ES2720366T3 - Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo - Google Patents

Abstract

Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo representado por la formula general [lb]:**Fórmula** en la que el anillo Cy es (1) arilo C6-10, (2) cicloalquilo C3-8 o (3) cicloalquenilo C3-8, n1 es 0, 1, 2, 3 o 4, R1a es (1) un atomo de halogeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, (4) un grupo alquilo C1-6, (5) un grupo alquenilo C2-8, (6) un grupo alquinilo C2-8, (7) un grupo alcoxi C1-6, (8) un grupo cicloalquilo C3-6, (9) un grupo haloalquilo C1-6, (10) un grupo hidroxialquilo C1-6, (11) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (12) un grupo haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6, (13) un grupo alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, (14) un grupo haloalquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, (15) un grupo haloalquilamino C1-6-alquilo C1-6, (16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C2-6, (17) un grupo haloalcoxi C1-6, (18) un grupo carboxialcoxi C1-6, (19) un grupo alquilsulfanilo C1-6, (20) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (21) un grupo haloalquilsulfonilo C1-6, (22) un grupo alquilcarbonilo C1-8, (23) un grupo alquiloxicarbonilo C1-6, (24) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que R5 es (a) un atomo de hidrogeno o (b) un grupo alquilo C1-6, y R6 es (a) un grupo alquilo C1-6 o (b) un grupo haloalquilo C1-6, (25) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre) o (26) un grupo heterociclo oxi alquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), con la condicion de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente, R2a es (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C1-6, (3) un grupo aril C6-10-alquilo C1-6, (4) un grupo heterocicloalquilo C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), (5) un grupo cicloalquilo C3-8, (6) un grupo haloalquilo C1-6, (7) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (8) un grupo halocicloalquilo C3-8, (9) un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) hidroxi, (c) un grupo alquilo C1-6, (d) un grupo alquenilo C2-8, (e) un grupo alquinilo C2-6, (f) un grupo alcoxi C1-6, (g) un grupo haloalquilo C1-6, (h) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (i) un grupo haloalcoxi C1-6, (j) un grupo hidroxialcoxi C1-6, (k) un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, (l) un grupo carboxialcoxi C1-6, (m) un grupo aril C6-10-alcoxi C1-6, (n) un grupo alquilsulfanil C1-6-alcoxi C1-6, (o) un grupo alquilsulfonil C1-6-alcoxi C1-6, (p) un grupo aril C6-10-alcoxi C1-6-alcoxi C1-6. (q) un grupo heterocicloalcoxi C1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-6), (r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre), (s) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (t) un grupo alcoxicarboniloxi C1-6 y (u) un grupo alquilsulfonilo C1-6), o (10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-6), y el anillo Cya es un grupo seleccionado entre (1) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m2 es 1, 2 o 3, m3 es 1, 2 o 3, n3 es 1 o 2, (2) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m4 es 0, 1, 2 o 3, m5 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m4 y m5 sea 1 o mas, (3) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m4 es 0, 1, 2 o 3, m5 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m4 y m5 sea 1 o mas, (4) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m6 es 0, 1 o 2, m7 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m6 y m7 sea 1 o mas, (5) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m6 es 0, 1 o 2, m7 es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de m6 y m7 sea 1 o mas, (6) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m8 es 1 o 2, m9 es 1 o 2, y (7) un grupo representado por la Formula:**Fórmula** en la que m8 es 1 o 2, m9 es 1 o 2, n2 es 0, 1, 2, 3 o 4, R3a es (1) hidroxi, (2) un grupo alquilo C1-6 o (3) un grupo hidroxialquilo C1-6, con la condicion de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente, R3b es (1) hidroxi, (2) un grupo alquilo C1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que esta unido y el carbono adyacente al mismo) o (3) un grupo hidroxialquilo C1-6, o (4) cuando dos R3b estan unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que estan unidos, con la condicion de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y R4b es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo carboxialquilo C1-6, (4) un grupo haloalquilo C1-6 o (5) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de pirazol que tiene una actividad inhibidora de SGLT1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso farmacéutico.

Antecedentes de la técnica

Se sabe que SGLT1 (es decir, Cotransportador 1 de sodio-glucosa) contribuye en gran parte a la absorción de la glucosa y la galactosa en el intestino delgado. Se notificó que la deficiencia de SGLT1 humano en pacientes produce mala absorción de glucosa-galactosa. Además, se confirmó que la expresión de SGLT1 en el intestino delgado aumenta en pacientes diabéticos y se cree que la mayor absorción de azúcar en pacientes diabéticos está producida por la elevada expresión de SGLT1 en el intestino delgado.

