ES2767504T3

ES2767504T3 - Implante médico/quirúrgico

Info

Publication number: ES2767504T3
Application number: ES15763292T
Authority: ES
Inventors: Dietmar Werner Hutmacher; Jan-Thorsten Schantz; Paul Severin Wiggenhauser; Mohit Prashant Chhaya
Original assignee: Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen
Current assignee: Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universitaet Muenchen
Priority date: 2014-09-09
Filing date: 2015-09-09
Publication date: 2020-06-17
Anticipated expiration: 2035-09-09
Also published as: AU2015314239B2; US20210030528A1; AU2015314239A1; KR20170051493A; US20170258574A1; CN107073175B; BR112017004474B1; US10799336B2; EP2995278A1; CN107073175A; BR112017004474A2; DK3191020T3; EP3191020A1; WO2016038083A1; JP6773646B2; EP3191020B1; JP2017528225A; MX2017003136A; SG11201700935VA

Abstract

Un implante de pecho que comprende una estructura tridimensional de armazón, comprendiendo dicha estructura tridimensional de armazón orificios y/o poros que, tras la implantación, pueden ser colonizados por células y comprendiendo además huecos, estando dichos huecos rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están fijadas de manera desfijable a dicha estructura tridimensional de armazón y que están configuradas para impedir que tejidos y/o las células individuales invadan dichos huecos.

Description

DESCRIPCIÓN

Implante médico/quirúrgico

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los implantes de pecho. En particular, la presente invención se refiere a un implante de pecho para la reconstrucción de tejido, que comprende una estructura de armazón que incluye un sistema de huecos para la creación de tejido conectivo prevascularizado con espacios huecos para el trasplante de células o tejido. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para fabricar un implante de este tipo, a la estructura interna de dicho implante, a una instrumento de extracción para extraer mecánicamente las estructuras ocupadoras de espacio en un implante de este tipo, a un kit que comprende un implante y un instrumento de extracción de este tipo, a un dispositivo de extracción para extraer estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas de dicho implante, así como a un dispositivo de guiado que proporcione información a un cirujano durante el proceso de introducir células de trasplante en los espacios huecos creados tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio de dicho implante.

Antecedentes de la invención

En los últimos años, ha habido avances significativos en las técnicas médicas para la sustitución y/o reconstrucción de tejidos corporales perdidos, en su mayoría debido a los avances innovadores en los campos de la cirugía, ciencias físicas e ingeniería genética.

Existen varias afecciones médicas para las que la sustitución o reconstrucción de tejidos corporales perdidos es una opción de tratamiento importante. Dichas afecciones médicas incluyen traumatismos, extirpación de tumores, varias enfermedades crónicas y determinadas anomalías congénitas.

Un ejemplo habitual de afección médica para la que se suele llevar a cabo la sustitución/reconstrucción de tejido es el cáncer de pecho. El cáncer de pecho es la principal causa de enfermedad en las mujeres, siendo el responsable dela muerte de aproximadamente 375.000 mujeres en todo el mundo en el año 2000. Los procedimientos quirúrgicos más habituales para extirpar el tumor son la lumpectomía, es decir, la extirpación parcial del tejido mamario, y la mastectomía total, es decir, la extirpación completa del pecho. Dichos procedimientos tienen un efecto psicológico negativo en el bienestar de la paciente. Se ha demostrado que la mastectomía, por ejemplo, está directamente relacionada con un síndrome psicológico "caracterizado por la ansiedad, insomnio, comportamientos depresivos, pensamientos de suicidio y sentimientos de culpa e inutilidad" (Renneker y Cutler). Debido a la gran cantidad de casos de cáncer de pecho, la reconstrucción de las mamas es cada vez más habitual. En 2011, se realizaron más de 300.000 procedimientos de reconstrucción de pecho solo en Estados Unidos.

Los pechos se ubican en las partes anterior y lateral del pecho y su función principal es proporcionar leche para alimentar al lactante. Anatómicamente, el pecho está compuesto por partes internas y externas. Las partes externas incluyen el pezón, la aureola y las tuberosidades. La parte interna, que también es el órgano secretor principal, está conformada por 15-25 lóbulos de glándulas productoras de leche integradas en el tejido fibroso y adiposo. Estructuralmente, el tejido adiposo se intercala entre estas glándulas y el tejido conectivo. Una gran densidad de vascularización es fundamental para que el tejido glandular y adiposo sobreviva.

En cuanto a las maneras de proceder actuales utilizados para la reconstrucción del pecho, actualmente, existen tres estrategias principales para realizar la cirugía de reconstrucción después de una lumpectomía o mastectomía: la reconstrucción basada en implantes protésicos, la reconstrucción con tejido autólogo y la ingeniería de tejidos de novo.

1) Reconstrucción con implantes protésicos

La reconstrucción con implantes protésicos es un enfoque quirúrgico relativamente directo que se basa en la implantación de dispositivos protésicos. La ventaja al utilizar dichos dispositivos es que pueden fabricarse con una gran variedad de tamaños, contornos, perfiles y texturas.

Existen dos tipos principales de implantes protésicos: los implantes de volumen fijo y los expansores de tejido. a) Implantes de volumen fijo

El implante de pecho de volumen fijo es un implante con una sola luz (lumen), hecho de un elastómero de silicona, el cual se introduce con un volumen fijo de solución salina durante la cirugía de implantación. Después de la operación, no es necesario realizar ningún ajuste en el volumen de solución. La solución salina también se puede sustituir por silicona.

Sin embargo, existen dudas acerca de la relación entre los implantes basados en silicona y varios problemas de salud, tales como la formación de un tejido fibroso rígido que rodea el implante, lo que provoca una irritación importante del tejido blando por medio de contracturas capsulares y que dota al pecho, desde un punto de vista cosmético, de un aspecto inapropiado. Asimismo, se ha descubierto que los siloxanos y el platino podrían salirse de esos implantes y los niveles de los mismos fueron elevados en el tejido graso de una mujer con un implante con fugas (Flassbeck et al.).

b) Expansores de tejido

Un expansor de tejido se parece a un implante de pecho inflable. Se instala en su forma comprimida durante el procedimiento quirúrgico y, después, se infla gradualmente mediante la inyección de solución salina durante el transcurso de semanas a meses. Cuando se ha completado su expansión, se sustituye por un implante basado en silicona o solución salina permanente o se deja dentro.

Posiblemente la mayor desventaja de estos implantes protésicos sea la aparición de contracturas capsulares. Varios estudios han demostrado que la inserción de dichos implantes deriva en la reacción contra cuerpo foráneo, lo cual produce la formación de una cápsula de tejido fibroso en torno al implante. En última instancia, esto produce un aspecto hemisférico no natural del pecho y el movimiento limitado del hombro o brazo. Se ha descubierto que la frecuencia de aparición de contracturas capsulares está en un rango del 2 al 70 %, dependiendo del estudio y del grupo de pacientes investigado. El riesgo de contractura capsular promedio informado es de aproximadamente el 10 %. El riesgo de contractura capsular también aumenta significativamente cuando los pechos reciben radiación tras realizar la implantación.

Asimismo, ambos tipos de implantes pueden sufrir roturas, desplazamientos, deformaciones, producir seroma crónico, hematomas y la pérdida de la sensibilidad en el pezón. Debido a estas razones, la reconstrucción de pecho con implantes no es una solución viable en su totalidad.

) Trasplante de tejido graso

Esta técnica de reconstrucción de pecho se basa en el trasplante de tejido graso autólogo, en lugar de en implantes protésicos. Existen dos variantes para esta estrategia que se utilizan en el hospital: el trasplante de grasa autóloga y la transferencia de injertos (colgajos) libres.

a) Trasplante de grasa autóloga

Este método supone el uso de lipoaspirado para trasladar la grasa desde una zona donante dentro del cuerpo de la paciente hasta la región del pecho en forma de diminutas gotitas (denominado lipoaspirado). Después, se puede reconstruir todo el pecho con varias sesiones de transferencia de grasa.

Sin embargo, sin soporte estructural, el cuerpo remodela rápidamente la grasa nueva inyectada tras 2-3 meses, haciendo falta, así, 3-4 sesiones de lipotransferencia adicionales antes de que el tejido se estabilice. Además, la lipotransferencia de grandes cantidades de tejido adiposo comporta el riesgo de que se produzca necrosis del tejido adiposo debido a una vascularización insuficiente; lo que deriva, en última instancia, en la formación de quistes oleosos.

Por lo tanto, los trasplantes de grasa autóloga no tienen buenos resultados, debiéndose el 40-60 % de la reducción del volumen del injerto a la reabsorción y necrosis del tejido. Se cree que la vascularización insuficiente es una de las causas que deriva en dicha reducción del volumen adiposo.

b) Transferencia de injertos (colgajos) libres

Este método se diferencia del trasplante de grasa autóloga en que, en los colgajos de transferencia libres, el tejido se traslada junto con sus vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos del interior del colgajo se conectan después a los vasos de la zona receptora.

Existen varias zonas donantes distintas que se pueden utilizar como fuente del tejido de colgajo. Las más adecuadas en este momento son la zona de colgajo musculocutáneo transversal del recto abdominal (TRAM) y de colgajo perforador epigástrico inferior profundo (DIEP).

La complicación principal que aparece con los colgajos de transferencia libres es que, en ocasiones, se forma un coágulo en la vena que drena la sangre del colgajo o en la arteria que suministra la sangre hacia el colgajo. En ambos casos, se puede producir la necrosis del tejido del colgajo. Otros riesgos intrínsecos incluyen la pérdida total/parcial del colgajo y protuberancias o hernias abdominales. La aparición de complicaciones tras la reconstrucción con colgajo TRAM en la región del pecho oscila entre el 1 y el 82 por ciento, dependiendo del grupo de pacientes estudiado. Los colgajos DIEP también padecen de problemas de morbilidad relacionados con el pecho, incluyendo la necrosis grasa, que varía entre el 6 y el 62,5 por ciento.

3) Ingeniería de tejidos adiposos de novo

La ingeniería de tejidos adiposos de novo es una técnica basada en los progresos recientes en campo de la ingeniería de tejidos. Las células madre derivadas del tejido adiposo humano (ASC), las células madre similares a los fibroblastos, que se diferencian en adipocitos maduros, se siembran sobre un armazón biodegradable donde activan la formación de tejido adiposo. Aunque este enfoque aún no se utiliza en la práctica clínica, se han realizado numerosos estudios de viabilidad in vivo para trasladar esta ingeniería de tejido adiposo a los hospitales.

La principal ventaja de la ingeniería de tejidos de novo es que las matrices se degradan in vivo, lo que permite la remodelación del tejido sin la presencia, a largo plazo, de un material extraño. Además, en este método no se produce la contracción del volumen del injerto y tampoco hay tantas complicaciones graves como con los implantes protésicos. Los ASC, que también se conocen como preadipocitos o células precursoras obtenidas a partir de tejido adiposo, se pueden cultivar fácilmente utilizando las técnicas habituales y, de hecho, muchos grupos han demostrado un aislamiento y cultivo eficaz de los preadipocitos humanos, de rata y porcinos.

La ingeniería de tejido adiposo de novo suele llevarse a cabo con la ayuda de artefactos de ingeniería de tejidos, que consisten en tres componentes principales: células, un armazón biodegradable y un microentorno adecuado para el crecimiento y la diferenciación celular. Estos artefactos, cuando se implantan en el sujeto de prueba, inician y dirigen la formación del tejido de novo. A lo largo del tiempo, el armazón se degrada y el tejido nuevo formado se adapta en su lugar.

Sin embargo, los enfoques basados en células madre también presentan varias desventajas que dificultan su traslado clínico; que van desde problemas con la aplicación a gran escala de cultivos del tejido hasta la necesidad de utilizar laboratorios complejos certificados por las GMP para el cultivo de tejidos. Además, resulta un desafío vascularizar de forma eficaz grandes matrices de pecho clínicamente importantes mediante el uso de técnicas de inducción de células precursoras.

El objetivo general de la reconstrucción de pecho es reparar la masa del pecho de la paciente con tejido adiposo, al tiempo que se conserva su sensibilidad.

La forma y el tamaño del pecho de cada paciente individual son distintas, por lo que el artefacto de tejido utilizado para la ingeniería de tejido adiposo tiene que estar muy bien adaptado. Además, las investigaciones han demostrado que la estructura del pecho, en cuanto al volumen de tejido adiposo y a la elasticidad y grosor de la piel, cambia con el paso del tiempo. El artefacto de tejido debería adaptarse a dichos cambios. Asimismo, el armazón utilizado en el artefacto de tejido debería ser, preferiblemente, biodegradable y no debería ser necesario extraerlo quirúrgicamente. Tampoco debería provocar una fuerte respuesta inflamatoria o encapsulación fibrosa a largo plazo.

Para otras afecciones médicas, en las que la sustitución/reconstrucción de tejido es una posibilidad de tratamiento médico, también existen opciones y problemas similares a los comentados anteriormente en referencia al ejemplo de los implantes de pecho; por ejemplo, para la reconstrucción de los ligamentos tras el desgarro del ligamento cruzado anterior, la reconstrucción ósea para una reconstrucción craneofacial, la reconstrucción maxilofacial o la cirugía compleja de mandíbula, la reconstrucción del tejido tras la extirpación de un melanoma o cáncer de cabeza y cuello, la reconstrucción de la pared torácica, la reconstrucción diferida de quemaduras, etc.

El documento US 5.716.404 divulga dos tipos distintos de expansores de tejido para su uso en ingeniería genética de tejido mamario. De acuerdo con este documento, se entiende que un expansor de tejido es un dispositivo que reside debajo de la superficie de la piel y que se utiliza para estirar la piel. La primera variante es un dispositivo inflable que, mediante la inflación, permite expandir volumétricamente el espacio subcutáneo. Antes de implantar una matriz celular o suspensión de células en hidrogel, el tensor de tejido se implanta y expande mediante inflación. De esta manera, la piel estirada, hecho que se dice que está asociado con la actividad metabólica y con el crecimiento de tejido. Así, cada vez que debe inyectarse la matriz celular, el tensor de tejido se desinfla para dejar espacio a una cantidad equivalente al volumen de la matriz celular inyectada. Este documento de patente describe además una segunda variante de un tensor de tejido, que en vez de ser inflable, se parece a un grupo de "módulos" o "materiales en bolo", que en un principio se implantan de forma colectiva para estirar la piel de esa forma. En esta variante, en vez de desinflarse, los "módulos" o "materiales en bolo" se extraen y sustituyen sucesivamente por cantidades equivalentes de matriz celular.

El documento US 2009/0198333 A1 divulga un implante de pecho sintético que presenta partículas absorbibles parcialmente integradas en su superficie antes de ser implantado en la paciente. Después de su implantación, cuando el cuerpo de la paciente ha absorbido las partículas, se forman cavidades en la superficie del implante de pecho sintético en las que pueden crecer el tejido y/o los vasos sanguíneos.

Resumen de la invención

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Así, en la técnica, existe la necesidad de disponer de maneras mejores de reconstruir el tejido perdido y/o de reparar la función del órgano/tejido, en particular, en cuanto a superar los problemas anteriormente descritos. Asimismo, existe una necesidad específica de disponer de mejores maneras para reconstruir el pecho, en particular, en cuanto a superar los problemas anteriormente descritos. Además, en la técnica, existe la necesidad de disponer de maneras para reconstruir el tejido y/o reparar la función del tejido/órgano que permitan una buena asociación de las células o del tejido trasplantado con el tejido conectivo y con la vasculatura y/o produzcan una menor necrosis y reabsorción de las células o tejido trasplantados. Además, existe una necesidad en la técnica de disponer de maneras para reconstruir el tejido y/o reparar la función del tejido/órgano, en donde la estructura resultante imite mejor la situación in vivo. Además, existe la necesidad en la técnica de disponer de maneras para reconstruir el tejido y/o reparar la función del tejido/órgano que permitan la implantación de mayores cantidades de células o tejido de trasplante en un lecho preparado previamente de tejido conectivo o vascularización. Además, existe la necesidad en la técnica de reconstruir el tejido y/o reparar la función del tejido/órgano que proporcione tiempos de cicatrización posoperatorio más cortos y/o de menos problemas estéticos debido a la formación de cicatrices. Además, existe la necesidad en la técnica de disponer de maneras para reconstruir el tejido y/o reparar la función del tejido/órgano que estén mejor adaptadas para llevarse a cabo como procedimientos mínimamente invasivos.

Estos objetos se resuelven con los aspectos descritos más adelante de la presente invención y con las realizaciones preferidas descritas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un implante de pecho que comprende una estructura tridimensional de armazón, comprendiendo dicha estructura tridimensional de armazón huecos y estándo dichos huecos rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están fijados de manera desfijable a dicha estructura tridimensional de armazón, y que están configurados para impedir la irrupción de tejido y/o de células individuales en dichos huecos.

Preferiblemente, dicha estructura tridimensional de armazón está hecha de un material biodegradable.

Un "implante" es un dispositivo médico fabricado para sustituir una estructura biológica que falte, para soportar una estructura biológica dañada y/o para mejorar una estructura biológica existente. En particular, el implante de pecho de la presente invención es un implante para la reconstrucción del tejido corporal y/o la reparación de la función de un tejido u órgano, preferiblemente por medio de ingeniería genética de tejidos.

Si la presente solicitud se refiere a un "implante que comprende una estructura tridimensional de armazón", con ello se pretende indicar que dicho implante incluye, como una de las piezas de las que se compone, una estructura tridimensional de armazón. El implante puede comprender o no otros componentes además de dicha estructura tridimensional de armazón.

Algunos materiales biodegradables adecuados para preparar dicha estructura tridimensional de armazón son, por ejemplo, policaprolactona, poli(carbonato de 1,3-trimetileno), poliláctido, poliglicólido, poli(esteramida), poli(etilenglicol)/poli(tereftalato de butileno), poli(glicerol sebacato), poli(ácido 1,8-octanodiol-co-cítrico), poli(ácido 1,10-decanodiol-co-D,L-láctico), poli(citrato de diol), poli(glicólido-co-caprolactona), poli(carbonato co-lactida de 1,3-trimetileno), poli(carbonato-co-caprolactona de 1,3-trimetileno) o un copolímero de al menos dos de estos materiales. Preferiblemente, dicho material biodegradable es policaprolactona, poliglicólido, poliláctido, poli(carbonato de 1,3-trimetileno) o un copolímero de al menos dos de estos materiales. Más preferiblemente, dicho material biodegradable es policaprolactona o un copolímero de policaprolactona y carbonato o poliláctido de poli-trimetileno (debido a que las propiedades mecánicas de los copolímeros conformados por estos componentes esenciales son similares a los del tejido mamario natural). En una realización, dicho material biodegradable es un copolímero hecho con policaprolactona, poliláctido y poliglicólido.

Algunos materiales no biodegradables adecuados para preparar dicha estructura tridimensional de armazón son, por ejemplo, polímeros de silicona, poliuretanos no degradables y poli(etilen tereftalato).

La estructura tridimensional de armazón comprendida en dicho implante puede tener, por ejemplo, una estructura de varillas y riostra. Dicha estructura tridimensional de armazón puede ser formada, por ejemplo, mediante modelado por deposición fundida (FDM, que es sinónimo de fabricación con filamentos fundidos (FFF)), mediante sinterización láser o mediante estereolitografía, con un material adecuado, por ejemplo, policaprolactona. Para desarrollar una estructura tridimensional de armazón personalizada, como puede ser necesario, por ejemplo, para un implante de pecho a medida, se puede utilizar una técnica integral que vincula la tecnología de obtención de imágenes médicas con el diseño y la fabricación asistidos por ordenador (CAD/CAM). Como apreciará el experto en la materia, existen orificios y/o poros dentro de la estructura tridimensional de armazón que, tras la implantación, pueden ser colonizados por células, por ejemplo por las células del tejido conectivo o de los vasos sanguíneos. Asimismo, si dicha estructura tridimensional de armazón está hecha de un material biodegradable, esta estructura de armazón se degradará paulatinamente tras la implantación, dando así lugar a espacios adicionales que podrán ocupar el tejido conectivo y/o los vasos sanguíneos.

