ES2823456T3 - Método y sistema para utilizar postes unidos a una superficie accionados para evaluar la reología de fluidos biológicos - Google Patents

Método y sistema para utilizar postes unidos a una superficie accionados para evaluar la reología de fluidos biológicos Download PDF

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Abstract

Un método para ensayar propiedades de una muestra de fluido biológico (400, 500), que comprende: colocar la muestra de fluido biológico (400, 500) sobre una matriz de micropostes (114, 206) que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia afuera desde un sustrato, en donde cada microposte incluye un extremo proximal unido al sustrato y un extremo distal opuesto al extremo proximal; generar una fuerza de accionamiento cerca de la matriz de micropostes (114, 206) para accionar los micropostes, obligando de este modo a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento, en donde al menos algunos de los micropostes incluyen al menos uno de un material metálico, magnético y ferroeléctrico (108, 118, 202), y en donde el material comprende una cáscara alrededor de al menos una parte de la altura de los al menos algunos micropostes; medir el movimiento de al menos uno de los al menos algunos micropostes en respuesta a la fuerza de accionamiento; y determinar una propiedad de la muestra de fluido biológico (400, 500) en base al movimiento medido del al menos un microposte.

Description

DESCRIPCIÓN
Método y sistema para utilizar postes unidos a una superficie accionados para evaluar la reología de fluidos biológicos
Campo técnico
La materia descrita en este documento está relacionada con métodos y sistemas para medir las propiedades físicas de los fluidos biológicos utilizando micropostes accionados unidos a una superficie. Más particularmente, la materia descrita en el presente documento está relacionada con métodos y sistemas para utilizar micropostes accionados unidos a una superficie para evaluar la reología de fluidos biológicos.
Antecedentes
La viscoelasticidad de los fluidos biológicos, como por ejemplo coágulos de sangre o moco, es fundamental para su comportamiento. La medida de las propiedades viscoelásticas de estos fluidos puede proporcionar información valiosa a los profesionales médicos para ayudar en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Por ejemplo, la velocidad y la fuerza a las que se forma un coágulo de sangre pueden verse afectadas por la genética, la enfermedad, la medicación o el entorno. El análisis de las propiedades físicas de un coágulo de sangre puede proporcionar información importante que es útil para determinar cómo de bien está funcionando o es probable que funcione un tratamiento, o quizás que es necesaria una intervención de tratamiento.
Actualmente, la elasticidad de los coágulos se mide en el punto de atención médica (POC), generalmente acompañando a la cirugía, o dentro de un entorno de laboratorio analítico. Las técnicas para comprender la viscoelasticidad de los coágulos en un sistema de punto de atención médica utilizan varias estrategias diferentes. Una tecnología emplea el flujo a través de un tubo que se monitoriza de alguna manera, por ejemplo mediante una detección óptica. Otra tecnología utiliza bolitas magnéticas que quedan suspendidas en el coágulo en desarrollo, y se hace que las bolitas se muevan mediante la aplicación de un campo magnético. La detección de las bolitas en movimiento se realiza mediante óptica, y el cese del movimiento de las perlas es una indicación de que se ha formado el coágulo.
En un entorno de laboratorio analítico, técnicas como la tromboelastografía (TEG) pueden evaluar la eficiencia de la coagulación en la sangre. La TEG utiliza una cantidad macroscópica de muestra y mide la viscoelasticidad moviendo a cizalladura dos superficies una con respecto a la otra. La geometría suele ser la de cilindros concéntricos. Se utilizan técnicas similares para medir la viscoelasticidad de otros fluidos biológicos tales como el moco.
El documento de la técnica anterior "Micropostes magnéticos para la estimulación mecánica de células biológicas: Fabricación, caracterización y análisis", publicado en la Revista de Instrumentos Científicos, Volumen 79, Número 4 del 16 de abril de 2008 en las páginas 44302 - 44302-1, por Nathan Sniadecki et al. describe un sistema que utiliza una matriz de micropostes elastoméricos para aplicar fuerzas externas a las células por medio de nanocables de cobalto embebidos dentro de los micropostes. De acuerdo con esta publicación, las fuerzas de tracción se pueden medir antes y después de la estimulación con fuerza para monitorizar la respuesta celular a las fuerzas.
Existen desventajas asociadas con los métodos actuales para ensayar las propiedades reológicas de los fluidos biológicos. Las técnicas de laboratorio tales como la TEG no son implementadas como instrumentos de alto rendimiento, por lo que las pruebas deben realizarse esencialmente de una en una. Las tecnologías de punto de atención médica no son tan sensibles ni cuantitativas como las pruebas de laboratorio y, por lo tanto, no pueden reemplazar a los análisis de laboratorio. Además, generalmente se necesitan cantidades macroscópicas de muestras para análisis de laboratorio.
Por consiguiente, a la luz de estas desventajas asociadas con las técnicas de reología de fluidos biológicos, existe la necesidad de métodos y sistemas para utilizar micropostes accionados unidos a una superficie para evaluar la reología de fluidos biológicos.
Compendio
De acuerdo con un aspecto, la materia descrita en este documento incluye un método de acuerdo con la reivindicación 1 que incluye colocar la muestra sobre una matriz de micropostes que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia afuera desde un sustrato, donde cada microposte incluye un extremo proximal unido al sustrato y un extremo distal opuesto al extremo proximal, y generar una fuerza de accionamiento cerca de la matriz de micropostes para accionar los micropostes, obligando así a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento. El método incluye además medir el movimiento de al menos uno de los micropostes en respuesta a la fuerza de accionamiento y determinar una propiedad de la muestra en base al movimiento medido del al menos un microposte.
De acuerdo con otro aspecto, la materia descrita en este documento incluye un sistema de acuerdo con la reivindicación 5 para medir una propiedad de una muestra de fluido biológico que incluye una matriz de micropostes que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia afuera desde un sustrato, una unidad de accionamiento para generar una fuerza de accionamiento cerca de los micropostes para obligar a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento, una unidad de detección de movimiento para medir el movimiento de al menos uno de los micropostes que exhiben movimiento, y una unidad de procesamiento para determinar una propiedad de la muestra en base al movimiento medido de los micropostes.
La materia descrita en el presente documento para el uso de micropostes accionados unidos a una superficie para evaluar la reología de fluidos biológicos se puede implementar en hardware, software, firmware, o en cualquier combinación de los mismos. De esta manera, los términos "función" o "módulo" tal como se utilizan en este documento hacen referencia a hardware, software y/o firmware para implementar la característica que se describe. En una implementación ejemplar, la materia descrita en el presente documento se puede implementar utilizando un medio legible por ordenador que tiene almacenadas en él instrucciones ejecutables por ordenador que cuando son ejecutadas por el procesador de un ordenador controlan el ordenador para realizar pasos de acuerdo con la reivindicación 11.
Los medios legibles por ordenador ejemplares apropiados para implementar la materia descrita en este documento incluyen medios legibles por ordenador no transitorios, tales como dispositivos de memoria en forma de disco, dispositivos de memoria en forma de chip, dispositivos lógicos programables y circuitos integrados de aplicación específica. Además, un medio legible por ordenador que implementa la materia descrita en este documento puede estar ubicado en un único dispositivo o plataforma informática o puede estar distribuido en múltiples dispositivos o plataformas informáticas.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones preferidas de la materia descrita en este documento se explicarán ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales números de referencia similares representan partes similares, de los cuales:
Las Figuras 1A y 1B son diagramas que ilustran un método ejemplar de fabricación de una matriz de micropostes de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 1C es un diagrama que ilustra otro método de fabricación ejemplar para fabricar una matriz de micropostes de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 2 es un diagrama de bloques que ilustra un método ejemplar de fabricación de una matriz de micropostes de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 3 es un diagrama de una matriz de micropostes ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 4 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema de punto de atención médica ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 5 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema de cribado de alto rendimiento ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 6 es un diagrama de una placa de pocillos múltiples ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 7A es un diagrama que representa una separación ejemplar del conjunto excitador de la placa multifuerza de un sistema multifuerza de alto rendimiento de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 7B es un diagrama que ilustra una vista en sección transversal de un sistema de cribado de alto rendimiento multifuerza de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 8A es un diagrama que ilustra la excitación selectiva de un único pocillo de una placa multifuerza de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
La Figura 8B es un diagrama que ilustra el funcionamiento de un sistema de cribado de alto rendimiento multifuerza de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento;
Las Figuras 9A y 9B son diagramas de matrices ejemplares de polos formadores de campo apropiados para su uso con realizaciones de la materia descrita en este documento;
La Figura 10 es un diagrama de un núcleo magnético de un conjunto excitador apropiado para su uso con realizaciones de la materia descrita en este documento; y
La Figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso ejemplar para determinar una propiedad física, química o reológica de una muestra de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento.