Con respecto a este conocimiento, se espera que un inhibidor de SGLT1 normalice el nivel de glucosa en sangre, ya que bloquea la absorción de glucosa en el intestino delgado. Por lo tanto, se considera que un inhibidor de SGLT1 es eficaz contra la diabetes y las complicaciones diabéticas asociadas a hiperglucemia, especialmente retinopatía, nefropatía y neuropatía, que son conocidas como microangiopatía, y enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica y arteriosclerosis obliterans del miembro inferior que se conocen como macroangiopatía. Además, se cree que es eficaz contra la obesidad inhibiendo la entrada de glucosa en el cuerpo (Referencias no de patente 1 y 2). Además, SGLT1 se expresa en las células del músculo cardiaco. Se sabe que GLUT1 y GLUT4 (Transportador de glucosa de Tipo 4) tienen normalmente un papel en la captación de glucosa de células del músculo cardiaco y la contribución de SGLT1 es pequeña. Sin embargo, la expresión de SGLT1 se indujo en los músculos cardiacos de los ratones en los que se habían introducido genes mutados de PRKAG2 (subunidad gamma 2 de AMPK (proteína quinasa activada por AMP)) que es un gen responsable de la cardiomiopatía hipertrófica familiar (miocardosis de tipo acumulación de glucógeno), o ratones sometidos a tratamiento de isquemia miocárdica, y se notificó que SGLT1 había contribuido a la captación de glucosa en las células del músculo cardiaco en estas patologías. Se cree que la glucosa incorporada por SGLT1 se acumula o metaboliza en exceso en las células del músculo cardiaco y deteriora las células. Se informa en el modelo de ratón anterior que la acumulación de glucógeno en el músculo cardiaco está realmente inhibida por el tratamiento de florizina que es un inhibidor de SGLT no selectivo.

Con respecto a este conocimiento, se cree que un inhibidor de SGLT1 es eficaz contra la cardiomiopatía hipertrófica y la cardiopatía isquémica inhibiendo la captación de la glucosa en exceso en las células del músculo cardiaco (Referencias no de patente 3 y 4).

SGLT1 se estabiliza mediante los receptores del factor de crecimiento epidérmico (es decir, proteínas superficiales en muchos tipos de células cancerosas) en células cancerosas. Se sabe que los transportadores de glucosa, ácido láctico y aminoácidos, etc., están implicados en el suministro de la nutrición a las células cancerosas, y especialmente, con respecto al transporte de glucosa, SGLT1 y GLUT1 suministran glucosa a las células cancerosas, de forma continua. Cuando la glucosa no se suministra durante un periodo de tiempo prolongado, las células se destruyen por autofagia. Con respecto a este conocimiento, se cree que un inhibidor de SGLT1 inhibe el suministro de glucosa a las células cancerosas y muestra actividad anticancerosa (Referencias no de patente 5 y 6). La Referencia no de patente 7 informa sobre pirazol-O-glucósidos como novedosos inhibidores del cotransportador de la Na+-glucosa (s GlT).

El documento JP 2008501745 A divulga derivados de fluoroglucósidos de pirazoles y medicamentos que contienen estos compuestos.

El documento JP 2010 222298 A se refiere a derivados de pirrolidona que tienen antagonismo por el receptor NPYY5.

Como los carbohidratos de la dieta se degradan a monosacáridos en los tractos gastrointestinales y se absorben en los tractos gastrointestinales superiores, no hay tantos azúcares que alcancen los tractos gastrointestinales inferiores. Sin embargo, cuando se administran fármacos que retrasan y/o inhiben la absorción de la glucosa, o se ingiere una gran cantidad de polisacáridos resistentes, el azúcar sin digerir se retendría en los tractos gastrointestinales inferiores y el azúcar sin digerir retenido en los tractos gastrointestinales inferiores produciría diarrea osmótica.

La cantidad de monosacáridos en los tractos gastrointestinales inferiores se aumenta por la inhibición de la absorción de la glucosa mediante un inhibidor de SGLT1. Por lo tanto, se cree que un inhibidor de SGLT1 es eficaz contra el estreñimiento.

[Documentos que no son patente]

[Referencia no de patente 1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8

[Referencia no de Patente 2] Nature. 1991; 350(6316): 354-6

[Referencia no de patente 3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683-92

[Referencia no de patente ⁴ ] Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8

[Referencia no de patente ⁵ ] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93

[Referencia no de patente 6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40

[Referencia no de patente ⁷ ] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003; 13:2269-72

Sumario de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de pirazol útil como medicamento que tenga una actividad inhibidora de SGLT1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el mismo.

