CN110787169A - 用于提高细胞存活力的组合物和使用该组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于提高细胞存活力、特别是神经细胞存活力的方法和组合物，并且更具体地涉及用于通过减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤、调节细胞中的氧化还原稳态或减少细胞中的线粒体功能障碍而提高细胞存活力的方法和组合物。本发明还涉及与苯丁酸(PBA)组合施用胆汁酸牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)来提高细胞存活力，和治疗与氧化性应激相关的疾病相关的至少一种症状，预防与氧化性应激相关的疾病发作的时间或减缓与氧化性应激相关的疾病的发展。
Description
本申请是申请日为2014年2月24日、发明名称为“用于提高细胞存活力的组合物和使用该组合物的方法”的中国专利申请No.201480017771.X的分案申请。
优先权声明
本申请要求于2013年12月24日提交的美国申请序列号14/140,083和于2013年3月24日提交的临时专利申请序列号61/804,690的权益，其全部内容通过引用结合于此。
技术领域
本发明涉及用于提高细胞存活力、特别是神经元存活力的方法和组合物，并且更具体地涉及用于通过减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤、调节细胞中的氧化还原稳态或减少细胞中的线粒体功能障碍而提高细胞存活力的方法和组合物。本发明涉及药物治疗领域，并且更具体地涉及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其他淀粉样变性(Amyloidosis)相关的病状的治疗。
背景
中枢神经系统(CNS)的神经变性病引起神经元结构和功能的进行性丧失，并且是影响患者及其家族的破坏性疾病。这些神经变性病特别是，例如，多发性硬化(MultipleSclerosis(MS))，帕金森病(Parkinson's disease)，阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis(ALS))和中风(stroke)。由于CNS的复杂性，目前为止对这些疾病中的多种仅有较少的了解。
阿尔茨海默病是最普遍的神经变性病，并且是美国最大的医学问题之一。在2012年，估计有540万美国人患有该病，并且其是第六主要死亡原因。由于年龄增长是阿尔茨海默病最大的危险因素，随着美国人口衰老，预测到2025年受困扰的数目将上升为710万。其他危险因素包括特定的遗传突变、糖尿病和炎症。
阿尔茨海默病特征在于，由多种形式的磷酸化的τ蛋白介导的淀粉样蛋白β聚集成斑块和神经原纤维缠结的形成。该疾病的一些主要症状包括记忆丧失，完成和计划常规任务的困难，时间或地点意识模糊，语言或说话问题，以及个性改变。
阿尔茨海默病是广泛种类的痴呆症的最常见的一员，认为痴呆症中有多种是由淀粉样蛋白斑块、淀粉样蛋白寡聚体形成和/或磷酸化的τ蛋白所介导的。这些疾病包括，但不限于，皮克病(Pick’s Disease)，多发梗塞性痴呆(Multi-Infarct Dementia)，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob’s Disease)，具有雷维小体的痴呆症(Dementia with Lewybodies)，混合型痴呆症(Mixed dementia)，和额颞痴呆症(Frontotemporal dementia)。
目前核准用于治疗阿尔茨海默病的药物阻断NMDA-型谷氨酸盐受体或是乙酰胆碱酯酶抑制剂；后者仅在仅仅百分之五十的患者中并且仅仅在特定的认知检测中中等有效约6-12个月。两种种类的药物都是基于这样的模型：向广泛压抑的大脑全面增加神经刺激，使得其易于引起多种副作用，并且对改变疾病的病理学不起作用。尽管一些药物种类是已知的或者已经提议用于治疗神经变性病，但是有效的治疗仍然少见或是不存在的。因此，对于用于治疗神经变性病的改进的治疗存在需求。
概述
本发明至少部分是基于这样的发现：包含与苯丁酸(PBA)(例如，4-苯丁酸(4-PBA))组合的胆汁酸(例如，牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA))的组合物显著减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤，这得到了提高的细胞存活力(例如，神经元存活力)。如在下述实例中所讨论的，将化合物TUDCA和4-PBA单独或组合作为针对过氧化氢诱导的细胞凋亡的保护剂进行评价。认为过氧化氢诱导的细胞凋亡是由氧化还原稳态的改变、活性氧种类的过量产生和线粒体功能障碍引起的。实例证明，当测量细胞存活力和/或细胞死亡时，TUDCA和4-PBA在保护细胞抗过氧化氢暴露中具有大于加和性的作用。这一令人惊讶的发现表明，这些药物协同性增强彼此减轻前文提及的病状的功效。
本发明提供用于提高细胞存活力、特别是神经元存活力的方法和组合物，更具体地是用于通过减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤、调节细胞中的氧化还原稳态或减少细胞中的线粒体功能障碍而提高细胞存活力的方法和组合物。本发明还涉及施用胆汁酸(例如，牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA))与苯丁酸(例如，4-PBA)的组合来提高细胞存活力，和治疗与氧化性应激相关的疾病相关的至少一种症状，预防与氧化性应激相关的疾病发作的时间或减缓与氧化性应激相关的疾病的发展。
本发明还提供用于减轻神经元氧化性应激和用于治疗与氧化性应激相关的疾病相关的至少一种症状，预防与氧化性应激相关的疾病发作的时间或减缓与氧化性应激相关的疾病的发展的新方法，所述与氧化性应激相关的疾病包括，但不限于神经变性病(例如，阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，亨廷顿病(Huntington's disease,HD)，帕金森病(Parkinson's disease,PD)，肌萎缩侧索硬化(Amyotrohic Lateral Sclerosis)，皮克病(Pick’s Disease)，多发梗塞性痴呆(Multi-Infarct Dementia)，克-雅病(Creutzfeldt-Jakob’s Disease)，具有雷维小体的痴呆症(Dementia with Lewybodies)，额颞痴呆症(Frontotemporal dementia))，所述方法包括施用以药物组合物或制剂形式的包含胆汁酸(例如，牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA))和苯丁酸(例如，4-PBA)或其类似物、衍生物、药理学等价物或盐的组合的组合物。
在一方面中，本公开提供用于减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。在一个实施方案中，所述活性氧代谢物介导的氧化损伤是过氧化氢(H2O2)介导的损伤。
在另一方面中，本公开提供用于调节细胞中的氧化还原稳态的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。
