JP6757337B2 - レンバチニブ及びエベロリムスを含む組合せ療法のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
「対象」という用語は、それだけに限らないが、ヒト、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、ヒヒ、サル、マウス、ラット、ブタ、ウマ、イヌ及びウシを含めた哺乳動物を意味する。
アンジオポエチンは、血管新生(既にあった血管からの血管形成)及び腫瘍血管の成熟を促進するタンパク質増殖因子である。ノックアウトマウスによる研究から、アンジオポエチン2(Ang2)は成熟血管の形成に必要なことが示されている。内皮細胞でのAng2の発現は、たとえ先立つ炎症促進性刺激がなくても、骨髄系細胞を動員し、炎症を誘導するのに十分である。
公式の遺伝子記号:Ang2
遺伝子ID:285
URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/285
代替の記号:Ang−2、ANG−2、ANG2、Ang2(90)、Ang290、ANGPT2
UniProtKB受託番号:O15123
上記のように、本発明の方法は、腎細胞癌を有する、有することが疑われる又は発症するリスクのある対象由来の生体試料におけるAng2のベースラインレベルの測定を伴うことがあり、ここで、対照と比べた、Ang2の発現レベルから、対象がレンバチニブ化合物(例えば、レンバチニブメシル酸塩)及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする(又はそれから利益を得ることができる)ことが予測される。ある特定の実施形態では、腎細胞癌を有する、有することが疑われる又は発症するリスクのある対象由来の生体試料におけるベースラインAng2の濃度が対照より高い場合に、上記対象は、レンバチニブ化合物及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とすると認定される。この文脈では、「対照」という用語は、レンバチニブ化合物(例えば、レンバチニブメシル酸塩)及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要としない対象から得られた(例えば、同一組織由来の)試料を含む。レンバチニブ化合物(例えば、レンバチニブメシル酸塩)及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要としないそうした対象には、組合せ療法に応答すると予測されるが、組合せ療法に対するそうした応答が、エベロリムスでの単剤療法に対する予測された応答よりも有意に良好でない対象が含まれることもある。「対照」という用語は、レンバチニブ化合物及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要としないと分かっている対象から過去に得られた(例えば、同一組織由来の)試料であって、組合せ療法の必要性を予測しようする対象から採取される検査試料と後に比較するための参照として使用される試料も含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、Ang2の濃度が所定のカットオフ値を超えるか又は下回るかを決定するステップを含む。
本明細書に記載されている方法に適した生体試料としては、Ang2タンパク質を含む、あらゆる体液、細胞、組織、又はその画分等が挙げられる。生体試料は、例えば、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)から得られた検体であってもよいし、このような対象に由来していてもよい。試料は、例えば、生検により得られた組織切片、保管腫瘍組織、又は組織培養されている、若しくは組織培養に適合させた細胞であってもよい。生体試料は、血液、血漿、若しくは血清などの体液、又はこのような試料を基材(例えば、ガラス、ポリマー、紙)に吸収させたものとすることもできる。生体試料としては、腎細胞癌組織試料を挙げることもできる。特定の実施形態では、上記生体試料が、腫瘍又は前がん病変を含むと疑われる対象の領域から得られた腫瘍細胞(複数可)又は腫瘍組織である。例えば、上記生体試料が腎細胞癌試料であってもよい。必要に応じて、生体試料は、特定の細胞種を含む画分へとさらに分画することができる。血液試料は、例えば、血清へと分画することも、赤血球細胞又は白血球細胞(白血球)などの特定の種類の血球細胞を含む諸画分へと分画することもできる。必要に応じて、試料は、対象由来の諸試料の組合せ、例えば、組織試料及び液体試料の組合せとしてもよい。
遺伝子発現は、標的遺伝子の例えばタンパク質又はRNA発現として検出することができる。つまり、遺伝子の存在又は発現レベル(量)は、その遺伝子のmRNA又はタンパク質発現のレベルを検出及び/又は測定することによって決定できる。一部の実施形態では、Ang2の発現は、Ang2遺伝子にコードされるAng2の活性として検出することができる。
本明細書に記載されている方法は、腎細胞癌を有する対象のレンバチニブ化合物(例えば、レンバチニブメシル酸塩)及びエベロリムスを含む組合せ療法についての応答プロファイルを作成するためにも使用することができる。このプロファイルは、例えば、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療の前のAng2のベースライン発現レベルを示す情報;及び/又は任意の腎細胞癌の組織学的解析を含んでいてもよい。結果として得られる情報(レンバチニブ療法応答プロファイル)は、腎細胞癌を有する、有することが疑われる又は発症するリスクのある対象(例えば、ヒト患者)が、レンバチニブ化合物(例えば、レンバチニブメシル酸塩)及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とすることを予測するために使用することができる。
