ES2796250T3 - Composiciones para mejorar la viabilidad celular y los métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una cantidad efectiva de ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad efectiva de ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para mejorar la viabilidad celular y los métodos de uso de las mismas
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a métodos y composiciones para usar en la mejora de la viabilidad celular, particularmente la viabilidad neuronal, y más particularmente a métodos y composiciones para usar en la mejora de la viabilidad celular mediante la reducción del daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno en una célula, regulando la homeostasis redox en una célula, o la reducción de la disfunción mitocondrial en una célula. Esta invención se refiere al campo de los tratamientos farmacéuticos, y más particularmente al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras patologías relacionadas con amiloidosis.
ANTECEDENTES
Las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC) causan una pérdida progresiva de la estructura y función neuronales y son enfermedades devastadoras para los pacientes afectados y sus familias. Entre estas enfermedades neurodegenerativas se encuentran, por ejemplo, la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y accidente cerebrovascular. Debido a la complejidad del SNC, muchas de estas enfermedades apenas se conocen hasta la fecha.
La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente y uno de los mayores problemas médicos en los Estados Unidos. En 2012, se estima que 5,4 millones de estadounidenses padecían la enfermedad y era la sexta causa principal de muerte. Como el aumento de la edad es el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, se espera que el número de afectados aumente a 7,1 millones para 2025 a medida que envejezca la población de los Estados Unidos. Otros factores de riesgo incluyen ciertas mutaciones genéticas, diabetes e inflamación.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la agregación de beta amiloide en placas y la formación de enredos neurofibrilares mediados por diversas formas de proteína tau fosforilada. Algunos síntomas importantes de la enfermedad incluyen pérdida de memoria, desafíos para completar y planificar tareas rutinarias, confusión con el tiempo o el lugar, problemas con las palabras o el habla y cambios de personalidad.
La enfermedad de Alzheimer es el miembro más común de una amplia clase de demencias, muchas de las cuales se piensa que están mediadas por placas amiloides, formación de oligómero amiloide y/o proteína tau fosforilada. Estas enfermedades incluyen, entre otras, la enfermedad de Pick, la demencia por infarto múltiple, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia mixta y la demencia frontotemporal.
Liu Na et al., Journal of Neurovirology, vol. 8, n° 4, 2002, páginas 318-325, describe que el ácido fenilbutírico proliferador de peroxisoma (PBA) protege astrocitos frente a la muerte celular oxidativa inducida por tsl MoMuLV. WO2006050165 (A2) describe soluciones acuosas claras de uno o más ácidos biliares y un producto de conversión de almidón soluble acuoso o un polisacárido no de almidón.
Los medicamentos actualmente aprobados utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer bloquean los receptores de glutamato de tipo NMDA o son inhibidores de la acetilcolinesterasa; este último solo es moderadamente efectivo durante aproximadamente 6-12 meses en solo el cincuenta por ciento de los pacientes y solo bajo ciertas pruebas cognitivas. Ambas clases de medicamentos se basan en un modelo de aumento de la excitación neuronal a nivel mundial para el cerebro generalmente deprimido, lo que los hace propensos a causar muchos efectos secundarios y no hace nada para alterar la patología de la enfermedad. Si bien se conocen o se han sugerido varias clases de medicamentos para tratar enfermedades neurodegenerativas, las terapias efectivas son escasas o inexistentes. Por lo tanto, existe la necesidad de mejores terapias para tratar enfermedades neurodegenerativas.
SUMARIO
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende una cantidad efectiva de ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un método de reducir daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en una célula ex vivo, comprendiendo el método poner en contacto la célula con ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratar una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método la identificación de un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con el daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno; administrando a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce por 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA solo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratar una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método la identificación de un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con el daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno; administrando a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce por 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA solo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a ácido 4-fenilbutírico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratar una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método la identificación de un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con el daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno; administrando a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce por 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA solo.
Al menos en parte, se prevé en este documento que composiciones que comprenden ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) en combinación con un ácido fenilbutírico (4-PBA) reducen significativamente el daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno en una célula, lo que resulta en una mejor viabilidad celular (por ejemplo, la viabilidad neuronal). Como se discute en los siguientes ejemplos, los compuestos TUDCA y 4-PBA se evaluaron individualmente y en combinación como un protector contra la apoptosis celular inducida por peróxido de hidrógeno. Se cree que la apoptosis celular inducida por peróxido de hidrógeno es causada por la alteración de la homeostasis redox, la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno y disfunción mitocondrial. Los ejemplos demuestran que TUDCA y 4-PBA, al medir la viabilidad celular y/o la muerte celular, tienen un efecto mayor que aditivo en la protección de las células contra la exposición al peróxido de hidrógeno. Este sorprendente descubrimiento sugiere que estos fármacos aumentan sinérgicamente la eficacia de los demás para reducir las patologías mencionadas anteriormente.
Esta divulgación proporciona métodos y composiciones para usar para mejorar la viabilidad celular, particularmente la viabilidad neuronal, y más particularmente para métodos y composiciones para uso mejorando la viabilidad celular al reducir el daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno en una célula, regulando la homeostasis redox en una célula, o reducción de la disfunción mitocondrial en una célula. La administración de un ácido biliar (por ejemplo, ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA)) en combinación con un ácido fenilbutírico (por ejemplo, 4 - P B a ) puede ser útil en métodos para mejorar la viabilidad celular y tratar al menos un síntoma asociado con, prevenir el tiempo de inicio o retardar el desarrollo de una enfermedad relacionada con el estrés oxidativo.