在又一方面中，本公开提供减少细胞中的线粒体功能障碍的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。
在一个或多个实施方案中，所述胆汁酸选自由下述组成的组：牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)，熊脱氧胆酸(UDCA)，鹅脱氧胆酸，胆酸，猪脱氧胆酸，脱氧胆酸，7-氧代石胆酸，石胆酸，碘代脱氧胆酸，碘胆酸(iocholic acid)，牛磺鹅脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸，甘氨熊脱氧胆酸，牛磺胆酸，甘氨胆酸，或它们的类似物、衍生物或衍生物。在一些实施方案中，所述胆汁酸选自由牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)组成的组。
在一些实施方案中，细胞与浓度为约80μM至约120μM的胆汁酸接触。
在一个或多个实施方案中，PBA是4-苯丁酸，甘油基(三-4-PBA)，苯乙酸，2-POAA-OMe，2-POAA-NO2，2-NOAA或它们的药用盐、类似物、衍生物或前药。
在一些实施方案中，所述细胞与浓度为约0.8mM至约1.2mM的苯丁酸接触。在一些方面中，所述细胞是哺乳动物细胞。在一个实施方案中，所述细胞是人细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是神经元。
在某些方面中，本公开提供治疗受试者中与活性氧代谢物介导的氧化损伤相关的神经变性病的方法，所述方法包括鉴定经历与活性氧代谢物介导的氧化损伤相关的神经变性病的受试者；向所述受试者施用胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药，其中，与单独的PBA施用相比，与胆汁酸组合施用的PBA的量减少10％-55％。
在又一方面中，本公开提供治疗有此需要的受试者中的神经变性病的方法，所述方法包括鉴定具有至少一个拷贝的APOEε4等位基因的受试者，向所述受试者施用包含胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药的组合物，由此治疗所述神经变性病。
除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域一名普通技术人员通常所理解的相同意思。本文中描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其他适当的方法和材料。所述材料、方法和实例仅是说明性的，并不意欲是限制。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库实体和其他参考文献通过引用完全结合在本文中。在有冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
根据下述详细的描述和附图，以及根据权利要求书，本发明的其他特征和优点将会是显而易见的。
附图描述
图1是表明组合的TUDCA和PBA增加细胞存活力的能力的图，这在大鼠皮质神经元培养物中在过氧化氢暴露后通过PrestoBlue进行评价。****表示针对对照p<.0001的显著性。##表示针对过氧化物暴露p<.01的显著性。#表示针对过氧化物暴露p<.05的显著性。所述组合提供显著的保护作用，而单独的每种药物不提供显著的保护作用。在300uM的NMDA暴露用作阴性对照。该图表中没有包括DFX(未显示)，原因在于认为其干扰PrestoBlue测量并且提供不稳定的结果。
图2是表明组合的TUDCA和PBA改善细胞死亡的能力的图，这在大鼠皮质神经元培养物中在过氧化氢(H2O2)暴露后通过LDH进行评价。****表示针对对照p<10-4的显著性。##表示针对过氧化物暴露p<.01的显著性。#表示针对过氧化物暴露p<.05的显著性。所述组合提供显著的保护作用，而单独的每种药物不提供显著的保护作用。在300uM的NMDA暴露用作阴性对照，而DFX是LDH研究中的阳性对照。
图3表明TUDCA的化学结构(式I)，其具有标记的碳以辅助理解可以在何处进行取代。
图4表明UDCA的化学结构(式II)，其具有标记的碳以辅助理解可以在何处进行取代。
图5表明通过钠离子稳定的PBA的化学结构(式III)。可用于本发明的应用的衍生物描述于背景中。
详述
糖尿病、炎症、增长的年龄、特定的遗传变体和多种其他状况是阿尔茨海默病的危险因素。这些状况之间共同的线索是它们都与增加的自由基产生、氧化还原稳态的不平衡和/或对细胞和组织增加的自由基介导的损伤相关。超氧化物和其他自由基已经涉及增加致病性淀粉样蛋白的量，和增加向淀粉样蛋白斑块、寡聚体和其他种类的聚集。在不受理论限制的情况下，这一聚集已经被一些人归因于涉及淀粉样蛋白链的氨基酸(特别是在甲硫氨酸35残基处)的氧化的过程。
淀粉样蛋白组结合至线粒体中已经涉及细胞色素c、氧自由基和其他自由基的释放。已经表明这些自由基增加内质网应激反应，并且还增加淀粉样蛋白的聚集。
最近的报道表明活性氧代谢物可能参与阿尔茨海默病的病理学。氧自由基，以及脂质和氮自由基，是BAX、细胞色素C和JNK介导的凋亡途径中的前体。证据还表明，由这些种类导致的氧化还原状态改变引起蛋白水解活性的增加，蛋白水解活性在至少部分由异常的蛋白加工引起的多种疾病的病理学中是至关重要的。细胞氧化还原状态的改变还引起主要的抗氧化种类如谷胱甘肽(GSH)和维生素E的减少。
活性氧代谢物介导的损伤
最近的研究已经开始暗示活性氧代谢物介导的损伤是神经变性病的主要因素之一。例如，已经表明过氧化氢在细胞内影响线粒体，细胞的蛋白水解状态，淀粉样蛋白β的产生，氧化还原稳态，和多种凋亡途径。还表明过氧化氢与金属离子(如铁和铜)反应，通过芬顿化学(Fenton chemistry)形成多种活性氧种类。在多种神经变性病理学中抗氧化剂(如维生素E和谷胱甘肽)的减少表明在这些疾病中氧化损伤的增加。
认为PINK1和Parkin(帕金森蛋白2，E3泛素蛋白连接酶)调节线粒体中的质量控制，并且这些基因的突变可能是帕金森病的原因。研究已经表明，在向细胞中引入过氧化氢后，Parkin的转录增加。诱导帕金森样症状的MPTP((1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四/氢吡啶)也直接导致过氧化氢的产生。一些研究已经表明在该疾病中过氧化氢水平增加多至90％。
在阿尔茨海默病中，已经表明，当与发现在患有该疾病的患者的脑中较高浓度的金属离子(如铁和铜)接触时，淀粉样蛋白β直接产生过氧化氢。过氧化氢还可以增加淀粉样蛋白β向致病形式的加工。过氧化氢和活性氧代谢物介导的途径也被认为是该疾病中细胞死亡的主要途径。
亨廷顿病也表现出可能由过氧化氢引起的蛋白水解产物，和广泛的线粒体功能障碍。已经暗示3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykyneurine)的增加是亨廷顿病中的主要病理学步骤，并且已知其直接诱导过氧化氢和羟基自由基产生。
还表明过氧化氢是ALS病理学中的潜在的调节剂。在本领域中认为过氧化氢的清除剂是治疗剂。
氧化还原稳态的调节