Además de los orificios y/o los poros descritos anteriormente, la estructura tridimensional de armazón descrita en la presente invención contiene huecos (es decir, áreas dentro de la estructura tridimensional de armazón en las que no hay armazón) los cuales, por ejemplo, pueden conformarse dejando áreas vacías durante el proceso de preparación (es decir, no se forma armazón de manera intencionada en estas áreas durante la fabricación de la estructura tridimensional de armazón) o extrayendo una sección de la estructura tridimensional de armazón tras preparar la estructura tridimensional de armazón, por ejemplo, mediante excisión. El experto en la materia apreciará que dichos huecos pueden tener distintas formas (tales como una forma recta o tubular doblada; con canales de distinto diámetro y longitud; de sección transversal redondeada, rectangular o cuadrada, etc.) y pueden ser cualquier cantidad y tener cualquier tamaño u orientación dentro de la estructura tridimensional de armazón.

Para impedir que irrumpa tejido y/o células individuales en dichos huecos, las estructuras ocupadoras de espacio pueden conformarse en su totalidad, por ejemplo, a partir de un material de porosidad baja (de modo que no haya resquicios dentro de las estructuras ocupadoras de espacio por donde puedan introducirse el tejido y/o las células), pueden tener una cubierta de superficie densa (de modo se impida que las células y/o el tejido atraviesen) y/o pueden tener un recubrimiento de superficie que, a través de un mecanismo biológico, impida que entren el tejido y/o las células (tal como un recubrimiento con los fármacos tacrolimus, everolimus o mitomycin c, que impiden localmente la proliferación celular).

Como apreciará el experto en la materia, las estructuras ocupadoras de espacio no deberían ser sustancialmente biodegradables dentro del marco temporal durante el que residirá la estructura ocupadora de espacio en el cuerpo de una paciente (normalmente, el período de tiempo desde la implantación de dicho implante en el cuerpo de una paciente hasta que se extraen las estructuras ocupadoras de espacio es un intervalo de 6-8 semanas).

Una estructura ocupadora de espacio está "fijada de manera desfijable" a la estructura tridimensional de armazón si está presente en la estructura tridimensional de armazón de tal manera que quede sujeta en su posición durante la implantación del implante, pero se pueda retirar de las partes restantes del implante y de la zona de implantación tras la implantación del implante (preferiblemente de 6 a 8 semanas tras la implantación del mismo), al tiempo que las partes restantes del implante permanecen en la zona de implantación. Para lograr esto, las conexiones que proporcionan la fijación física de las estructuras ocupadoras de espacio a la estructura tridimensional de armazón pueden conformarse, por ejemplo, a partir de un material que se pueda cortar fácilmente con una herramienta apropiada durante la extracción quirúrgica de las estructuras ocupadoras de espacio (por ejemplo, las conexiones pueden conformarse a partir de policaprolactona, que se puede cortar fácilmente con una hoja quirúrgica adecuada), las conexiones que proporcionan la fijación física de las estructuras ocupadoras de espacio en la estructura tridimensional de armazón pueden ser pocas y/o tener únicamente una resistencia mecánica baja, de modo que, al igual que un papel perforado, las conexiones se puedan romper fácilmente mediante fuerza mecánica durante la extracción quirúrgica de las estructuras ocupadoras de espacio, o las estructuras que ocupan espacio pueden no estar conectadas a la estructura tridimensional de armazón mediante conexiones físicas (sino que las estructuras ocupadoras de espacio pueden quedar sujetas mediante encaje total o parcial en la estructura tridimensional de armazón). Además, las estructuras ocupadoras de espacio pueden presentar un recubrimiento de superficie preparado a partir de un fármaco (por ejemplo, tacrolimus, everolimus o mitomycin c) que impida la proliferación celular y, por tanto, retrase la irrupción de células en la estructura de armazón (o sustituyendo la estructura de armazón biodegradable) no formen conexiones o solo formen conexiones débiles con las estructuras ocupadoras de espacio.

Como apreciará el experto en la materia, ya que el implante está pensado para su uso en el cuerpo de una paciente, todos los componentes del implante deberían estar hechos de materiales biocompatibles.

El implante según el primer aspecto de la invención puede implantarse quirúrgicamente en una zona de reconstrucción. Tras la implantación quirúrgica en el cuerpo, el tejido conectivo y/o la vasculatura penetrarán en la estructura de armazón del implante. Asimismo, si la estructura de armazón se hace con un material biodegradable, la estructura de armazón se degradará gradualmente y el tejido conectivo y/o la vasculatura también penetrarán en los espacios donde ya se haya degradado el implante biodegradable. Dado que los huecos comprendidos dentro del implante están rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están configuradas para impedir que tejidos y/o células individuales irrumpan en dichos huecos, no entrarán ni tejido conectivo ni células en el espacio de los huecos. Tras un período de tiempo que oscila entre varias semanas y unos cuantos meses desde el momento de la implantación quirúrgica de dicho implante, preferiblemente de 6 a 8 semanas tras la implantación quirúrgica de dicho implante, las estructuras ocupadoras de espacio son extraídas por un cirujano, por ejemplo, mediante excisión con un instrumento quirúrgico adecuado y mediante la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio del implante/zona de reconstrucción con unas pinzas quirúrgicas adecuadas, dejando así espacios huecos en la región dentro del implante/zona de reconstrucción que fue ocupada anteriormente por las estructuras ocupadoras de espacio. Posteriormente, los espacios huecos se llenan con las células funcionales deseadas (las "células de trasplante", que pueden ser, por ejemplo, tejido graso en el caso de la reconstrucción de pecho), por ejemplo, mediante la inyección o infusión de las células funcionales/de trasplante. Por lo tanto, un lecho preconformado de tejido conectivo y vasculatura permite que las células de trasplante permanezcan de forma estable en la zona de implantación, al tiempo que se produce solo una necrosis y reabsorción tisular mínima. Asimismo, en comparación con los métodos en los que las células de trasplante (en el caso de la reconstrucción de pecho: el tejido graso) se trasladan a la zona de reconstrucción sin la formación previa de un lecho de tejido conectivo y vasculatura, la estructura resultante imita mucho mejor la situación in vivo (en el caso de la reconstrucción de pecho: la estructura interna del pecho). En comparación con los implantes sin estructuras ocupadoras de espacio, el implante según la invención tiene la ventaja de que, mientras que la mayor parte del espacio que existe dentro del implante o que se desarrolla debido a la degradación gradual de un armazón biodegradable será ocupado completamente por el tejido conectivo, en la presente invención, los espacios huecos dentro del tejido conectivo y el armazón, en los que se pueden introducir las células de trasplante, se crean tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio. El experto en la materia apreciará que los huecos tienen que estructurarse de modo que permitan la introducción de las células de trasplante en dichos huecos después de haber implantado el implante en el cuerpo de una paciente y de haber extraído las estructuras ocupadoras de espacio.

En algunas realizaciones, los huecos tienen forma tubular. Por lo tanto, en dichas realizaciones, la longitud de los huecos es grande con respecto al diámetro de los huecos. Esto tiene la ventaja de que las células de trasplante pueden ser introducidas fácilmente a profundidad en el implante y en el tejido conectivo que ha ocupado el implante (o sustituir el implante tras la degradación del implante biodegradable), mientras que, al mismo tiempo, la estabilidad de la estructura del implante/tejido conectivo no se ve significativamente comprometida por unos huecos excesivamente grandes.

Preferiblemente el diámetro de los huecos es de al menos, 3 mm, más preferiblemente de al menos 5 mm. Preferiblemente la longitud de los huecos es de al menos, 0,5 cm, más preferiblemente de al menos 1 cm. Preferiblemente el diámetro de los huecos es de no más de 10 cm, más preferiblemente de no más de 8 cm. Preferiblemente la longitud de los huecos es de no más de 12 cm, más preferiblemente de no más de 10 cm.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón comprende al menos tres, más preferiblemente al menos cinco, más preferiblemente al menos ocho huecos, más preferiblemente al menos doce huecos, todos los cuales están rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están fijadas de manera desfijable a dicha estructura tridimensional de armazón y que están configuradas para impedir que irrumpa tejido y/o células individuales. Como la persona experta en la materia apreciará a partir de la divulgación de la presente solicitud, se pueden interconectar varios huecos con un ángulo y/u orientación distinta. Por ejemplo, el implante de pecho mostrado en la figura 1A comprende un hueco corto y vertical en la parte superior del implante y cuatro huecos tubulares dispuestos radialmente, que están conectados a dicho hueco corto y vertical. Por lo tanto, el implante de pecho mostrado en la figura 1A comprende nueve huecos.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio tienen una superficie lisa. Como apreciará el experto en la materia, una superficie con rosca de tornillo no es una superficie lisa.

En algunas realizaciones, dicho implante no comprende tornillos. En algunas realizaciones, dicho implante no comprende remaches.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio están hechas con un material distinto que al de la estructura tridimensional de armazón. Preferiblemente dichas estructuras ocupadoras de espacio están dispuestas dentro del implante con una orientación geométricamente predefinida.

En algunas realizaciones, dichos huecos (y, preferiblemente, también dichas estructuras ocupadoras de espacio) están interconectados entre sí y están dispuestos en una orientación geométrica convergente que diverge radialmente desde un origen. La disposición de los huecos que diverge radialmente puede permitir la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio de los huecos a través de una misma zona de acceso y tiene la ventaja de que, a través de este canal de único acceso, se pueden rellenar todos los huecos mediante un procedimiento simplificado a través de una sola inyección de células de trasplante en la zona donde se origina la estructura que diverge radialmente. Dado que con la disposición solo es necesario dañar una zona de tejido para acceder a todos los huecos, también se reducen los daños en el tejido necesarios para llenar todos los huecos con células de trasplante. Esto resulta particularmente ventajoso si se pretende llevar a cabo la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio y la introducción de las células de trasplante mediante un procedimiento mínimamente invasivo.

"Procedimientos mínimamente invasivos" son procedimientos quirúrgicos que se llevan a cabo penetrando en el cuerpo a través de la piel o a través de una cavidad corporal o abertura anatómica, pero dañando lo mínimo posible estas estructuras. Por lo tanto, en un procedimiento mínimamente invasivo, el daño colateral de tejido se minimiza. Por consiguiente, se reduce el tiempo de cicatrización y el resultado cosmético mejora debido a que no quedan tantas cicatrices.

En algunas realizaciones, dichos huecos (y dichas estructuras ocupadoras de espacio) no están interconectados y están dispuestos en una orientación geométrica no convergente. En algunas realizaciones, dichos huecos (y dichas estructuras ocupadoras de espacio) no están interconectados y están preferiblemente dispuestos en paralelo. Aunque esta disposición requiere varios canales de acceso para introducir las células de trasplante, tiene la ventaja de que es técnicamente mucho más fácil extraer las estructuras ocupadoras de espacio en comparación con las disposiciones convergentes. Dicha disposición de huecos orientados hacia fuera también permite la inyección sencilla de células, tejido y/o el lipoaspirado durante la cirugía.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio son compresibles. Una estructura ocupadora de espacio compresible puede ser, por ejemplo, un tubo lleno de solución salina y hecho con un material polimérico biocompatible. El implante se puede fabricar junto con las estructuras ocupadoras de espacio compresibles y puede ser implantado en la zona de reconstrucción deseada. Tras 6-8 semanas, el fluido de dentro de las estructuras ocupadoras de espacio (como la solución salina contenida dentro de un tubo hecho con un material polimérico biocompatible) es extraído por medio de un procedimiento mínimamente invasivo, por ejemplo, aspirándolo con una jeringa. Esto hace que las estructuras ocupadoras de espacio se compriman. Posteriormente, pueden ser extraídas fácilmente, dejando espacios huecos dentro de la estructura de armazón en los que se pueden introducir las células de trasplante.

Por lo tanto, en comparación con las estructuras ocupadoras de espacio no compresibles, el uso de las estructuras ocupadoras de espacio compresibles tiene la ventaja de que pueden ser extraídas más fácilmente, causando menos daño al tejido y con todas las ventajas asociadas que conllevan (como un menor dolor posoperatorio, un tiempo de curación más reducido, menos problemas cosméticos por las cicatrices, etc.), por ejemplo, mediante un procedimiento mínimamente invasivo.

Para preparar un implante con estructuras ocupadoras de espacio compresibles, el implante y las estructuras ocupadoras de espacio se ensamblarán normalmente antes de ser implantados. En un principio, solo se fabrica el implante que contiene espacios huecos (huecos) para las estructuras ocupadoras de espacio. En una segunda etapa, las estructuras comprimidas en un principio (es decir, las envolturas aún vacías de las estructuras ocupadoras de espacio) son insertadas en los espacios huecos prediseñados. Las estructuras ocupadoras de espacio pueden ser rellenadas e infladas perforando las estructuras comprimidas con una jeringa de aguja, rellenando la envoltura y posteriormente sellando con calor la envoltura de las estructuras que ahora están rellenas. Finalmente, el ensamble completo se puede esterilizar mediante irradiación gama u óxido de etileno y, después, ser implantado en la paciente. Como apreciará el experto en la materia, en el caso de un diseño convergente, se pueden conectar las estructuras ocupadoras de espacio, de modo que el cirujano pueda llenar y extraer fluido de todas las estructuras accediendo solamente a una zona de las estructuras interconectadas que ocupan espacio (normalmente, la parte más superficial).

Preferiblemente, dichas estructuras ocupadoras de espacio comprenden o consisten en un líquido albergado en una envoltura que es impermeable a dicho líquido. Preferiblemente, dicho líquido es una solución salina isotónica. Preferiblemente, dicha envoltura está hecha con un polímero biocompatible, más preferiblemente, con poliuretano de calidad médica, nailon, poliéter blocamida o silicona.

Usando el líquido albergado en la envoltura (o hidrogel) como estructuras ocupadoras de espacio, en combinación con un diseño convergente de dichas estructuras ocupadoras de espacio, se puede conseguir que la solución salina (o hidrogel) pueda ser aspirada desde un único punto de acceso, y este mismo punto de acceso también se puede usar para extraer dichas estructuras ocupadoras de espacio de manera mínimamente invasiva. El uso de un líquido albergado en una envoltura tiene la ventaja, en comparación con un hidrogel albergado en una envoltura, de que es más fácil de extraer completamente la solución de relleno dentro de la envoltura sin que quede ningún resto. Asimismo, en caso de que haya líquido albergado en la envoltura, el cirujano puede elegir libremente el desinflado (en caso de utilizar un hidrogel, es el tiempo de degradación el que lo determina), haciendo así que sea más fácil elegir un período de tiempo entre la implantación del implante y la extracción de la estructura ocupadora de espacio, óptimamente adecuado para el tipo específico de células estromales utilizadas como células de trasplante. El uso de solución salina como líquido tiene la ventaja de que no solo es poco costoso, sino que tampoco presenta ningún riesgo para la salud si se filtra algo de líquido en el cuerpo, por ejemplo, durante la aspiración del líquido, para así comprimir las estructuras ocupadoras de espacio.

Preferiblemente, dichas estructuras ocupadoras de espacio comprenden o consisten en un hidrogel fisiológicamente inerte albergado en una envoltura que es impermeable a dicho hidrogel. Preferiblemente, dicho hidrogel comprende o consiste en polietilenglicol o alcohol de polivinilo. Preferiblemente, dicho hidrogel comprende partículas ferromagnéticas mezcladas en el hidrogel. Preferiblemente, dicha envoltura está hecha con un polímero biocompatible, más preferiblemente, con poliuretano de calidad médica, nailon, poliéter blocamida o silicona.

El uso de un hidrogel albergado en una envoltura como estructura ocupadora de espacio proporciona las mismas ventajas que los líquidos albergados en envoltura. Sin embargo, en comparación con los líquidos albergados en envoltura, los hidrogeles albergados en envoltura proporcionan mayor resistencia frente al estrés fisiológico y, debido a su mayor viscosidad con respecto a la solución salina, son menos propensos a filtrarse por los tejidos circundantes.

Preferiblemente, dichas estructuras ocupadoras de espacio están conectadas de forma fluida entre sí. Cuando la presente solicitud indica que una estructura ocupadora de espacio A y una estructura ocupadora de espacio B están "conectadas de manera fluida", esto significa que existe una conexión entre dichas estructuras ocupadoras de espacio A y B que permite que el líquido o hidrogel de la luz (lumen) de la estructura ocupadora de espacio A discurra hacia la luz (lumen) de la estructura ocupadora de espacio B y viceversa sin que el líquido/hidrogel se filtre al entorno exterior.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio son rígidas. Las estructuras ocupadoras de espacio rígidas tienen la ventaja de que no se deforman fácilmente y que conservan su forma original, incluso bajo fuertes tensiones mecánicas.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio se elaboran exclusivamente con sólidos (es decir, no comprenden o consisten en líquidos o geles). El uso de estructuras ocupadoras de espacio que están hechas exclusivamente con sólidos tiene la ventaja de que no se pueden producir fugas de líquido o gel en el tejido circundante y que las estructuras ocupadoras de espacio tienen una resistencia a la presión y estabilidad de forma mejores.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio son de metal, preferiblemente de acero o titanio. Mediante el uso de dichas estructuras ocupadoras de espacio hechas con metal, se puede conseguir que no haya fugas de líquido o gel en el tejido circundante y que dichas estructuras ocupadoras de espacio tengan una resistencia a la presión y estabilidad de forma muy altas. Asimismo, si se utiliza acero, las estructuras ocupadoras de espacio se pueden retirar fácilmente con un movimiento mediante el uso de un dispositivo de extracción electromagnética.

En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio comprenden o consisten en material superparamagnético o ferromagnético. Preferiblemente, dichas estructuras ocupadoras de espacio comprenden o consisten en un compuesto de material polimérico biocompatible, preferiblemente policaprolactona, y un material ferromagnético biocompatible, preferiblemente óxido de hierro.

Las estructuras ocupadoras de espacio que comprenden o consisten en material superparamagnético o ferromagnético permiten una extracción muy eficiente, por ejemplo, proporcionando una pequeña incisión en la piel y el tejido suprayacentes y mediante la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio con un potente (electro)imán. Esto ofrece la ventaja adicional de que las estructuras ocupadoras de espacio se pueden extraer sin tener que insertar una instrumento de extracción en el tejido y, por tanto, disminuye el riesgo de contaminación. En algunas realizaciones, dichas estructuras ocupadoras de espacio están recubiertas con un recubrimiento que impide la adherencia del tejido. Preferiblemente, dicho recubrimiento es un recubrimiento que comprende un fármaco de inhibición/reducción de la proliferación celular (un fármaco antiproliferativo), más preferiblemente, un recubrimiento que comprende uno o más de los fármacos tacrolimus, everolimus y mitomycin c. Asimismo, el fármaco (por ejemplo, tacrolimus) se puede suspender en un hidrogel antes de ser recubierto sobre las estructuras ocupadoras de espacio. Dicho recubrimiento de hidrogel impedirá que el fármaco se degrade o diluya durante un período de tiempo prolongado.