En este documento se proporciona además un enfoque para reducir el estrés oxidativo neuronal que puede tratar al menos un síntoma asociado con prevenir el tiempo de aparición o retrasar el desarrollo de una enfermedad relacionada con el estrés oxidativo, que incluye pero no se limita a enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Pick, demencia por infarto múltiple, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal) que comprende la administración de una composición que comprende una combinación de un ácido biliar (por ejemplo, ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) y 4 - P B a o sales de los mismos en una composición o formulación farmacéutica.
En un aspecto, la divulgación proporciona un método para reducir el daño oxidativo mediado por metabolito reactivo del oxígeno en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo. En una realización, el daño oxidativo mediado por metabolito de oxígeno reactivo es daño mediado por peróxido de hidrógeno (H2O2).
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para regular la homeostasis redox en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona un método para reducir la disfunción mitocondrial en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo.
El ácido biliar es ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA). En una o más realizaciones de la divulgación, el ácido biliar se selecciona del grupo que consiste en ácido ursodesoxicólico (UDCA), ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicocólico o un análogo, derivado o derivado del mismo.
En algunas realizaciones, la célula se pone en contacto con un ácido biliar a una concentración de aproximadamente 80 pM a aproximadamente 120 pM.
El PBA es 4-PBA. En una o más realizaciones de la descripción, el PBA es glicerilo(Tri-4-PBA), ácido fenilacético, 2-POAA-OMe, 2-POAA-NO2, 2-NOAA o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, la célula se pone en contacto con ácido fenilbutírico a una concentración de aproximadamente 0,8 mM a aproximadamente 1,2 mM. En algunos aspectos, la célula es una célula de mamífero. En una realización, la célula es una célula humana. En otra realización, la célula es una neurona.
En ciertos aspectos, la divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método identificar un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito de oxígeno reactivo; administrar a dicho sujeto un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo, en donde la cantidad de PBA administrada en combinación con un ácido biliar se reduce en un 10% a 55% en comparación con la administración de PBA solo.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, el método comprende identificar a un sujeto con al menos una copia del alelo APOEe4, administrar a dicho sujeto una composición que comprende un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo para tratar de ese modo la enfermedad neurodegenerativa.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Los métodos y materiales se describen en el presente documento para su uso en la presente invención; pueden usarse también otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación, incluidas las definiciones.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y figuras, y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIG. 1 es un gráfico que demuestra la capacidad de TUDCA y PBA en combinación para aumentar la viabilidad celular evaluada por PrestoBlue después de la exposición al peróxido de hidrógeno en cultivo de neuronas corticales de rata. **** denota la importancia de p<,0001 frente al control. ## denota la importancia de p<,01 contra la exposición al peróxido. # denota la importancia de p<,05 contra la exposición al peróxido. La combinación proporciona una protección significativa, mientras que cada medicamento individualmente no proporciona protección significativa. La exposición a NMDA a 300 pM se utiliza como control negativo. DFX (no se muestra) no se incluyó en el gráfico ya que se cree que interfiere con la medición de PrestoBlue y proporcionó resultados erráticos.
FIG. 2 es un gráfico que demuestra la capacidad de TUDCA y PBA en combinación para mejorar la muerte celular evaluada por LDH después de la exposición de peróxido de hidrógeno (H2O2), en el cultivo de neurona cortical de rata. **** denota la significancia de p<10-4 contra el control. ## denota la significancia de p<,01 contra la exposición al peróxido. # denota la significancia de p<,05 contra la exposición al peróxido. La combinación proporciona una protección significativa, mientras que cada medicamento individualmente no proporciona protección significativa. La exposición a NMDA a 300 pM se usa como control negativo, mientras que d Fx es un control positivo en el estudio LDH.
FIG. 3 demuestra la estructura química de TUDCA (fórmula I) con carbonos marcados para ayudar a comprender dónde se pueden hacer sustituciones.
FIG. 4 demuestra la estructura química de UDCA (fórmula II) con carbonos marcados para ayudar a comprender dónde se pueden hacer sustituciones.
FIG. 5 demuestra la estructura química de PBA estabilizada por iones de sodio (fórmula III). Los derivados disponibles para su uso en esta invención se describen en los antecedentes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La diabetes, la inflamación, el aumento de la edad, las variantes genéticas específicas y muchas otras afecciones son factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Un hilo común entre estas condiciones es que todas están asociadas con una mayor producción de radicales libres, un desequilibrio en la homeostasis redox y/o un mayor daño mediado por radicales libres en las células y los tejidos. El superóxido y otros radicales libres se han implicado en aumentar la cantidad de proteínas amiloides patógenas y aumentar la agregación en placas amiloides, oligómeros y otras especies. Sin estar limitado por la teoría, esta agregación ha sido atribuida por algunos a un proceso que involucra la oxidación de un aminoácido de la cadena amiloide, especialmente en el residuo de Metionina 35.
La incorporación de grupos de proteínas amiloides en las mitocondrias se ha implicado en la liberación de citocromo c, radicales de oxígeno y otros radicales libres. Se ha demostrado que estos radicales aumentan la respuesta al estrés del retículo endoplásmico y también aumentan la agregación de la proteína amiloide.
Informes recientes sugieren que los metabolitos reactivos del oxígeno pueden estar involucrados en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los radicales de oxígeno, así como los radicales lipídicos y nitrogenados, son precursores en vías de apoptosis mediadas por BAX, citocromo C y JAK. La evidencia también sugiere que la alteración en el estado redox resultante de estas especies causa un aumento en la actividad proteolítica crítica en la patología de muchas enfermedades causadas al menos en parte por el procesamiento anormal de proteínas. La alteración del estado redox celular también causa una reducción en las principales especies antioxidantes como el glutatión (GSH) y la vitamina E.