氧化还原稳态是指细胞尝试管理细胞中的还原和氧化种类以维持恒定的氧化还原状态。氧化还原稳态的破坏可能改变自由能需要，并且允许在细胞中发生在非病理性条件下不发生的过程。可能由氧化还原稳态的失调引起的一些过程包括淀粉样蛋白β聚集成阿尔茨海默病特征性的斑块、帕金森病和具有雷维小体的痴呆症的雷维小体、亨廷顿病的老年斑、已经在ALS中发现的包括淀粉样蛋白斑块在内的斑块以及τ病变的病症。在典型的生理条件下，这些蛋白不聚集，但是认为增加的浓度以及非典型的氧化还原状态改变聚集的自由能，导致在这些病理学中观察到的斑块。改变的氧化还原状态还可以产生与线粒体途径相互作用以诱导凋亡的自由基。因此，存在开发可以辅助调节细胞的氧化还原状态的药剂的需要。由于过氧化氢诱导细胞改变的氧化还原状态，其可以用来引起细胞氧化还原介导的损伤。
线粒体功能障碍
线粒体功能障碍在神经变性病中广泛存在。在阿尔茨海默病中，细胞的线粒体膜电位显著减小，借助线粒体的葡萄糖代谢减弱，并且线粒体的渗透性增加。已经观察到线粒体调节多种引起阿尔茨海默病中的神经元死亡的凋亡途径。
PINK1和Parkin二者均是线粒体质量控制蛋白。突变或缺少这些蛋白与帕金森病强烈相关。MPTP，为一种用于诱导持久的帕金森病症状的分子，其通过破坏线粒体的复合物I、引起线粒体功能障碍、改变细胞的氧化还原状态和凋亡而起作用。
在细胞培养物中已经直接表明，认为是亨廷顿病的主要调节剂的突变的亨廷顿基因及其产生的蛋白导致线粒体中膜电位的丧失和关键的氧化磷酸化基因减少的表达。亨廷顿病的病理学还已经与在中枢神经系统中存在的线粒体的数量的减少相关。
认为线粒体定位障碍(Mitochondrial dyslocalization)、能量代谢减弱和凋亡途径调节肌萎缩侧索硬化。来自受影响的组织的线粒体还表现出过量产生活性氧代谢物，并且将它们渗漏到细胞质中。
在多种神经变性病中，线粒体过量产生自由基，引起能量代谢的减少，具有增加的渗透性，具有降低的膜电位，具有减少的抗氧化剂，将金属离子渗漏到细胞中，改变细胞的氧化还原状态，并且将细胞向下导向凋亡前途径。因此，存在对于可以改变并减轻线粒体功能障碍机制的药剂的需求。
APOEε4等位基因
阿尔茨海默病的遗传学是复杂的。至少四个基因座中的突变与遗传的AD易感性(即，家族性AD)相关。已经有三种基因与早期发作型AD相关：APP[在21号染色体上的β-淀粉样蛋白前体蛋白]，PS1(早老素1)和PS2(早老素2)。在19号染色体上的载脂蛋白E(APOE)基因的ε4等位基因与晚期发作型AD相关。APOEε4与AD的相关性似乎在70岁之前发作的个体中是最强的，并且随着年龄增长减弱。具有至少一个拷贝的APOEε4等位基因的患者已经表现出具有特别高水平的过氧化物代谢物和线粒体损伤。对这种患者群体的治疗可能是特别有效的。
在某些方面中，本公开考虑治疗有此需要的受试者中的神经变性病的方法，所述方法包括鉴定具有至少一个拷贝的APOEε4等位基因的受试者，向所述受试者施用包含胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药的组合物，由此治疗所述神经变性病。
在某些方面中，本发明提供包括使细胞与胆汁酸接触的方法。用于本文时，“胆汁酸”(例如，水溶性胆汁酸衍生物，胆汁酸盐，或与胺缀合的胆汁酸)是指具有来源于胆酸的核的天然存在的表面活性剂，其由3α-羟基和任选地其他羟基取代，典型地在固醇核的C6，C7或C12位置被取代。胆汁酸衍生物包括，但不限于，在胆汁酸的羟基和羧酸基处与其他官能团(包括，但不限于，卤和氨基)形成的衍生物。可溶的胆汁酸可以包括与HCl、磷酸、柠檬酸、乙酸、氨或精氨酸中的一种组合的游离酸形式的胆汁酸的水性制剂。
在某些方面中，本发明的方法包括使细胞与胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药接触。在一个或多个实施方案中，所述胆汁酸是如式I(图3)中所示的牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)，其具有标记的碳以辅助理解可以在何处进行取代。
在一个或多个实施方案中，所述胆汁酸是如式II(图4)中所示的熊脱氧胆酸(UDCA)，其具有标记的碳以辅助理解可以在何处进行取代。
生理学相关的胆汁酸衍生物包括TUDCA或UDCA在位置3或7的氢取代、在位置3或7的羟基的立体化学变换及其药用盐、溶剂化物或氨基酸缀合物的任意组合。
在一些实施方案中，所述胆汁酸是式IV的TUDCA化合物，或其药用类似物、衍生物、前药，或它们的混合物：
其中R是—H或C1-C4烷基；
R1是-CH2-SO3R3，R2是-H；或R1是-COOH，R2是-CH2-CH2-CONH2，-CH2-CONH2，-CH2-CH2-SCH3或-CH2-S-CH2-COOH；并且R3是—H或碱性氨基酸的残基。
本发明还考虑除了TUDCA和UDCA之外的胆汁酸的应用，除了TUDCA和UDCA之外的胆汁酸包括，例如，鹅脱氧胆酸(还称为"鹅二醇(chenodiol)"或"鹅酸(chenic acid)")，胆酸，猪脱氧胆酸，脱氧胆酸，7-氧代石胆酸，石胆酸，碘代脱氧胆酸，碘胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸，甘氨熊脱氧胆酸，牛磺胆酸，甘氨胆酸，胆酸，或它们的类似物、衍生物或衍生物。
在某些方面中，本发明提供包括使细胞与苯丁酸接触的方法。苯丁酸(PBA)(图4，钠盐)是HDAC2(组蛋白脱乙酰基酶2)抑制剂。PBA和衍生物的摄入导致已经表现出具有多种作用的差异性基因表达。还表明PBA起具有多种作用的化学伴侣分子(chaperone)的作用。一种作用是减少致病性淀粉样蛋白的产生。另一种作用是增加的神经可塑性。还表明PBA改善胆汁分泌。然而，已知PBA对多种不同的细胞型是细胞毒性的。
生理相关的苯丁酸(PBA)种类包括用氘替换氢的任意取代。任意的盐、溶剂化物、缀合物和药理学相关的化合物也将被认为是生理相关的。此外，现有技术中记载的所有苯丁酸衍生物被认为是生理相关的。其他的HDAC2抑制剂也将被认为是苯丁酸酯的替代物。PBA的活性代谢物苯乙酸也可以被认为是替代物。
在一个或多个实施方案中，所述PBA化合物是4-苯丁酸(4-PBA)。4-PBA是低分子量芳族羧酸。4-PBA在本文中定义为不仅包括作为游离酸的4-苯丁酸，还包括其衍生物和生理可接受的盐。特别地，“4-苯丁酸”或“4-PBA”还定义为其游离酸，而且也定义为4-苯丁酸的药用盐、共晶体(co-crystal)、多形体、水合物、溶剂化物或前药的形式。更优选地，“4-苯丁酸”或“4-PBA”是游离酸或4-PBA的药用盐，诸如其钠盐。4-PBA的类似物包括，例如，甘油基(三-4-PBA)，苯乙酸，2-POAA-OMe，2-POAA-NO2，2-NOAA。4-苯丁酸的生理学可接受的盐包括，例如，钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
药物组合物和给药方法
在某些方面中，本文所述的方法包括包括通过本文所述的方法鉴定的化合物作为活性成分的药物组合物和药物的制备和应用。还包括所述药物组合物本身。
在一些情形中，本文公开的组合物可以包括用于治疗神经变性病的其他化合物、药物和/或药剂。例如，在一些情形中，本文公开的治疗组合物可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种或少于十种)化合物组合。