Tacrolimus (FKK-506) es un fármaco aprobado por la FDA (Food and Drug Administration de EE.UU.) que controla la proliferación celular y, por tanto, impide el crecimiento infiltrante rápido del tejido receptor. Así, un recubrimiento con tacrolimus reduce la fijación y adherencia del tejido receptor en las estructuras ocupadoras de espacio. Esto, a su vez, facilita la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio, reduce las complicaciones durante el procedimiento de extracción, como las hemorragias provocadas por haber dañado el tejido o haber roto los vasos sanguíneos, y proporciona mejores condiciones para el uso de procedimientos mínimamente invasivos.

En algunas realizaciones, dicho implante es un implante para ingeniería genética de tejidos. En algunas realizaciones, dicho implante es un implante para la reconstrucción de tejidos.

Con "reconstrucción de tejido" se hace referencia a la reparación o sustitución de partes del tejido o de tejidos completos dentro del cuerpo o a la reparación o sustitución de partes de órganos u órganos enteros. Un implante para la reconstrucción de tejido es un implante que está diseñado para ayudar en el proceso de reconstrucción de los tejidos. Este, por ejemplo, puede adoptar la función del tejido conectivo de soporte dentro de un órgano o parte del cuerpo. En caso de un implante que comprenda una estructura tridimensional de armazón hecha con un material biodegradable, el implante puede adoptar temporalmente la función del tejido conectivo de soporte. Cuando el implante se ha implantado en el cuerpo, el tejido corporal, en particular, el tejido conectivo y la vasculatura, ocupa los poros que hay dentro de la estructura de armazón y, si el implante comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con un material biodegradable, también las áreas donde la estructura de armazón ya se haya degradado. Por lo tanto, un implante para ingeniería de tejidos puede proporcionar una estructura de armazón junto con la que crece el tejido conectivo y la vasculatura y con la que, si dicha estructura tridimensional de armazón del implante está hecha con un material biodegradable, es sustituida progresivamente por las propias estructuras del cuerpo. En este lecho preformado de tejido conectivo vascularizado, se puede realizar posteriormente la introducción de las células de trasplante.

En algunas realizaciones, dicho implante es un implante para crear tejido conectivo prevascularizado como zona receptora para el trasplante de células/tejido, preferiblemente para el trasplante de injertos de grasa libre. Tras la implantación de un implante apropiado en el cuerpo en una zona receptora deseada para el trasplante, el tejido, en particular, el tejido conectivo y la vasculatura, ocupa los poros que hay dentro de la estructura de armazón. (Si el implante es un implante que comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con un material biodegradable, el armazón se degrada paulatinamente tras realizar el implante, y el tejido, en particular, el tejido conectivo y la vasculatura, también ocupan las áreas donde el implante ya se haya degradado). Por lo tanto, el implante proporciona una estructura de armazón que proporciona la estructura junto con la que crece el tejido conectivo y la vasculatura. Posteriormente, las células/tejido deseados (como un injerto de grasa libre) pueden trasplantarse al lecho de tejido conectivo y vasos sanguíneos en la zona receptora.

Dicho implante es un implante de pecho para la reconstrucción de pecho y/o el aumento de pecho.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón comprende una pila de varias capas interconectadas, estando compuesta cada capa por una pluralidad de varillas, en la que

a) dichas varillas tienen una estructura en zigzag o serpenteante; o

b) las varillas de cada n-ésima capa de dicha pila de capas tienen una estructura en zigzag o serpenteante mientras que las varillas de todas las demás capas son varillas rectas,

siendo n un número entero en el rango de 2 a 5, preferiblemente de 2 a 3, siendo más preferiblemente 2; o c) cada capa comprende varillas que tienen una estructura en zigzag o serpenteante, en donde, preferiblemente, al menos 1/10, más preferiblemente, al menos 1/5, más preferiblemente, al menos 1/3, más preferiblemente, al menos 1/2 de las varillas de cada capa tiene una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que, preferiblemente, todas las otras varillas de dicha capa son varillas rectas; o

d) cada n-ésima capa de dicha pila comprende varillas que tienen una estructura en zigzag o serpenteante, en donde, preferiblemente, al menos 1/10, más preferiblemente, al menos 1/5, más preferiblemente, al menos 1/3, más preferiblemente, al menos 1/2 de las varillas de dicha n-ésima capa tienen una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que, preferiblemente, todas las otras varillas de cada n-ésima capa de dicha pila y las varillas de todas las otras capas son varillas rectas,

siendo n es un número en el rango de 2 a 5, preferiblemente de 2 a 3, siendo más preferiblemente 2; o e) 1/10, preferiblemente 1/5, más preferiblemente 1/3, más preferiblemente 1/2 de las capas de dicha pila son capas que comprenden varillas que tienen una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que, preferiblemente, las otras capas son capas que comprenden solo varillas rectas.

Cuando la presente solicitud se refiere a una "pila de varias capas", esto se refiere a una disposición donde las diversas capas, cuya superficie se extiende a lo largo de un eje X y un eje Y, están apiladas las unas sobre las otras a lo largo de un eje vertical Z. Cuando la presente solicitud se refiere a una "pila de varias capas interconectadas", esto significa que las capas individuales apiladas para formar la pila están conectadas físicamente entre sí.

Cuando la presente solicitud se refiere a una varilla que tiene una "estructura en zigzag", esto indica que la varilla tiene una serie de alteraciones en su longitud con giros o ángulos cortos pronunciados, en donde las zonas en las que se producen estas alteraciones en su longitud tienen una forma angular. Preferiblemente, dichas alteraciones en su longitud siguen un patrón regular. Preferiblemente, dichas alteraciones en su longitud indican ángulos de 90°. Los ejemplos de varillas con estructura en zigzag se muestran en la figura 8.

Cuando la presente solicitud se refiere a una varilla que tiene una "estructura serpenteante", esto indica que la varilla tiene una serie de alteraciones en su longitud con giros o ángulos cortos pronunciados, en donde las zonas en las que se producen estas alteraciones en su longitud tienen una forma redondeada. Preferiblemente, dichas alteraciones en su longitud siguen un patrón regular. Los ejemplos de varillas con estructura serpenteante se muestran en la figura 8.

Preferiblemente, cada una de dichas diversas capas interconectadas está compuesta por una pluralidad de varillas paralelas.

Preferiblemente, las capas de la pila están dispuestas de manera que las varillas paralelas de una determinada capa X y las varillas paralelas de la siguiente capa X+1 forman un ángulo de al menos 30°, preferiblemente de al menos 45°, más preferiblemente, de al menos 60°, más preferiblemente de 90°.

Como apreciará el experto en la materia, cuando dos líneas no paralelas se cruzan (y de manera similar, dos conjuntos no paralelos de varillas paralelas), se forman dos ángulos (que suman hasta 180°). Cuando la presente solicitud indica que las varillas paralelas de una determinada capa y que las varillas paralelas de la capa siguiente forman un ángulo determinado, el ángulo indicado se refiere al menor de los dos ángulos formados. En caso de una varilla/varillas con estructura en zigzag o serpenteante, el ángulo se mide con respecto al eje central de dicha varilla (que esencialmente es una curva lineal "óptimamente ajustada" a la longitud en zigzag o serpenteante de la varilla; véase la figura 8). Asimismo, si en cuanto a las varillas con estructura en zigzag o serpenteante, la presente solicitud indica que dichas varillas son "paralelas", lo que significa que los ejes centrales de estas varillas con estructura en zigzag o serpenteante son paralelas las unas con respecto a las otras.

Preferiblemente, dichas varillas con estructura en zigzag o serpenteante están conformadas de tal manera que el punto de cada giro dentro de dicha varilla, que es el más distante con respecto al eje central de dicha varilla (es decir, el punto más externo de cada punto de giro), tiene una distancia desde el eje central de dicha varilla de al menos 1/20, más preferiblemente, de al menos 1/10, más preferiblemente, de al menos 1/5 la distancia desde el eje central de dicha varilla hasta el eje central de la varilla paralela más cercana. Preferiblemente, dichas varillas con estructura en zigzag o serpenteante están formadas de tal manera que el punto de cada giro dentro de dicha varilla, que es el más distante con respecto al eje central de dicha varilla, tiene una distancia desde el eje central de dicha varilla de al menos 5 veces, más preferiblemente, de al menos 10 veces, más preferiblemente, de al menos 20 veces el diámetro de dicha varilla.

Preferiblemente, dichas varillas con estructura en zigzag y/o serpenteante están formadas de tal manera que la distancia entre el punto más externo de cada punto de giro de dicha varilla y el eje central de dicha varilla es, al menos, dos veces el diámetro de dicha varilla. Preferiblemente, dichas varillas con estructura en zigzag y/o serpenteante están conformadas de tal manera que al menos la mitad del volumen de cada varilla con estructura en zigzag/serpenteante queda ubicado por fuera de una varilla recta virtual con el mismo diámetro. Preferiblemente, los ángulos y serpenteos de dichas varillas están configurados con configuraciones repetitivas.

En algunas realizaciones, dicho implante tiene una estructura de armazón con una estructura de capa, como se muestra en la figura 9B, en la figura 9C o en la figura 9D de esta solicitud.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón comprende una pila de varias capas interconectadas, estando compuesta cada capa por una pluralidad de varillas paralelas, en donde las capas de dicha pila están dispuestas de modo que las varillas de cualquier capa X de la pila tienen una disposición perpendicular con respecto a las varillas de la capa posterior X+1, de modo que las varillas de cualquier capa X de la pila y las varillas de la capa siguiente a la capa posterior a dicha capa X (es decir, la capa X+2) son de nuevo paralelas entre sí, y en donde las varillas de la capa siguiente a la capa posterior a cualquier capa Y (es decir, la capa Y+2) están desviadas con respecto a las varillas de dicha capa Y una distancia de 1/m-veces la distancia entre las varillas paralelas de dicha capa Y, en donde m es un número entero que va del 2 al 5, preferiblemente del 2 al 3, más preferiblemente es el 2.

Como apreciará el experto en la materia, en la estructura tridimensional de armazón definida en el párrafo anterior, las varillas de la (2*m)-ésima capa posterior con respecto a una capa Y volverán a estar "en línea" con las varillas de la capa Y (siempre y cuando, por supuesto, la distancia entre las varillas individuales de dentro de la capa sean la mismas para la capa Y, la capa Y+2, la capa Y+4, etc.).

En varios ejemplos, la presente solicitud indica que las varillas de una capa A están "desviadas con respecto a las varillas de" otra capa B una determinada distancia. Esto se refiere a una situación en la que, bajo circunstancias en las que se apilan varias capas a lo largo de un eje vertical Z y donde las varillas de la capa A son paralelas a las varillas de la capa B, las varillas de la capa A no se colocan directamente por encima de las varillas de dicha capa B, sino que están despladas en paralelo dentro de la extensión de la capa A la distancia indicada (es decir, geométricamente, las varillas de la capa A no pueden llegar a una congruencia con las varillas de la capa B mediante su traslado a lo largo del eje Z, sino que para llevar a congruencia a las varillas de la capa A con las varillas de la capa B, sería necesaria una traslación a lo largo del eje X y/o del eje Y una determinada distancia además de la traslación a lo largo del eje Z).

Cuando la presente solicitud indica que las varillas de una capa A determinada están "en línea" con las varillas de otra capa B, significa que, bajo circunstancias en las que se apilan varias capas a lo largo de un eje vertical Z y donde las varillas de la capa A son paralelas a las varillas de la capa B, geométricamente, las varillas de la capa A llegan a una congruencia con las varillas de la capa B mediante su traslado a lo largo del eje Z.

Preferiblemente, las varillas de las capas de dicha pila son varillas rectas. Alternativamente las varillas de las capas de dicha pila o las varillas de cada n-ésima capa de dicha pila pueden tener una estructura en zigzag o serpenteante, como se ha descrito en las realizaciones anteriores, mientras que, preferiblemente, las varillas de todas las otras capas son varillas rectas.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón comprende una pila de varias capas interconectadas, estando compuesta cada capa por una pluralidad de varillas paralelas, en donde las capas de dicha pila se disponen de manera que las varillas paralelas de cualquier capa X de la pila y las varillas paralelas de la capa posterior a dicha capa X (es decir, la capa X+1) forman un ángulo de (180/n)°, en donde n es un número entero que va del 2 al 10, que preferiblemente es 2, y en donde las varillas de la n-ésima capa posterior con respecto a una determinada capa Y dentro de la pila (es decir, la capa Y+n) están desviadas con respecto a las varillas de dicha capa Y una distancia de 1/m veces la distancia entre las varillas paralelas de dicha capa Y, en donde m es un número entero que va del 2 al 5, preferiblemente del 2 al 3, más preferiblemente es el 2.

Como apreciará el experto en la materia, en la estructura tridimensional de armazón definida en el párrafo anterior, las varillas de dicha capa X y las varillas de la n-ésima capa posterior a dicha capa X (es decir, la capa X+n) volverán a ser paralelas las unas con respecto a las otras (así, la desviación estará dentro del plano de la capa en una dirección perpendicular a la dirección hacia la que se orientan las varillas paralelas de dicha capa). Asimismo, en la estructura tridimensional de armazón definida en el párrafo anterior, las varillas de la (n*m)-ésima capa posterior con respecto a una capa Y volverán a estar "en línea" con las varillas de la capa Y (es decir, las varillas de la capa Y y de la capa Y+(n*m) estarán en línea; siempre y cuando, por supuesto, la distancia entre las varillas individuales de dentro de la capa sean las mismas para la capa Y, la capa Y+n, la capa Y+2n, la capa Y+3n, etc.). Preferiblemente, n es un número entero que va del 2 al 6, más preferiblemente del 2 al 3, más preferiblemente es el 2.

Preferiblemente, las varillas de las capas de dicha pila son varillas rectas. Alternativamente las varillas de las capas de dicha pila o las varillas de cada n-ésima capa de dicha pila tienen una estructura en zigzag o serpenteante, como se ha descrito en las realizaciones anteriores, mientras que, preferiblemente, las varillas de todas las otras capas son varillas rectas.

En algunas realizaciones, dicho implante tiene una estructura de armazón como la mostrada en la figura 10B de más adelante.

Los implantes con un patrón de disposición convencional de armazones de ingeniería de tejidos tridimensionales fabricados por FDM utilizan varillas y riostras continuas. Dicho patrón de disposición limita la compresibilidad lateral. Mediante el uso del patrón de disposición definido en las realizaciones anteriores (es decir, una estructura tridimensional de armazón con capas que tienen varillas con una estructura en zigzag o serpenteante y/o con capas cuyas varillas presentan una desviación las unas con respecto a las otras), se consigue un control muy mejorado de las propiedades mecánicas del armazón, especialmente, de la elasticidad, rigidez, flexibilidad y compresibilidad. Mientras que en las estructuras de armazón tridimensional convencionales esas propiedades solo se pueden controlar mediante el uso de elastómeros como material del armazón, la estructura tridimensional de armazón según la invención puede estar diseñada con respecto a sus propiedades mecánicas incluso si se usan materiales rígidos o semirrígidos (como policaprolactona) para elaborar el armazón. Por lo tanto, un armazón de policaprolactona se puede ajustar a cualquiera de las necesidades específicas del tejido, desde huesos rígidos, pasando por cartílago elástico, hasta tejido conectivo comprimible. Como es evidente a partir de los datos mostrados en la figura 11 de más adelante, dichos armazones modificados son más flexibles, pueden soportar la misma presión que los armazones de control y presentar un abanico más amplio de deformaciones elásticas, en comparación con los armazones de control con un patrón de disposición convencional fabricado con los mismos parámetros.

Asimismo, en contraposición a la técnica convencional según la cual simplemente se usa un material elastomérico para la estructura tridimensional de armazón, las técnicas descritas anteriormente permiten diseñar con precisión las propiedades mecánicas de la estructura de armazón con respecto a las partes específicas del implante o ángulos específicos de carga mecánica. Por ejemplo, mediante la elección de varillas con una estructura en zigzag o serpenteante para las varillas de una determinada dirección, pueden diseñarse específicamente las características mecánicas de la estructura tridimensional de armazón (como la flexibilidad y la resistencia a la presión) para un ángulo en concreto, mientras que para otros ángulos, la estructura de armazón presentará otras características mecánicas distintas. Esto es especialmente importante para compensar las posibles debilidades y desequilibrios estructurales provocados por la presencia de huecos dentro de la estructura tridimensional de armazón y también reduce el riesgo de el propio implante sufra daños en un entorno móvil. Además se permite poder utilizar un implante como sustitución de una estructura semirrígida, tal como un tendón o articulación.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón está formada a partir de un biomaterial semirrígido, preferiblemente a partir de policaprolactona. En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón de dicho implante no está formada a partir de un biomaterial elastomérico.

En algunas realizaciones, dicha estructura tridimensional de armazón está formada a partir de un polímero con memoria de forma (SMP de “shape-memory polymer”). Preferiblemente, dicho polímero con memoria de forma vuelve a su forma permanente si su temperatura alcanza o sobrepasa la temperatura corporal. La temperatura corporal es de 37 °C. Alternativamente, dicho polímero con memoria de forma vuelve a su forma permanente si su temperatura alcanza o sobrepasa los 36 °C. Preferiblemente, dicha forma permanente es la forma que se desea que adopte el implante tras su implantación.

Tal y como se utiliza la expresión en el presente documento, un "polímero con memoria de forma" es un material polimérico que se puede deformar, pero que vuelve de su estado deformado (forma temporal) a su forma original (forma permanente) al alcanzar o sobrepasar una determinada temperatura (la "temperatura de activación"). Los polímeros con memoria de forma utilizados en la presente invención son materiales que se pueden deformar a temperatura ambiente, pero tras alcanzar o sobrepasar la temperatura de activación (es decir, la temperatura corporal de 37 °C; o, Alternativamente 36 °C) cambian su forma a una forma deseada.

Los implantes fabricados a partir de un material no flexible, tal como policaprolactona, pueden ser difíciles de usar para su implantación quirúrgica, ya que la inserción de un implante de este tipo requiere una gran incisión. Mediante el uso de una estructura de armazón de SMP, que vuelve a su forma original y permanente tras alcanzar la temperatura corporal (temperatura de activación de 37 °C) y que tiene una forma original y permanente correspondiente a la forma totalmente conformada que se desea que adopte el implante tras su implantación, resulta posible su implantación con una incisión más pequeña. La estructura de armazón de SMP del implante se deforma simplemente a temperatura ambiente para adoptar una forma que requiera una incisión más pequeña (en caso de un implante de pecho, por ejemplo, forma de disco) y se implanta en el cuerpo de una paciente. Cuando se implanta en el cuerpo, la temperatura de la estructura de armazón de SMP aumentará hasta alcanzar la temperatura corporal. Al alcanzar la temperatura corporal, que es la temperatura de activación del material SMP, el armazón de SMP vuelve a su forma original y permanente, que es la forma que se desea realmente que adopte el implante después de realizar la implantación (en caso de un implante de pecho, la forma curvada de un implante de pecho totalmente formado que, si se implanta en su forma extendida, requiere una incisión mucho más grande). Por lo tanto, un implante con una estructura de armazón de SMP permite que el cirujano reduzca la cantidad de daño que se hace en el tejido durante la implantación y permite así el uso de procedimientos mínimamente invasivos.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método de fabricación de un implante de pecho como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores, comprendiendo dicho método las siguientes etapas: a) proporcionar una estructura tridimensional de armazón, preferiblemente una estructura tridimensional de armazón hecha de un material biodegradable, comprendiendo dicha estructura tridimensional de armazón huecos;

b) proporcionar estructuras ocupadoras de espacio que están configuradas para impedir que tejidos y/o células individuales invadan el espacio que ocupan;

c) insertar dichas estructuras ocupadoras de espacio en dichos huecos, de tal modo que dichas estructuras ocupadoras de espacio rellenen dichos huecos, y fijar de manera desfijable dichas estructuras ocupadoras de espacio a dicha estructura tridimensional de armazón;

proporcionando así un implante.