Daño mediado por metabolitos reactivos de oxígeno
Estudios recientes también han comenzado a implicar el daño mediado por el metabolito reactivo del oxígeno como uno de los principales factores en la enfermedad neurodegenerativa. El peróxido de hidrógeno, por ejemplo, ha demostrado afectar las mitocondrias, el estado proteolítico de la célula, la producción de beta amiloide, la homeostasis redox y muchas vías apoptóticas dentro de la célula. También se ha demostrado que el peróxido de hidrógeno reacciona con iones metálicos como el hierro y el cobre para formar especies de oxígeno más reactivas a través de la química de Fenton. La disminución de antioxidantes como la vitamina E y el glutatión en múltiples patologías neurodegenerativas sugiere un aumento del daño oxidativo en estas enfermedades.
Se cree que PINK1 y Parkin (protein de Parkinson 2, ligasa de proteína de ubiquitina E3) regulan el control de calidad en las mitocondrias y las mutaciones de estos genes pueden ser causantes de la enfermedad de Parkinson. Los estudios han demostrado que la transcripción de Parkin aumenta después de la introducción de peróxido de hidrógeno en una célula. El MPTP ((1-metilo-4-fenilo-1,2,3,6-tetra/hidropiridina) que induce síntomas similares al Parkinson también produce directamente la producción de peróxido de hidrógeno. Algunos estudios han demostrado un aumento de hasta 90% en el hidrógeno niveles de peróxido en esta enfermedad.
En la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que la beta amiloide produce directamente peróxido de hidrógeno cuando se pone en contacto con iones metálicos como el hierro y el cobre, que se encuentran en concentraciones más altas en el cerebro de los pacientes que padecen la enfermedad. El peróxido de hidrógeno también puede aumentar el procesamiento de beta amiloide en una forma patógena. También se cree que las vías mediadas por el peróxido de hidrógeno y el metabolito reactivo del metabolito de oxígeno son una ruta principal de muerte celular en esta enfermedad.
La enfermedad de Huntington también muestra que los productos proteolíticos pueden ser causados por el peróxido de hidrógeno, así como la disfunción mitocondrial generalizada. El aumento de 3-hidroxiquineurina se ha implicado como un paso patológico importante en la enfermedad de Huntington y se sabe que induce directamente la producción de peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo.
También se ha demostrado que el peróxido de hidrógeno es un mediador potencial en la patología de la ELA. Los carroñeros del peróxido de hidrógeno se han considerado como terapéuticos en este campo.
Regulación de la homeostasis redox
La homeostasis redox se refiere al intento de una célula de manejar especies reductoras y oxidativas en la célula para mantener un estado redox constante. Las interrupciones en la homeostasis redox pueden cambiar los requisitos de energía libre y permitir que los procesos tengan lugar en las células que no ocurrirían en condiciones no patológicas. Algunos procesos que pueden ser causados por el fracaso de la regulación de la homeostasis redox incluyen la agregación de beta amiloide en placas características de la enfermedad de Alzheimer, los cuerpos de Lewy de la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, las placas seniles de la enfermedad de Huntington, las placas que incluyen placas amiloides que se han encontrado en la ELA y los trastornos de las tauopatías. En condiciones fisiológicas típicas, estas proteínas no se agregarán, pero se cree que el aumento de las concentraciones y los estados redox atípicos alteran la energía libre de la agregación que da como resultado las placas observadas en estas patologías. El estado redox alterado también puede producir radicales libres que interactúan con las vías mitocondriales para inducir la apoptosis. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar un agente que pueda ayudar en la regulación del estado redox de una célula. Dado que el peróxido de hidrógeno induce un estado redox alterado de una célula, puede usarse para causar daño mediado por redox a una célula.
Disfunción mitocondrial
La disfunción mitocondrial está muy extendida en la enfermedad neurodegenerativa. En la enfermedad de Alzheimer, el potencial de membrana mitocondrial de las células se reduce notablemente, el metabolismo de la glucosa por las mitocondrias se ve afectado y aumenta la permeabilidad de las mitocondrias. Se ha observado que las mitocondrias median múltiples vías apoptóticas que resultan en la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer.
PINK1 y Parkin son proteínas de control de calidad mitocondriales. Las mutaciones o la falta de estas proteínas están fuertemente relacionadas con la enfermedad de Parkinson. MPTP, una molécula utilizada para inducir síntomas permanentes de Parkinson, actúa a través de la interrupción del complejo I de las mitocondrias, causando disfunción mitocondrial, alteración del estado redox de la célula y apoptosis.
Se ha demostrado directamente en el cultivo celular que el gen Huntingtin mutante y su proteína resultante, que se cree que es el mediador principal de la enfermedad de Huntington, produce una pérdida del potencial de membrana y una disminución de la expresión de genes críticos de fosforilación oxidativa en las mitocondrias. La patología de la enfermedad de Huntington también se ha relacionado con una disminución en el número de mitocondrias presentes en el sistema nervioso central.
Se cree que la dislocalización mitocondrial, el deterioro del metabolismo energético y las vías apoptóticas median la esclerosis lateral amiotrófica. También se ha demostrado que las mitocondrias de los tejidos afectados sobreproducen metabolitos reactivos de oxígeno y los filtran al citosol.
En muchas enfermedades neurodegenerativas, las mitocondrias producen en exceso radicales libres, reducen el metabolismo energético, aumentan la permeabilidad, disminuyen el potencial de membrana, reducen los antioxidantes, filtran iones metálicos en la célula, alteran el estado redox de la célula y conducen la célula por las vías proapoptóticas. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes que puedan alterar y reducir los mecanismos de disfunción mitocondrial.