在一些情形中，本文公开的组合物可以包括其他化合物，包括COX2抑制剂，哮喘药物，糖尿病药物，其他抗氧化剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，他克林(tacrine)，利斯的明(rivastigmine)，加兰他敏(galantamine)，毒扁豆碱(physostigmine)，新斯的明(neostigmine)，石杉碱A(Huperzine A)，艾考哌齐(icopezil)(CP-118954，5,7-二氢-3-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并-[4,5-f]-1,2-苯异唑-6-酮马来酸酯)，ER-127528(盐酸4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-1-茚满酮)-2-基]甲基-1-(3-氟苯甲基)哌啶)，扎那哌齐(zanapezil)(TAK-147；延胡索酸3-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
8-基)-1-丙烷)，美曲膦酯(Metrifonate)(T-588；盐酸(-)—R-a-[[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇)，FK-960(N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-对-氟苯甲酰胺-水合物)，TCH-346(N-甲基-N-2-丙炔基[b,f]氧杂-10-甲胺(N-methyl-N-2-pyropinyldibenz[b,f]oxepine-10-methanamine))，SDZ-220-581((S)-a-氨基-5-(膦酰基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-丙酸)，和它们的组合)，NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine)，奈拉美生(neramexane)，金刚乙胺(rimantadine)，或金刚烷胺(amantadine)，脂氧合酶(lipoxygenase)抑制剂，白三烯(leukotriene)抑制剂，椰子油，其他HDAC抑制剂，他汀类(statins)，苯丙胺类(amphetamines)，其他MAO抑制剂，金属螯合剂，BACE1-抑制剂，淀粉样蛋白β的抗体，γ-分泌酶调节剂，淀粉样蛋白清除剂，磷酸化的τ抗体，Αβ抑制剂，Αβ斑块去除剂，Αβ斑块形成抑制剂，淀粉样蛋白前体蛋白加工酶的抑制剂，β-淀粉状蛋白转化酶抑制剂，β-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶调节剂，神经生长因子激动剂和神经原纤维缠结清除剂)。
在一些情形中，可以配制本文公开的组合物作为药物组合物应用或用在药物组合物中。可以配制此类组合物或使其适于通过任何途径(例如，由食品药物管理局(FDA)核准的任意途径)向受试者施用。示例性的方法记载在FDA的CDER数据标准手册(FDA’s CDERData Standards Manual)，版本号004(其可在fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htm获得)中。可以配制所述药物组合物用于口服、肠胃外或经皮递送。本发明的化合物还可以与其他药物试剂组合。在一些方面中，本发明提供包含用于本发明的TUDCA和PBA化合物的试剂盒。所述试剂盒还可以包含对医师和/或患者的使用说明，注射器，针头，盒，瓶，小瓶等。在一方面中，本发明提供可用于预防或治疗神经变性病的方法和药剂，所述神经变性病包括多发性硬化(MS)，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，中风，皮克病，多发梗塞性痴呆，克-雅病，具有雷维小体的痴呆症，混合型痴呆症，额颞痴呆症，和相关的疾病。具体地，本发明提供可以用于治疗或预防阿尔茨海默病和其他淀粉样变性相关的病理学并且预防这些病况相关的并发症的药剂或药物组合物。
在一些情形中，药物组合物可以包含有效量的如上所述的胆汁酸和苯丁酸。如在本文中所使用的术语“有效量”和“有效治疗”是指一种或多种药物在某一时间段间(包括急性或长期施用和周期性的或连续的施用)在其施用的情形中有效引起目的作用或生理学结果的量或浓度。
在一些情形中，药物组合物可以包含胆汁酸(例如，TUDCA)、苯丁酸(例如，4-PBA)和任意药用载体、辅药和/或赋形剂。在一些情形中，药物可以进一步包含一种或多种以有效获得疾病或疾病症状的调节的量存在的另外的治疗剂。
药物组合物典型地包含药用载体。术语“药用载体或辅药”是指这样的载体或辅药，其可以与本发明的化合物一起施用给患者，并且当以足以递送治疗量的该化合物的剂量施用时，其不破坏所述化合物的药理学活性并且是无毒的。当用于本文时，语言“药用载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。
本发明的药物组合物可以包含任意常规的无毒药用载体、辅药或赋形剂。在一些情形中，制剂的pH可以利用药用酸、碱或缓冲液进行调节，以增加配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在本文中所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物典型地配制成与其目的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如，静脉内、真皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、经粘膜和直肠施用。
药物组合物可以以用于吸入和/或鼻给药的溶液或粉剂的形式存在。此类组合物可以按照本领域已知的技术使用适当的分散剂或湿润剂(诸如，例如吐温80)和混悬剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂特别是甘露醇、水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非发挥性油类常规用作溶剂或混悬介质。对于这一目的，可以是任意温和的非发挥性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于注射制剂，如天然的药用油类，诸如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙基化形式存在的。这些油溶液或混悬液还可以包含在药用剂型如乳剂和或混悬剂的配制中常用的长链的醇稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂，如吐温或司盘和/或在制备药用固体、液体或其他剂型时常用的其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，也可以用于配制目的。
药物组合物可以以任意口服可用的剂型口服施用，所述口服可用的剂型包括，但不限于，胶囊，片剂，乳剂和水性混悬液，分散液和溶液剂。在用于口服应用的片剂的情形中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用来说，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性混悬液和/或乳剂时，活性成分可以与乳化剂和/或混悬剂组合混悬或溶解在油相中。如果需要，可以加入特定的增甜剂和/或风味剂和/或着色剂。