Descripción detallada
De acuerdo con la materia descrita en este documento, se proporcionan sistemas, métodos y medios legibles por ordenador para métodos y sistemas para utilizar postes unidos a una superficie accionados para evaluar la reología de fluidos biológicos. La materia descrita en este documento está dirigida a la aplicación de una fuerza aplicada, tal como una fuerza eléctrica, magnética, térmica o sónica, a micropostes flexibles de una matriz de micropostes, donde la matriz está formada al menos en parte por un material elástico, como por ejemplo un elastómero. Las propiedades viscoelásticas de una muestra de fluido biológico se pueden medir colocando el fluido biológico sobre o cerca de dichos micropostes, y aplicando una fuerza de accionamiento a los micropostes. La materia incluye además medir el movimiento, o el cambio en el movimiento a lo largo del tiempo, de los micropostes. Los micropostes de una matriz de micropostes pueden estar ubicados, por ejemplo, en una placa de pocillos múltiples para aplicaciones de alto rendimiento, en una lengüeta para ser utilizada con un dispositivo para punto de atención médica, o en un formato apropiado para un dispositivo de laboratorio de sobremesa.
Existen muchas realizaciones posibles que caen dentro del alcance de la presente materia. Se explicará ahora el concepto innovador más amplio, como base para las realizaciones detalladas que se proporcionan a continuación. Las realizaciones de la presente materia se basan en la detección y medida del movimiento exhibido por los micropostes de una matriz de micropostes sobre la que se coloca una muestra de interés y sobre la que se aplica una fuerza de accionamiento. A continuación se puede analizar el movimiento detectado para obtener la información deseada acerca de la muestra.
Por ejemplo, un método ejemplar de la presente materia incluye colocar una muestra de fluido biológico, como por ejemplo sangre, sobre una matriz de micropostes que tiene una pluralidad de micropostes flexibles que se extienden hacia fuera desde una base de sustrato.
El término "matriz de micropostes" se utiliza en este documento para describir una matriz de postes pequeños, que se extienden hacia afuera desde un sustrato, que típicamente varían de 1 a 100 micrómetros de altura. En una realización, los micropostes de una matriz de micropostes pueden estar alineados verticalmente. En particular, cada microposte incluye un extremo proximal que está unido a la base del sustrato y un extremo o punta distal que es opuesto al extremo proximal. El término "fluido biológico" se utiliza en este documento para hacer referencia a cualquier fluido creado por el cuerpo, incluyendo, pero no limitado a, sangre, moco (p. ej., esputo, fluido ocular, fluido sinusal y fluido cervical), fluido sinovial, pus y excreciones resultantes de quemaduras.
Una vez que la muestra de fluido biológico está colocada en su sitio, se genera una fuerza de accionamiento cerca de la matriz de micropostes que obliga a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "fuerza de accionamiento" hace referencia a la fuerza aplicada a los micropostes. Por ejemplo, la fuerza de accionamiento puede incluir una fuerza magnética, térmica, sónica o eléctrica. En particular, la fuerza de accionamiento se puede aplicar en función de la frecuencia o de la amplitud, o como una fuerza de impulso (es decir, una función escalón). De manera similar, se pueden utilizar otras fuerzas de accionamiento sin apartarse del alcance de la presente materia, como un flujo de fluido a través de la matriz de micropostes.
Cuando los micropostes exhiben movimiento en respuesta a la fuerza de accionamiento, se puede medir o detectar el movimiento de los micropostes. El sistema de detección de movimiento puede estar configurado para medir el movimiento de micropostes individuales o específicos, de grupos de micropostes o de todos los micropostes. Los medios para detectar y medir este comportamiento de los micropostes pueden incluir un sistema de seguimiento óptico, magnético, sónico o eléctrico. Estos sistemas de detección se describen con mayor detalle más adelante.
Por último, después de que se haya medido el movimiento de los micropostes, se proporcionan los datos de medida a una unidad de procesamiento que procesa los datos para determinar al menos una propiedad de la muestra en base al movimiento medido. Por ejemplo, cuando una muestra de sangre comienza a coagularse, el movimiento de los micropostes se restringe y las medidas resultantes se pueden utilizar para determinar el tiempo de coagulación.
Las propiedades ejemplares de una muestra de fluido biológico pueden incluir características de coagulación, propiedades químicas, propiedades reológicas, propiedades físicas, y similares. En una realización, la unidad de procesamiento puede estar configurada para utilizar ensayos de medida de coágulos existentes, incluidos, pero no limitados a, ensayos de PT, PTT, APPT e INR, para determinar las características de coagulación de una muestra de fluido biológico (es decir, de sangre). La unidad de procesamiento puede estar configurada también o de manera alternativa para determinar el tiempo de coagulación de la sangre, como se describió anteriormente, o el tiempo de descomposición de un coágulo de sangre (es decir, medidas durante un período de tiempo). En otra realización, particularmente cuando se midió el movimiento de un microposte o grupo de micropostes particular, la unidad de procesamiento puede estar configurada para utilizar los datos de medida del movimiento de los micropostes para determinar la heterogeneidad de la muestra. Otras realizaciones pueden determinar, por ejemplo, el efecto de un fármaco sobre una muestra o pueden detectar la presencia de ADN en una muestra. En particular, los datos de este tipo tienen muchos usos prácticos, por ejemplo para detectar enfermedades o prescribir medicación en base a las propiedades reológicas de la muestra de fluido biológico. De manera similar, la unidad de procesamiento se puede utilizar como sensor químico añadiendo un reactivo o una enzima a los micropostes.
Los materiales utilizados para fabricar la matriz de micropostes pueden variar. La matriz de micropostes incluye al menos algún material elástico, p. ej. un elastómero, para permitir el movimiento reactivo de los micropostes. Los propios micropostes pueden estar formados total o parcialmente por un elastómero sobre un material de sustrato flexible o no flexible. De forma alternativa, los micropostes pueden estar formados por un material no flexible, siempre y cuando el material base del sustrato sea elástico, para permitir que los micropostes se muevan en respuesta a la muestra y a la fuerza aplicada. Una matriz de micropostes como la descrita en este documento puede considerarse cilios biomiméticos, es decir, una matriz de estructuras conformadas de silicona que se asemeja a cilios biológicos.
En una realización, el elastómero que compone el microposte puede incluir nanopartículas de diversos materiales dispersas por todo él, lo que permite el ajuste fino de las propiedades de los micropostes para aplicaciones particulares. Tal como se utiliza en este documento, las nanopartículas incluyen, pero no están limitadas a, partículas metálicas, ferromagnéticas, ferroeléctricas, térmicas u ópticas. Además, las nanopartículas suspendidas en el material de los micropostes pueden estar distribuidas de manera no uniforme a lo largo de los micropostes, de tal manera que puede existir una mayor concentración de partículas en un lado, o en un extremo, de los micropostes. De forma alternativa, los micropostes se pueden fabricar para incluir una pieza de un material sólido, tal como una varilla o una cáscara, que se puede extender por toda la altura de un microposte o por sólo una parte de la altura de un microposte. Realizaciones adicionales pueden incluir el revestimiento de los micropostes después de la fabricación de la matriz, que se puede aplicar de forma oblicua para revestir una cara de los micropostes, particularmente para métodos de accionamiento térmico.
El término "ferromagnético" se utiliza en el presente documento para hacer referencia a cualquier material magnético, incluidos, pero no limitado a, materiales ferromagnéticos, diamagnéticos, paramagnéticos, super-paramagnéticos, ferrimagnéticos y ferrofluidos. De manera similar, el término "ferroelastómero" se utiliza en este documento para referirse a un elastómero que tiene cualquier tipo de nanopartículas magnéticas dispersas por todo él, con independencia de cómo se unan las nanopartículas al elastómero, e incluyendo, pero no limitado a, partículas ferromagnéticas, paramagnéticas y súper-paramagnéticas. El término "ferroeléctrico" se utiliza en el presente documento para hacer referencia a cualquier material dieléctrico, incluidos, pero no limitado a, materiales piezoeléctricos, piroeléctricos y paraeléctricos.