本出願は、キットも提供する。ある特定の実施形態では、キットは、Ang2又はそれらの濃度若しくは発現レベルの検出に使用可能な1種又は複数の抗体を含んでいてもよい。キット中の抗体は、モノクローナル又はポリクローナルであってもよく、検出可能な標識とさらにコンジュゲートされていてもよい。キットは、任意選択で、生体試料中のAng2の濃度を検出及び/又は測定するための説明書を含んでいてもよい。
この解析の目的は、臨床試験においてレンバチニブ、エベロリムス又はそれらの組合せでの治療前及び治療後に患者から得られる、血清等の、血液試料におけるAng2レベルを測定すること、並びに患者が組合せ療法を必要とすることになるかどうかを予測するのに使用することができる血液バイオマーカーを同定することであった。
本発明の特定の実施形態は、以下の通りである:
(1) レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのあるヒト対象を同定する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を投与する前にヒト対象から得られた生体試料をアッセイし、生体試料におけるアンジオポエチン−2(Ang2)タンパク質の濃度が、対照に比べて高いことを決定することと、
生体試料において高濃度のAng2タンパク質を有するヒト対象を、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とすると認定することと
を含む、方法。
(2) 上記生体試料が、血液試料、血清試料、血漿試料、腎細胞癌保管腫瘍試料、及び腎細胞癌生検試料からなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(3) 上記生体試料が血清試料である、(1)又は(2)に記載の方法。
(4) 上記腎細胞癌が、進行腎細胞癌又は転移腎細胞癌である、(1)〜(3)のいずれか一項に記載の方法。
(5) 腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある上記ヒト対象が、少なくとも1回の事前のVEGF標的療法を経験している、(1)〜(4)のいずれか一項に記載の方法。
(6) 上記対照が、予め設定されたカットオフ値である、(1)〜(5)のいずれか一項に記載の方法。
(7) 上記予め設定されたカットオフ値が、カットオフなしに比べてより高い陽性的中率で腫瘍応答を予測する、受信者動作特性解析に基づいて決定されるAng2タンパク質濃度であり、上記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、上記予め設定されたカットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、(6)に記載の方法。
(8) 腫瘍応答が客観的奏効率、臨床的有用率、又は少なくとも30%の最大腫瘍縮小率(%)である、(7)に記載の方法。
(9) 上記予め設定されたカットオフ値が、カットオフで分けられた2群へと分離するシミュレーションモデルを使用して生存期間を予測することに基づいて決定されるAng2タンパク質濃度であり、上記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、上記予め設定されたカットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、(6)に記載の方法。
(10) 生存期間が全生存期間である、(9)に記載の方法。
(11) 上記予め設定されたカットオフ値が、3565〜5650pg/mlの範囲内のAng2タンパク質濃度であり、上記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、上記予め設定されたカットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、(6)に記載の方法。
(12) Ang2タンパク質の濃度が免疫学的方法で測定される、(1)〜(11)のいずれか一項に記載の方法。
(13) 上記免疫学的方法が、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、化学発光イムノアッセイ、電気化学発光イムノアッセイ、ラテックス比濁イムノアッセイ、ラテックス光学イムノアッセイ、イムノクロマトグラフィーアッセイ及びウェスタンブロッティングからなる群から選択される、(12)に記載の方法。
(14) タンパク質濃度が酵素イムノアッセイによって測定される、(1)〜(12)のいずれか一項に記載の方法。
(15) レンバチニブの薬学的に許容される上記塩がレンバチニブメシル酸塩である、(1)〜(14)のいずれか一項に記載の方法。
(16) 上記組合せ療法を上記ヒト対象に投与することをさらに含む、(1)〜(15)のいずれか一項に記載の方法。
(17) 腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのあるヒト対象を治療する方法であって、上記方法が、エベロリムス及びレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ療法を上記ヒト対象に投与することを含み、上記ヒト対象が、上記対象から得られた生体試料において対照よりも高いAng2タンパク質のベースラインレベルを有することが予め決定されている、方法。
(18) 上記腎細胞癌が、進行腎細胞癌又は転移腎細胞癌である、(17)に記載の方法。
(19) ヒト対象において腎細胞癌を治療する際にエベロリムスと同時使用するためのレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、上記ヒト対象が、(1)に記載の方法により、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする対象として認定される、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩。