备选地或另外，药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入进行施用。此类组合物按照药物制剂领域公知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶或分散剂将其制备为在盐水中的溶液剂。
在一些实施方案中，本公开提供使用包含胆汁酸(例如，TUDCA)和苯丁酸(例如，4-PBA)的组合物的方法，包括以下方法中的本文公开的药物组合物(在下文表示为‘X’)：
物质X用作治疗本文公开的已知或多种疾病或病况(例如，神经变性病，在下述实施例中称为‘Y’)的药物。物质X在制备用于治疗Y的药物中的应用；和物质X用于治疗Y。
在一些情形中，可以配制本文公开的治疗组合物在美国销售，进口到美国和/或从美国出口。
所述药物组合物可以与给药说明一起包含在容器、包装或分配器中。
剂量
在本发明的一些方面中，TUDCA(牛磺熊脱氧胆酸)和PBA(4-苯丁酸)单独施用(即，分开的剂型)。在一些实施方案中，TUDCA以约10mg/kg体重、约15mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重或约40mg/kg体重的量施用。在一些实施方案中，PBA以约10mg/kg体重、约30mg/kg体重、约50mg/kg体重、约100mg/kg体重、约200mg/kg体重或约400mg/kg体重的量施用。所述化合物可以分开或一起施用，包括作为治疗方案的一部分。
本发明还提供剂量方案，以使TUDCA和/或PBA剂型作为单次一天的剂量基于每天、基于每周或基于其他分开或一起施用。此外，患者可以在数周、数月或数年的期间内接受特定的剂量。例如，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，1年，2年，3年，4年，5年等。
本发明的组合物的优点包括：(1)较小的固体PBA剂型尺寸；和(2)获得相同的药理学作用需要较小的PBA剂量。因此，在某些方面中，本发明提供改进的用于治疗神经变性病的方法，所述方法包括，与使用PBA治疗神经变性病相比(例如，与PBA的标准给药量相比)，以减少的给药量施用与胆汁酸组合的PBA。在一些实施方案中，与单独施用PBA所用的给药量相比，与胆汁酸组合施用的PBA的量减少约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约40％，约45％，约50％，或约55％。
治疗方法
本文所述的方法包括用于治疗与细胞氧化性应激相关的病症(例如，细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤，细胞中氧化还原不平衡，或细胞中的线粒体功能障碍)的方法。在一些实施方案中，所述病症是神经变性病(例如，阿尔茨海默病(AD)，亨廷顿病(HD)，帕金森病(PD)，肌萎缩侧索硬化)。通常，所述方法包括向需要所述治疗或已经确定需要所述治疗的受试者(例如，哺乳动物受试者，例如，人受试者)施用与本文所述的苯丁酸(例如，4-PBA)组合的治疗有效量的胆汁酸(例如，TUDCA)。
在一些情形中，方法可以包括选择患有或曾经患有病况或疾病的人受试者。在一些情形中，适当的受试者包括，例如，患有或曾经患有病况或疾病但是减轻了所述疾病或其一方面、存在减轻的疾病症状(例如，相对于患有相同病况或疾病的其他受试者(例如，大部分受试者))，和/或在所述病况或疾病下存活延长的时间段间(例如，相对于患有相同病况或疾病的其他受试者(例如，大部分受试者))，例如，处于无症状的状态(例如，相对于患有相同病况或疾病的其他受试者(例如，大部分受试者))的受试者。
本文公开的方法可以用于大范围的物种，例如，人，非人灵长类动物(例如，猴子)，马，牛，猪，绵羊，鹿，麋鹿，山羊，狗，猫，兔，豚鼠，仓鼠，大鼠和小鼠。
术语“治疗”(“treat”，“treating”，“treatment”等)用于分离的细胞时包括使所述细胞经受任意种类的处理或条件或对所述细胞进行任意种类的操作或步骤。当用于受试者时，术语“治疗”是指对个体提供医药或手术关注、护理或管理。所述个体通常是患病的或受伤的，或相对于人群中的一般成员具有增加的患病危险并且需要所述关注、护理或管理。
在一些实施方案中，术语“治疗”(“treating”和“treatment”)是指向受试者施用有效量的组合物，例如，包含胆汁酸和苯丁酸的组合物，以使所述受试者具有疾病的至少一种症状的减轻或疾病的改善，例如，有益的或希望的临床结果。对于本发明的目的来说，有益的或需要的临床结果包括，但不限于，一种或多种症状的减轻，疾病程度的减弱，稳定的(即，没有恶化)疾病状态，疾病进展的延迟或延缓，疾病状态的改善或减轻，和缓和(不管是部分还是完全的)，不管是可检测到的还是不可检测到的。治疗可以是指与如果不接受治疗预测的存活相比延长的存活。因此，本领域技术人员认识到治疗可以改善疾病状况，但是可以不是疾病的完全治愈。在一些实施方案中，治疗可以是“预防性治疗”，其中向有发生本文公开的神经变性病的危险的受试者施用本文公开的组合物(例如，包含胆汁酸和苯丁酸的组合物)。在一些实施方案中，如果疾病的进展减弱或停止，则治疗是“有效的”。
如在本文中所使用的术语“受试者”是指任意动物。在一些情形中，受试者是哺乳动物。在一些情形中，如在本文中所使用的术语“受试者”是指人(例如，男人，女人或儿童)。
在一些情形中，受试者选择可以包括从受试者(例如，候选受试者)获得样品并且检测所述样品以指示所述受试者是否适于选择。在一些情形中，例如，可以由健康护理专家证实或鉴定所述受试者曾经患有或患有病况或疾病。在一些情形中，可以由患者记录、家族史和/或检测阳性免疫应答的迹象进行针对病况或疾病的阳性免疫应答的显现。在一些情形中，在受试者选择中可以包括多个团体。例如，第一团体可以获得来自候选受试者的样品，第二团体可以检测所述样品。在一些情形中，可以由执业医师(例如，全科医师)选择和/或分类受试者。在一些情形中，受试者选择可以包括由所选的受试者获得样品，并且保存所述样品和/或用于本文公开的方法。样品可以包括，例如，细胞或细胞群。
在一些情形中，治疗方法可以包括用于预防或治疗受试者所患有的疾病或病况所需要的单次施用、多次施用和重复施用。在一些情形中，治疗方法可以包括在治疗之前、治疗过程中和/或治疗之后评估受试者中疾病的水平。在一些情形中，治疗可以持续到检测到受试者疾病水平的下降。
如在本文中所使用的术语“施用”(“administer”，“administering”或“administration”)是指植入、吸收、摄取、注射或吸入本发明的药物，而与形式无关。在一些情形中，本文公开的化合物中的一种或多种可以局部(例如，鼻)和/或口服施用给受试者。例如，本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物以实现需要的或规定的作用。用于任意特定患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用的具体的化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄率，药物组合，疾病的严重性和病程，状况或症状，患者对疾病的处理，状况或症状，和治疗医师的判断。