El material seleccionado para el microposte depende del uso previsto de la matriz de micropostes, particularmente con respecto al método de accionamiento, es decir, la naturaleza de la fuerza que se aplicará a los micropostes. Cuando se aplica una fuerza eléctrica, es decir, un método de accionamiento eléctrico, las propiedades del material del microposte a considerar incluyen la constante dieléctrica, la polarizabilidad y la carga del material. Para un método de accionamiento magnético, es decir, en el cual se aplica una fuerza magnética, las propiedades significativas del material del microposte pueden incluir la permeabilidad y la histéresis.
Las propiedades del material del microposte a considerar para un método de accionamiento térmico incluyen el coeficiente de expansión térmica, la absorbancia y la capacidad calorífica del material. Cuando los micropostes son accionados por flujo, es decir, se hace fluir un fluido a través de los micropostes y se mide la desviación resultante de los postes, los factores a considerar incluyen la geometría (diámetro y longitud) y las propiedades elásticas de los micropostes.
Los mecanismos de detección para medir el movimiento de los micropostes también pueden variar y típicamente dependen del material de fabricación de la matriz de micropostes. Los mecanismos de detección pueden incluir, pero no están limitados a, sistemas o dispositivos de detección magnéticos, ópticos, sónicos o eléctricos. En una realización, un medio de detección magnética incluiría material magnético en los micropostes, y puede utilizar bobinas captadoras, sistemas microelectromecánicos (MEM) o dispositivos y sistemas de estado sólido. De manera similar, en una realización, un medio de detección óptica incluiría material óptico en los micropostes, es decir, materiales o partículas que tienen propiedades ópticas que incluyen, pero no están limitadas a, propiedades absorbentes, reflectantes o de dispersión, para medir la reflexión, transmisión o dispersión de la luz cuando se mueven los micropostes, particularmente cuando los micropostes se han fabricado para incluir material reflectante en sus puntas y/o en sus caras laterales. En una realización, los medios de detección óptica pueden incluir un sistema de obtención de imágenes, un sistema de medida por luz dispersa, un sistema de medida por luz reflejada o un sistema de medida por luz transmitida. Los métodos de detección sónicos y eléctricos pueden funcionar de manera similar. La detección y medida del movimiento de los micropostes puede variar en amplitud. Es decir, las mediciones se pueden realizar en uno o más micropostes individuales, en un grupo de micropostes o en todos los micropostes asociados con una muestra particular.
Con independencia del mecanismo de detección específico utilizado en una realización dada de la presente materia, el mecanismo de detección está configurado para medir la amplitud y la fase del movimiento de los micropostes. En una realización, se pueden medir los cambios de amplitud o fase en función de la frecuencia. Cuando los micropostes oscilan en respuesta a una fuerza de accionamiento aplicada, se pueden utilizar los cambios de amplitud o de fase para determinar las propiedades de la muestra que se está analizando. Se puede utilizar una unidad de procesamiento para calcular, en base al movimiento medido de los micropostes, una variedad de propiedades de una muestra de fluido biológico. Por ejemplo, una de estas propiedades puede incluir el tiempo de coagulación, si la muestra de fluido biológico es sangre. La presente materia también se puede utilizar para reología lineal o no lineal o para detección química. Cuando se utiliza para detección química, se puede aplicar una sustancia como una enzima, una substancia química o un fármaco a los micropostes y/o a la muestra que rodea a los micropostes, y se puede determinar la respuesta de la muestra midiendo el movimiento de los micropostes.
Se hará ahora referencia en detalle a realizaciones ejemplares de la presente materia, ejemplos de las cuales se ilustran en los dibujos adjuntos. Siempre que sea posible, se utilizarán los mismos números de referencia en todos los dibujos para hacer referencia a partes iguales o similares.
Las Figuras 1A y 1B son diagramas que ilustran un método de dos fases ejemplar para fabricar una matriz de micropostes de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. La fase 1 de un método de fabricación fotolitográfico ejemplar se ilustra en la Figura 1A. En el paso 1, un sustrato de silicio 100 se recubre con material fotorresistente 102 y se enmascara con máscara 104, que puede ser una máscara de cuarzo con rasgos de cromo. La máscara 104 define el diámetro y la separación de los postes magnéticos en la matriz. El material fotorresistente enmascarado se expone a rayos ultravioleta (UV) 106 y se enjuaga con revelador comercial para eliminar el material fotorresistente no reticulado. A continuación, en el paso 2, las áreas no cubiertas del sustrato de silicio 100 se graban. En una realización, el grabado se lleva a cabo usando un grabador profundo de iones reactivos (DRIE) que crea una pluralidad de poros (definida por la máscara utilizada previamente) dentro del sustrato. La profundidad de los poros grabados define la altura de los micropostes. En una realización, la profundidad de cada uno de los poros grabados es de entre seis y veinticinco micrómetros. En el paso 3, se deposita un material ferromagnético (p. ej., hierro) sobre el sustrato de silicio 100 grabado con el DRIE. En una realización, se puede depositar una capa de hierro 108 utilizando un sistema de deposición de vapor por plasma o alguna otra técnica de deposición. En una realización, la capa de hierro 108 puede tener entre un tercio y la mitad de la altura del poste, es decir, de un tercio a la mitad de la profundidad de los poros grabados. Posteriormente, se elimina el material fotorresistente 102 restante (reticulado), eliminando de este modo también el hierro no deseado de la superficie del sustrato 100.
La fase 2 del método de fabricación fotolitográfica ejemplar se ilustra en la Figura 1B. En el paso 4, el sustrato de silicio 100, ahora grabado para que tenga una pluralidad de poros con hierro depositado en ellos, se recubre nuevamente con material fotorresistente 102. La máscara 110, que también puede comprender una máscara de cromo, se aplica a continuación al sustrato 100 cubierto con material fotorresistente y la capa fotorresistente 102 se expone a rayos ultravioleta 106. A continuación, se elimina el material fotorresistente no reticulado utilizando un revelador comercial. La máscara 110, que es diferente a la máscara 104, define el diámetro del material del microposte que rodea al hierro depositado en micropostes magnéticos. La máscara 110 también define el diámetro y la separación de los micropostes no magnéticos, es decir, la máscara 110 ensancha los poros alrededor del hierro depositado y crea nuevos poros para micropostes que no serán magnéticos. En una realización, todos los micropostes incluyen material magnético depositado. En otra realización, algunos micropostes de la matriz de micropostes no incluyen material magnético. Utilizando este método de fabricación ejemplar, se pueden diseñar o controlar la ubicación, la disposición y el número de micropostes que responderán a una fuerza de accionamiento. En el paso 5, el silicio expuesto del sustrato de silicio 102 se graba de nuevo (p. ej., usando un DRIE) a la misma profundidad que en la fase 1. El material fotorresistente restante se puede eliminar. En el paso 6, los poros recién creados y ensanchados se rellenan de material de microposte sin curar 112, como por ejemplo polidimetilsiloxano (PDMS). A continuación, el sustrato de silicio 100 relleno de PDMS se cura. En una realización, el sustrato se cura a ochenta grados y durante una hora. En el paso 7, la matriz de micropostes de PDMS curado 114 se retira del sustrato de silicio 100. La matriz de micropostes 114 se puede retirar, por ejemplo, pelando con cuidado el PDMS curado del sustrato de silicio 100 o usando una solución para grabar específicamente el silicio, dejando atrás solo la matriz de micropostes 114. Por ejemplo, la matriz de micropostes 114 se representa en la Figura 1B con una pluralidad de micropostes flexibles, unidos, en donde al menos algunos micropostes contienen una única pieza de hierro embebido esencialmente en los extremos o puntas distales.