Preferiblemente, dicho implante, dicha estructura tridimensional de armazón, dicho material biodegradable, dichos huecos, dichas estructuras ocupadoras de espacio y dicha fijación desfijable son tal y como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

Preferiblemente, dicha estructura tridimensional de armazón está formada mediante modelado por deposición fundida (fabricación con filamentos fundidos), sinterización láser o estereolitografía. Preferiblemente, dicha estructura tridimensional de armazón que comprende huecos se fabrica mediante la producción de una estructura tridimensional de armazón sin huecos y, posteriormente, se crean los huecos en dicha estructura tridimensional de armazón. Alternativamente, dicha estructura tridimensional de armazón que comprende huecos se fabrica mediante un procedimiento en el que, al construir la estructura tridimensional de armazón, no se forma ninguna estructura de armazón en áreas específicas de la estructura de armazón, de tal manera que tras completar el proceso de construcción, se obtiene una estructura tridimensional de armazón que comprende huecos.

Según un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una instrumento de extracción para extraer dichas estructuras ocupadoras de espacio de un implante según la invención, comprendiendo dicho instrumento de extracción una hoja para extirpar una estructura ocupadora de espacio, teniendo dicha hoja forma de hoja de punzón para biopsia con la misma forma y tamaño que la sección transversal de la estructura ocupadora de espacio que debe extraerse, comprendiendo dicho instrumento de extracción un aparato que permite agarrar la estructura ocupadora de espacio extirpada.

La hoja de punzón para biopsia con la misma forma y tamaño que la sección transversal de la estructura ocupadora de espacio permite un corte fácil y preciso de cualquier conexión/asociación entre las estructuras ocupadoras de espacio y la estructura de armazón del implante y/o tejido corporal, simplemente troquelando la estructura ocupadora de espacio de una manera ajustada. El aparato que permite agarrar la estructura ocupadora de espacio extirpada puede ser, por ejemplo, una pinza mecánica. Alternativamente la hoja conformada como hoja de punzón para biopsia puede conducir hacia un espacio hueco con forma ahusada. Tras troquelar la estructura ocupadora de espacio, la estructura ocupadora de espacio pasa por el espacio hueco y se queda ahí trabada, de modo que se extrae al retirar el instrumento de extracción del tejido.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende un implante según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una instrumento de extracción según se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo de extracción para la extracción de estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas de un implante según la invención, en donde dicho dispositivo de extracción comprende al menos un imán, preferiblemente, al menos un electroimán. Dicho dispositivo se puede utilizar para extraer estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas según el siguiente procedimiento: Un implante según la invención, que comprende estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas, se implanta en una zona deseada del cuerpo de una paciente. Cuando las estructuras ocupadoras de espacio deben extraerse de nuevo para crear espacios huecos para introducir células de trasplante, se realizan pequeñas incisiones en la piel suprayacente, en el tejido corporal y, si aún está presente, en la estructura de armazón (biodegradable) en las posiciones específicas donde residen las estructuras ocupadoras de espacio, abriendo así camino para extraer las estructuras ocupadoras de espacio. Entonces, el dispositivo de extracción es introducido en la orientación adecuada en el área, acercando el al menos un (electro)imán a las estructuras ocupadoras de espacio, preferiblemente haciendo que esté en contacto directo. Si dicho al menos un imán es un electroimán, se enciende en este momento. Las fuertes fuerzas magnéticas ejercidas por dicho al menos un (electro)imán atraen las estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas, de modo que quedan fijadas a dicho al menos un (electro)imán. Al retirar el dispositivo de extracción del cuerpo de la paciente, las estructuras ocupadoras de espacio se mueven junto con el dispositivo de extracción y son extraídas de su posición original y del cuerpo de la paciente.

Como apreciará el experto en la materia, para un rendimiento óptimo, las posiciones de dicho al menos un (electro)imán dentro del dispositivo de extracción y la posición de las estructuras ocupadoras de espacio dentro del implante tienen que corresponderse, garantizando así que dicho al menos un (electro)imán esté en la posición ideal para ejercer fuerzas magnéticas sobre las estructuras ocupadoras de espacio.

Preferiblemente, dicho dispositivo de extracción es un dispositivo de extracción para extraer las estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas de un implante de pecho.

Preferiblemente, dicho dispositivo de extracción tiene una forma que encaja en los contornos de dicho implante. Por ejemplo, el dispositivo de extracción tendrá la forma hemisférica de un implante de pecho. Esto garantiza que el dispositivo de extracción encaje bien en el implante y, por tanto, asegura que se minimiza la distancia entre dicho al menos un (electro)imán del dispositivo de extracción y las estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas dentro del implante, preferiblemente, se consigue el contacto directo entre dicho al menos un (electro)imán dentro del dispositivo de extracción y las estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas dentro del implante, para así maximizar las fuerzas magnéticas ejercidas.

En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo de guiado, que proporciona información a un cirujano durante el procedimiento en el que se introducen células de trasplante en los espacios huecos creados tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio de un implante, según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, en donde dicho dispositivo de guiado encaja en los contornos del implante, en donde dicho dispositivo de guiado comprende marcas y/u orificios guía que están alineados espacial y angularmente con los espacios huecos creados tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio.

En algunas realizaciones, las áreas del dispositivo de guiado directamente cercanas a cada una de las marcas u orificios guía están grabadas o estampadas con información que detalla la profundidad aproximada del hueco subyacente, lo que impide que la jeringa se introduzca demasiado al tiempo que se garantiza que las células de trasplante y/o el tejido sean depositadas a tanta profundidad como sea posible dentro del implante.

Cuando la presente solicitud indica que un orificio guía de un dispositivo de guiado está "espacial y angularmente alineado" con un espacio hueco creado al extraer la estructura ocupadora de espacio, esto significa que el orificio guía tiene una ubicación y orientación dentro del dispositivo de guiado con las que, si el dispositivo de guiado llega hasta una posición y orientación apropiada sobre la zona de implante, el orificio guía queda alineado con dicho espacio hueco, de modo que forma espacialmente una extensión de dicho espacio hueco (es decir, el orificio guía y el espacio hueco forman un canal continuo). Dicha configuración del orificio guía garantiza que el espacio hueco puede alcanzarse con una aguja hueca insertada a través del orificio guía.

Preferiblemente, dicho dispositivo de guiado comprende un aparato para colocar apropiadamente el dispositivo de guiado (es decir, un elemento que permite la colocación del dispositivo de guiado en la zona de implantación, de modo que se alineen los orificios guía del dispositivo de guiado y los espacios huecos del implante). Por ejemplo, dicho elemento puede comprender o consistir en una o más extensiones tridimensionales que coincidan con hendiduras correspondientes del implante, proporcionando así una guía que garantice la colocación y orientación apropiadas y no ambiguas del dispositivo de guiado en la zona de implantación.

Preferiblemente, dichos orificios guía alcanzan completamente dicho dispositivo de guiado.

En algunas realizaciones, dicho dispositivo de guiado tiene forma de cono. Preferiblemente, dichos orificios guía se extienden a través de dicho dispositivo de guiado con forma de cono desde la punta de la base del cono. Preferiblemente, dichos orificios guía tienen una posición y orientación dentro de dicho dispositivo de guiado que, con la colocación apropiada de dicho dispositivo de guiado, dichos orificios guía se alinean con los espacios huecos creados tras extraer dichas estructuras ocupadoras de espacio de dicho implante, de modo que cada orificio guía forma espacialmente una extensión de un espacio hueco (de forma que el orificio guía y el espacio hueco forman un canal continuo). Tal configuración del dispositivo de guiado y de los orificios guía garantiza que cada espacio hueco dentro del implante se pueda alcanzar con una aguja hueca insertada a través de la abertura en la punta del dispositivo de guiado con forma de cono. Los orificios guía pueden ser rectos o curvos. Una cánula plástica flexible se puede usar para inyectar las células de trasplante a través de un orificio guía curvo.

Preferiblemente, dicho dispositivo de guiado proporciona información acerca de la dirección y/o profundidad de los espacios huecos y/o el número de inyecciones (o deposiciones de grasa) necesarias.

Para utilizar el dispositivo de guiado durante el procedimiento para introducir células de trasplante en los espacios huecos creados tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio de un implante, tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio del implante, el dispositivo de guiado se coloca sobre la parte superior de la zona donde se implantó el implante (es decir, en la parte superior de la piel que está por encima del implante con los espacios huecos). El dispositivo de guiado puede tener forma de cono, extendiéndose los orificios guía a través del dispositivo de guiado desde la punta hasta la base del dispositivo de guiado con forma de cono, teniendo los orificios guía una alineación angular, de modo que, con la colocación apropiada del dispositivo de guiado, cada orificio guía forma espacialmente una extensión de un espacio hueco de dentro del implante. La colocación apropiada del dispositivo de guiado se puede garantizar con un mecanismo de obturación, es decir, el dispositivo de guiado puede comprender, por ejemplo, una o más extensiones que se extienden desde la base del dispositivo de guiado con forma de cono, el implante tiene cavidades correspondientes y, bien por la forma de las extensiones/cavidades (por ejemplo, la forma de un triángulo con lados desiguales), bien por la orientación de las diferentes extensiones/cavidades las unas con respecto a las otras, se garantiza que la inserción de las extensiones en las cavidades permita una colocación exacta y clara del dispositivo de guiado. Las células de trasplante pueden introducirse, por ejemplo, en los espacios huecos de dentro del implante por medio de una jeringa conectada a una aguja hueca en su punta o una cánula plástica flexible. La aguja hueca se inserta a través de la abertura de la punta del dispositivo de guiado con forma de cono. Aunque la propia aguja hueca es lo suficientemente fina para entrar en los orificios guía, la jeringa es demasiado gruesa y, por tanto, no puede entrar en los orificios guía. Debido a su orientación angular específica, los orificios guía garantizan que el cirujano conozca el ángulo óptimo para insertar la aguja hueca en el espacio hueco. Asimismo, mediante el uso de una aguja hueca con una longitud que está justo por debajo de la longitud combinada del respectivo orificio guía más la longitud del espacio hueco alineado con este, se puede garantizar que, tras insertar la aguja hueca a través del orificio guía y hasta el espacio hueco, la aguja hueca casi alcanza el fondo del espacio hueco sin tocarlo. Por lo tanto, el dispositivo de guiado proporciona información al cirujano acerca de qué orientación y a qué profundidad tiene que insertarse la aguja hueca para introducir las células de trasplante en los espacios huecos.

Un método para la reconstrucción de tejido en el cuerpo de una paciente (sin formar el método parte de la invención), comprende las siguientes etapas en orden:

a) Implantar un implante que comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con material biodegradable en dicho cuerpo de dicha paciente en la zona pensada para reconstruir el tejido;

b) tras un período de tiempo suficiente para permitir que el tejido conectivo y/o la vasculatura de la receptora penetren en dicha estructura tridimensional de armazón y/o ocupen el espacio que ocupaba dicha estructura tridimensional de armazón en el momento de la implantación, preferiblemente tras 6-8 semanas, se introducen las células de trasplante en la zona pensada para reconstruir el tejido.

Preferiblemente, dicha estructura tridimensional de armazón de dicho implante implantado en la etapa a) no comprende huecos.

Preferiblemente, dicha paciente, dicho implante, dicha estructura de armazón, dicho material biodegradable, dichas células de trasplante y dichos huecos son tal y como se define en cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente o más adelante.

En un octavo aspecto, la presente invención se refiere a un método para reconstruir el tejido del cuerpo de una paciente, que comprende las siguientes etapas en orden:

a) implantar en dicho cuerpo de dicha paciente, en la zona destinada a la reconstrucción del tejido, un implante que comprende una estructura tridimensional de armazón, preferiblemente una estructura tridimensional de armazón hecha con un material biodegradable, en donde dicha estructura tridimensional de armazón comprende huecos y en donde dichos huecos están rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están fijadas de manera desfijable a dicha estructura tridimensional de armazón, y que están configuradas para impedir la irrupción del tejido y/o de las células individuales en dichos huecos;

b) tras un período de tiempo de incubación suficiente para permitir que el tejido conectivo y/o la vasculatura de la receptora penetren en la estructura de armazón y/o, en caso de que la estructura tridimensional de armazón esté hecha con un material biodegradable, para invadir el espacio que ocupaba la estructura de armazón biodegradable en el momento de la implantación, retirar las estructuras ocupadoras de espacio de dichos huecos de la estructura de armazón (biodegradable) (o del tejido que ha sustituido a la estructura de armazón biodegradable durante el período de tiempo de incubación), creando así espacios huecos que no están rellenos de las estructuras ocupadoras de espacio;

c) introducir células de trasplante en los espacios huecos que no están rellenos con las estructuras ocupadoras de espacio creadas en la etapa b).

Preferiblemente, dicho implante, dicha estructura tridimensional de armazón, dicho material biodegradable, dichos huecos, dichas estructuras ocupadoras de espacio y dicha fijación extraíble son tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

Preferiblemente, dicho período de tiempo de incubación se encuentra en el intervalo de 4 a 12 semanas, más preferiblemente, en el intervalo de 6 a 8 semanas.

Preferiblemente, dicha paciente es una paciente que necesita una reconstrucción de tejido.

En algunas realizaciones, dicha paciente es un mamífero, preferiblemente un humano.

En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son células de mamífero, preferiblemente células humanas. Como apreciará el experto en la materia, para evitar las reacciones inmunitarias contra las células rechazadas, las células rechazadas deberían ser preferiblemente de la misma especie que la paciente y, preferiblemente, ser lo suficientemente cercanas genéticamente a las células de la paciente para evitar un (fuerte) rechazo por parte del sistema inmunitario de la paciente.

El término "células de trasplante", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a células de un tipo celular deseado (o una combinación de células de varios tipos celulares distintos deseados) que se introducen para la reconstrucción de tejido en la zona en la que se desea reconstruir el tejido. Como se describe anteriormente, en el contexto de la presente invención, las células de trasplante se suministrarán normalmente en la zona para reconstrucción de tejido introduciéndolas en los espacios huecos tras extraer las estructuras ocupadoras de espacio. Las células de trasplante pueden ser células madre (multi o unipotenciales), células progenitoras (también denominadas células precursoras) o células (totalmente) diferenciadas. El término incluye células individuales (es decir, células que no están físicamente unidas entre sí) y grupos de células que están físicamente unidas entre sí (como células dispuestas en un tejido). En algunas realizaciones, el término solo se refiere a células individuales y no se refiere a grupos de células que estén unidas físicamente entre sí. En algunas realizaciones, el término solo se refiere a grupos de células que están físicamente unidas entre sí y no se refiere a células individuales. Las células de trasplante pueden ser células trasplantadas desde una zona distinta dentro del cuerpo de la misma persona o células que se trasplantan desde el cuerpo de una persona distinta al o la paciente, o pueden ser células producidas fuera de un organismo vivo, por ejemplo, en un sistema de cultivo celular/de tejido.

En algunas realizaciones, las células de trasplante son células diferenciadas. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "célula diferenciada" se refiere a una célula que tiene una función y forma especializadas (por ejemplo, células de grasa, células musculares, etc.). Las células diferenciadas no tienen potencial de célula madre y, por tanto, carecen de potencial para autorrenovarse y diferenciarse adicionalmente. Los ejemplos de células diferenciadas incluyen células epidérmicas, células parenquimales pancreáticas, células del conducto pancreático, células hepáticas, glóbulos sanguíneos, células del músculo cardíaco, células de músculos esqueléticos, osteocitos, miocitos, neuronas, células del endotelio vascular, células de pigmento, células de músculos lisos, adipocitos, células óseas, condrocitos y otros.

En algunas realizaciones, las células de trasplante son cardiomiocitos, células obtenidas del páncreas o condrocitos. En algunas realizaciones, las células de trasplante son una mezcla de células obtenidas por lipoaspirado. Una mezcla de células obtenidas por lipoaspirado puede ser preparada e introducida en la zona de reconstrucción tal y como se indica: Se realiza una incisión muy pequeña en la zona desde la que debe obtenerse la grasa y esta se aspira utilizando una aguja roma con varias perforaciones y un aspirador especial. Esta grasa se filtra para separar la sangre, el aceite y la anestesia local de las células de grasa. La zona donde deben introducirse las células se inyecta con una cantidad mínima de anestesia(s) local(es), y después, se inyectan las células de grasa con cánulas muy finas. Solo se inyecta una cantidad muy pequeña de grasa con cada paso de la cánula. De esta manera, la grasa injertada estará en oposición directa a los tejidos circundantes y, así, a muy poca distancia de los vasos sanguíneos nutritivos. De esta forma, la supervivencia de los injertos de grasa se maximiza.

En algunas realizaciones, las células de trasplante son células precursoras. Una "célula precursora", según se utiliza en el presente documento, se refiere a una célula sin diferenciar o diferenciada parcialmente que tiene la capacidad de diferenciarse en un tipo celular determinado o de adquirir la capacidad de llevar a cabo una función específica. Por lo tanto, el término se refiere a células monopotenciales sin diferenciar o a células parcialmente diferenciadas que son precursoras de un determinado linaje celular. Entre los ejemplos de células precursoras están los timocitos, megacarioblastos, promegacariocitos, linfoblastos, células precursoras de la médula ósea, normoblastos, angioblastos (células precursoras endoteliales), osteoblastos, mioblastos esqueléticos, células progenitoras mieloides, células satélites halladas en los músculos y progenitores neurales amplificadores del tránsito.

En algunas realizaciones, las células de trasplante son células precursoras obtenidas a partir de tejido adiposo (APC), células precursoras obtenidas de la médula ósea, células precursoras obtenidas del periostio y células precursoras obtenidas del cordón umbilical.

En algunas realizaciones, dicho implante es un implante para la reconstrucción de tejidos y las células de trasplante son células del tejido que debe reconstruirse o células precursoras de las células del tejido que debe reconstruirse. Las células de trasplante utilizadas en la presente invención pueden tener origen autólogo con respecto a dicha paciente (de propio origen) o de origen heterólogo con respecto a dicha paciente (de origen no propio). En vista de las posibles reacciones de rechazo inmunitarias, se prefieren las células de origen autólogo. Si las reacciones de rechazo no causan problemas, se pueden emplear las células de origen heterólogo.

Las células de trasplante pueden ser singénicas (genéticamente idénticas) o alogénicas (genéticamente distintas). En vista de las posibles reacciones de rechazo inmunitarias, se prefieren las células singénicas. Si las reacciones de rechazo no causan problemas, se pueden emplear células alogénicas, preferiblemente células alogénicas que sigan siendo lo suficientemente compatibles genética e inmunológicamente para permitir el trasplante (es decir, que no se produzca una fuerte reacción de rechazo inmunitaria).

En algunas realizaciones, dichas células de trasplante se seleccionan de modo que no sean rechazadas por el sistema inmunitario de dicha paciente. En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son células autólogas con respecto a dicha paciente. En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son células de dicha paciente u obtenidas a partir de dicha paciente. En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son singénicas con respecto a dicha paciente.

En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son células heterólogas con respecto a dicha paciente. En algunas realizaciones, dichas células de trasplante son alogénicas con respecto a dicha paciente.