Alelo APOEe4
La genética de la enfermedad de Alzheimer es compleja. Las mutaciones en al menos cuatro loci genéticos están asociadas con la susceptibilidad hereditaria a la EA (es decir, la EA familiar). Se han asociado tres genes con EA de inicio temprano: APP [proteína precursora de p-amiloide en el cromosoma 21], PS1 (presenilina 1) y PS2 (presenilina 2). El alelo £4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) en el cromosoma 19 se ha asociado con EA de inicio tardío. La asociación de APOE£4 con EA parece ser más fuerte en individuos con un inicio anterior a los 70 años y se debilita con la edad avanzada. Se ha demostrado que los pacientes que presentan al menos una copia del alelo APOE£4 tienen niveles particularmente elevados de metabolitos de peróxido, así como daño mitocondrial. El tratamiento para esta población de pacientes puede ser particularmente efectivo.
En ciertos aspectos, la divulgación contempla un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto que lo necesita, el método comprende identificar a un sujeto con al menos una copia del alelo APOE£4, administrar a dicho sujeto una composición que comprende un ácido biliar, o una sal fármacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo; y un ácido fenilbutírico (PBA), o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo para tratar de ese modo la enfermedad neurodegenerativa.
En cierto aspecto, la invención proporciona métodos que comprenden poner en contacto una célula con un ácido biliar. Como se usa en el presente documento, "ácido biliar" (por ejemplo, derivados acuosos solubles de ácido biliar, sales de ácido biliar o ácido biliar conjugado con una amina) se refiere a tensioactivos naturales que tienen un núcleo derivado del ácido colánico sustituido con un grupo 3a-hidroxilo y opcionalmente con otros grupos hidroxilo también, típicamente en la posición Ce, C7 o C12 del núcleo de esteroles. Los derivados de ácido biliar incluyen, pero no se limitan a, derivados formados en los grupos hidroxilo y ácido carboxílico del ácido biliar con otros grupos funcionales que incluyen pero no se limitan a halógenos y grupos amino. El ácido biliar soluble puede incluir una preparación acuosa de una forma de ácido biliar libre de ácido biliar combinada con uno de HQ, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, amoníaco o arginina.
En ciertos aspectos, los métodos de la presente invención comprenden poner en contacto una célula con un ácido biliar, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, derivado o profármaco del mismo. En una o más realizaciones, el ácido biliar es el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) como se muestra en la fórmula I (FIG. 3), con carbonos marcados para ayudar a comprender dónde se pueden hacer sustituciones.
En una o más realizaciones, el ácido ursodesoxicólico del ácido biliar (UDCA) como se muestra en la fórmula II (figura 4), con carbonos marcados para ayudar a comprender dónde se pueden hacer sustituciones.
Los derivados de ácidos biliares relacionados fisiológicamente incluyen cualquier combinación de sustituciones de hidrógeno en la posición 3 o 7, un cambio en la estereoquímica del grupo hidroxilo en las posiciones 3 o 7, y sus sales, solvatos o conjugados de aminoácidos farmacéuticamente aceptables de TUDCA o UDCa .
En algunas realizaciones, el ácido biliar es un compuesto TUDCA de fórmula IV:
Figure imgf000007_0001
en donde R es - H o C1-C4 alquilo;
R1 es -CH2-SO3R3 y R2 es -H; o R1 es -COOH y R2 es -CH2-CH2-CONH2, -CH2- CONH2 , -CH2-CH2-SCH3 o -CH2-S-CH2-COOH; y
R3 es - H o el residuo de un aminoácido básico, o un análogo, derivado, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos,
Esta divulgación también contempla el uso de ácidos biliares además de TUDCA y UDCA, que incluyen, por ejemplo, ácido quenodesoxicólico (también denominado "quenodiol" o "ácido quenico"), ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicocólico, ácido cólico o un análogo, derivado o derivado del mismo.
En cierto aspecto, la invención proporciona métodos que comprenden poner en contacto una célula con un ácido fenilbutírico. El ácido fenilbutírico (PBA) (FIG. 4, sal de sodio) es un inhibidor de HDAC2 (desacetilasa de histona 2). La absorción de PBA y derivados da como resultado una expresión génica diferencial que se ha demostrado que tiene una variedad de efectos. También se ha demostrado que la PBA actúa como una chaperona química con una variedad de efectos. Un efecto es la disminución en la producción de proteína amiloide patógena. Otro efecto es el aumento de la neuroplasticidad. También se ha demostrado que la PBA mejora la excreción biliar. Sin embargo, se sabe que PBA es citotóxico para múltiples tipos de células diferentes.
Las especies de ácido fenilbutírico (PBA) relacionadas fisiológicamente incluyen cualquier sustitución de hidrógenos con deuterio. Las sales, solvatos, conjugados y compuestos farmacológicamente relacionados también se considerarán fisiológicamente relacionados. También todos los derivados del ácido fenilbutírico descritos en la técnica anterior se considerarán fisiológicamente relacionados. Otros inhibidores de HDAC2 también se considerarán como sustitutos del fenilbutirato. El ácido fenilacético, el metabolito activo de la PBA, también puede considerarse como un sustituto.