En una realización alternativa, se puede utilizar un material tal como una hoja delgada de policarbonato para moldear los micropostes en lugar de utilizar un sustrato de silicio. Es decir, sólo se utiliza una máscara fotolitográfica para definir el tamaño de la varilla magnética dentro de cada microposte. En esta realización, todos los micropostes de la matriz de micropostes 114 incluyen material magnético. El proceso de fabricación para esta realización sigue esencialmente los pasos de la fase 1 del proceso de fabricación ilustrado en la Figura 1A. Sin embargo, en esta realización, antes de la deposición de hierro, a los orificios de la hoja de policarbonato se les puede añadir una capa de respaldo con un material, como por ejemplo plata, que se puede depositar, por ejemplo, usando un sistema de deposición de láser pulsado. A continuación, se deposita el hierro y se elimina el material fotorresistente restante de la misma manera que se describió anteriormente. La fase 2 de esta realización varía ligeramente con respecto a la descrita anteriormente en que no se crean poros adicionales, es decir, no hay una segunda máscara, y la matriz de micropostes solo contendrá micropostes magnéticos en lugar de una combinación de micropostes magnéticos y no magnéticos. Los poros de policarbonato, cada uno de los cuales contiene depósitos de hierro, pueden ensancharse a continuación mediante grabado (p. ej., usando hidróxido de sodio 4M). Los poros ensanchados se rellenan a continuación de PDMS y se curan como se describió anteriormente. Después del curado, se puede quitar la capa de respaldo de plata. En una realización, la capa de respaldo de plata se elimina usando un lavado con ácido nítrico al 50%. A continuación, la matriz de micropostes se puede retirar de la hoja de policarbonato. Por ejemplo, la matriz se puede retirar utilizando diclorometano para disolver el policarbonato, que de ese modo libera la matriz.
En una realización alternativa, se puede depositar material magnético a lo largo de las paredes laterales de los poros para conformar una estructura en forma de cáscara dentro del poro, utilizando técnicas de deposición electroquímica. En la Figura 1C se ilustra un proceso de fabricación ejemplar. En el paso 1, el sustrato de silicio 100 se recubre con material fotorresistente 102 y a continuación se enmascara con máscara 116. En una realización, la máscara 116 es una máscara de cuarzo con rasgos de cromo. La máscara 116 define el diámetro y la separación para todos los postes de la matriz. El material fotorresistente enmascarado se expone a los rayos UV 106 y se enjuaga con revelador comercial para eliminar el material fotorresistente no reticulado. A continuación, en el paso 2, las áreas no cubiertas del sustrato de silicio 100 se graban, preferiblemente con un grabador profundo de iones reactivos (DRIE), para crear una pluralidad de poros dentro del sustrato. La profundidad de los poros grabados determinará la altura de los micropostes. En el paso 3, se deposita un material magnético (por ejemplo, níquel) en el interior de al menos algunos de los poros grabados con DRIE en el sustrato de silicio 100 y se elimina el material fotorresistente restante (reticulado) 102. La capa de níquel 118 se puede depositar usando deposición electroquímica. La capa de níquel 118 puede revestir las paredes laterales de los poros para la altura total de los poros o puede depositarse selectivamente sólo en, por ejemplo, la mitad inferior de las paredes laterales de los poros. Una vez que el material magnético se ha depositado en el grosor y la altura deseados, los poros se rellenan con material de microposte curable 112 y se curan en el paso 4. En el paso 5, la matriz de micropostes curados se retira del sustrato 100, como se describió anteriormente en la descripción de la Figura 1B.
La Figura 2 es un diagrama que ilustra otro método ejemplar de fabricación de una matriz de micropostes de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. Además de una matriz de micropostes que tiene algunos o todos los micropostes que incluyen una única pieza de material ferromagnético, también se puede fabricar una matriz de micropostes en la que el material ferromagnético se deposita en el interior del material del microposte no curado, como por ejemplo PDMs , antes del conformado de la matriz. En dicha realización, el material ferromagnético puede estar en forma de partículas, varillas, puntos, bolitas, etc., de tal manera que los micropostes estarán formados por un ferroelastómero compuesto. La membrana 200 es una membrana que tiene una pluralidad de poros. La membrana 200 puede servir como plantilla o molde para la fabricación de una matriz de micropostes y puede ser, por ejemplo, una membrana grabada en pistas. En el paso 1, la membrana 200 se rellena de un material de ferroelastómero 202, que puede ser un material compuesto ferromagnético-PDMS. En el paso 2, el ferroelastómero 202 se cura. Si el ferroelastómero 202 se cura sin procesamiento adicional, las partículas ferromagnéticas del ferroelastómero tendrán una distribución sustancialmente uniforme en cada uno de los micropostes resultantes. Sin embargo, para incrementar la capacidad de una fuerza magnética para producir movimiento de cada uno de los micropostes, las partículas ferromagnéticas pueden ser atraídas a la parte superior de cada uno de los poros utilizando una fuerza magnética (no mostrada) antes o durante el proceso de curado. Cada uno de los micropostes resultantes tendrá una mayor concentración de material ferromagnético en el extremo o punta distal que no está unida al sustrato. Como resultado de ello, cuando se activan los micropostes utilizando un campo magnético aplicado, el movimiento resultante de cada microposte será mayor que cuando el material ferromagnético está distribuido o concentrado uniformemente hacia el extremo del sustrato de cada microposte. En el paso 3, se retira la capa superficial de ferroelastómero curado 204, por ejemplo, pelándola. En el paso 4, la matriz de micropostes fabricada 206, que tiene micropostes que contienen una pluralidad de partículas ferromagnéticas concentradas en el extremo distal de cada microposte, se retira de la membrana 200.
Aunque estas realizaciones se han descrito usando un sustrato de silicio, se pueden emplear fotorresistencia positiva y técnicas de fotolitografía, una fotorresistencia negativa u otras técnicas y materiales litográficos sin apartarse del alcance deseado de la materia que se describe en el presente documento. Además, las máscaras 104 y 110, así como la membrana 200, pueden diseñarse y fabricarse específicamente para ser utilizadas con una placa de pocillos múltiples, la cual se describe a continuación.
La Figura 3 es un diagrama de una matriz de micropostes ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. Se muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido de una matriz de micropostes 114. La matriz 114 puede utilizarse con una placa de microtitulación de pocillos múltiples, la cual se explica en detalle a continuación. La Figura 3 también muestra posibles variaciones de tamaño y separación para los micropostes de la matriz de micropostes 114 que puede estar en un pocillo 300 de una placa de pocillos múltiples. La Figura 3 también muestra que los micropostes de una matriz pueden variar de tamaño y estar próximos entre sí en una matriz. Por ejemplo, la caja 302 ilustra micropostes que tienen 0,6 micrómetros de diámetro y están situados a 1,4 micrómetros uno del otro. De manera similar, la caja 304 ilustra micropostes que también tienen 0,6 micrómetros de diámetro, pero están separados 2,6 micrómetros. La caja 306 ilustra micropostes de 1 micrómetro de diámetro que están separados 1,5 micrómetros, mientras que la caja 308 ilustra micropostes de 1 micrómetro de diámetro separados por una distancia de 3 micrómetros. Se entiende que el tamaño y las dimensiones mostradas en la Figura 3 son con fines ejemplares y no limitan el alcance de la presente materia.
Como se mencionó anteriormente, una técnica para medir las propiedades físicas o reológicas de una muestra de fluido biológico es mediante aplicación de una fuerza magnética a un microposte que incluye material magnético por medio de campos magnéticos. Por ejemplo, un microposte magnético de una matriz de micropostes como por ejemplo una matriz de micropostes 114 puede experimentar una fuerza o un par producidos por campos magnéticos y gradientes de campo. En particular, la fuerza magnética puede actuar sobre micropostes sobre los que se coloca una muestra de interés. Como se indicó anteriormente, la muestra puede ser un fluido biológico, como sangre o moco. De manera similar, los micropostes magnéticos pueden caracterizarse por tener una de varias propiedades magnéticas (paramagnéticas, ferromagnéticas, diamagnéticas, etc.) y algunos o todos los micropostes de la matriz pueden ser magnéticos. Cuando se aplica una fuerza magnética a los micropostes, los micropostes que contienen material ferromagnético se mueven de una manera que es característica de la fuerza magnética aplicada y de las fuerzas impuestas por la muestra de fluido biológico. A continuación, se puede medir el movimiento de un microposte influido por el campo magnético. La respuesta del microposte al campo magnético también se puede utilizar como una medida de las propiedades mecánicas de la muestra, como por ejemplo propiedades viscoelásticas lineales y no lineales inherentes, y propiedades físicas.