Medios para resolver los problemas

La presente invención es como se indica a continuación:

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula general [lb]:

en la que

el Anillo Cy es

(1) arilo C_6-10 ,

(2) cicloalquilo C_3-8 o

(3) cicloalquenilo C_3-8,

n1 es 0, 1,2, 3 o 4,

R^1a es

(1) un átomo de halógeno,

(² ) hidroxi,

(3) carboxi,

(4) un grupo alquilo C_1-6 ,

(5) un grupo alquenilo C^2-8,

(6) un grupo alquinilo C^2-8,

(7) un grupo alcoxi C_1-6 ,

(8) un grupo cicloalquilo C_3-6,

(9) un grupo haloalquilo C_1-6 ,

(10) un grupo hidroxialquilo C_1-6 ,

(11) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(12) un grupo haloalcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(13) un grupo alquiisulfonil C_1-6-alquilo C_1-6,

(14) un grupo haloalquiisuifonil C_1-6-alquilo C_1-6,

(15) un grupo haloalquilamino C_1-6-alquilo C_1-6,

(16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C²-⁶,

(17) un grupo haloalcoxi C_1-6,

(18) un grupo carboxialcoxi C_1-6,

(19) un grupo alquilsulfanilo C_1-6,

(20) un grupo alquilsulfonilo C_1-6,

(21) un grupo haloalquilsulfonilo C_1-6,

(22) un grupo alquilcarbonilo C_1-8 ,

(23) un grupo alquiloxicarbonilo C_1-6,

(24) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

R5 es

(a) un átomo de hidrógeno o

(b) un grupo alquilo C_1-6, y

R6 es

(a) un grupo alquilo C_1-6 o

(b) un grupo haloalquilo C_1-6,

(25) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) o (26) un heterociclo oxi alquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente,

R2a es

(1) un grupo alquilo C_1-8,

(2) un grupo cicloalquilo C_3-8 -alquilo C_1-6,

(3) un grupo arilo C_1-6 -alquilo C_1-6,

(4) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

(5) un grupo cicloalquilo C_3-8,

(6) un grupo haloalquilo C_1-6,

(⁷ ) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(8) un grupo halocicloalquilo C_3-8,

(9) un grupo arilo C_6-10 (el grupo arilo C_6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre

(a) un átomo de halógeno,

(b) hidroxi,

(c) un grupo alquilo C_1-6 ,

(d) un grupo alquenilo C^2-8,

(e) un grupo alquinilo C^2-6,

(f) un grupo alcoxi C_1-6 ,

(g) un grupo haloalquilo C_1-6 ,

(h) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(i) un grupo haloalcoxi C_1-6 ,

(j) un grupo hidroxialcoxi C_1-6 ,

(k) un grupo alcoxi C_1-6-alcoxi C_1-6 ,

(l) un grupo carboxialcoxi C_1-6 ,

(m) un grupo aril C_6-10 -alcoxi C_1-6,

(n) un grupo alquiisulfanil C_1-6-alcoxi C_1-6,

(o) un grupo alquilsulfonil C_1-6-alcoxi C_1-6,

(p) un grupo aril C_6-10 -alcoxi C_1-6-alcoxi C_1-6,

(q) un grupo heterocicloalcoxi C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C_1-6),

(r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

(s) un grupo cicloalquiloxi C_3-8,

(t) un grupo alcoxicarboniloxi C_1-6 y

(u) un grupo alquilsulfonilo C_1-6), o

(10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_1-6), y

el Anillo Cy^a es un grupo seleccionado entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m2 es 1, 2 o 3,

m3 es 1, 2 o 3,

n3 es 1 o 2,

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(3) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1,2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(4) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(5) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(6) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2, y

(7) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2,

n2 es 0, 1,2, 3 o 4,

R^3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R^3a es igual o diferente,

R^3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6 , o

(4) cuando dos R^3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos, con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R^3b es igual o diferente, y

R^4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6 ,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6 ,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en el que el Anillo Cy^a se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más

(3) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(4) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2, y

(5) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2,

n2 es 0, 1,2, 3 o 4,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en la que el Anillo Cya se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en donde,

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más, y

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, en la que

el Anillo Cya se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

n2 es 0, 1,2, 3 o 4, y

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

n2 es 0 o 1,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, y

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los artículos 1 a 4, en el que el anillo Cy es arilo C⁶-¹⁰.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 5, en el que el anillo Cy es fenilo.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 6, en el que R1a es

(1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo alcoxi C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6,

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(6) un grupo haloalcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 o

(7) un grupo haloalcoxi C_1-6,

con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de los artículos 1 a 7, en el que R2a es un grupo arilo C_6-10 (el grupo arilo C_6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo alquilo C_1-6,

(c) un grupo alcoxi C_1-6 y

(d) un grupo carboxialcoxi C_1-6).

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 8, en el que R2a es un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo alquilo C_1-6,

(c) un grupo alcoxi C_1-6 y

(d) un grupo carboxialcoxi C_1-6).