施用后，可以评价受试者来检测、评估或确定他们的疾病水平。在一些情形中，治疗可以持续到检测到受试者疾病水平的改变(例如，减轻)。
当改善患者的病况时(例如，受试者中疾病水平的变化(例如，降低))，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，施用的剂量或频率，或二者可以根据症状而减少至维持所述改善的状态的水平。然而，当任何疾病症状复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
实施例
在下述实施例中进一步描述本发明，所述实施例不限制在权利要求书中所述的本发明的范围。
材料和方法：
如本文所述，在芬兰查理斯河实验室发现研究服务站(Charles River LabsDiscovery Research Services)在过氧化物暴露的神经元细胞模型中检测化合物。
由E18 Wistar大鼠胚胎制备皮质混合的培养物(Laboratory Animal Center，Kuopio，芬兰)。将皮层切下，并将组织切成小块。通过用DNA酶和木瓜蛋白酶温育15分钟分离所述细胞。细胞通过离心(1500rpm，5分钟)收集。将组织用移液管捣碎，并且并将细胞接种(3x105细胞/cm2)到聚-L-赖氨酸包被的48孔中的补充有2g/l葡萄糖、2mM谷氨酰胺、0,1μg/ml庆大霉素和10％热灭活的马血清(HS-HI)和热活化的牛血清(FBS-HI)的MEM中。在体外三天后，将包含具有补充物和5％的两种血清的MEM的培养基换到细胞中。在体外第6天，通过加入胞嘧啶阿糖苷(终浓度为10μM)24小时抑制不需要的细胞分裂。在实验前，培养物再次引入具有补充物和5％HS-HI的MEM。
在体外第10天，选择良好形状的孔用于实验。将测试化合物稀释在具有补充物和5％HS-HI的MEM中。24小时后，300μM NMDA处理24小时用作总神经元死亡的对照，H2O2处理1小时用于诱导大约30-60％的细胞死亡。DFX(100μM)用作抑制H2O2诱导的细胞死亡的有效的阳性对照。仅用培养基处理的孔作为0-对照。在加入H2O2前24小时，将测试化合物移液至所述细胞中。60分钟后，去除培养基，并且向孔中移液包含所述化合物的培养基持续24小时。
24小时后，收集所有孔的培养基，并且通过离心(13 000rpm，3分钟)去除可能的细胞碎片。将100-μl等分试样移液至微量滴定平板中，一式两份，并向所述孔中吸入等量的LDH试剂。立即在Multiskan Ascent ELISA读取仪(Thermo，芬兰)中用3分钟动力学测量方法测量在340nm处的吸光度。确定吸光度/分钟的变化，其与释放的LDH(＝细胞死亡)成正比。
收集细胞培养基用于LDH测量后，向孔中加入100μl PrestoBlue溶液(PrestoBlue试剂(Invitrogen，#A13261，lot 915815C)在培养基中1:10的稀释液)，在+37℃CO2培养箱中温育1小时。使用Victor荧光读取仪(PerkinElmer)测量以560nm激发/615nm发射的荧光。
每个化合物浓度所用的孔的数目为6(n＝6)。分开和一起研究了100μM TUDCA和1mM 4-PBA(一(1)个浓度)。在Microsoft excel中计算统计学分析。将所述条件与所有其他条件相比，以双尾、等方差t-检验(two-tailed，equal variance t-tests)分析数值。
实施例1
本发明人在过氧化物暴露的神经元细胞模型中检测了组合的TUDCA和4-PBA，以研究他们可能协同具有的作用。由于其与多种神经变性病中的氧化性应激和病理学的相关性，选择过氧化物暴露的神经元细胞模型。在本研究中，本发明人基于细胞存活力和细胞死亡来评价功效。
与48.6％的对照细胞存活力相比，使用组合的TUDCA和4-PBA得到90.4％的细胞存活力，这是统计学显著性的提高(p<.003)。(图1，表1)使用TUDCA和4-PBA的单独处理分别得到59％和72％的细胞存活力，与对照没有显著性差异(分别为p<.414和p<.071)。(图1，表1)因此，与单种药物治疗的功效之和相比，所述组合引起24％的功效增加。300uM的NMDA用作阴性对照，并且得到约0％的细胞存活力。DFX提供比过氧化物暴露条件少约11％的细胞存活力的不稳定结果。认为这一结果是由于DFX与PrestoBlue测量模式的干扰，因此，排除这一结果。计算功效作为平均存活力与对照平均存活力的绝对差异。
在PrestoBlue研究中观察到的由所述分子组合提供的几乎恢复到对照确实令人惊讶，并且突出了该组合作为与过氧化物毒性相关的疾病的疗法的潜力。该组合以比每种化合物单独提供的益处的总和更高的方式提高存活力并减少细胞死亡。
表1.在H2O2暴露后通过PrestoBlue评价的细胞存活力
与62.5％的对照细胞死亡百分数相比，使用组合的TUDCA和4-PBA得到31.5％的细胞死亡百分数，这是统计学显著性的提高(p<.021)。(图2)使用TUDCA和4-PBA的单独处理分别得到60.4％和46.5％的细胞死亡百分数，与对照没有显著性差异(分别为p<.808和p<.162)。(图2)因此，与单种药物治疗的功效之和相比，所述组合引起71％的功效增加。DFX和NMDA分别用作阳性和阴性对照，并且分别得到38.5％和100％的细胞死亡。计算功效作为平均存活力与对照平均存活力的绝对差异。
这些令人惊讶的协同性结果表明，TUDCA与4-PBA的组合可能是活性氧代谢物介导的氧化损伤的新型、有效且有效力的治疗，并且由此减轻神经元氧化性应激，以治疗与氧化性应激相关的疾病相关的至少一种症状，预防与氧化性应激相关的疾病发作的时间或减缓与氧化性应激相关的疾病的发展。
表2.在H2O2暴露后通过LDH评价的细胞死亡
其他实施方案
应该理解，尽管本发明已经联合其详细的说明书进行了描述，但是前述说明书旨在举例说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改在下述权利要求书的范围内。
Claims (16)
1.一种用于减少细胞中活性氧代谢物介导的氧化损伤的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：
胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和
苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。
2.一种调节细胞中的氧化还原稳态的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：
胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和
苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。
3.一种减少细胞中的线粒体功能障碍的方法，所述方法包括使所述细胞与下述接触：
胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药；和
苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药。