En una realización, la presente materia incluye un dispositivo autónomo que está adaptado para ensayar diferentes propiedades de una muestra de fluido biológico. Una realización de este tipo de un dispositivo autónomo para ensayar las propiedades de una muestra de fluido biológico incluye un dispositivo de mano para el punto de atención médica (POC). Por ejemplo, la Figura 4 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema de punto de atención ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. En una realización, la presente materia se puede implementar como un sistema de punto de atención médica implementado dentro de un dispositivo portátil. La Figura 4 representa un dispositivo portátil 400 que incluye un sistema de accionamiento 402, un sistema de detección de movimiento 404 y una unidad de procesamiento 406. El dispositivo 400 también puede incluir un orificio de entrada 416, que está adaptado para alojar a una lengüeta 408 desechable insertada. La lengüeta 408 puede incluir una parte final 410, que comprende una matriz de micropostes tal como la matriz de micropostes 114. La parte final 410 está configurada para alojar a un tamaño de muestra pequeño de una muestra de fluido biológico (p. ej., sangre, moco, líquido sinovial, etc.). Los micropostes, o cilios, como se describió anteriormente, pueden incluir pilares o micropostes basados en silicona, algunos de los cuales pueden contener un material ferromagnético en el extremo distal (es decir, el extremo que no está unido a la base del sustrato). En una realización, los micropostes pueden estar alineados verticalmente. Los micropostes también pueden estar estampados con una sustancia como la fibronectina, una proteína de matriz extracelular, para atraer células cuando se coloca en las puntas de los micropostes. En una realización, la lengüeta 408 se puede insertar en el orificio 416 de tal manera que la parte final 410 que contiene la muestra esté lo suficientemente cerca del sistema de accionamiento 402 para que una fuerza de accionamiento (p. ej., una fuerza magnética) generada por el sistema de accionamiento 402 provoque un movimiento de los micropostes.
En una realización, el sistema de accionamiento 402 incluye un sistema de baja potencia (es decir, que puede ser alimentado eléctricamente por una batería pequeña o por accionamiento manual producido por una pequeña manivela). Por ejemplo, el sistema de accionamiento 402 puede incluir un pequeño imán permanente que gira sobre sí mismo adaptado para generar un campo magnético variable en el tiempo. El dispositivo 400 puede ser controlado por un usuario para aplicar el campo magnético a la parte final 410 de la lengüeta 408, provocando así movimiento (p. ej., oscilación) de micropostes en la parte final 410. Cuando los micropostes son obligados a moverse por el sistema de accionamiento 402, el sistema de detección de movimiento 404 puede medir y registrar el movimiento de los micropostes en la parte final 410. En una realización, el sistema de detección de movimiento 404 puede comprender una bobina captadora magnética que produce corriente en base al movimiento de los micropostes en un campo magnético. Por ejemplo, el sistema de detección de movimiento 404 se puede utilizar a continuación para medir la amplitud y/o la fase de la corriente generada en la bobina captadora magnética. La amplitud y la fase de la corriente generada corresponde al movimiento de los micropostes. En una realización alternativa, el sistema de detección de movimiento 404 puede incluir, en vez de lo anterior, un sistema de obtención de imágenes que detecta el movimiento de los micropostes usando una cámara u otro aparato de obtención de imágenes apropiado. En otras implementaciones, el sistema de detección de movimiento 404 puede medir la dispersión, transmisión o reflexión de la luz por parte de los micropostes. En dicha implementación, las puntas de los micropostes que no están unidas al sustrato pueden estar metalizadas o tratadas con un material reflectante para hacer que los micropostes dispersen la luz.
Los datos producidos por el sistema de detección de movimiento 404 pueden ser reenviados a la unidad de procesamiento 406 para cálculos y análisis. De forma alternativa, el dispositivo 400 puede estar provisto de un enlace ascendente de radio (no mostrado) para proporcionar de forma inalámbrica los datos a una unidad de procesamiento situado en un ordenador independiente. Los cálculos y análisis realizados por la unidad de procesamiento pueden incluir la determinación de una medida de reología del fluido en base a la fuerza aplicada por el sistema de accionamiento 402 y el movimiento resultante detectado por el sistema de detección de movimiento 404.
La Figura 5 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema de cribado de alto rendimiento ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. En una implementación, el sistema óptico y de accionamiento puede ser similar al descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2008/103430.
El sistema de cribado de alto rendimiento 500 es capaz de aplicar una fuerza y medir las respuestas de los micropostes. En términos generales, el sistema 500 incluye un subsistema de control y medida 502, un subsistema de generación de multifuerza 504, un subsistema de placa multifuerza 506 y un subsistema óptico de obtención de imágenes y seguimiento 508.
Los sistemas de activación y detección de movimiento para un sistema de cribado de alto rendimiento, es decir, un subsistema de generación de multifuerza 504 y un subsistema óptico de obtención de imágenes y seguimiento 508, pueden ser similares en funcionamiento a los descritos anteriormente para el sistema de punto de atención médica. Una diferencia física entre un sistema de accionamiento para un sistema de cribado de alto rendimiento y un sistema de punto de atención médica es que el sistema de accionamiento puede replicarse para cada pocillo o grupo pequeño de pocillos adyacentes en una placa de microtitulación de pocillos múltiples. El sistema de detección de movimiento para una placa de microtitulación de pocillos múltiples puede incluir, pero no está limitado a, un sistema óptico que mide luz dispersada para detectar el movimiento de los micropostes, un sistema de obtención de imágenes que incluye una cámara que obtiene imágenes de cada pocillo o grupo de pocillos de la placa de microtitulación, o una bobina captadora que mide amplitud y fase de una corriente producida por el movimiento de los micropostes en cada pocilio.
En una realización, el subsistema de generación de multifuerza 504 comprende un bloque de accionamiento magnético, como por ejemplo un conjunto excitador 700, que se muestra en la Figura 7A. El subsistema 504 también puede incluir un mecanismo de refrigeración apropiado (no mostrado) para disipar el exceso de calor o para mantener el sistema 500 a una temperatura objetivo. En una realización, el subsistema 504 es capaz de producir fuerzas de magnitud significativa (p. ej., fuerzas mayores de 10 nanoNewtons), en múltiples direcciones sobre una esfera tridimensional, y se pueden variar en frecuencias de hasta más de tres kilohercios.
El sistema de cribado de alto rendimiento 500 también incluye un subsistema de placa multifuerza 506. El subsistema de placa multifuerza 506 puede comprender una placa de pocillos de microtitulación, tal como una placa de pocillos múltiples 600, que se muestra en la Figura 6, que incluye una pluralidad de pocillos para muestras 300. La placa de pocillos también se puede acoplar a una lámina de vidrio de cobertura que hace de fondo de la placa de pocillos. El subsistema de placa multifuerza 506 también puede incluir una pluralidad de polos formadores de campo que se utilizan para formar un acoplamiento magnético (o eléctrico) con polos de excitación del subsistema de generación de multifuerza 504. Esto se ilustra mejor en la Figura 7A en la que el subsistema de placa multifuerza 506 se representa como una placa multifuerza 702.
El subsistema de control y medida 502 también puede incluir un módulo de propiedades mecánicas 510 que se utiliza para medir las propiedades mecánicas de la muestra en función del movimiento medido de los micropostes. Un sistema óptico de obtención de imágenes y seguimiento 508 también se puede emplear para realizar varios tipos de mediciones, ya sea simultáneamente a la aplicación de fuerza o después de que se haya aplicado la secuencia de fuerza. Por ejemplo, el sistema óptico 508 puede incluir un sistema de obtención de imágenes de una sola muestra con una etapa robótica que puede colocar sistemáticamente cada pocillo 300 encima de un objetivo de microscopio. De forma alternativa, el sistema óptico 508 puede incluir un sistema basado en matrices que sea capaz de obtener imágenes de varios pocillos simultáneamente. Las imágenes grabadas se pueden utilizar para hacer un seguimiento de la posición del microposte y similares.
La Figura 6 ilustra una placa de pocillos múltiples ejemplar de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. La placa de pocillos múltiples 600 incluye una pluralidad de pocillos para muestras 300. Cada pocillo para muestras incluye micropostes de al menos una parte de la matriz de micropostes 114. En una realización, la placa de pocillos múltiples 600 es una placa de microtitulación de pocillos múltiples sin fondo. En dicha realización, una cara de la placa de pocillos múltiples 600 se puede "entintar" con material de microposte sin curar, p. ej. PDMS, y se puede presionar sobre una matriz de micropostes 114, a continuación se puede curar, de modo que la "tinta" PDMS actúa como pegamento y pega la placa de pocillos múltiples 600 a la matriz de micropostes 114. La Figura 6 ilustra una realización de este tipo, vista desde arriba. Aunque el sistema 500 fue diseñado inicialmente para ser utilizado con una geometría de placa estándar de 96 pocillos (p. ej., una placa de microtitulación convencional, como se muestra), el sistema 500 se puede adaptar fácilmente para dar cabida a un número mayor o menor de pocillos.