Se divulga un método para extraer las estructuras ocupadoras de espacio del cuerpo de una paciente (sin ser el método parte de la invención), en donde dichas estructuras ocupadoras de espacio se introdujeron en el cuerpo de dicha paciente como estructuras ocupadoras de espacio que formaban parte de un implante según se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, y en donde dicho método supone la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio con una instrumento de extracción según se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

Se divulga un método para extraer estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas del cuerpo de una paciente (sin ser el método parte de la invención), en donde dichas estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas se introdujeron en el cuerpo de dicha paciente como estructuras ocupadoras de espacio que formaban parte de un implante según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y en donde dicho método supone la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio con un dispositivo de extracción según se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

Breve descripción de las figuras

A continuación, se describirá la invención haciendo referencia a las figuras adjuntas, en donde:

Figura 1 muestra dos realizaciones de ejemplo de la presente invención en donde el implante según la invención es un implante de pecho. (A) Ejemplo de un implante de pecho según la invención, en el que los huecos están interconectados entre sí y dispuestos con una orientación geométrica y convergente que diverge radialmente desde un origen. (B) Ejemplo de un implante de pecho según la invención, en el que los huecos no están interconectados y dispuestos con una orientación geométrica no convergente (en este caso, paralela).

Figura 2 muestra una realización de la invención en la que el implante es un implante de pecho, así como las representaciones esquemáticas de las etapas durante el uso de un implante de ese tipo. (A) Vista angular (izquierda) y vista lateral (derecha) de un implante de pecho según la invención, en donde los huecos no están interconectados y dispuestos en paralelo (es decir, en una orientación geométrica no convergente). (B) Extracción de las estructuras ocupadoras de espacio del implante, en este caso, troquelando (izquierda) y posteriormente extrayendo (derecha) las estructuras ocupadoras de espacio del implante con una instrumento de extracción especial. (C) Introducción de las células de trasplante en el espacio hueco resultante sin rellenar con una estructura ocupadora de espacio, en este caso, mediante lipollenado (es decir, la introducción de tejido graso) por inyección con jeringa. Izquierda: hacer que la jeringa haga contacto con la zona de inyección. Derecha: el hueco se ha llenado con tejido graso.

Figura 3 Representación de ejemplo de la preparación y uso de un implante según la invención, en este caso, un implante de pecho con huecos interconectados en una disposición convergente, rellenos con estructuras ocupadoras de espacio compresibles. (A, B) Las estructuras ocupadoras de espacio se rellenan con un líquido o hidrogel (A: estado inicial; B: estado final). (C) El implante se ha implantado en el cuerpo de la paciente en la zona deseada para reconstruir el pecho. (D, E) Extracción del líquido o hidrogel de las estructuras ocupadoras de espacio compresibles por medio de aspiración con jeringa (D: estado inicial; E: estado final), lo que hace que las estructuras ocupadoras de espacio se plieguen y facilita su posterior extracción. (F, G) Inyección de las células de trasplante (en este caso, de grasa aislada de una zona donante dentro de la paciente) en los espacios huecos no rellenos con las estructuras ocupadoras de espacio (F: estado inicial; G: estado final).

Figura 4 Muestra el principio de un implante hecho con un polímero con memoria de forma mediante el ejemplo de un armazón de un implante de pecho. (A) Armazón de implante de pecho completamente formado hecho a partir de un polímero con memoria de forma (la forma totalmente formada es la forma original y permanente a la que vuelve el implante tras alcanzar la "temperatura de activación" de 37 °C). (B) Vista lateral de la forma de disco deformada del armazón de implante de pecho hecha con un material de SMP a temperatura ambiente.

Figura 5 Muestra las representaciones esquemáticas de las diferentes fases durante la implantación de un armazón de implante de pecho hecho con un polímero con memoria de forma. (A) Antes (izquierda) y justo en el momento de implantación (derecha) en la zona de reconstrucción, el armazón tiene la forma con disco deformada que puede adoptar a temperatura ambiente. (B) Tras alcanzar la temperatura corporal (37 °C), el armazón vuelve a su forma original y permanente, es decir, la forma totalmente formada de un implante de pecho.

Figura 6 muestra una realización de un dispositivo de extracción para extraer las estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas de un implante según la invención, en una vista lateral angular (A) y en una vista inferior angular (B).

Figura 7 Muestra el principio de elaboración de un patrón de disposición convencional, tal y como se usa normalmente en los armazones de los implantes.

Figura 8 Muestra ejemplos de distintos tipos de varillas que, según la invención, se pueden emplear para la formación de armazones de implante tridimensionales. (A) Varilla recta. (B, C) Ejemplos de varillas con una estructura en zigzag regular. (D, E) Ejemplos de varillas con una estructura serpenteante.

Figura 9 Muestra distintos patrones de disposición para los armazones tridimensionales de implantes según la invención.

Figura 10 muestra vistas laterales esquemáticas de los armazones tridimensionales con un patrón de disposición convencional sin desviación (A) y con un patrón de disposición de ejemplo según la invención, en el que cada capa alterna está desviada una determinada distancia (B).

Figura 11 Muestra la curva de presión frente a la de carga de (A) un armazón tridimensional convencional con varillas rectas, (B) un armazón tridimensional según la invención con varillas con una estructura serpenteante, (C) un armazón tridimensional convencional sin desviación y (D) un armazón tridimensional según la invención que presenta una desviación.

Figura 12 Muestra el principio del método para la reconstrucción de tejido en el cuerpo de una paciente según el séptimo aspecto de la invención, que ilustra el concepto global de prevascularización e inyección diferida de grasa. En primer lugar se implanta un armazón vacío en la región del pecho sin añadir células o factores de crecimiento. Durante las siguientes 2-3 semanas, el tejido conectivo y la vasculatura ocupan el volumen del armazón, formando un lecho de capilares dentro de los poros. Después, se inyecta la grasa en los poros del armazón. Debido a la presencia del lecho vascular creado, este permitirá que la grasa permanezca estable en las zonas de implantación.

Figura 13 (A) Muestra una micrografía electrónica de barrido del armazón utilizado en el Ejemplo 1, que muestra las riostras, los poros y las interconexiones entre poros. (B-F) Proceso de implantación de los armazones según se describe en el Ejemplo 1. (B) Procedimiento de liposucción cerca de la incisión media abdominal. (C, D) Proceso de inyección de grasa en los poros del armazón colocado en el grupo de solo lipoaspirado. (C) Muestra un armazón vacío, mientras que (D) muestra un armazón completamente lleno. (E) Muestra el proceso de inyección de grasa en los armazones del grupo de prevascularización+lipoaspirado. Los armazones se colocan vacíos en la zona de implantación y, 2 semanas después, se inyecta la grasa en los poros del armazón mientras este permanece implantado. (F) La forma final de los armazones se adapta totalmente a la forma natural del pecho. Las propiedades físicas y mecánicas de los armazones utilizados se muestran en el Ejemplo 1. Figura 14 Muestra las imágenes de explantación tomadas del Ejemplo 1 descrito más adelante, que muestran la integración de los TEC (artefactos de ingeniería de tejidos) en el tejido receptor. La flecha en el panel A señala un vaso sanguíneo principal que suministra sangre al TEC. (D, G) Muestra el grupo de solo armazón vacío, (E, H) muestra el grupo de solo lipoaspirado, (F, I) muestra el grupo de prevascularización+lipoaspirado. Todos los armazones muestran una buena integración con los tejidos de la receptora y se observaron cualitativamente sobre todos los armazones grandes áreas de grasa (indicadas con un ) y de vascularización (indicadas con fl).

Figura 15 (IZQUIERDA) Muestra las imágenes representativas que muestran una tinción de hematoxilina y eosina del tejido explantado del grupo de armazón vacío (capas superficiales) del Ejemplo 1. La mayor parte del tejido se puede identificar como tejido conectivo y colágeno con solo unos fragmentos muy pequeños de tejido graso. Figura 15 (DERECHA) Muestra las imágenes representativas que muestran una tinción de hematoxilina y eosina del tejido explantado del grupo de armazón vacío (capas profundas) del Ejemplo 1. El tejido adiposo solo se observa en los bordes del artefacto y no en las regiones centrales del armazón. Las estructuras linfáticas (panel derecho, marcadas con flechas) también se observaron en todos los grupos, localizadas principalmente cerca de las hebras del armazón.

Figura 16 (IZQUIERDA) Muestra las secciones teñidas con hematoxilina y eosina del grupo de solo lipoaspirado (capas superficiales) del Ejemplo 1. En general, en este grupo se observó un porcentaje mayor de tejido graso en comparación con el área de tejido total y en comparación con el grupo de armazón vacío. Figura 16 (DERECHA) Muestra las secciones teñidas con hematoxilina y eosina del grupo de solo lipoaspirado (capas profundas) del Ejemplo 1. Las capas más profundas del armazón mostraron menos áreas de tejido adiposo relativas y menores niveles de vascularización. Figura 17 (IZQUIERDA) Muestra las secciones teñidas con hematoxilina y eosina del grupo de prevascularización+lipoaspirado (capas superficiales) del Ejemplo 1. Este grupo mostró la mayor acumulación de tejido adiposo intercalada entre el tejido conectivo. La morfología del tejido también mostró similitudes con el tejido nativo. Figura 17 (DERECHA) Muestra las secciones teñidas con hematoxilina y eosina del grupo de prevascularización+lipoaspirado (capas profundas) del Ejemplo 1. El área de tejido adiposo fue la mayor de entre todos los demás grupos. Las regiones de tejido adiposo parecían estar mejor conectadas entre sí y formaron estructuras interconectadas.

Figura 18 Muestra las micrografías teñidas con hematoxilina y eosina representativas de las regiones en torno a las hebras del armazón, que muestran reacciones granulomatosas leves no específicas. (A) Muestra el grupo de solo armazón vacío, (B) muestra el grupo de solo lipoaspirado, (C) muestra el grupo de prevascularización+lipoaspirado. Las cabezas de las flechas señalan a los macrófagos.

Figura 19 Muestra las imágenes que representan las secciones de tejido teñidas con tricrómico de Masson y obtenidas del Ejemplo 1. En la tinción con tricrómico de Masson, el color verde indica las fibras de colágeno, el rojo indica las fibras musculares y el marrón oscuro muestra los núcleos celulares. (A, D) muestran el grupo de armazón vacío, (B, E) muestran el grupo de prevascularización+lipoaspirado, (C, F) muestran el grupo de solo lipoaspirado. Además del tejido adiposo, la mayor parte del tejido que rellenaba los poros del implante consistía en tejido conectivo. También se detectó tejido muscular liso que revestía las hebras del armazón. Estas capas de músculo liso presentaron el mayor grosor en el caso del grupo de prevascularización+lipoaspirado. (G) Gráfica de columnas que muestra el área de tejido adiposo con respecto al área de tejido total durante 24 semanas. El grupo de solo armazón de control negativo tuvo el área de tejido adiposo relativa más baja (8,31 %±8,94), significativamente menor que la del grupo de solo lipoaspirado (39,67 %±2,04) y la del grupo de prevascularización+lipoaspirado (47,32 %±4,12), y también en comparación con la del tejido mamario nativo (44,97 %±14,12) (p<0,05, p<0,01 y p<0,01 respectivamente). No se observaron diferencias significativas estadísticamente en el área de tejido adiposo relativa entre los grupos de tejido mamario nativo, solo lipoaspirado y prevascularización+lipoaspirado. (H) Gráfica que muestra la densidad de los vasos sanguíneos en las secciones de tejido de los distintos grupos. La mayor densidad de vasos sanguíneos se observó en el grupo de prevascularización+lipoaspirado (38,01/mm2±2,02), no obstante, la densidad no fue significativamente mayor estadísticamente que la de los grupos de solo armazón (33,13/mm2±12,03), solo lipoaspirado (26,67/mm2±1,6) o del tejido mamario de control (35,45/mm2±1,93). (I) Histograma que muestra la distribución de las células adiposas según el área de superficie celular. En todos los grupos, los histogramas se sesgaron hacia la derecha, lo que sugirió que la mayoría de las áreas de superficie de las células adiposas se encontraba en el intervalo de 100-700 pm2. La distribución de los tamaños celulares en el tejido mamario de control fue considerablemente distinta en comparación con los otros grupos: encontrándose el mayor porcentaje de células en un intervalo de 100-200, 300-400 y 500-600 pm2. Los grupos de armazón vacío y de solo lipoaspirado presentaron un número reducido de células adiposas, cuyas áreas de superficie fueron de más de 800 pm2; sin embargo, el grupo de prevascularización+lipoaspirado mostró una distribución más igualitaria con un número significativamente mayor de células con un área de superficie mayor de 1000 pm2. (J) Gráfica de columnas agrupadas que muestra la composición de tejido en la semana 24 de varios grupos. Los TEC del grupo de armazón vacío contenían 4,99 cm3 (±2,71) estimados de tejido adiposo, los TEC del grupo de solo lipoaspirado contenían 23,85 cm3 (±1,22) estimados de tejido adiposo, mientras que los TEC del grupo de prevascularización+lipoaspirado contenían 28,391 cm3 (±2,48) estimados de tejido adiposo. (K) Gráfica de columnas que muestra el aumento de los pliegues en el volumen de tejido adiposo en comparación con el volumen de lipoaspirado inicial inyectado (4 cm) en los grupos de solo lipoaspirado y de prevascularización+lipoaspirado. El grupo de prevascularización+lipoaspirado presentó un aumento mayor de los pliegues en el volumen de tejido adiposo (6,1±0,62) en comparación con el grupo de solo lipoaspirado (4,95±0,31); no obstante, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,143).

Figura 20 Muestra las secciones teñidas con hematoxilina y eosina de tejido mamario de control sin tratar (tejido mamario sano, sin implantación de armazón o aplicación del lipoaspirado).

Figura 21 Muestra un pecho fabricado conformado con un armazón que contiene huecos y estructuras ocupadoras de espacio y la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio. (A) Pecho fabricado conformado con un armazón hecho con ácido poliláctico biodegradable (el material blanco en la figura 21), que contiene regiones sólidas de baja porosidad hechas con ácido poliláctico con un tinte negro (es decir, las estructuras ocupadoras de espacio, que se ven como puntitos negros en la figura 21A). Las estructuras ocupadoras de espacio tenían, básicamente, un 0 % de porosidad y estaban fijadas holgadamente al cuerpo principal del armazón (0,4 mm de hueco entre el cuerpo principal y las estructuras ocupadoras de espacio). (B) Una herramienta de corte para troquelar las regiones de baja porosidad e integridad mecánica (es decir, para extraer las estructuras ocupadoras de espacio del armazón). Mientras que por motivos ilustrativos, la figura 21B muestra el procedimiento de extracción con el armazón por fuera del cuerpo de un paciente, también se utiliza el mismo procedimiento de troquelado de las estructuras ocupadoras de espacio en un armazón que se haya implantado en el cuerpo. (C) El espacio hueco que deja la extracción de las regiones de baja porosidad (destacado con el círculo) se puede utilizar para el lipollenado.

Figura 22 Muestra (PARTE SUPERIOR) imágenes fotográficas de armazones que contienen espacios huecos (sin implantación) (IZQUIERDA) y con tejido adiposo inyectado en los espacios huecos (DERECHA). (PARTE INFERIOR) Sección teñida con hematoxilina y eosina de un armazón explantado tras 6 meses de implantación en un cerdito enano. El recuadro de la parte superior izquierda es un recorte del área que rodea un hueco seleccionado aleatoriamente y relleno de tejido adiposo (el tejido adiposo está rodeado). El área correspondiente en la sección histológica, también rodeada, muestra el tejido adiposo sano bien vascularizado en el sitio de inyección sin signos de necrosis.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Con el fin de facilitar que se comprendan los principios de la invención, a continuación se hará referencia a las realizaciones preferidas y se utilizará un lenguaje específico para describirlas. No obstante, se entenderá que no se pretende limitar el alcance de la invención de esta manera, de modo que dichas alteraciones y modificaciones adicionales del dispositivo y los métodos, y cualquier otra aplicación adicional de los principios de la invención, como se ilustra en el presente documento, se contemplan como se le ocurrirían normalmente ahora o en un futuro a un experto en la materia con el que se relaciona la invención.

Asimismo, debe entenderse que las características y ventajas descritas con respecto a un aspecto de la invención también pueden traer consigo otros aspectos de la invención.

La figura 1 muestra dos realizaciones de ejemplo de los implantes según la presente invención. Ambas realizaciones representadas son implantes de pecho cuya forma general está formada a partir de una estructura tridimensional de armazón hecha con material biodegradable o material no biodegradable. Como se observa en la figura 1, en ambas realizaciones, la estructura tridimensional de armazón comprende huecos que se rellenan con estructuras ocupadoras de espacio.

En la realización de la figura 1A, los huecos están interconectados entre sí y dispuestos en una orientación geométrica convergente que diverge radialmente desde un origen. La entrada a través del origen de la estructura con huecos (desde la parte superior del implante, tal y como se ilustra) permite acceder a todos los huecos de la estructura con huecos, por ejemplo, para introducir las células de trasplante tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio. Asimismo, esta disposición también puede permitir rellenar, a través de un solo punto de acceso, una estructura ocupadora de espacio compresible con líquido o hidrogel durante la preparación de un implante con estructuras ocupadoras de espacio compresibles, para así aspirar el líquido o hidrogel de las estructuras ocupadoras de espacio compresibles a través de un solo punto de acceso o para extraer las estructuras ocupadoras de espacio a través de una sola incisión en el punto de origen. Por lo tanto, en varios aspectos, esta disposición permite simplificar las etapas que se llevan a cabo para utilizar el implante y minimizar los traumatismos causados en la paciente durante los procedimientos quirúrgicos.

La realización específica de la figura 1A incluye además un "tirador" (ilustrado en la parte superior del implante) que el cirujano o cirujana puede utilizar para extraer todo el conjunto de estructuras ocupadoras de espacio después de que él/ella haya aspirado el líquido o hidrogel y de que las estructuras ocupadoras de espacio se hayan plegado. El tirador ayuda al cirujano o cirujana a sacar el conjunto plegado del armazón y del cuerpo del paciente. También se contemplan otras formas de tirador distintas a la conceptualizada y mostrada en la figura 1A.

En la realización de la figura 1B, los huecos dentro del implante no están interconectados, pero sí dispuestos en paralelo a lo largo de un eje del armazón (es decir, dispuestos en una orientación geométrica no convergente). Aunque dicha disposición requiere varios canales de acceso para extraer las estructuras ocupadoras de espacio o introducir las células de trasplante, esto hace que la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio sea técnicamente más sencilla, ya que se puede acceder directamente a cada estructura ocupadora de espacio y que reside directamente por debajo de la superficie de la piel.

Debe entenderse que las disposiciones de los huecos, como las que se muestran en las realizaciones ilustradas en la figura 1, tienen solo el fin de ejemplarizar, de modo que también entran dentro del alcance de la presente invención otras disposiciones de los huecos (convergentes, no convergentes o combinaciones de estas). Asimismo, como apreciará el experto en la materia, los implantes de pecho mostrados en la figura 1 (y algunos de los de las demás figuras) son solo ejemplos, por lo que la presente invención se refiere también a los implantes para reconstruir otras partes o tejidos del cuerpo, tal como la reconstrucción del ligamento cruzado anterior, la reconstrucción craneofacial, la reconstrucción maxilofacial, la cirugía compleja de mandíbula, la reconstrucción del tejido tras la extirpación de un melanoma o cáncer de cabeza y cuello, la reconstrucción de la pared torácica, la reconstrucción diferida de quemaduras, etc. Naturalmente, dichos implantes se diferenciarán por su estructura, forma y características de los implantes de pecho ilustrados y se adaptarán específicamente a los objetivos exigidos mientras se sigan elaborando y utilizando según los principios de la presente invención.