4.一种治疗受试者中与活性氧代谢物介导的氧化损伤相关的神经变性病的方法，所述方法包括：
鉴定经历与活性氧代谢物介导的氧化损伤相关的神经变性病的受试者；
向所述受试者施用胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药，
其中与单独的PBA施用相比，与胆汁酸组合施用的PBA的量减少10％-50％。
5.一种治疗有此需要的受试者中的神经变性病的方法，所述方法包括：
鉴定具有至少一个拷贝的APOEε4等位基因的受试者；
向所述受试者施用包含胆汁酸或其药用盐、类似物、衍生物或前药和苯丁酸(PBA)或其药用盐、类似物、衍生物或前药的组合物，由此治疗所述神经变性病。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述胆汁酸选自由下述组成的组：牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)，熊脱氧胆酸(UDCA)，鹅脱氧胆酸，胆酸，猪脱氧胆酸，脱氧胆酸，7-氧代石胆酸，石胆酸，碘代脱氧胆酸，碘胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸，甘氨熊脱氧胆酸，牛磺胆酸，甘氨胆酸，或它们的类似物、衍生物或衍生物。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述胆汁酸选自由牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)组成的组。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述PBA是4-苯丁酸，甘油基(三-4-PBA)，苯乙酸，2-POAA-OMe，2-POAA-NO2，2-NOAA或它们的药用盐、类似物、衍生物或前药。
9.权利要求1-3或6-8中任一项所述的方法，其中所述细胞与浓度为约80μM至约120μM的胆汁酸接触。
10.权利要求1-3或6-9中任一项所述的方法，其中所述细胞与浓度为约0.8mM至约1.2mM的苯丁酸接触。
11.权利要求1-3或6-10中任一项所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
12.权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。
13.权利要求1-3或6-11中任一项所述的方法，其中所述细胞是神经元。
14.权利要求1所述的方法，其中所述活性氧代谢物介导的氧化损伤是过氧化氢(H2O2)介导的损伤。
15.权利要求4所述的方法，其中所述神经变性病选自阿尔茨海默病(AD)，亨廷顿病(HD)，帕金森病(PD)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，皮克病，多发梗塞性痴呆，克-雅病，具有雷维小体的痴呆症(DLB)，混合型痴呆症和额颞痴呆症。
16.权利要求15所述的方法，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022188029A1 (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9872865B2 (en) | 2013-03-24 | 2018-01-23 | Amylyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions for improving cell viability and methods of use thereof |
| KR20180012858A (ko) * | 2015-06-15 | 2018-02-06 | 엔엠디 파마 에이피에스 | 신경근 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 |
| KR101743960B1 (ko) * | 2015-07-06 | 2017-06-08 | 서울대학교산학협력단 | G단백질 결합형 수용체19 작용제를 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 질환 또는 치매를 예방, 치료 또는 지연하기 위한 약학적 조성물 |
| WO2017044807A2 (en) * | 2015-09-09 | 2017-03-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Reduction of er-mam-localized app-c99 and methods of treating alzheimer's disease |
| BR112019004540A2 (pt) | 2016-09-12 | 2019-05-28 | Hoffman Steven | método para tratar demência em um paciente, composição farmacêutica, método para tratar demência em um paciente, método para reduzir a probabilidade de desenvolver demência em um paciente, composição para uso no tratamento de demência em um paciente, composição e composição para uso na redução da probabilidade de desenvolver demência em um paciente submetido a uma terapia longa de um fármaco não-esteroide anti-inflamatório ou aspirina |
| US20210293794A1 (en) * | 2017-02-24 | 2021-09-23 | University Of Hawii Cancer Center | Metabolic biomarkers for the identification and characterization of alzheimers disease |
| US11591284B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-02-28 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
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| EA202191683A1 (ru) * | 2018-12-18 | 2021-09-01 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство, содержащее 4-фенилбутират, для профилактики или лечения пресбиопии |