La Figura 7A es un diagrama que representa una separación ejemplar del conjunto excitador y la placa multifuerza de un sistema multifuerza de alto rendimiento de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. Haciendo referencia a la Figura 7A, el conjunto excitador 700 puede incluir una pluralidad de polos de excitación 708, cada uno de los cuales puede incluir una bobina 704. Las bobinas 704, que generan el campo magnético, pueden incluir bobinas estándar envueltas en alambre o, de forma alternativa, las bobinas pueden estar modeladas en una placa de circuito impreso de capas múltiples. Esta última realización es especialmente apropiada para las limitaciones espaciales estrechas que pueden imponer la microscopía de gran apertura numérica o diseños de pocillos más pequeños. Los polos de excitación 708 pueden estar unidos a una placa de retorno de flujo magnético 706. En una realización, los polos de excitación 708 y la placa de retorno de flujo 706 pueden estar fabricados de un material de alta permeabilidad, como el hierro dulce. La placa multifuerza 702 incluye una pluralidad de pocillos para muestras 300 que son adyacentes a los polos formadores de campo 710. Los pocillos para muestras 300 pueden incluir cámaras para muestras de una placa de pocillos de microtitulación. En una realización, los polos formadores de campo 710 se pueden fabricar a partir de láminas delgadas de material magnético (p. ej., cortando con láser a partir de material magnético en forma de lámina o por electrodeposición con una máscara de fotolitografía) y son responsables de transportar el flujo suministrado por los polos de excitación 708 a los micropostes situados en el pocillo para muestras 300.
En particular, los polos formadores de campo 710 pueden estar situados cerca de pocillos 300. Cada pocillo 300 puede contener al menos una parte de la matriz de micropostes 114. En una realización, los micropostes de la matriz de micropostes 114 pueden incluir micropostes que contienen material ferromagnético que se puede magnetizar o material ferroeléctrico que se puede polarizar. En una aplicación magnética, los micropostes magnéticos pueden incluir material paramagnético o diamagnético. En una aplicación eléctrica, los micropostes de la matriz de micropostes 114 pueden contener partículas polarizadas, cargadas o cargables. La Figura 7A muestra que la fuerza no está activada ya que los polos de excitación 708 no se han acercado a, o no han entrado en contacto con, los polos formadores de campo 710 de la placa multifuerza 702, (y las bobinas 704 no han sido energizadas). En particular, en una realización en la que el accionamiento es provocado por fuerza magnética, no es necesario que los polos de excitación 708 y los polos formadores de campo 710 se toquen físicamente; una vez que el polo de excitación se acerca al polo formador de campo y la bobina se activa, el circuito magnético está completo, se genera un campo magnético y se accionan los micropostes magnéticos de la matriz de micropostes 714.
La Figura 7B es un diagrama que ilustra una vista en sección transversal de un sistema de cribado multifuerza de alto rendimiento de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. La Figura 7B representa las diferentes secciones de una placa de polos que comprende una combinación de lámina de vidrio de cobertura / poste formador de campo pegados. La placa de vidrio de cobertura 714 (que incluye polos formadores de campo 710 pegados) se pega además a una placa de pocillos 600 sin fondo y a una matriz de micropostes 114 para crear una placa multifuerza ensamblada, 702. Cada pocillo para muestras 300 contendrá al menos una parte de los micropostes de la matriz de micropostes 114. El conjunto excitador 700 se muestra por encima de la placa 702. En una realización, el sistema óptico 508 puede incluir la colocación de una lente en una abertura de iluminación 716 del conjunto excitador 700.
En una realización, el funcionamiento típico del sistema 500 implica que la placa multifuerza 702 se cargue con especímenes, se procese y se acople a continuación con el conjunto excitador 700. En conjunto, el sistema combinado puede colocarse por encima de un objetivo de microscopio invertido para medir el movimiento de los micropostes durante la aplicación de fuerza por medio de un campo magnético. De forma alternativa, el movimiento de los micropostes puede medirse u observarse a través del cambio de corriente en una bobina captadora, como se describió anteriormente.
En una realización, el subsistema de control y medida 502 puede estar diseñado para ser controlado por ordenador y es capaz de generar flujo desde cada una de las bobinas 704. El control del flujo magnético en cada bobina 704 se logra coordinando las corrientes en las bobinas de modo que las bobinas generen flujo en un conjunto limitado de pocillos para muestras 300 cercanos, o generen campos y fuerzas en cada pocillo situado en la placa multifuerza 704. Las ecuaciones para determinar qué bobinas activar para una configuración dada de pocillos para muestras activados se pueden resolver mediante ecuaciones lineales estándar de teoría de circuitos, con correspondencias conocidas entre cantidades de circuitos magnéticos y de circuitos eléctricos.
Además de aplicar un campo magnético a una pluralidad de pocillos para muestras, la presente materia también es capaz de alimentar selectivamente a un único pocillo designado en una placa multifuerza de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. La Figura 8A es un diagrama que ilustra la excitación selectiva de un único pocillo de una placa multifuerza de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. En la Figura 8A, la placa de retorno de flujo 706 representa una hoja de material magnético de alta permeabilidad que sirve como ruta para el retorno del flujo magnético. Los cilindros representan bobinas 704 que son responsables de generar el flujo que se suministrará a través de los polos de excitación 708. La placa de vidrio de cobertura 714 representa el fondo de una placa de pocillos múltiples (p. ej., una placa de microtitulación) que se representa como una pluralidad de pocillos para muestras 300, cada uno de los cuales incluye al menos una parte de la matriz 114 de micropostes. En una realización, la placa de vidrio de cobertura 714 está integrada con polos formadores de campo 710 de lámina delgada para conformar una placa de polos. El bloque de accionamiento magnético o conjunto excitador 700 tiene una única placa de retorno de flujo magnético 706 que está acoplada a los polos de excitación 708 que pueden estar situados para hacer contacto con esta capa de polos formadores de campo 710. Además de los polos de excitación 708 que generan flujo (por medio de bobinas 704), el conjunto excitador 700 puede incluir postes de retorno de flujo 712 que no están equipados con bobinas. Los postes de retorno de flujo 712 están adaptados para completar el circuito magnético al proporcionar una ruta de retorno hasta la placa de retorno de flujo 706. Al proporcionar una ruta de retorno para el flujo para cada pocillo independiente, se puede lograr el control de pocillos individuales. Por ejemplo, los campos y fuerzas aplicados a un pocillo para muestras determinado son generados principalmente por la corriente en la bobina que alimenta a ese pocillo para muestras en particular. Esto se muestra en la Figura 8A en la que los polos de excitación 708 y los postes de retorno de flujo 712 se ponen en contacto con los polos formadores de campo 710. Específicamente, debido a que el polo de excitación 7082 se pone en contacto con el polo formador de campo 7102 y la bobina 7042 se activa, sólo se genera flujo magnético 800. El flujo 800 se muestra como una línea que describe un círculo a través de la bobina activada 7042, al polo formador de campo 7102, a través del hueco en el pocillo para muestras 3002, vuelve a subir a través del poste de retorno de flujo 7122, y a continuación a través de la placa de retorno de flujo magnético 706 para completar el circuito magnético. En particular, no está presente flujo en los pocillos para muestras 3001 y 3003 porque las bobinas 7041 y 7043 no están activadas.
En una realización alternativa, la placa de retorno de flujo magnético 706 puede ser reemplazada por una ruta de retorno local que da servicio a cada bobina 704. Esto puede incluir una tapa cilíndrica por encima de cada bobina 704, con flujo enrutado desde un extremo de la bobina 704 a través del polo formador de campo 710 y de vuelta a través del cilindro exterior al otro extremo de la bobina 704. Esta implementación puede ser útil para aislar cada pocillo 300 de todos los demás pocillos y al permitir la máxima flexibilidad en la metodología experimental.