La figura 2 muestra las etapas individuales a ejecutar durante el uso de un implante según la invención, ilustradas para ejemplificar un implante de pecho que comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con material biodegradable. En la realización de ejemplo de la presente invención, los huecos no están interconectados y están dispuestos en paralelo, es decir, en una orientación geométrica no convergente (figura 2A). Aunque en el ejemplo mostrado en la figura 2 se utilizan estructuras sólidas que ocupan espacio, son igualmente posibles otros tipos de estructuras ocupadoras de espacio, tal y como se define en las realizaciones de la invención anterior.

Para el aumento o reconstrucción de pecho, el implante se implanta quirúrgicamente en la zona deseada. Tras varias semanas de incubación (como de 6 a 8 semanas), el material de armazón biodegradable se degradará parcialmente y el tejido conectivo y la vasculatura de la receptora penetrarán en la estructura de armazón y en el espacio que aparece por la degradación de la estructura de armazón. En este punto, las estructuras ocupadoras de espacio se extraen de forma quirúrgica. Tal y como se muestra en la figura 2B, esto se puede conseguir con una instrumento de extracción especializada según la invención.

Según otra realización mostrada en la figura 2B, el instrumento de extracción tiene un mango al que se fija una hoja en su extremo distal. La hoja está diseñada como hoja de punzón para biopsia con una forma circular. Para reducir la formación de cicatrices con la hoja de punzón para biopsia, se realiza una incisión lineal pequeña en la piel y el tejido que están por encima de la estructura ocupadora de espacio, a través de la cual se inserta la hoja de el instrumento de extracción. La forma y el tamaño de la hoja circular se asemeja a la forma redondeada y al diámetro de la sección transversal de las estructuras ocupadoras de espacio. Por lo tanto, mediante el uso de el instrumento de extracción con la orientación adecuada, se puede extirpar de manera precisa la estructura ocupadora de espacio (figura 2B, izquierda; Obsérvese que las representaciones de la figura 2 son ilustraciones esquemáticas que muestran las etapas representadas en el implante aislado. En la práctica, por supuesto, el implante se colocará en el cuerpo de un paciente durante la etapa de extracción de la figura 2B y la etapa de introducción de las células de trasplante de la figura 2C). El instrumento de extracción incluye además un aparato que permite agarrar la estructura ocupadora de espacio extirpada (que no se ve en la representación de la figura 2B). Tras agarrar la estructura ocupadora de espacio extirpada, se saca el instrumento de extracción y, por tanto, se extrae la estructura ocupadora de espacio extirpada, dejando un espacio hueco que anteriormente estaba lleno con la estructura ocupadora de espacio (figura 2B, derecha) y que, debido a que antes estaba ocupado por la estructura ocupadora de espacio, ni el tejido conectivo ni la vasculatura han penetrado en su interior. Posteriormente, las estructuras ocupadoras de espacio también se extraerán de los otros huecos del implante.

Como en la etapa siguiente, las células de trasplante, es decir, las células del tipo de célula deseado (células diferenciadas o células precursoras) que deben introducirse para reconstruir el tejido se introducen en este espacio hueco. En el caso de un implante de pecho como el mostrado en la figura 2, las células de trasplante pueden ser de tejido graso, obtenido de una zona receptora de la misma paciente, que se inyectan con una jeringa en el espacio hueco. Ya que en el ejemplo de la figura 2 los huecos están colocados en una disposición en paralelo y no están interconectados, tiene que llevarse a cabo una inyección individual en cada espacio hueco de manera separada.

Los implantes según la invención y su uso, como se ejemplifican anteriormente, resultan en la creación de un lecho preconformado de tejido conectivo y vasculatura, en donde se introducen las células de trasplante. Por lo tanto, se consiguen una asociación estable entre las células introducidas y la zona de implantación, un suministro óptimo de las células trasplantadas con oxígeno y metabolitos y una necrosis y reabsorción mínimas. Al mismo tiempo, la inclusión de los huecos y las estructuras ocupadoras de espacio en el implante garantiza que haya un espacio suficiente para introducir una cantidad adecuada de células de trasplante en el lecho preconformado de tejido conectivo vascularizado tras extraer las estructuras ocupadoras de espacio.

La figura 3 proporciona otro ejemplo de la preparación y uso de un implante según la invención. Al contrario que con la realización descrita en la figura 2, la figura 3 muestra el uso de un implante de pecho con huecos interconectados en una disposición convergente (figura 3A, B). Asimismo, mientras que la figura 2 muestra un implante con estructuras sólidas que ocupan espacio, las estructuras ocupadoras de espacio de la figura 3 consisten en una envoltura llena de líquido o hidrogel y, por tanto, se pueden plegar. La envoltura consiste en un material polimérico biocompatible que es impermeable al líquido o hidrogel.

El implante se elabora con huecos que contienen una envoltura con la forma de un tubo, y esta envoltura se llena posteriormente con un líquido o hidrogel (figura 3A, B). Ya que en la realización de la figura 3 los huecos (y también las estructuras ocupadoras de espacio) están interconectados, todas las estructuras ocupadoras de espacio se pueden llenar con el líquido o hidrogel a través de un solo punto de acceso, que después se sellará.

A continuación, el implante se implanta en la zona en la que se desea reconstruir el tejido, en la realización de la figura 3, el área del pecho de una paciente donde se desea reconstruir/aumentar el pecho (figura 3C). Tras su implantación, la zona de implantación se deja cicatrizar durante varias semanas. Durante este tiempo, el tejido conectivo y los vasos sanguíneos penetrarán en el implante, que se degradará gradual y simultáneamente si el implante comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con un material biodegradable.

Tras 6-8 semanas, se extrae el fluido que hay dentro de las estructuras ocupadoras de espacio, en el procedimiento de ejemplo de la figura 3, troquelando las estructuras ocupadoras de espacio y aspirando el fluido con una jeringa (figura 3D, E). Ya que los huecos y las estructuras ocupadoras de espacio están interconectados, el volumen completo de líquido o hidrogel se puede extraer de las estructuras ocupadoras de espacio a través del punto de acceso único en el origen del sistema de huecos convergentes. Tras sacar el líquido o hidrogel, la estructura ocupadora de espacio se pliega en una envoltura vacía de material polimérico.

Aunque el instrumento de extracción especializada mostrada en la figura 2B es particularmente útil para extraer las estructuras ocupadoras de espacio sólidas, las estructuras ocupadoras de espacio compresibles de la realización representada en la figura 3 se pueden extraer tras aspirar el líquido/hidrogel, simplemente agarrando las estructuras ocupadoras de espacio interconectadas en el origen del sistema de huecos convergentes con unas pinzas quirúrgicas y sacándolas de la zona de implantación. La extracción de las estructuras ocupadoras de espacio se simplifica adicionalmente y se reduce el daño en el tejido colateral durante la extracción si las estructuras ocupadoras de espacio utilizadas tienen un recubrimiento de superficie que rechace la ocupación por parte del tejido y las células, tal como un recubrimiento con el fármaco tacrolimus (no mostrado en la realización de la figura 3). Tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio, se dejan espacios huecos en los que se inyectan las células de trasplante (en caso de la reconstrucción de pecho mostrada en la figura 3, el tejido graso aislado de una zona distinta del cuerpo del paciente) (figuras 3F, G).

Debido a la disposición convergente de los huecos y de las estructuras ocupadoras de espacio, en la realización del implante mostrada en la figura 3, la aspiración del líquido/hidrogel de las estructuras ocupadoras de espacio, la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio plegadas y la inyección del tejido graso se pueden llevar a cabo a través de una sola incisión pequeña en el origen de la disposición convergente, por medio de un procedimiento mínimamente invasivo.

El uso de materiales (biodegradables) de polímero con memoria de forma (SMP) para elaborar los armazones tridimensionales de los implantes según la invención es muy ventajoso, en particular, en cuanto a la minimización del daño en el tejido y la piel necesario para insertar quirúrgicamente el implante. La figura 4 muestra un ejemplo de una estructura de armazón de un implante de pecho hecho con un polímero con memoria de forma, para así ilustrar los principios de un implante de SMP. La forma original y permanente del armazón se corresponde con la forma extendida del implante de pecho totalmente formado, como se muestra en la figura 4A. Por debajo de una determinada "temperatura de activación", el armazón se puede deformar en otras formas, como en la forma de disco más compacta ilustrada en la figura 4B. Sin embargo, cuando la temperatura del armazón aumenta y alcanza o sobrepasa la temperatura de activación, el armazón volverá a su forma original y permanente, que es la forma extendida del implante de pecho de la figura 4A. Como apreciará el experto en la materia, la temperatura de activación que se debería igualar, en el contexto de la presente invención, está justo por debajo de la temperatura corporal de la paciente que se está sometiendo al trasplante.

La aplicación práctica de un implante según la invención, que comprende un armazón de SMP, se ejemplifica en la figura 5 (para simplificar esta representación, solo se muestra el componente de armazón del implante de pecho). Un armazón de implante de pecho con las características descritas en la figura 4 (es decir, la forma original y permanente del armazón se corresponde con la forma extendida del implante de pecho totalmente conformado; y la temperatura de activación del material de SMP es idéntica a la temperatura corporal) se deforma en una forma de disco compacta a temperatura ambiente (figura 5A, izquierda). Debido a su estructura compacta, el cirujano puede implantar el armazón deformado más fácilmente y a través de una incisión más pequeña que con un implante con una estructura de armazón extendida y colocarlo en la zona deseada de implantación (figura 5A, derecha). Siempre que el implante esté dentro del cuerpo del paciente, el implante de SMP se adapta desde la temperatura ambiente hasta la temperatura corporal del paciente. Cuando este alcanza la temperatura corporal, el material de SMP vuelve a su forma original y permanente, que es la forma extendida de un implante de pecho totalmente conformado (figura 5B). Después, el cirujano puede cerrar de forma segura dicha pequeña incisión.

Al tiempo que la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio se puede realizar con una instrumento de extracción especializada, como la descrita en el procedimiento mostrado en la figura 2B anterior, o mediante la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio compresibles, como las descritas en relación con la figura 3 anterior, la presente invención también proporciona un dispositivo de extracción especializado para extraer, de un implante según la invención, las estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas.

En la figura 6, se muestra una realización de ejemplo de un dispositivo de extracción para extraer las estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas. El dispositivo de extracción tiene forma de lata aplanada atravesada por doce electroimanes con forma de varilla. La superficie inferior del recipiente tiene una hendidura con forma de campana, haciendo así que se ajuste bien al pecho.

Para extraer las estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas de un implante en una zona de trasplante, se realizan pequeñas incisiones, a través del tejido suprayacente, en las posiciones donde residen las estructuras ocupadoras de espacio, creando así una vía a través de la cual se pueden retirar el tejido junto con las estructuras ocupadoras de espacio. Después, la superficie con hendidura del dispositivo de extracción se pone en contacto con la zona de implantación. Las estructuras ocupadoras de espacio que deben extraerse tienen la misma distribución espacial que los electroimanes del dispositivo de extracción, de modo que los electroimanes del dispositivo de extracción están orientados perfectamente para interactuar con las estructuras ocupadoras de espacio que deben extraerse. Asimismo, ya que la superficie del dispositivo de extracción que hace contacto con el pecho tiene una hendidura con la forma del pecho, se garantiza que la superficie del dispositivo de extracción se ajuste correctamente al pecho, haciendo así que los electroimanes entren en contacto directo con las estructuras ocupadoras de espacio que deben extraerse.

En este punto, se encienden los electroimanes del dispositivo de extracción. Las resistentes fuerzas magnéticas ejercidas por los potentes electroimanes atraen las estructuras ocupadoras de espacio ferromagnéticas o superparamagnéticas, de modo que quedan fijadas a los electroimanes, y el dispositivo de extracción se saca del cuerpo del paciente. Las estructuras ocupadoras de espacio se mueven junto con el dispositivo de extracción y se extraen así del cuerpo del paciente.

La presente invención también proporciona patrones de disposición especiales para armazones de implante que permiten adaptar el armazón tridimensional del implante a las necesidades específicas de un implante con huecos y estructuras ocupadoras de espacio.

La figura 7 muestra el principio de un patrón de disposición convencional para armazones de implante. Hay representadas dos capas (una capa inferior de varillas paralelas dispuestas de forma equidistante, orientadas a lo largo del eje Y, y una capa superior de varillas paralelas dispuestas de forma equidistante, orientadas a lo largo del eje X) que ilustran el principio de elaboración de dicho patrón de disposición convencional. Las varillas individuales están conectadas físicamente, en los puntos de contacto, con otras varillas. El patrón de las dos capas se repite en la dirección Z (es decir, por fuera del plano del papel), lo que produce una estructura tridimensional de armazón como la mostrada en la figura 9A (véase más abajo).

La figura 8 muestra ejemplos de los distintos tipos de varillas que se pueden utilizar para formar las estructuras de armazón tridimensionales de implantes según la invención. Esto incluye varillas rectas, que también se utilizan en los patrones de disposición convencionales (figura 8A), varillas con una estructura en zigzag regular (figura 8B), varillas con una estructura en zigzag regular, en donde la estructura en zigzag tiene una "forma de escalera" (figura 8C), varillas con una estructura serpenteante regular (figura 8D) y varillas con una estructura serpenteante irregular (figura 8E). Como apreciará el experto en la materia, las varillas mostradas en la figura 8 son solo de ejemplo, por lo que la presente invención también contempla varillas con otras estructuras en zigzag regulares o irregulares, estructuras serpenteantes o combinaciones de estas.

El eje central de las varillas ilustradas en las figuras 8B-E se indica con una línea discontinua. En una disposición paralela de varillas con estructura en zigzag o serpenteante, las varillas se orientarán de modo que el eje central de las varillas será paralelo.

La figura 9 muestra distintos patrones de disposición de las estructuras de armazón tridimensionales de los implantes conformados a partir de pilas de varias capas interconectadas, estando compuesta cada capa por una pluralidad de varillas paralelas. La figura 9A es una ilustración de una estructura tridimensional de armazón con un patrón de disposición convencional, tal y como se obtendría si se sigue el principio de elaboración de la figura 7. Por el contrario, la figura 9B muestra una realización de la estructura tridimensional de armazón según la invención, en donde las varillas paralelas de cada capa alterna tienen una estructura en zigzag, con forma de escalera y regular, y en donde las varillas de las siguientes capas con varillas rectas están desviadas las unas con respecto a las otras. La figura 9B es una ilustración de una realización alternativa de la estructura tridimensional de armazón según la invención, en donde las varillas paralelas de cada capa alterna tienen una estructura serpenteante. En la estructura tridimensional de armazón de la figura 9D, se representa un armazón según la invención, en donde todas las varillas tienen una estructura serpenteante.

Las estructuras de armazón mostradas en la figura 9B-D solo representan ejemplos, por lo que otras estructuras de armazón también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Así, por ejemplo, también se contemplan las varillas con otras diversas formas y las combinaciones de varillas con estructura en zigzag y estructura ondulada. Asimismo, las capas de las pilas de las figuras 9B-D están todas dispuestas de modo que las varillas de cualquier capa tienen una disposición perpendicular con respecto a las varillas de la capa siguiente. Sin embargo, según otras realizaciones (no representadas) de la invención, las capas siguientes también pueden estar rotadas otros ángulos, por ejemplo, un ángulo de 60°, de modo que la tercera capa tras cualquier capa X (es decir, la capa X+3) tenga de nuevo una orientación de sus varillas que sea paralela a las varillas de dicha capa X.

En la figura 10, las representaciones esquemáticas de las distintas estructuras de armazón tridimensionales se proporcionan en una representación en vista lateral. La figura 10A es un armazón con un patrón de disposición convencional sin desviación. Esta estructura de armazón es idéntica a la mostrada en la figura 9A. En contraste, la figura 10B muestra un patrón de disposición de ejemplo según la invención en el que, las capas que tienen varillas orientadas a lo largo del eje Y (es decir, que señalan el plano del papel), cada capa, con respecto a la capa anterior, está desviada una distancia que es la mitad de la distancia entre las varillas de dicha capa (es decir, las varillas de la capa se desplazan en paralelo dentro del plano de la capa, lo que en esta representación significa que se desplazan a lo largo del eje X). Esto quiere decir que cualquier otra capa con varillas orientadas a lo largo del eje Y vuelve a estar verticalmente "en línea", es decir, las varillas de dichas capas pueden congruir geométricamente trasladándose de forma simple a lo largo del eje Z.

Mientras que la realización mostrada en la figura 10B tiene una estructura de armazón que se repite tras cada segunda capa con la misma orientación de varillas (es decir, cada cuarta capa de la figura 10B, si se cuentan todas las capas, independientemente de la orientación de sus varillas), la presente invención también incluye las realizaciones con otros patrones de repetición. Por ejemplo, si las capas con la misma orientación de varillas se desplazan una distancia de 1/3 la distancia entre las varillas, la repetición se consigue tras cada tercera capa, y si las capas con la misma orientación de varillas se desplazan una distancia de Mm la distancia entre las varillas, la repetición se consigue tras cada m-ésima capa con la misma orientación.

La figura 11 muestra los datos experimentales obtenidos a partir de la prueba de compresión realizada en los armazones con una estructura de extensión convencional, como se muestra en la figura 10A (datos en la figura 11A) y con un patrón de disposición según la invención, con una desviación como la mostrada en la figura 10B (datos en la figura 11D). En estos experimentos, se fabricaron 3 conjuntos de 20 láminas cuadradas del mismo tamaño para armazones porosos a partir de policaprolactona. La porosidad, el tamaño de las varillas/riostras y la separación entre las riostras se mantuvieron constantes en todos los grupos; no obstante, un grupo (el grupo A) se conformó con una estructura de extensión convencional, como la mostrada en la figura 10A, otro grupo (el grupo B) se conformó con un patrón de disposición según la invención que tenía una desviación como la mostrada en la figura 10B, y el tercer grupo (el grupo C) se conformó con un patrón de disposición serpenteado según la invención, como el mostrado en la figura 9C. La prueba de compresión se realizó en los armazones explantados utilizando un sistema de pruebas a microescala Instron 5848 instalado con una celda de carga 500N. Todos los armazones del grupo B se comprimieron en la dirección Z (compresión axial), todos los armazones del grupo C, en la dirección X (compresión transversal), mientras que el 50 % de los armazones del grupo A se comprimieron en la dirección Z y el resto en la dirección X. El protocolo de la prueba consistía en una compresión de 2 mm de los armazones a una velocidad de 0,6 mm/min.

Los datos obtenidos del sistema de pruebas a microescala se utilizaron para trazar una curva de presión frente a carga que, como apreciará el experto en la materia, se corresponde con la rigidez del artefacto. Las figuras 11A y 11B muestran una gráfica de la presión frente a la carga de los armazones del grupo A y del grupo C, respectivamente, mientras que las figuras 11C y 11D muestran una gráfica de la presión frente a la carga de los armazones del grupo A y del grupo B, respectivamente.

A partir de estos datos, se puede llegar a la conclusión de que la estructura de armazón según la invención con un patrón de disposición en zigzag es más flexible en la dirección XY, puede soportar la misma presión que los armazones de control y presenta un abanico más amplio de deformaciones elásticas, en comparación con los armazones de control con un patrón de disposición convencional fabricado con los mismos parámetros. De forma similar, las estructuras de armazón con una desviación en la dirección Z según la invención son más flexibles en su dirección axial Z.