El compuesto PBA es ácido 4-fenilbutírico (4- PBA). 4-PBA es un ácido carboxílico aromático de bajo peso molecular. 4-PBA se define en el presente documento por abarcar no solo el ácido 4-fenbutírico como ácido libre sino también sus derivados y sales fisiológicamente aceptables del mismo. Especialmente, "ácido 4-fenilbutírico" o "4-PBA" también se define como su ácido libre, pero también en forma de una sal, cocristal, polimorfo, hidrato, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de ácido 4-fenilbutírico. Lo más preferiblemente, "ácido 4-fenilbutírico" o "4-PBA" es el ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable de 4-PBA, tal como su sal de sodio. Los análogos de 4-PBA incluyen, por ejemplo, glicerilo(Tri-4-PBA), ácido fenilacético, 2-POAA-OMe, 2-POAA-NO2, 2-NOAA. Las sales fisiológicamente aceptables de 4-fenilbutirato incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
En ciertos aspectos, los métodos descritos en el presente documento incluyen la fabricación y el uso de composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen compuestos identificados mediante un método descrito en el presente documento como ingredientes activos. También se incluyen las propias composiciones farmacéuticas.
En algunos casos, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir otros compuestos, fármacos y/o agentes utilizados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en algunos casos, las composiciones terapéuticas descritas en el presente documento se pueden combinar con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco o menos de diez) compuestos.
En algunos casos, las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir otros compuestos que incluyen inhibidores de COX2, medicamentos para el asma, medicamentos para la diabetes, otros antioxidantes, inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezil, tacrina, rivastigmina, galantamina, fisostigmina, neostigmina, huperzina A, icopezil (CP-118954, 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetilo)-4-piperidinilo]etilo]-6H-pirrolo-[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona maleato), ER- 127528 (4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanona)-2-ilo]metilo-1-(3-fluorobencilo) clorhidrato de piperidina), zanapezil (TAK-147; 3-[1-(fenilmetilo)piperidina-4-ilo]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-ilo)-1-propano fumarato), metrifonato (T-588; (-)-R-a-[[2-(dimetilamino)etoxi]metilo]benzo[b]tiofeno-5-metanol hidrocloruro), FK-960 (N-(4-acetilo-1-piperazinilo)-p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metilo-N-2-piropinildibenz[b,f] oxepina-10-metanamina), SDZ-220-581 ((S)-a-amino-5-(fosfonometilo)-[1,1'-bifenilo]-3-ácido propiónico) y combinaciones de los mismos), antagonistas de los receptores de NMDA (p. ej., memantina, neramexano, rimantadina o amantadina, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de leucotrienos, aceite de coco, otros inhibidores de HDAC, estatinas, anfetaminas, otros inhibidores de MAO, quelantes metálicos, inhibidores de BACE1, anticuerpos contra beta amiloide, moduladores de gamma-secretasa, agentes de limpieza amiloide, anticuerpos tau fosforilados, inhibidores Ap, agentes de eliminación de placa Ap, inhibidores de la formación de placa Ap, inhibidores de enzimas procesadoras de proteínas precursoras de amiloide, inhibidores de la enzima convertidora de p-amiloide, inhibidores de p-secretasa, moduladores de la Y-secretasa, agonistas del factor de crecimiento nervioso y agentes de aclarado neurofibrilar).
En algunos casos, las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para uso como o en composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden formularse o adaptarse para la administración a un sujeto a través de cualquier ruta, por ejemplo, cualquier ruta aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Los métodos ejemplares se describen en el Manual de estándares de datos CDER de la FDA, número de versión 004 (que está disponible en fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htm). Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral, parenteral o transdérmica. El compuesto de la invención también se puede combinar con otros agentes farmacéuticos. En algunos aspectos, la invención proporciona kits que incluyen los compuestos TUDCA y 4-PBA utilizados en la invención. El kit también puede incluir instrucciones para el médico y/o paciente, jeringas, agujas, cajas, frascos, viales, etc. En un aspecto, la invención proporciona métodos y agentes que son útiles para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas, incluida la esclerosis múltiple (EM), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), accidente cerebrovascular, enfermedad de Pick, demencia por infarto múltiple, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia con cuerpos de Lewy, demencia mixta, demencia frontotemporal y enfermedades asociadas. En particular, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden TUDCA y 4-PBA que pueden ser utilizados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer y otras patologías relacionadas con la amiloidosis, y prevenir complicaciones de estas afecciones.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir una cantidad efectiva de un ácido biliar y un ácido fenilbutírico como se describe anteriormente. Los términos "cantidad efectiva" y "efectivo para tratar", como se usan en este documento, se refieren a una cantidad o una concentración de uno o más medicamentos durante un período de tiempo (incluida la administración aguda o crónica y la administración periódica o continua) que sea efectiva dentro del contexto de su administración por causar un efecto deseado o un resultado fisiológico.
En algunos casos, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un ácido biliar (p. ej., TUDCA), un ácido 4-fenilbutírico y cualquier portador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, los productos farmacéuticos pueden incluir además uno o más agentes terapéuticos adicionales en cantidades efectivas para lograr una modulación de la enfermedad o síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas incluyen típicamente un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto. Como se usa en el presente documento, el lenguaje "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas se formulan típicamente para ser compatibles con su ruta de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una solución o polvo para inhalación y/o administración nasal. Dichas composiciones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos de uso común, tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticas, también pueden usarse para fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, también se suelen agregar. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Alternativamente o en adición, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para usar una composición que comprende un ácido biliar (por ejemplo, TUDCA) y un ácido fenilbutírico (por ejemplo, 4-PBA), que incluye composiciones farmacéuticas (indicadas a continuación como “X”) descritas aquí en los siguientes métodos:
Sustancia X para uso como medicamento en el tratamiento de una o más enfermedades o afecciones descritas en el presente documento (por ejemplo, enfermedad neurodegenerativa, referida en los siguientes ejemplos como “Y”). Uso de la sustancia X para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Y; y sustancia X para uso en el tratamiento de Y.