La Figura 8B ilustra el acoplamiento de conjunto excitador 700 y placa multifuerza ensamblada 702. En particular, la Figura 8B ilustra el conjunto excitador 700 siendo puesto en contacto magnético con polos formadores de campo 710 que están integrados con pocillos para muestras 300 de la placa multifuerza 702. Para generar la fuerza magnética, es necesario que los polos de excitación 708 se acoplen a polos formadores de campo 710 y es necesario que se energicen las bobinas 704. Más específicamente, el flujo magnético es generado por el conjunto de bobinas 704 que está acoplado magnéticamente a una ruta de retorno de flujo para minimizar la reluctancia del circuito magnético. Por ejemplo, los polos de excitación 708 llevan el flujo desde las bobinas 704 hasta los polos formadores de campo 710 y luego de regreso a la placa de retorno de flujo magnético 706 (a través de los postes de retorno de flujo que se han descrito anteriormente). De esta manera, se crea un circuito magnético que proporciona una reluctancia del circuito relativamente baja y genera campos y fuerzas magnéticos significativos en los polos formadores de campo 710. En esta configuración, cada polo formador de campo 710 de la placa multifuerza 702 es impulsado por un polo de excitación 708.
La ruta del flujo 800 se muestra como una línea continua que se cierra sobre sí misma uniendo una bobina 704 del conjunto excitador 700. En esta configuración, cada bobina está asignada a un pocillo para muestras. Cuando la bobina 704 recibe corriente, se genera flujo 800 en el polo de excitación 708 y dicho flujo se acopla a un polo formador de campo correspondiente, aplicando de este modo una fuerza a un material magnético, como por ejemplo un microposte magnético de una matriz de micropostes 114, en el correspondiente pocillo para muestras 300. En particular, la ruta de flujo del flujo 800 está localizado para un único pocillo de espécimen.
En una realización, la presente materia se puede utilizar para aplicar un campo eléctrico a partículas o moléculas cargadas eléctricamente en al menos algunos micropostes del pocillo para muestras 300. Esto se puede lograr aplicando un potencial eléctrico al polo de excitación (en lugar de aplicando un potencial magnético a través del devanado de la bobina) y acoplándolo al polo formador de campo para formar un campo eléctrico en el pocillo para muestras, el cual a su vez hace que los micropostes que tienen partículas polarizadas o cargadas se muevan.
Se debería observar que las Figuras 7B y 8B muestran el funcionamiento del sistema diseñado donde una sección transversal esquemática del conjunto excitador 700 está ubicada por encima de la placa multifuerza 702. Se debería observar que las Figuras 7B y 8B se ilustran en una forma esquemática cuya geometría es representativa de la relación entre bobinas, pocillos para muestras, y ruta de retorno de flujo. El diseño real puede no tener una sección transversal "cortada" como la representada en las Figuras 7B y 8B. En una realización alternativa, el conjunto excitador 700 puede estar ubicado debajo de la placa multifuerza 702, con los polos de excitación 708 apuntando hacia arriba. Además, en otras realizaciones, la placa de pocillos múltiples 600 se puede unir primero a la matriz de micropostes 114, colocándose a continuación la combinación encima de una placa de polos.
Las Figuras 9A y 9B son diagramas de matrices de polos formadores de campos ejemplares apropiadas para su uso con realizaciones de la materia descrita en este documento. En una realización, los "laminados con diseño de polo" están diseñados para conformar el fondo de la placa multifuerza. Las Figuras 9A y 9B muestran una matriz 4x4 ejemplar de polos formadores de campo 710 que pueden haber sido grabados en una hoja de aluminio (p. ej., permalloy) usando una combinación de litografía y grabado químico en vía húmeda. Los polos formadores de campo se pueden pegar a una hoja de vidrio de cobertura (es decir, para fabricar una placa de polos) que sea apropiada para microscopía de alta resolución. Esta hoja pegada se puede fijar a continuación a la cara inferior de una placa de pocillos múltiples sin fondo, como por ejemplo una placa de microtitulación convencional. La Figura 9A ilustra un diseño particular de una placa de polos 900. En una realización, la placa de polos 900 puede incluir una hoja de lámina de permalloy magnética grabada para crear regiones de " polo-plano" en las que una punta de polo afilada está ubicada cerca de una plana para formar un campo magnético de alto gradiente. La Figura 9B muestra que el extremo redondeado de una pieza con forma de "lágrima" 902 rellena uno de los pocillos. El flujo procedente de la "punta" de la pieza 902 vuelve a entrar en la película metálica en el plano opuesto cuyas "alas" 906 cubren los otros dos pocillos vecinos. Un poste de bobina 708, es decir, un polo de excitación, se alinea para acoplarse al extremo redondeado de la pieza con forma de lágrima 902, mientras que dos postes de retorno de flujo 712 en los otros dos pocillos vecinos se alinean para acoplarse a las alas 906. La ubicación del campo de alto gradiente donde la punta afilada se opone a la plana está diseñada para que esté en el pocillo para muestras. Cuando el conjunto del excitador 704 se coloca encima de la placa multifuerza, las aberturas de iluminación 716 (como la mostrada en la Figura 10) del conjunto de excitador 714 se alinean con los pocillos para muestras.
La Figura 9B también ilustra que cuando la placa de polo 900 se pega al fondo de una placa de pocillos múltiples para conformar una placa multifuerza, deja un pocillo de cada cuatro para las muestras, utilizándose el resto de los pocillos para alojar a los polos de excitación 708 y a los postes de retorno de flujo 712. En particular, la Figura 9B representa qué aspecto tiene la presente materia desde el punto de vista de la placa de polos 900 superpuesta encima de una placa de pocillos múltiples 600, que a su vez está acoplada a un conjunto excitador o de bobina en el lado opuesto. Como se muestra en la Figura 9b , la combinación de placa de pocillos múltiples y placa de polos puede dividirse "conceptualmente" en secciones de 2x2 pocillos. Específicamente, para cada pocillo para muestras (p. ej., el pocillo 300), un pocillo (p. ej., el pocillo 908) se utiliza para transportar flujo desde un polo de excitación 708, mientras que los dos pocillos vecinos (p. ej., los pocillos 912 y 914) se utilizan para devolver flujo a la placa de retorno de flujo magnético. El hecho de que las rutas de retorno desde los pocillos estén conectados entre sí no importa dentro del alcance de los circuitos magnéticos, ya que esto es comparable a tener un plano de tierra en un circuito eléctrico.
La placa multifuerza 702 puede estar diseñada para que tenga polos formadores de campo 710 para que estén en contacto con o cerca de todos los pocillos 300 simultáneamente. En una realización, los polos formadores de campo 710 pueden ser independientes del conjunto excitador 700 para cambiar de forma conveniente la configuración del campo en la matriz para muestras. Además, la placa multifuerza 702 puede estar incorporada en el interior de la matriz para muestras (es decir, de la placa de pocillos múltiples) o ser independiente. En una realización, la placa multifuerza 702 está incorporada en el interior de la placa de pocillos múltiples de modo que cada pocillo 300 tiene varios polos formadores de campos 710 que se proyectan hacia el interior del pocillo para muestras para interactuar con los micropostes de la matriz de micropostes 114 ubicados en el pocilio para muestras 300.
En el pocillo para muestras se pueden prever otras muchas configuraciones de polos formadores de campo. Una posible configuración puede incluir una geometría "polo-polo" que implica dos polos idénticos que pueden tener fuerzas grandes cerca de cada uno de ellos, pero debido a la simetría, tienen poca fuerza en el centro. De manera similar, se ha considerado una geometría de "peine" con múltiples puntas afiladas, cada una de las cuales proporciona fuerza cerca de su zona. La configuración de "peine" puede proporcionar un producto de "fuerza-área" efectivo de mayor tamaño que permite la aplicación de una fuerza significativa a más micropostes dentro del pocillo para muestras.
La Figura 10 ilustra un conjunto excitador 700 ejemplar que puede ser utilizado por la presente materia. El conjunto excitador 700 incluye postes de bobina 708, postes de retorno de flujo 712, y aberturas de iluminación 716. Aunque la Figura 10 sólo representa una realización de matriz 4x4, se puede fabricar un conjunto excitador a escala completa para cubrir una placa de pocillos múltiples convencional de 384 pocillos. El conjunto excitador incluiría entonces 96 aberturas de iluminación, que son orificios abiertos para permitir la microscopía de transmisión. Más específicamente, un conjunto excitador diseñado para una placa de 384 pocillos múltiples utiliza tres de cada cuatro pocillos para el sistema magnético, dejando 96 pocillos activos para muestras. Es decir, por cada 4 orificios (matriz 2x2) de la placa de pocillos múltiples, dos se utilizan para postes de retorno de flujo 712, uno se utiliza para la abertura de iluminación 716, y uno se utiliza para poste de bobina 708.