La figura 12 es una representación de ejemplo de las distintas etapas del método para la reconstrucción del tejido en el cuerpo de una paciente según el séptimo aspecto de la invención, ilustrada para ejemplificar la reconstrucción de un pecho. Un implante de pecho que comprende una estructura tridimensional de armazón hecha con material biodegradable se implanta en la zona deseada para reconstruir el pecho (a). La estructura de armazón puede permanecer en la zona de implantación durante un período de 6 a 8 semanas durante el que el tejido conectivo y, en especial, la vasculatura de la receptora penetran en la estructura de armazón (b). Tras este período, la grasa se aísla de una zona donante del interior del cuerpo de la paciente y se inyecta en la estructura de armazón (c). La presencia de un lecho preconformado de tejido conectivo y vasculatura permite que la grasa quede estable dentro de la zona de implantación con una mínima posibilidad de que se produzca necrosis y reabsorción (d). Asimismo, una estructura de este tipo también imitaría mejor la arquitectura interna del pecho.

Una desventaja del método ilustrado en la figura 12 es que, ya que el tejido conectivo que crece puede ocupar la mayor parte del volumen que inicialmente ocupaba la estructura de armazón biodegradable, no queda más volumen para la segunda inyección de tejido graso que se inyecta durante la etapa (c) (u otras células de trasplante que deban inyectarse). Como apreciará el experto en la materia, el uso de un implante según la presente invención (que comprende una estructura tridimensional de armazón con huecos y estructuras ocupadoras de espacio extraíbles, como se describió anteriormente) y, en consecuencia, un método para la reconstrucción de tejido usando un implante de ese tipo (como se define en el octavo aspecto anterior de la invención) supera dichos problemas, ya que las estructuras ocupadoras de espacio protegerán los espacios huecos que no pueden quedar ocupados por el tejido conectivo o la vasculatura y que, tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio, quedan disponibles para introducir tejido graso u otras células de trasplante.

Ejemplos

Ejemplo 1

Este ejemplo combina una inyección diferida de grasa con un armazón biodegradable acelular. En este método de implantación, el armazón se implanta primero sin tejido graso en la zona de implantación. Inmediatamente tras la implantación del armazón se forma un coágulo de fibrina a partir del hematoma provocado por el procedimiento quirúrgico (Henkel et al., 2013; Salgado et al., 2004). El coágulo consiste en plaquetas integradas en una malla de fibras reticuladas, junto con una mezcla rica en factores de crecimiento de fibronectina, vitronectina y trombospondina. El coágulo de fibrina y la mezcla asociada de factores de crecimiento pueden estimular una fuerte respuesta angiogénica y hacer que el tejido conectivo tan bien organizado penetre en el armazón. Tras un período de tiempo fijo, la grasa se aísla de una zona donante del interior del cuerpo de la paciente y se inyecta en el armazón (véase la figura 12 para observar este concepto). La cantidad de grasa que se puede obtener de la paciente sin encontrar morbilidad en la zona donante depende de la composición corporal de la paciente, por lo que un volumen mayor de grasa puede extraerse de las pacientes con un porcentaje de grasa mayor. En este estudio, en función de la experiencia del equipo quirúrgico y de la investigación realizada, se consideró que 4 cm123 de tejido adiposo era la cantidad máxima que se podría obtener de una paciente con un porcentaje de grasa corporal muy bajo sin que surgieran complicaciones en la zona donante. Por lo tanto, los armazones se sembraron con 4 cm3 de grasa aislada de la donante, lo que representaba el 5,23 % del volumen total de armazones.

El estudio del Ejemplo 1 caracterizó la retención del tejido adiposo en armazones a base de policaprolactona acelulares de 75 cm3 de tamaño sometidos a una inyección diferida de grasa implantada en un modelo de animal grande (cerdo) durante un período de 24 semanas.

Diseño de estudio y justificación del tamaño de la muestra

Se llevó a cabo un estudio en animales aleatorio y enmascarado que evaluaba el potencial regenerativo del tejido adiposo de armazones biodegradables de 75 cm3 de tamaño, durante 24 semanas, usando un modelo animal porcino subglandular.

En este estudio se incluyeron tres grupos experimentales:

1) Armazón vacío (control negativo).

2) Armazón con 4 cm3 de lipoaspirado.

3) Armazón vacío período de prevascularización de 2 semanas. Tras 2 semanas de prevascularización, se inyectaron 4 cm3 de lipoaspirado en los armazones.

El parámetro principal evaluado fue el porcentaje de área de tejido adiposo en comparación con el área de tejido total (AA/TA). En un caso idóneo, no se detectarían diferencias estadísticamente significativas en la media de AA/TA entre los grupos experimentales (grupos de prevascularización+lipoaspirado y de solo lipoaspirado) y el grupo de tejido mamario sano (<10 % de diferencia en la media), mientras que, al mismo tiempo, se detectaría una diferencia estadísticamente significativa entre el AA/TA del grupo de control negativo (armazón vacío) y el grupo de tejido mamario sano. Para una desviación estándar esperada de 5 (escala de puntuación 5), un tamaño de la muestra de 12 utilizado en este estudio proporciona una capacidad estadística del 85,7 %. Los cálculos de la capacidad estadística se llevaron a cabo utilizando una calculadora de capacidad estadística del kit de herramientas del investigador ("Researcher's Toolkit Statistical Power Calculator" de DSS Research, Fort Worth, EE. UU.).

Normas para detener la recogida de datos

La recogida de datos se detuvo y los armazones no se analizaron más si se cumplía una de las dos condiciones (siendo todos los signos verificados por cirujanos plásticos y veterinarios con experiencia):

1) Detección de infecciones.

2) Signos duraderos de hematoma o seroma.

Selección del punto de finalización

Ya que el tejido adiposo se somete a remodelación durante varias veces durante el proceso de cicatrización de heridas, en este estudio, se seleccionó un punto de finalización principal de 24 semanas que fuera adecuado para abordar los mecanismos de permanencia del tejido.

Aleatorización y enmascaramiento

Se aleatorizaron dos parámetros del estudio:

1) Asignación de un armazón en un grupo experimental.

2) Asignación de un armazón en un bolsillo subglandular.

Para ambos parámetros, se creó una secuencia de aleatorización usando Excel 2010 (Microsoft, Redmond, EE. UU.) con una asignación de 1:1, mediante el uso de tamaños de bloques aleatorios de 2 y 4 por parte de un investigador independiente. Exceptuando el cirujano plástico que operaba los animales, ninguno de los investigadores conocía la asignación del armazón y de los bolsillos subglandulares de los grupos experimentales. La separación geográfica garantizó un contacto mínimo entre el cirujano que operaba y el investigador que realizaba los análisis histológicos y cualitativos. Tras la explantación, el cirujano que operaba etiquetó cada armazón con una ID (JT-n; donde n=1 a 12) y no reveló la clave a los investigadores que llevaban a cabo los análisis posteriores. La clave se reveló a los investigadores solo tras haber completado el análisis de los datos. En resumen, todos los resultados del estudio se consiguieron con enmascaramiento.

Diseño y fabricación de los armazones

Se diseñaron unos armazones a base de policaprolactona con forma de hemisferio mediante prototipado rápido y se fabricaron en Osteopore International Pte Ltd (Singapur). Todos los armazones se produjeron utilizando policaprolactona de calidad médica acorde con los estándares ISO 11137 (Esterilización), 13485 (Sistemas de calidad), 11607 (Envasado) y 14644-1 (Salas limpias).

Implantación in vivo en cerditos enanos

Los experimentos en animales se llevaron a cabo bajo las condiciones GMP en los laboratorios PWG, Singapur, con el consentimiento ético de PWG Laboratories que, a su vez, se lleva a cabo de acuerdo con la Guía NIH del manejo y cuidado de animales de laboratorio (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals). En este estudio se utilizaron dos cerditos enanos hembra adultas inmunocompetentes. La operación se realizó con anestesia general, siguiendo el protocolo estándar de normas de esterilización para los procedimientos de aumento de pecho. También se mantuvo una homeostasis prudente durante el procedimiento quirúrgico. Se crearon 3 bolsillos subglandulares distintos a cada lado de la región mamaria por medio de una incisión longitudinal. Se colocaron 6 implantes de forma aleatoria en cada animal. Antes de su implantación, el cirujano troqueló 1 mm del límite exterior de todos los armazones en la mesa de operaciones para facilitar el proceso de implantación y poder acceder a los poros internos extrayendo las fundas externas de los armazones.

En los grupos 2 y 3, se realizó una incisión en la línea media y se obtuvo tejido adiposo a través del sistema Tulip (Tulip Medical Products, San Diego, EE. UU.). El lipoaspirado se inyectó directamente en la estructura de poros interconectados de los armazones usando un inyector Tulip compatible con células de 10-cm3.

Tras la colocación de los implantes, se cerró cada bolsillo con suturas de Vicryl absorbibles, de modo que los implantes se fijaron de manera estable y no tenían contacto entre sí. Por último, la piel se suturó con suturas interrumpidas de Ethilon 2,0.

Análisis histológicos e histomorfométricos

Hematoxilina y eosina (HyE)

Los implantes se obtuvieron de los cerditos enanos tras 24 semanas y se fijaron con un 4 % de PFA (paraformaldehído), se cortaron en secciones cuadradas de 10 mm x 10 mm, se deshidrataron y se integraron en parafina usando un procesador de tejidos (Excelsior ES, Thenno Scientific, Waltham, EE. UU.). Los artefactos se cortaron horizontalmente en porciones de 5 pm, se desparafinaron con xileno, se volvieron a hidratar con conjuntos decrecientes de etanol y se tiñeron con HyE (tinte de hematoxilina y eosina). Las porciones teñidas se escanearon con un microscopio BIOREVO BZ-9000 (Keyence, Itasca, EE. UU.) con un aumento de 5x.

Tinción con tricrómico de Masson

Las porciones se desparafinaron con xileno, se volvieron a hidratar con conjuntos decrecientes de etanol y se volvieron a fijar en la solución de Bouin a temperatura ambiente durante la noche. Tras aclararlas en agua del grifo durante 10 minutos, las porciones se tiñeron con hematoxilina-hierro de Weigert durante 10 minutos, se aclararon en agua corriente del grifo, se tiñeron en una solución de escarlata de Biebrich-fucsina ácida durante 10 minutos y se trasladaron directamente a una solución de azul de anilina y se tiñeron durante 10 minutos. Las porciones se aclararon brevemente en agua destilada y se diferenciaron en una solución de ácido acético al 1 % durante 5 minutos.

His tomorfometría

Los análisis histomorfométricos se llevaron a cabo con el sistema de análisis de histomorfometría Osteomeasure (Osteometries Inc., Decatur, Georgia, EE. UU.). Todas las mediciones se realizaron enmascaradas en 8 secciones aleatoriamente seleccionadas de cada armazón de cada grupo (4 de las regiones superficiales y 4 de las regiones profundas). Para determinar el área de tejido adiposo promedio, se calculó primero el área total del tejido adiposo (A). En segundo lugar, se midió el área total ocupada por las riostras del armazón (S). Por último, se midió el área combinada de la sección de tejido (C). La relación entre el área de tejido adiposo y el área de tejido total (R) se calculó usando la siguiente fórmula (Chhaya et al., 2015):

A

R = * 100 %

( C - S )

ImageJ (National Institutes of Health, Massachusetts, EE. UU), junto con el plugin Adipocyte Tools, desarrollado por Montpellier RIO Imaging (Montpellier, France), se utilizaron para realizar todos los cálculos automatizados que abarcaban la distribución del tamaño de las células. El campo de visión (FOV) de cada sección histológica se mantuvo uniforme. En primer lugar, se retiró el fondo de cada sección histológica con la macro de procesamiento previo del plugin Adipocyte Tools usando el método de umbralización. Se seleccionó que el tamaño mínimo de cada célula fuera de 80 pm, el tamaño máximo de 800 pm y se estableció el número de dilataciones a 10. Estos valores umbral se mantuvieron constantes en todas las muestras y grupos. También se seleccionó el mismo umbral para establecer automáticamente las regiones de interés (ROI) en torno a las células adiposas. El método automatizado generó un pequeño número de artefactos ROI. Los artefactos que podían detectarse visualmente se extrajeron de forma manual. Para retirar los artefactos restantes, se excluyeron del análisis un 10 % de las ROI más pequeñas y un 10 % de las más grandes.

Para calcular la densidad de los vasos sanguíneos, se contaron todos los vasos que presentaban eritrocitos dentro de su luz. El número de vasos sanguíneos se dividió por el área de tejido total para obtener la densidad. Los valores se basaron en 4 microfotografías unidas de cada armazón por condición experimental.

Estimación del volumen de tejido adiposo en los TEC (artefactos de ingeniería de tejidos)

Ya que se llenó todo el volumen del armazón con tejido receptor, es razonable suponer que cada armazón contenía 60 cm3 de volumen de tejido total al final del período de implantación (75 cm3 de volumen total x 80 % de porosidad = 60 cm3 de volumen disponible para el crecimiento de tejido; la degradación del armazón no se ha tenido en cuenta para simplificar los cálculos).

Los valores de la fracción de tejido adiposo relativa mostrados en la figura 19G se calcularon a partir de 8 secciones de tejido seleccionadas de forma aleatoria, cada una con unas dimensiones de 40 mm x 25 mm. La fracción de volumen estimada de tejido adiposo en cada grupo se extrapoló de estos valores de fracción de área de tejido adiposo.

Análisis estadístico

Todos los datos representados como media±DT se sometieron a análisis unidireccionales de varianza (ANOVA unidireccional) y a una prueba a posteriori de Tukey (Prism 6, GraphPad, San Diego, EE. UU.). Los niveles de significación se establecieron a p<0,05. Todas las barras de error representan la desviación típica.

Observaciones clínicas

Todos los animales toleraron bien la cirugía y la colocación de los implantes y no se observaron signos aparentes de infección en todo el período de implantación. Tras 12 semanas de haber iniciado el estudio, se observó un armazón que tenía una acumulación de seroma en el bolsillo quirúrgicamente creado y, por lo tanto, se excluyó de los análisis posteriores.

Caracterización del armazón

La geometría global del armazón era similar a la de un implante de silicona utilizado para aumentos de pecho (figura 13). El alto valor de porosidad de los armazones (obtenido gracias al fabricante) supone que hay más volumen disponible para el crecimiento infiltrante de tejido.

Explantación del armazón y degradación

Como se señaló anteriormente, se evaluaron tres grupos de estudio en este caso. A los 6 meses de la implantación, se recuperaron los artefactos de ingeniería de tejidos (TEC) para su análisis histológico. Los armazones se integraron bien en el tejido circundante y la vasculatura de la receptora ocupó de forma extensa los artefactos (figura 14C). La exploración visual reveló que la forma global de los armazones no había cambiado drásticamente tras el período de implantación. Todos los armazones mostraron una buena integración con los tejidos de la receptora y se observaron cualitativamente sobre todos los armazones grandes áreas de grasa y de vascularización. Cualitativamente, también quedó claro que el grupo de prevascularización+lipoaspirado (figura 14F, I) presentó el mayor nivel de vascularización y de depósitos de tejido graso, seguido del grupo de solo lipoaspirado (figura 14E, H). Aunque el grupo de solo armazón vacío también mostró depósitos de tejido adiposo (figura 14D, G), no eran tan extensos como en los otros grupos.

Formación del tejido adiposo vascularizado

Las figuras 15-17 muestran imágenes representativas teñidas con HyE de todos los grupos de armazones tras 24 semanas in vivo. Todas las secciones mostraron la típica morfología en anillo del tejido graso. En general, se hallaron varias áreas de tejido adiposo bien vascularizado en todos los grupos.

La tinción con HyE del tejido explantado del grupo de armazón vacío mostró que, aunque el tejido recién infiltrado era muy vascular, la mayor parte del tejido era tejido conectivo y colágeno, habiendo solo unos pequeños fragmentos de tejido graso (figura 15), que se identificaron en las micrografías por su típica morfología en anillo y por las vacuolas vacías en medio de las células. Las capas más profundas de los armazones vacíos también presentaron resultados similares.

La figura 16 muestra las secciones teñidas con HyE del grupo de solo lipoaspirado. En general, en este grupo se observó un porcentaje mayor de tejido graso en comparación con el área de tejido total (denominada en el presente documento, área de tejido relativa). Las capas superficiales del armazón presentaron una distribución especialmente extensa del tejido adiposo, cuyo área de tejido relativa coincidía bastante con la del tejido mamario nativo. Sin embargo, las capas más profundas del armazón mostraron menos áreas de tejido adiposo relativas y menores niveles de vascularización.

La figura 17 muestra las secciones teñidas con HyE del grupo de prevascularización+lipoaspirado. Este grupo mostró la mayor cantidad de tejido graso en comparación con todos los otros grupos. Había grandes regiones muy vascularizadas de tejido graso intercaladas entre el tejido conectivo. Esta morfología del tejido era muy similar a la del tejido mamario nativo (véase la figura 20). Además, el área de tejido adiposo relativa también era considerablemente mayor en las capas más profundas de este grupo, en comparación con todos los demás grupos. Estas regiones de tejido adiposo parecían estar mejor conectadas entre sí y formaron estructuras interconectadas. Aunque no se observaron signos importantes de inflamación crónica en las secciones de tejido o en la morfología general de los artefactos, se observaron reacciones granulomatosas leves localizadas y no específicas cerca de las hebras de armazón localizadas (figura 18). También se observaron estructuras linfáticas (figura 15, panel derecho) y leucocitos en todos los grupos, localizados principalmente cerca de las hebras del armazón.

Para identificar la naturaleza y composición del tejido conectivo, se realizó la tinción con tricrómico de Masson (figura 19A-F). En esta tinción, el color verde indica las fibras de colágeno, el rojo indica las fibras musculares y el marrón oscuro muestra los núcleos celulares. Como se puede observar a partir de las micrografías, además del tejido adiposo, la mayor parte del tejido que rellenaba los poros del implante consistía en fibras de colágeno.

También se observaron finas capas de tejido muscular liso, no obstante, solo revestía los límites de las hebras del armazón. Estas capas de músculo liso presentaron el mayor grosor en el caso del grupo de prevascularización+lipoaspirado (figura 19C).

Para cuantificar la regeneración del tejido adiposo, se contó el área total del tejido adiposo con respecto al área total del tejido en todos los fragmentos (figura 19G). El grupo de armazón vacío de control negativo tuvo el área de tejido adiposo relativa más baja (8,31 %±8,94), significativamente menor que la del grupo de solo lipoaspirado (39,67 %±2,04) y la del grupo de prevascularización+lipoaspirado (47,32 %±4,12), y también en comparación con la del tejido mamario nativo (44,97 %±14,12) (p<0,05, p<0,01 y p<0,01 respectivamente). Sin embargo, No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el área de tejido adiposo relativa entre los grupos de tejido mamario nativo, de solo lipoaspirado y de prevascularización+lipoaspirado.

Para cuantificar la neovascularización, se contaron los vasos sanguíneos en todos los fragmentos (figura 19H). Estos vasos sanguíneos se identificaron por tener una estructura de anillo/tubular, incluyéndose en el recuento solo los recubiertos con eritrocitos como vasos sanguíneos funcionales. En general, todos los artefactos, incluyendo el grupo de solo armazón vacío, mostraron una entrada sustancial de neovascularización. La mayor densidad de vasos sanguíneos se observó en el grupo de prevascularización+lipoaspirado (38,01/mm±2,02), no obstante, la densidad no fue significativamente mayor estadísticamente que en el grupo de solo armazón (33,13/mm2±12,03), de solo lipoaspirado (26,67/mm2±1,6) o de tejido mamario de control (35,45/mm2±1,93). Las secciones con HyE de los artefactos mostraron también vasos sanguíneos sobre y paralelos a la superficie de los artefactos, lo que sugiere que es probable que surjan nuevos capilares de estos vasos más grandes que penetran en los armazones.