En algunos casos, las composiciones terapéuticas descritas en el presente documento pueden formularse para su venta en los EE.UU., importación en los EE.UU. y/o exportación desde los EE.UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para la administración.
Dosis
En algunos aspectos de la invención, TUDCA (ácido tauroursodesoxicólico) y PBA (4-fenilbutirato), se administran individualmente (es decir, formas de dosificación separadas). En algunas realizaciones, TUDCA se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la PBA se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal. Los compuestos se pueden administrar por separado o juntos, incluso como parte de un régimen de tratamiento.
La invención proporciona además regímenes de dosificación, de modo que las formas de dosificación de TUDCA y/o PBA se administran, por separado o juntas, como una dosificación diaria única, diariamente, semanalmente o de alguna otra forma. Además, el paciente puede recibir la dosis específica durante un período de semanas, meses o años. Por ejemplo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años y similares.
Las ventajas de las composiciones de la invención incluyen (1) un tamaño de forma de dosificación de PBA sólido más pequeño; y (2) se requieren dosis más pequeñas de PBA para obtener el mismo efecto farmacológico. Por lo tanto, en ciertos aspectos, esta invención proporciona métodos mejorados para tratar la enfermedad neurodegenerativa que comprenden administrar una 4-PBA, en combinación con un ácido biliar, en una cantidad de dosificación reducida en comparación con el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con 4-PBA (por ejemplo, en comparación con cantidades de dosificación estándar de 4-PBA). En algunas realizaciones, la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con un ácido biliar se reduce en aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 55% en comparación con la cantidad de dosis utilizada para administrar 4-PBA solo.
Métodos de tratamiento
Los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para el tratamiento de trastornos asociados con el estrés oxidativo celular (por ejemplo, daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno en una célula, desequilibrio redox en una célula o disfunción mitocondrial en una célula). En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis lateral amiotrófica). En general, los métodos incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ácido biliar (p. ej., TUDCA) en combinación con un ácido fenilbutírico (p. ej., 4-PBA) como se describe aquí, a un sujeto (p. ej., un sujeto mamífero, p. ej., un humano sujeto) quién necesita o se ha determinado que necesita dicho tratamiento.
En algunos casos, los métodos pueden incluir la selección de un sujeto humano que tiene o tuvo una afección o enfermedad. En algunos casos, los sujetos adecuados incluyen, por ejemplo, sujetos que tienen o tuvieron una afección o enfermedad pero que resolvieron la enfermedad o un aspecto de la misma, presentan síntomas reducidos de enfermedad (por ejemplo, en relación con otros sujetos (por ejemplo, la mayoría de los sujetos) con la misma condición o enfermedad), y/o que sobreviven durante largos períodos de tiempo con la condición o enfermedad (por ejemplo, en relación con otros sujetos (por ejemplo, la mayoría de los sujetos) con la misma condición o enfermedad), por ejemplo, en un estado asintomático (p. ej., en relación con otros sujetos (p. ej., la mayoría de los sujetos) con la misma afección o enfermedad).
Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a una amplia gama de especies, por ejemplo, humanos, primates no humanos (por ejemplo, monos), caballos, vacas, cerdos, ovejas, ciervos, alces, cabras, perros, gatos, conejos, conejillos de indias., hámsters, ratas y ratones.
Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento", etc., tal como se aplican a una célula aislada, incluyen someter la célula a cualquier tipo de proceso o condición o realizar cualquier tipo de manipulación o procedimiento en la célula. Según se aplica a un sujeto, el término "tratar" se refiere a proporcionar atención médica o quirúrgica, atención o manejo a un individuo. El individuo generalmente está enfermo o lesionado, o tiene un mayor riesgo de enfermarse en relación con un miembro promedio de la población y necesita dicha atención, cuidado o gestión.
En algunas realizaciones, el término "tratar" y "tratamiento" se refiere a administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición, por ejemplo, una composición que comprende un ácido biliar y un ácido fenilbutírico, de modo que el sujeto tiene una reducción en al menos un síntoma de la enfermedad o una mejora en la enfermedad, por ejemplo, resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de uno o más síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, no empeoramiento), retraso o desaceleración de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. El tratamiento puede referirse a prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no recibe tratamiento. Por lo tanto, un experto en la materia se da cuenta de que un tratamiento puede mejorar la condición de la enfermedad, pero puede no ser una cura completa para la enfermedad. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico, en el que al sujeto se le administra una composición como se describe en el presente documento (por ejemplo, una composición que comprende un ácido biliar y un ácido fenilbutírico) a un sujeto en riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento es "eficaz" si la progresión de una enfermedad se reduce o se detiene.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier animal. En algunos casos, el sujeto es un mamífero. En algunos casos, el término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un ser humano (por ejemplo, un hombre, una mujer o un niño).
En algunos casos, la selección de sujetos puede incluir la obtención de una muestra de un sujeto (p. ej., un sujeto candidato) y analizar la muestra en busca de una indicación de que el sujeto es adecuado para la selección. En algunos casos, el sujeto puede ser confirmado o identificado, por ejemplo, por un profesional de la salud, como si tuviera o padeciera una afección o enfermedad. En algunos casos, la exposición de una respuesta inmune positiva a una afección o enfermedad se puede hacer a partir de los antecedentes de los pacientes, antecedentes familiares y/o detectar una indicación de una respuesta inmune positiva. En algunos casos, se pueden incluir múltiples partes en la selección de sujetos. Por ejemplo, una primera parte puede obtener una muestra de un sujeto candidato y una segunda parte puede analizar la muestra. En algunos casos, los sujetos pueden ser seleccionados y/o referidos por un médico (por ejemplo, un médico general). En algunos casos, la selección de sujetos puede incluir obtener una muestra de un sujeto seleccionado y almacenar la muestra y/o usarla en los métodos descritos en este documento. Las muestras pueden incluir, por ejemplo, células o poblaciones de células.