Las aberturas cilíndricas 1000 que contienen los postes de bobina 708 centrales se utilizan para sujetar las bobinas que generan flujo (p. ej., un cable puede estar enrollado alrededor del poste de bobina 708 y contenido dentro de la abertura cilíndrica 1000). El flujo pasa a través del poste central 708 y se acopla en el interior de los polos formadores de campo que están montados en la placa de polos en el fondo de una placa multifuerza. El flujo regresa a través de los postes de retorno de flujo 712 que entran a través de la placa multifuerza a través de dos pocillos contiguos al pocillo para muestras. En una realización, el conjunto excitador 700 se puede mecanizar a partir de hierro dulce para alta permeabilidad y alta saturación, y baja histéresis.
La Figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso 1100 ejemplar para determinar la propiedad física, química o reológica de una muestra de acuerdo con una realización de la materia descrita en este documento. Haciendo referencia a la Figura 11, en el bloque 1102, se coloca una muestra en los micropostes de una matriz de micropostes, como, por ejemplo, los micropostes en pocillos 300 de una placa multifuerza, conteniendo cada pocillo al menos una parte de la matriz de micropostes 114. En el bloque 1104, se genera una fuerza de accionamiento cerca de los micropostes. Continuando con este ejemplo, la placa multifuerza está provista de polos formadores de campo en posiciones que corresponden a los pocillos para muestras, en donde los polos formadores de campo se pueden utilizar para formar campos. En una realización, los polos formadores de campo se utilizan para formar al menos uno de un campo eléctrico o magnético cerca de los polos formadores de campo. Los polos formadores de campo aplican fuerza a través del campo eléctrico o magnético y/o sus gradientes a los micropostes ubicados en los pocillos para mover los micropostes y ensayar las propiedades físicas o reológicas de las muestras en los pocillos.
En el bloque 1106, se mide el efecto sobre los micropostes, como los que se encuentran dentro del pocillo para muestras 300. En una realización, se mide el movimiento exhibido de todos los micropostes y se puede promediar para su uso en la determinación de una propiedad de la muestra. En otra realización, el movimiento de uno o más micropostes particulares o grupos de micropostes particulares puede medirse y utilizarse en los cálculos.
En el bloque 1108, los datos medidos se procesan para determinar al menos una de una propiedad física, química o reológica de la muestra.
Se entenderá que se pueden cambiar diferentes detalles de la materia descrita en el presente documento sin apartarse del alcance de la materia descrita en el presente documento. Además, la descripción anterior es únicamente con fines ilustrativos, y no con fines limitativos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un método para ensayar propiedades de una muestra de fluido biológico (400, 500), que comprende: colocar la muestra de fluido biológico (400, 500) sobre una matriz de micropostes (114, 206) que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia afuera desde un sustrato, en donde cada microposte incluye un extremo proximal unido al sustrato y un extremo distal opuesto al extremo proximal;
generar una fuerza de accionamiento cerca de la matriz de micropostes (114, 206) para accionar los micropostes, obligando de este modo a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento, en donde al menos algunos de los micropostes incluyen al menos uno de un material metálico, magnético y ferroeléctrico (108, 118, 202), y en donde el material comprende una cáscara alrededor de al menos una parte de la altura de los al menos algunos micropostes; medir el movimiento de al menos uno de los al menos algunos micropostes en respuesta a la fuerza de accionamiento; y determinar una propiedad de la muestra de fluido biológico (400, 500) en base al movimiento medido del al menos un microposte.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el método se realiza mediante al menos uno de un dispositivo de mano, un dispositivo para punto de atención médica, un dispositivo de sobremesa y un dispositivo de alto rendimiento (500).
3. El método de la reivindicación 1, en el cual los micropostes incluyen una pluralidad de nanopartículas.
4. El método de la reivindicación 1, en el cual la determinación de la propiedad de la muestra incluye determinar al menos una de una propiedad de coagulación, una propiedad viscoelástica, una propiedad de degradación, una propiedad reológica, una propiedad física y una propiedad química de la muestra.
5. Un sistema para ensayar propiedades de una muestra de fluido biológico (400, 500), que comprende:
una matriz de micropostes (114, 206) que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia fuera desde un sustrato, en donde cada microposte incluye un extremo proximal unido al sustrato y un extremo distal opuesto al extremo proximal;
una unidad de accionamiento (402, 504) para generar una fuerza de accionamiento cerca de la matriz de micropostes (114, 206) para accionar los micropostes, obligando de este modo a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento, en donde al menos algunos de los micropostes incluyen al menos uno de un material metálico, magnético y ferroeléctrico (108, 118, 202), y en donde el material comprende una cáscara alrededor de al menos una parte de la altura de los al menos algunos micropostes;
una unidad de detección de movimiento (404, 502) para medir el movimiento de al menos uno de los al menos algunos micropostes en respuesta a la fuerza de accionamiento; y
una unidad de procesamiento (406) para determinar una propiedad de la muestra en base al movimiento medido del al menos un microposte.
6. El sistema de la reivindicación 5, en el cual el sistema es uno de un dispositivo de mano, un dispositivo para punto de atención médica, un dispositivo de sobremesa y un dispositivo de alto rendimiento (500).
7. El sistema de la reivindicación 5, en el cual la unidad de procesamiento (406) está ubicada lejos de la unidad de detección de movimiento (404, 502) y se comunica de forma inalámbrica con ella.
8. El sistema de la reivindicación 5, en el cual la matriz de micropostes (114, 206) está situada en un extremo de alojamiento (410) de una lengüeta (408) para alojar a una única muestra de fluido biológico (400, 500), y en el cual la lengüeta (408) se acerca a la unidad de accionamiento (402, 504).
9. El sistema de la reivindicación 5, en el cual los micropostes incluyen una pluralidad de nanopartículas.
10. El sistema de la reivindicación 5 que comprende, además:
una placa de pocillos múltiples (600) que incluye una pluralidad de pocillos para contener una pluralidad de muestras, incluyendo cada pocillo al menos una parte de la matriz de micropostes (114, 206) de tal manera que los micropostes se extienden desde una superficie de cada pocillo, y donde la unidad de activación (402, 504) comprende, además: una placa multifuerza (702) que tiene dispuestos sobre ella una pluralidad de polos formadores de campo (710), estando cada polo formador de campo ubicado sobre la placa multifuerza (702) en una ubicación correspondiente a al menos uno de los pocillos de la placa de pocillos múltiples (600), y
un conjunto excitador (700) que tiene polos de excitación dispuestos sobre él en ubicaciones correspondientes a los polos formadores de campo (710), para acoplarse de forma magnética o electrónica a los polos formadores de campo (710), y para producir un efecto magnético o eléctrico, en donde los polos formadores de campo (710) acoplados aplican el efecto magnético o eléctrico a los micropostes ubicados en los pocilios de la placa de pocilios múltiples (600) para afectar al movimiento de los micropostes.
11. Un medio legible por ordenador que tiene almacenadas en él instrucciones ejecutables por ordenador que cuando son ejecutadas por un procesador de un ordenador controlan el ordenador para hacer que el sistema de la reivindicación 5 ejecute los pasos que comprenden:
generar una fuerza de accionamiento cerca de una matriz de micropostes, que tiene una pluralidad de micropostes que se extienden hacia afuera desde un sustrato, en donde cada microposte incluye un extremo proximal unido al sustrato y un extremo distal opuesto al extremo proximal, y en donde la matriz de micropostes (114, 206) incluye una muestra de fluido biológico (400, 500), para obligar a al menos algunos de los micropostes a exhibir movimiento, en donde al menos algunos de los micropostes incluyen al menos uno de un material metálico, magnético y ferroeléctrico (108, 118, 202), y en donde el material comprende una cáscara alrededor de al menos una parte de la altura de los al menos algunos micropostes;
medir el movimiento de al menos uno de los al menos algunos micropostes en respuesta a la fuerza de accionamiento; y
determinar una propiedad de la muestra en base al movimiento medido del al menos un microposte.
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