de inmunoensayo enzimático de detección de Ang2 (EIDIA Co., Ltd.) para la cuantificación del nivel de Ang2 en suero. Se determinó la asociación entre la concentración el Día 1 del Ciclo 1 ("nivel basal") de Ang2 y los resultados clínicos, tales como supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS). La PFS se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte, lo que se produzca en primer lugar. La PFS se basaba en datos de revisión de los investigadores usando RECIST 1.1. La OS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. "Aleatorización" significa la aleatorización de un paciente en un grupo de prueba o un grupo de control cuando se determina el plan terapéutico para un paciente.
Resultados: De muestras de 153 pacientes, como máximo se usaron muestras de 147 pacientes para el análisis basal. El análisis correlativo de niveles de Ang2 basales con OS mostraba asociaciones significativas entre niveles de Ang2 basales inferiores y la OS más prolongada en la terapia combinada con lenvatinib y everolimus (HR 1,94, P=0,002), la monoterapia con lenvatinib (HR 2,12, P<0,001) y la monoterapia con everolimus (Hr 1,65, P<0,001). Sin embargo, en el análisis dicotomizado de pacientes con RCC con subgrupos de Ang2 basal alta (> 3760 pg/ml) frente a baja (^ 3760 pg/ml) (corte de percentil 33°), en pacientes con RCC que tienen un nivel de Ang2 basal superior, la terapia combinada mostraba un resultado (OS) mejorado en comparación con la rama de monoterapia con everolimus (cociente de riesgos = 0,43, p=0,008, OS mediana=21,7 meses frente a 12,2 meses) (Figura 1). De acuerdo con los análisis de OS, en pacientes con RCC con un nivel de Ang2 basal superior, la terapia combinada también mostraba una PFS más prolongada en comparación con la monoterapia con everolimus (cociente de riesgos=0,53, p=0,043, PFS mediana=6,9 meses frente a 5,5 meses) (Figura 2). En un paciente con RCC que tiene un nivel de Ang2 basal inferior, le terapia combinada no mostraba una mejora significativa con OS en comparación con la monoterapia con everolimus (cociente de riesgos=0,90, p=0,864, OS mediana: no alcanzada para ambas ramas) (Figura 1), aunque la terapia combinada mostraba una PFS más prolongada en comparación con la rama de everolimus (cociente de riesgos=0,30, p=0,006, PFS mediana=20,1 meses frente a 5,6 meses). Cuando se usaba el corte del percentil 25° (3565 pg/ml) o el corte del percentil 70° (5650 pg/ml) para el análisis dicotomizado del mismo grupo de pacientes con RCC, en los pacientes que tienen un nivel de Ang2 basal superior, la terapia combinada todavía mostraba resultados mejorados (OS) en comparación con la rama de monoterapia con everolimus (Para el corte del percentil 25°: cociente de riesgos=0,42, p=0,005, OS mediana=21,8 meses frente a 12,2 meses. Para el corte del percentil 70°: cociente de riesgos=0,39, p=0,031, OS mediana=21,7 meses frente a 12,2 meses).
Realizaciones
Las realizaciones de la invención son como sigue:
(1) Un método para identificar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales que necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus, comprendiendo el método:
ensayar una muestra biológica obtenida del sujeto humano y determinar que el nivel basal de proteína de angiopoyetina-2 (Ang2) en la muestra biológica es superior a un control; e
identificar que el sujeto humano que tiene una concentración superior de proteína de Ang2 en la muestra biológica que un control necesita la terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus;
en donde el nivel basal de proteína de Ang2 es la concentración de proteína de Ang2 en la muestra del sujeto al que no se ha administrado la terapia combinada; y
en donde el control es una muestra obtenida de un sujeto que no necesita la terapia combinada.
(2) El método de (1), en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en una muestra de sangre, una muestra de suero, una muestra de plasma, una muestra tumoral archivada de carcinoma de células renales y una muestra de biopsia de carcinoma de células renales.
(3) El método de (1) o (2), en el que la muestra biológica es una muestra de suero.
(4) El método de uno cualquiera de (1) a (3), en el que el carcinoma de células renales es un carcinoma de células renales avanzado o un carcinoma de células renales metastásico.
(5) El método de uno cualquiera de (1) a (4), en el que el sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales ha experimentado al menos una terapia dirigida a VEGF previa. (6) El método de uno cualquiera de (1) a (5), en el que el control es un valor de corte preestablecido.