En algunos casos, los métodos de tratamiento pueden incluir una sola administración, múltiples administraciones y administración repetida según sea necesario para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad o afección que padece el sujeto. En algunos casos, los métodos de tratamiento pueden incluir la evaluación de un nivel de enfermedad en el sujeto antes del tratamiento, durante el tratamiento y/o después del tratamiento. En algunos casos, el tratamiento puede continuar hasta que se detecte una disminución en el nivel de enfermedad en el sujeto.
Los términos "administrar", "administrado" o "administración", como se usa en el presente documento, se refiere a implantar, absorber, ingerir, inyectar o inhalar el fármaco de la invención, independientemente de su forma. En algunos casos, uno o más de los compuestos descritos en este documento pueden administrarse a un sujeto por vía tópica (por ejemplo, nasal) y/u oral. Por ejemplo, los métodos en el presente documento incluyen la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. La dosis específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de medicamentos, la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, afección o síntomas y el criterio del médico tratante.
Después de la administración, el sujeto puede ser evaluado para detectar, evaluar o determinar su nivel de enfermedad. En algunos casos, el tratamiento puede continuar hasta que se detecte un cambio (p. ej., reducción) en el nivel de enfermedad en el sujeto.
Tras la mejora de la condición de un paciente (por ejemplo, un cambio (por ejemplo, disminución) en el nivel de enfermedad en el sujeto), se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que se conserve la condición mejorada. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
EJEMPLOS
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Materiales y métodos:
Los compuestos se probaron en un modelo de células neuronales con exposición a peróxido en Charles River Labs Discovery Research Services Finland como se describe en este documento.
Se prepararon cultivos mixtos corticales a partir de embriones de rata E18 Wistar (Laboratory Animal Center, Kuopio, Finlandia). Las cortezas se disecaron y el tejido se cortó en trozos pequeños. Las células se separaron por incubación de 15 minutos con DNasa y papaína. Las células se recogieron por centrifugación (1500 rpm, 5 min). El tejido se trituró con una pipeta y las células se sembraron (3 x 105 células/cm2) en 48 pocillos recubiertos con poli-L-lisina en MEM suplementado con 2 g/l de glucosa, glutamina 2 mM, 0,1 pg/ml de gentamicina y 10% de suero de caballo inactivado por calor (HS-HI) y suero bovino activado por calor (FBS-HI). Después de tres días in vitro, el medio que contenía MEM con suplementos y 5% de ambos sueros se cambió a las células. El día 6 in vitro, la división celular no deseada se inhibió mediante la adición de arabinósido de citosina (concentración final de 10 pM) durante 24 h. Los cultivos se refinaron con MEM con suplementos y 5% de HS-HI antes de los experimentos.
Los pozos en buena forma fueron elegidos para experimentar el día 10 in vitro. Los compuestos de prueba se diluyeron en MEM con suplementos y 5% de HS-HI. 24 h después, se usaron 300 pM NMDA durante 24 h como control para la muerte neuronal total, y H2O2 durante 1 h para inducir aproximadamente el 30-60% de muerte celular. DFX (100 pM) se usó como un control positivo potencial para la inhibición de la muerte celular inducida por H2O2. Los pocillos tratados con medio solo sirvieron como control 0. Los compuestos de prueba se pipetearon a las células 24 h antes de agregar H2O2. Después de 60 min, se retiró el medio y se eliminaron los medios que contenían los compuestos se pipetearon a los pocillos durante 24 h.
Después de 24 h, se recogieron los medios de cultivo de todos los pocilios y se eliminaron los posibles restos celulares por centrifugación (13.000 rpm, 3 min). Se pipeteó una alícuota A-100-|jl en una placa de microtítulo como duplicados, y una cantidad igual de reactivo LDH se pipeteó a los pocillos. La absorbancia a 340 nm se midió inmediatamente utilizando un protocolo de medición cinética de 3 minutos en un lector de ELISA Multiskan Ascent (Thermo, Finlandia). Se determinó el cambio en la absorbancia/minuto, que es directamente proporcional a la LDH liberada (= muerte celular).
Después de recolectar el medio de cultivo celular para la medición de LDH, se agregó 100 j l de solución PrestoBlue (dilución 1:10 de reactivo PrestoBlue (Invitrogen, n° A13261, lote 915815C) en medio de cultivo) durante 1 h de incubación a 37°C Incubadora de CO2. La fluorescencia a 560 nm de excitación/615 nm de emisión se midió usando el fluororeader Victor (PerkinElmer).
El número de pocillos por concentración de compuesto utilizado fue 6 (n = 6). Se estudió una (1) concentración de 100 jM TUDCA e ImM 4-PBA por separado y en conjunto. El análisis estadístico se calculó en Microsoft Excel. Los valores se analizaron en dos colas, pruebas t de varianza igual que compararon todas las condiciones con todas las demás condiciones.
Ejemplo 1
Los inventores probaron TUDCA y 4-PBA en combinación en un modelo de células neuronales con exposición a peróxido para explorar qué efectos pueden tener en concierto. Se eligió un modelo de células neuronales con exposición a peróxido por su correlación con el estrés oxidativo y la patología en diversas enfermedades neurodegenerativas. En este estudio, los inventores evaluaron la eficacia basada en la viabilidad celular y la muerte celular.