| CA3140042A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Tyme, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| MX2022007276A (es) * | 2019-12-16 | 2023-04-25 | Amylyx Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de la esclerosis amiotrofica lateral y enfermedades relacionadas. |
| US11583542B2 (en) * | 2019-12-16 | 2023-02-21 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of bile acids and phenylbutyrate compounds |
| CN115103676A (zh) * | 2020-02-13 | 2022-09-23 | 普瑞尼亚神经治疗有限公司 | 使用普利多匹定和另一种激活剂治疗肌萎缩侧索的组合疗法 |
| US10905698B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-02-02 | Tyme, Inc. | Methods of treating SARS-COV-2 infections |
| WO2022191296A1 (ja) * | 2021-03-10 | 2022-09-15 | 昭和電工マテリアルズ株式会社 | 培地組成物、細胞培養物の製造方法、及び細胞懸濁物 |
| CN113332267A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-09-03 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 苯丁酸钠在制备预防或治疗帕金森病的药物中的应用 |
| CN113349300A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-07 | 湖南农业大学 | 4-苯基丁酸在制备猪肠道保健产品中的应用 |
| CA3237768A1 (en) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Combination of turso and sodium phenyl butyrate for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20230190709A1 (en) * | 2021-12-02 | 2023-06-22 | MarvelBiome, Inc. | Methods and uses of microbiome compositions, components, or metabolites for treating vagus nerve associated diseases, disorders, and conditions |
| US20230277630A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
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| WO2024015286A1 (en) * | 2022-07-11 | 2024-01-18 | AI Therapeutics, Inc. | Apilimod combination therapy |
| WO2024015281A1 (en) * | 2022-07-11 | 2024-01-18 | AI Therapeutics, Inc. | Apilimod combination therapy |
| WO2024054412A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2024072778A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2024095118A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Novartis Ag | Dosing regimen of a csf-1r inhibitor for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101048164A (zh) * | 2004-11-01 | 2007-10-03 | 柳署弘 | 降低肌萎缩性侧索硬化中神经变性的方法和组合物 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030225031A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Quay Steven C. | Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid |
| JP2006514097A (ja) | 2003-04-02 | 2006-04-27 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 細胞生育促進方法 |
| KR101358078B1 (ko) | 2004-11-01 | 2014-02-06 | 주식회사 유스팜인터내셔널 | 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물 |
| US20060135612A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | U.S. Department Of Veterans Affairs | Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NA LIU ET AL.: "The peroxisome proliferator phenylbutyric acid (PBA) protects astrocytes from ts1 MoMuLV-induced oxidative cell death", 《JOURNAL OF NEUROVIROLOGY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022188029A1 (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物 |
Also Published As
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| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109999043B (zh) | 用于提高细胞存活力的组合物和使用该组合物的方法 | |
| CN109562089A (zh) | 苯甲酸锂用于治疗中枢神经系统疾病的用途 |
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