(7) El método de (6), en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en el análisis de la curva de eficacia diagnóstica que predice la respuesta tumoral con un valor predictivo positivo superior.
(8) El método de (7), en el que la respuesta tumoral es un grado de respuesta objetiva, un grado de beneficio clínico o un % de contracción del tumor máxima de al menos 30%.
(9) El método de (6), en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en la predicción de la supervivencia usando modelos de simulación para separar dos grupos divididos por el corte.
(10) El método de (9), en el que la supervivencia es supervivencia global.
(11) El método de (6), en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 dentro del intervalo de 3565 a 5650 pg/ml.
(12) El método de uno cualquiera de (1) a (11), en el que la concentración de proteína de Ang2 se mide mediante un método inmunológico.
(13) El método de (12), en el que el método inmunológico se selecciona del grupo que consiste en inmunoensayo enzimático, radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroquimioluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y transferencia Western.
(14) El método de uno cualquiera de (1) a (12), en el que la concentración de la proteína se mide mediante inmunoensayo enzimático.
(15) El método de uno cualquiera de (1) a (14), en el que la sal farmacéuticamente aceptable de lenvatinib es mesilato de lenvatinib.
(16) Lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para un uso concomitante con everolimus para tratar un carcinoma de células renales en un sujeto humano, en donde el sujeto humano se identifica mediante el método de (1) como un sujeto que necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus.
Aunque la invención se ha descrito junto con su descripción detallada, la descripción precedente está destinada a ilustrar la invención, que se define mediante el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un método para identificar un sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales que necesite una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus, comprendiendo el método:
ensayar una muestra biológica obtenida del sujeto humano y determinar que el nivel basal de proteína de angiopoyetina-2 (Ang2) en la muestra biológica es superior a un control; e
identificar que el sujeto humano que tiene una concentración superior de proteína de Ang2 en la muestra biológica que un control necesita la terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus;
en donde el nivel basal de proteína de Ang2 es la concentración de proteína de Ang2 en la muestra del sujeto al que no se ha administrado la terapia combinada; y
en donde el control es una muestra obtenida de un sujeto que no necesita la terapia combinada.
2. El método según la reivindicación 1, en el que la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en una muestra de sangre, una muestra de suero, una muestra de plasma, una muestra tumoral archivada de carcinoma de células renales y una muestra de biopsia de carcinoma de células renales.
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que la muestra biológica es una muestra de suero.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el carcinoma de células renales es un carcinoma de células renales avanzado o un carcinoma de células renales metastásico.
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sujeto humano que tiene, se sospecha que tiene o con riesgo de desarrollar un carcinoma de células renales ha experimentado al menos una terapia dirigida a VEGF previa.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el control es un valor de corte preestablecido.
7. El método según la reivindicación 6, en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en el análisis de la curva de eficacia diagnóstica que predice la respuesta tumoral con un valor predictivo positivo superior en comparación con la falta de corte.
8. El método según la reivindicación 7, en el que la respuesta tumoral es un grado de respuesta objetiva, un grado de beneficio clínico o un % de contracción del tumor máxima de al menos 30%.
9. El método según la reivindicación 6, en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 que se determina basándose en la predicción de la supervivencia usando modelos de simulación para separar dos grupos divididos por el corte.
10. El método según la reivindicación 9, en el que la supervivencia es supervivencia global.
11. El método según la reivindicación 6, en el que el valor de corte preestablecido es una concentración de proteína de Ang2 dentro del intervalo de 3565 a 5650 pg/ml.
12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la concentración de proteína de Ang2 se mide mediante un método inmunológico.
13. El método según la reivindicación 12, en el que el método inmunológico se selecciona del grupo que consiste en inmunoensayo enzimático, radioinmunoensayo, inmunoensayo quimioluminiscente, inmunoensayo electroquimioluminiscente, inmunoensayo turbidimétrico en látex, inmunoensayo fotométrico en látex, ensayo inmunocromatográfico y transferencia Western.
14. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la concentración de la proteína se mide mediante inmunoensayo enzimático.
15. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de lenvatinib es mesilato de lenvatinib.
16. Lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para un uso concomitante con everolimus en el tratamiento de un carcinoma de células renales en un sujeto humano, en donde el sujeto humano se identifica mediante el método según la reivindicación 1 como un sujeto que necesita una terapia combinada que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y everolimus.
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