El uso de TUDCA y 4-PBA, en combinación, resultó en una viabilidad celular del 90,4%, una mejora estadísticamente significativa sobre la viabilidad celular de control del 48,6% (p<,003). (FIG. 1, Tabla 1) Los tratamientos individuales con TUDCA y 4-PBA dieron como resultado una viabilidad celular del 59% y 72% respectivamente, no significativamente diferente del control (p<,414 y p<,071 respectivamente). (FIG. 1, Tabla 1) La combinación, por lo tanto, causa un aumento del 24% en la eficacia sobre la eficacia total de los tratamientos farmacológicos individuales. Se usó NMDA a 300 pM como control negativo y dio como resultado aproximadamente 0% de viabilidad celular. El DFX proporcionó el resultado errático de aproximadamente un 11% menos de viabilidad celular que la condición de exposición al peróxido. Se pensó que este resultado se debía a que DFX interfiere con el modo de medición PrestoBlue, por lo que este resultado fue excluido. La eficacia se calcula como la diferencia absoluta en la viabilidad media de la viabilidad media del control.
El retorno cercano al control proporcionado por la combinación de moléculas como se ve en el estudio PrestoBlue es realmente sorprendente y destaca el potencial de esta combinación como terapia para enfermedades relacionadas con la toxicidad del peróxido. La combinación mejoró la viabilidad y disminuyó la muerte celular más que la suma de los beneficios proporcionados por cada compuesto solo.
Tabla 1. Viabilidad celular evaluada por PrestoBlue siguiendo exposición H2O2
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El uso de TUDCA y 4-PBA, en combinación, dio como resultado un porcentaje de muerte celular del 31,5%, una mejora estadísticamente significativa sobre el porcentaje de muerte celular de control del 62,5% (p<,021). (FIG.
2) Los tratamientos individuales con TUDCA y 4-PBa resultaron en porcentajes de muerte celular de 60,4% y 46,5% respectivamente, no significativamente diferentes del control (p<,808 y p<, 162 respectivamente). (FIG. 2) Por lo tanto, la combinación provoca un aumento del 71% en la eficacia sobre la suma de la eficacia de los tratamientos farmacológicos individuales. DFX y NMDA se utilizaron como controles positivos y negativos respectivamente y dieron como resultado un 38,5% y 100% de muerte celular respectivamente. La eficacia se calcula como la diferencia absoluta en la viabilidad media de la viabilidad media del control.
Estos resultados sorprendentes y sinérgicos sugieren que la combinación de TUDCA y 4-PBA puede ser un tratamiento novedoso, eficaz y potente para el daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno y, por lo tanto, reducir el estrés oxidativo neuronal y tratar al menos un síntoma asociado con, previene el tiempo de aparición o retarda el desarrollo de una enfermedad asociada con el estrés oxidativo.
Tabla 2. Muerte celular evaluada por LDH siguiendo la exposición de H2O2
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OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que, si bien la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una cantidad efectiva de ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad efectiva de ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad neurodegenerativa.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que TUDCA y 4-PBA en la composición están presentes en una cantidad efectiva para reducir el daño oxidativo mediado por metabolito reactivo del oxígeno en una célula del sujeto.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad de 4-PBA se reduce en un 10% a 50% en comparación con una composición que comprende una cantidad efectiva de 4-PBA que no contiene TUDCA.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se ha identificado que el sujeto tiene al menos una copia del alelo APOEe4.
5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que TUDCA y 4-20 PBA se administran por separado.
6. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que TUDCA y 4-PBA se administran juntos.
7. Un método para reducir el daño oxidativo mediado por el metabolito reactivo del oxígeno en una célula viva, comprendiendo el método poner en contacto la célula con ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El método de la reivindicación 7, en el que la célula se pone en contacto con TUDCA a una concentración de aproximadamente 80 pM a aproximadamente 120 pM; y/o, en donde la célula se pone en contacto con 4-PBA a una concentración de aproximadamente 0,8 mM a aproximadamente 1,2 mM.
9. El método de las reivindicaciones 7 u 8, en el que:
a) la célula es una célula de mamífero;
b) la célula es una célula humana; o
c) la célula es una neurona.
10. Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método identificar un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolismo reactivo de oxígeno;
administrar a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable,
en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce en un 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA sola.
11. Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno en un sujeto, comprendiendo el método identificar un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo de oxígeno;
administrar a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable,
en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce en un 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA sola.
12. Ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolitos de oxígeno reactivo en un sujeto, comprendiendo el método identificar a un sujeto que experimenta una enfermedad neurodegenerativa asociada con daño oxidativo mediado por metabolito reactivo con oxígeno;
administrar a dicho sujeto TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable,
en donde la cantidad de 4-PBA administrada en combinación con TUDCA se reduce en un 10% a 50% en comparación con la administración de 4-PBA solo.
13. TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 11, o 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde e TUDCA y 4-PBA se administran individualmente en formas de dosificación separadas; y opcionalmente
en donde las formas de dosificación de TUDCA y/o PBA se administran, por separado o juntas, como una dosificación diaria única, diariamente o semanalmente.
14. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o 13,
TUDCA o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la reivindicación 11 o 13, o
4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en donde TUDCA se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 15 15 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, y se administra 4-PBA en cantidad de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o alrededor de 400 mg/kg de peso corporal.
15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1,
TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 13 a 14,
TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 13 a 14, o
4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14,
en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Huntington (EH), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Pick, la demencia por infarto múltiple, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), demencia mixta y demencia frontotemporal.
16. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1,
TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 13 a 15,
TUDCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 13 a 15, o
4-PBA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 15, en donde el sujeto es un animal, mamífero o humano.
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