La cuantificación del área de células adiposas permitió visualizar la distribución de las células con distinto tamaño como histograma (figura 19l). En todos los grupos, los histogramas se sesgaron hacia la derecha, lo que sugirió que la mayoría de las áreas de superficie de las células adiposas se encontraba en el intervalo de 100-700 pm2 La distribución de los tamaños celulares en el tejido mamario de control fue considerablemente distinta en comparación con los otros grupos: encontrándose el mayor porcentaje de células en un intervalo de 100-200, 300-400 y 500 600 pm2. Los grupos de armazón vacío y de solo lipoaspirado presentaron un número reducido de células adiposas, cuyas áreas de superficie eran de más de 800 pm2; mientras que, el grupo de prevascularización+lipoaspirado mostró un número significativamente mayor de células con un área de superficie mayor de 800 pm2.

A partir de estos datos que muestran el porcentaje del área de tejido adiposo con respecto al área de tejido total, se calculó el aumento de los pliegues en el volumen de tejido adiposo (figura 19J, K). El grupo de prevascularización+lipoaspirado presentó un aumento mayor de los pliegues en el volumen de tejido adiposo (6,1±0,62) en comparación con el grupo de solo lipoaspirado (4,95±0,31); no obstante, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,143). Los datos del grupo de armazón vacío no se han incluido porque el lipoaspirado no se inyectó en estos armazones.

Aunque los armazones con forma anatómica y sembrados con células son prometedores para regenerar tejido vivo complejo, también presentan varias desventajas con problemas que van desde la aplicación a gran escala de cultivos de tejido hasta la necesidad de utilizar laboratorios complejos certificados por las GMP para el cultivo de tejidos. El enfoque descrito en el Ejemplo 1 evita dichos problemas, al tiempo que se aplican a gran escala volúmenes de tejido adiposo que se regeneran gracias a la implantación de un armazón acelular y que se usa el cuerpo del paciente como biorreactor. Sin embargo, en ausencia de estímulos adipogénicos fuertes, el armazón se llena en su mayor parte de tejido fibrovascular no específico.

En estos casos, se ha sorteado la falta de estímulos adipogénicos mediante la inyección de un pequeño volumen de lipoaspirado sin factores de crecimiento adicionales, trasplante de células o pedículos vasculares ligados, y mediante la introducción de una técnica de prevascularización completamente novedosa que utiliza el propio cuerpo de la paciente como biorreactor y como fuente de vasos sanguíneos. En función de la experiencia quirúrgica y de la bibliografía (Venkataram, 2008; Hanke et al., 1995; Gilliland y Coates, 1997; Housman et al., 2002), se determinó que 4 cm3 de tejido adiposo era casi la cantidad máxima de grasa que se puede obtener de forma segura de las pacientes con poca grasa corporal. En términos de porcentajes, esta cifra representa el 5,3 % del volumen total del armazón en el momento de la implantación.

La técnica de lipoinyección diferida permitió la formación de un lecho de tejido vascular y conectivo dentro del volumen del armazón. Dicho tejido vascular y conectivo soporta una adipogénesis prematura, siempre y cuando se reúnan las suficientes células madre mesenquimales o células progenitoras adiposas en la zona de implantación. Por consiguiente, en el estudio del Ejemplo 1, el tejido adiposo, cuando se inyecta en el armazón ya prevascularizado, permanece estable dentro de las zonas de implantación sin necrosis y reabsorción del tejido. Tras un período de 24 semanas, se descubrió que el aumento de los pliegues en el volumen de tejido adiposo era de 4,95±0,31 en el caso del grupo de solo lipoaspirado y de 6,1±0,62 en el caso del grupo de prevascularización+lipoaspirado.

Para un aumento de pecho estético, puede ser ventajoso si el tejido regenerado consiste principalmente en tejido adiposo con menores cantidades de tejido conectivo organizado, para así conservar la sensación de tacto natural del pecho. En caso de una reconstrucción de pecho después de una mastectomía, puede ser ventajoso que el tejido regenerado se componga, en su mayor parte, de tejido conectivo bien organizado, si se sospecha que las células progenitoras adiposas que se infiltran en el armazón estimulan la recidiva del cáncer de pecho a través de la señalización de HGF/c-Met. Los resultados de este estudio indican que la morfología del tejido regenerado puede controlarse de manera reproducible dependiendo de la estrategia de tratamiento inicial del armazón (armazón vacío frente a prevascularización+lipoaspirado); mediante lo cual, los armazones vacíos producen un tejido conectivo muy bien organizado, mientras que los armazones que contienen lipoaspirado producen un tejido rico en tejido adiposo. De esta manera, los armazones se pueden adaptar fielmente a procedimientos estéticos de aumento de pecho o a procedimientos de reconstrucción total.

Al contrario que los sistemas musculoesqueléticos, en donde el tejido, como el hueso y el músculo, crece como respuesta a las fuerzas mecánicas, la adipogénesis parece que se inhibe con estas fuerzas mecánicas. Los armazones utilizados en este estudio presentaron un valor de rigidez que era de 3 órdenes de magnitud mayor que el del tejido nativo del pecho. Mediante el uso de armazones mecánicamente firmes, se puede ejercer un efecto de protección en el tejido adiposo recién formado y se pueden reducir los efectos de las fuerzas de compresión, tensión y cizalla que actúan sobre el tejido graso. Estos estímulos mecánicos reducidos pueden permitir que las células conserven una morfología redondeada que, a su vez, estimula adicionalmente la adipogénesis de las células progenitoras adiposas (Nava et al., 2012).

Como ya sabe el experto en la materia, la rigidez de los armazones también se puede seleccionar dependiendo de su colocación. En el caso de la mayoría de los aumentos de pecho, en los que los implantes se colocan en un bolsillo subglandular, es ventajoso si el armazón sigue siendo elastomérico y flexible, para que así no sea incómodo para la paciente; mientras que, en el caso de la mayoría de los procedimientos de reconstrucción de pecho posteriores a la mastectomía, en donde los implantes se colocan en un bolsillo submuscular y no queda ningún otro tejido de soporte, es ventajoso si se utilizan implantes relativamente rígidos para soportar adecuadamente la regeneración de toda la región del pecho (Vazquez et al., 1987).

Se observaron reacciones granulomatosas leves localizadas y no específicas cerca de las hebras de armazón localizadas. Un granuloma es un conjunto organizado de macrófagos (Mukhopadhyay et al., 2012). Aunque aún no se entiende por completo el papel de los macrófagos en la angiogénesis, varios grupos de investigación han demostrado que los macrófagos tienen el potencial de contribuir en la angiogénesis. Más específicamente, los macrófagos M1 secretan VEGF, lo que inicia el proceso de la angiogénesis, los macrófagos M2a secretan PDGF-BB, que se conoce por estar implicado en las posteriores fases de la angiogénesis, mientras que los macrófagos M2c secretan niveles elevados de MMP-9, conocida por tener un papel en la remodelación de la vasculatura. También se ha informado en la bibliografía de que los macrófagos pueden secretar alfa actina de músculo liso y se pueden transdiferenciar en células de músculo liso. Todos los grupos de tratamiento examinados mostraron una acumulación del tejido de músculo liso en torno a las hebras del armazón (figura 19A-C), lo que indica que los macrófagos tuvieron un papel importante en la angiogénesis y, en consecuencia, hubo una mayor adipogénesis en este grupo. Ya que los artefactos se colocaron en PFA durante un período de tiempo prolongado tras la explantación, las proteínas que había dentro de las muestras se desnaturalizaron y, por lo tanto, no se pudo realizar la inmunohistología que proporcionase las pruebas evidentes de este efecto.

Aunque no se observaron clínicamente signos importantes de inflamación crónica o en la morfología general de los artefactos, las estructuras linfáticas y los leucocitos se detectaron en la histología de todos los grupos de tratamiento; hecho que debe esperarse ya que en el estudio se utilizó un modelo animal inmunocompetente. La policaprolactona ha logrado la aprobación de la FDA y se ha demostrado en muchos estudios que es citocompatible. El recuento de leucocitos aumentado podría explicarse por el hecho de que, durante el proceso de lipoaspirado, las células adiposas pueden haber formado agregados no viables en la jeringa que, cuando se inyectan en el armazón, desencadenan una reacción autoinmunitaria de la receptora con el objetivo de descomponerlos, lo que deriva finalmente en la disgresión de los vasos linfáticos.

Entre otras cosas, el Ejemplo 1 muestra que la prevascularización y la técnica de inyección diferida de grasa se pueden utilizar para la regeneración eficaz de grandes volúmenes de tejido adiposo durante largos períodos de tiempo. Así, el enfoque que combina la inyección diferida de grasa con un armazón biodegradable se puede utilizar durante la regeneración tradicional de volúmenes clínicamente relevantes de tejido adiposo.

Ejemplo 2

Se prepararon armazones con forma de pecho hechos con polímero de poli(D,L)-láctido y que contenían huecos y estructuras ocupadoras de espacio, esencialmente tal y como se muestran en la figura 21, ampliados a un volumen de armazón de 125 cm3. Los armazones se fabricaron con una impresora 3D combinada con dos extrusoras (una para imprimir polímero de poli(D,L)-láctido para la estructura del armazón, y otra para imprimir ácido poliláctico que incluya un tinte negro para las estructuras ocupadoras de espacio). Dicha estrategia de impresión en 3D dual también permite preparar, si se desea, diseños complejos de los canales (por ejemplo, un diseño radialmente convergente). Ya que las estructuras ocupadoras de espacio se hacen con materiales sólidos, no se degradan tan rápidamente como el armazón y, por tanto, pueden impedir la ocupación del tejido/células en un corto período de tiempo de prevascularización de este ejemplo. Con estructuras ocupadoras de espacio hechas con un material no degradable, la prevención de la ocupación del tejido/las células es aún más efectiva.

Con los armazones de este tipo, se llevó a cabo un estudio piloto mediante el que se implantaron n=6 armazones (volumen de cada uno=125 cm3) en cerditos enanos inmunocompetentes.

Tras 2 semanas de prevascularización, el cirujano utilizó un sacabocados para biopsia (figura 21B) para extraer las estructuras ocupadoras de espacio. El tejido adiposo se inyectó en los espacios huecos creados.

Tras la explantación (24 semanas tras la implantación), se observó que los armazones se habían integrado bien en el tejido circundante y que había una ocupación generalizada de la vasculatura de la receptora en los artefactos. La exploración visual reveló que la forma global de los armazones no había cambiado drásticamente tras el período de implantación. La evaluación histológica mostró grandes áreas de grasa y vascularización en y en torno a las zonas donde se había inyectado el tejido adiposo en los espacios huecos de todos los armazones (véase la figura 22). TABLAS

Tabla 1: Propiedades físicas y mecánicas de los armazones utilizados en el Ejemplo 1.

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REFERENCIAS

Chhaya, M. P., F. Melchels, B. M. Holzapfel, J. Baldwin, D. W. Hutmacher, Sustained Regeneration of High-volume Adipose Tissue for Breast Reconstruction using Computer Aided Design and Biomanufacturing. Biomaterials, 2015.

52: págs. 551-60.

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Gilliland, M. D., N. Coates, Tumescent liposuction complicated by pulmonary edema. Plastic and reconstructive surgery, 1997. 99: págs. 215-219.

Hanke, C. W., G. Bernstein, S. Bullock, Safety of tumescent liposuction in 15,336 patients. Dermatologic surgery, 1995. 21: págs. 459-462.Henkel, J., M. A. Woodruff, D. R. Epari, R. Steck, V. Glatt, I. C. Dickinson, P. F. Choong, M. A. Schuetz, D. W. Hutmacher, Bone Regeneration Based on Tissue Engineering Conceptions-A 21st Century Perspective. Bone Research (1), 2013. P2. Housman, T. S., N. Lawrence, B. G. Mellen, M. N. George, J. S. Filippo, K. A. Cerveny, M. DeMarco, S. R. Feldman, A. B. Fleischer, The safety of liposuction: results of a national survey. Dermatologic surgery, 2002. 28: págs. 971-978.

Mukhopadhyay, S., C. F. Farver, L. T. Vaszar, O. J. Dempsey, H. H. Popper, H. Mani, V. L. Capelozzi, J. Fukuoka, K. M. Kerr, E. H. Zeren, Causes of pulmonary granulomas: a retrospective study of 500 cases from seven countries. Journal of clinical pathology, 2012. 65: págs. 51-57.

Nava, M. M., M. T. Raimondi, R. Pietrabissa, Controlling self-renewal and differentiation of stem cells via mechanical cues. BioMed Research International, 2012. Renneker, R. and M. Cutler, Psychological problems of adjustment to cancer of the breast. Journal of the American Medical Association, 1952. 148(10): pág. 833.

Salgado, A. J., O. P. Coutinho, R. L. Reis, Bone tissue engineering: state of the art and future trends. Macromolecular bioscience, 2004. 4: págs. 743-765.

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Venkataram, J., Tumescent liposuction: A review. Journal of cutaneous and aesthetic surgery, 2008. 1: pág. 49.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un implante de pecho que comprende una estructura tridimensional de armazón, comprendiendo dicha estructura tridimensional de armazón orificios y/o poros que, tras la implantación, pueden ser colonizados por células y comprendiendo además huecos, estando dichos huecos rellenos de estructuras ocupadoras de espacio que están fijadas de manera desfijable a dicha estructura tridimensional de armazón y que están configuradas para impedir que tejidos y/o las células individuales invadan dichos huecos.

2. El implante según la reivindicación 1, en el que dicha estructura tridimensional de armazón está hecha de un material biodegradable, estando dicho material biodegradable preferiblemente seleccionado de entre el grupo formado por policaprolactona, poli(carbonato de 1,3-trimetileno), poliláctido, poliglicólido, poli(esteramida), poli(etilenglicol)/poli(tereftalato de butileno), poli(glicerol sebacato), poli(ácido 1,8-octanodiol-co-cítrico), poli(ácido

1,10-decanodiol-co-D,L-láctico), poli(citrato de diol), poli(glicólido-co-caprolactona), poli(carbonato co-lactida de 1,3-trimetileno), poli(carbonato-co-caprolactona de 1,3-trimetileno) y un copolímero de al menos dos de estos materiales, siendo dicho material biodegradable más preferiblemente policaprolactona o un copolímero de policaprolactona y carbonato de politrimetileno o poliláctido.

3. El implante según la reivindicación 1 o 2, en el que dichos huecos están interconectados entre sí y están dispuestos en una orientación geométrica convergente que diverge radialmente desde un origen, o en el que los huecos no están interconectados y están dispuestos en una orientación geométrica no convergente.

4. El implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas estructuras ocup espacio son comprimibles, en el que, preferiblemente, dichas estructuras ocupadoras de espacio comprenden o consisten en un líquido albergado en una envoltura que es impermeable a dicho líquido o en un hidrogel albergado en una envoltura que es impermeable a dicho hidrogel.

5. El implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas estructuras ocup espacio comprenden o consisten en un material superparamagnético o ferromagnético, preferiblemente un compuesto de material polimérico biocompatible, más preferiblemente policaprolactona, y un material ferromagnético biocompatible, más preferiblemente óxido de hierro.

6. El implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas estructuras ocupadoras de espacio están recubiertas con un recubrimiento que impide la adherencia del tejido, en el que dicho recubrimiento es preferiblemente un recubrimiento que comprende un fármaco que inhibe la proliferación celular, más preferiblemente un recubrimiento que comprende uno o más de los fármacos tacrolimus, everolimus y mitomycin c.

7. El implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha estructura tridimensional de armazón comprende una pila de varias capas interconectadas, estando compuesta cada capa por una pluralidad de varillas preferiblemente paralelas, en el que

a) dichas varillas tienen una estructura en zigzag o serpenteante; o

siendo n un número entero en el rango de 2 a 5, preferiblemente de 2 a 3, siendo más preferiblemente 2; o

c) cada capa comprende varillas que tienen una estructura en zigzag o serpenteante, en donde, preferiblemente, al menos 1/10, más preferiblemente, al menos 1/5, más preferiblemente, al menos 1/3, más preferiblemente, al menos 1/2 de las varillas de cada capa tiene una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que, preferiblemente, todas las otras varillas de dicha capa son varillas rectas; o

siendo n es un número en el rango de 2 a 5, preferiblemente de 2 a 3, siendo más preferiblemente 2; o

e) 1/10, preferiblemente 1/5, más preferiblemente 1/3, más preferiblemente 1/2 de las capas de dicha pila son capas que comprenden varillas que tienen una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que, preferiblemente, las otras capas son capas que comprenden solo varillas rectas.

8. El implante según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha estructura tridimensional de armazón comprende una pila de varias capas interconectadas, estando formada cada capa por una pluralidad de varillas paralelas, en donde las capas de dicha pila están dispuestas de tal manera que las varillas paralelas de cualquier capa X de la pila y las varillas paralelas de la capa posterior a dicha capa X (es decir, la capa X+1) forman un ángulo de (180/n)°, siendo n un número entero en el rango de 2 a 10, siendo preferiblemente 2, y estando las varillas de la n-ésima capa posterior con respecto a una determinada capa Y de la pila (es decir, la capa Y+n) desviadas con respecto a las varillas de dicha capa Y una distancia de 1/m veces la distancia entre las varillas paralelas de dicha capa Y, siendo m un número entero en el rango de 2 a 5, siendo preferiblemente 2,

en el que, preferiblemente, las varillas de las capas de dicha pila son varillas rectas o las varillas de las capas de dicha pila o las varillas de cada n-ésima capa de dicha pila tienen una estructura en zigzag o serpenteante, mientras que las varillas de todas las otras capas son varillas rectas.

9. El implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha estructura tridimensional de armazón está formada a partir de un polímero con memoria de forma (SMP).

10. Un método de fabricación de un implante de pecho según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho método las sguientes etapas:

a) proporcionar una estructura tridimensional de armazón, preferiblemente una estructura tridimensional de armazón hecha de un material biodegradable, comprendiendo dicha estructura tridimensional de armazón orificios y/o poros que, tras la implantación, pueden ser colonizados por células y que además comprende huecos;

b) proporcionar estructuras ocupadoras de espacio ue están configuradas para impedir que tejidos y/o células individuales invadan el espacio que ocupan las estructuras ocupadoras de espacio;

c) insertar dichas estructuras ocupadoras de espacio en dichos huecos, de modo que dichas estructuras ocupadoras de espacio rellenen dichos huecos, y fijar de manera desfijable dichas estructuras ocupadoras de espacio a dicha estructura tridimensional de armazón;

proporcionando así un implante.

11. Un kit que comprende un implante según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 y alguno de los siguientes: - un instrumento de extracción para extraer dichas estructuras ocupadoras de espacio de dicho implante, comprendiendo dicho instrumento de extracción una hoja para extirpar una estructura ocupadora de espacio, teniendo dicha hoja forma de punzón para biopsia con la misma forma y tamaño que la sección transversal de la estructura ocupadora de espacio que debe extraerse, comprendiendo dicho instrumento de extracción un elemento que permite agarrar la estructura ocupadora de espacio extirpada,

- un dispositivo de extracción para extraer las estructuras ocupadoras de espacio superparamagnéticas o ferromagnéticas de dicho implante, en donde dicho dispositivo de extracción comprende al menos un imán, preferiblemente, al menos un electroimán, y

- un dispositivo de guía, que proporciona información a un cirujano durante el procedimiento en el que se introducen células de trasplante en los espacios huecos creados tras la extracción de las estructuras ocupadoras de espacio de dicho implante, encajando dicho dispositivo de guiado en los contornos del implante, en donde dicho dispositivo de guiado comprende marcas y/u orificios de guía que están alineados espacial y angularmente con los espacios huecos creados tras la extracción de dichas estructuras ocupadoras de espacio.