(20) レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのあるヒト対象を同定する際に使用するためのAng2タンパク質検出剤。
(21) 抗Ang2抗体である、(20)に記載のAng2タンパク質検出剤。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上記の記載は、例示することが意図されるものであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって規定される、本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点及び改変形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (18)
- レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのあるヒト対象を同定する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む前記組合せ療法を投与する前に前記ヒト対象から得られた生体試料をアッセイし、前記生体試料におけるアンジオポエチン−2(Ang2)タンパク質の濃度が、対照に比べて高いことを決定するステップと、
前記生体試料において高濃度のAng2タンパク質を有する前記ヒト対象を、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む前記組合せ療法を必要とすると認定するステップと
を含む、方法。 - 前記生体試料が、血液試料、血清試料、血漿試料、腎細胞癌保管腫瘍試料、及び腎細胞癌生検試料からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が血清試料である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記腎細胞癌が、進行腎細胞癌又は転移腎細胞癌である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある前記ヒト対象が、少なくとも1回の事前のVEGF標的療法を経験している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、予め設定されたカットオフ値である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予め設定されたカットオフ値が、カットオフなしに比べてより高い陽性的中率で腫瘍応答を予測する、受信者動作特性解析に基づいて決定されるAng2タンパク質濃度であり、前記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、予め設定された前記カットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、請求項6に記載の方法。
- 腫瘍応答が客観的奏効率、臨床的有用率、又は少なくとも30%の最大腫瘍縮小率(%)である、請求項7に記載の方法。
- 前記予め設定されたカットオフ値が、カットオフで分けられた2群へと分離するシミュレーションモデルを使用して生存期間を予測することに基づいて決定されるAng2タンパク質濃度であり、前記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、前記予め設定されたカットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、請求項6に記載の方法。
- 前記生存期間が全生存期間である、請求項9に記載の方法。
- 前記予め設定されたカットオフ値が、3565〜5650pg/mlの範囲内のAng2タンパク質濃度であり、前記予め設定されたカットオフ値以下のAng2タンパク質の濃度が低濃度のAng2であり、前記予め設定されたカットオフ値より高い値が高濃度のAng2である、請求項6に記載の方法。
- Ang2タンパク質の濃度が免疫学的方法で測定される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫学的方法が、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、化学発光イムノアッセイ、電気化学発光イムノアッセイ、ラテックス比濁イムノアッセイ、ラテックス光学イムノアッセイ、イムノクロマトグラフィーアッセイ及びウェスタンブロッティングからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- タンパク質濃度が酵素イムノアッセイによって測定される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- レンバチニブの薬学的に許容される前記塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象において腎細胞癌を治療する際にエベロリムスと同時使用するためのレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、前記ヒト対象が、請求項1に記載の方法により、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする対象として認定される、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩。
- レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエベロリムスを含む組合せ療法を必要とする腎細胞癌を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのあるヒト対象を同定する際に使用するためのAng2タンパク質検出剤。
- 抗Ang2抗体である、請求項17に記載のAng2タンパク質検出剤。
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