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del artículo 1, en el que el compuesto se selecciona entre las siguientes Fórmulas:

Claims (29)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmulageneral [Ib]:

en la que

el anillo Cy es

(1) arilo C⁶-¹⁰ ,

(2) cicloalquilo C_3-8 o

(3) cicloalquenilo C_3-8,

n1 es 0, 1, 2, 3 o 4,

R1a es

(1) un átomo de halógeno,

(² ) hidroxi,

(3) carboxi,

(4) un grupo alquilo C_1-6,

(⁵ ) un grupo alquenilo C²-⁸,

(6) un grupo alquinilo C²-⁸,

(7) un grupo alcoxi C_1-6,

(8) un grupo cicloalquilo C³-⁶,

(9) un grupo haloalquilo C_1-6,

(10) un grupo hidroxialquilo C_1-6 ,

(11) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(12) un grupo haloalcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(13) un grupo alquilsulfonil C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(14) un grupo haloalquilsulfonil C_1-6-alquilo C_1-6 ,

(15) un grupo haloalquilamino C_1-6-alquilo C_1-6,

(16) un grupo cicloalquil C3-6-alquinilo C²-⁶,

(17) un grupo haloalcoxi C_1-6 ,

(18) un grupo carboxialcoxi C_1-6 ,

(19) un grupo alquilsulfanilo C_1-6,

(20) un grupo alquilsulfonilo C_1-6,

(21) un grupo haloalquilsulfonilo C_1-6,

(22) un grupo alquilcarbonilo C_1-8 ,

(23) un grupo alquiloxicarbonilo C_1-6 ,

(24) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

R5 es

(a) un átomo de hidrógeno o

(b) un grupo alquilo C_1-6, y

R6 es

(a) un grupo alquilo C_1-6 o

(b) un grupo haloalquilo C_1-6,

(25) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) o (26) un grupo heterociclo oxi alquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente,

R2a es

(1) un grupo alquilo Ci-8,

(2) un grupo cicloalquilo C_3-8 -alquilo C_1-6,

(3) un grupo aril C_1-6 -alquilo C_1-6,

(4) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), (5) un grupo cicloalquilo C_3-8,

(6) un grupo haloalquilo C_1-6,

(7) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(8) un grupo halocicloalquilo C_3-8,

(9) un grupo arilo C_6-10 (el grupo arilo C_6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre

(a) un átomo de halógeno,

(b) hidroxi,

(c) un grupo alquilo C_1-6,

(d) un grupo alquenilo C²-⁸,

(e) un grupo alquinilo C²-⁶,

(f) un grupo alcoxi C_1-6,

(g) un grupo haloalquilo C_1-6,

(h) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(i) un grupo haloalcoxi C_1-6,

(j) un grupo hidroxialcoxi C_1-6,

(k) un grupo alcoxi C_1-6-alcoxi C_1-6,

(l) un grupo carboxialcoxi C_1-6,

(m) un grupo aril C_1-6 -alcoxi C_1-6,

(n) un grupo alquilsulfanil C_1-6-alcoxi C_1-6,

(o) un grupo alquilsulfonil C_1-6-alcoxi C_1-6,

(p) un grupo aril C_1-6 -alcoxi C_1-6-alcoxi C_1-6.

(q) un grupo heterocicloalcoxi C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C_1-6),

(r) un grupo heterocicloxi saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

(s) un grupo cicloalquiloxi C_3-8,

(t) un grupo alcoxicarboniloxi C_1-6 y

(u) un grupo alquilsulfonilo C_1-6), o

(10) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_1-6), y

el anillo Cya es un grupo seleccionado entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m2 es 1,2 o 3,

m3 es 1, 2 o 3,

n3 es 1 o 2,

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(3) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(4) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(5) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(6) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2, y

(7) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2,

n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(² ) un grupo alquilo C_1-6 ,

(³ ) un grupo carboxialquilo C_1-6 ,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo Cya se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más,

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(3) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

(4) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2, y

(5) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m8 es 1 o 2,

m9 es 1 o 2,

n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6, o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6 ,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(⁵ ) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo Cya se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en donde,

m4 es 0, 1, 2 o 3,

m5 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m4 y m5 sea 1 o más, y

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

m6 es 0, 1 o 2,

m7 es 0, 1 o 2,

con la condición de que la suma de m6 y m7 sea 1 o más,

n2 es 0, 1, 2, 3 o 4,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3a es igual o diferente,

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6 , o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6 ,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6 ,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

el anillo Cya se selecciona entre

(1) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

n2 es 0, 1, 2, 3 o 4, y

(2) un grupo representado por la Fórmula:

en la que

n2 es 0 o 1,

R3a es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6 , y

R3b es

(1) hidroxi,

(2) un grupo alquilo C_1-6 (que forma opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que está unido y el carbono adyacente al mismo) o

(3) un grupo hidroxialquilo C_1-6 , o

(4) cuando dos R3b están unidos al mismo carbono, pueden formar opcionalmente un grupo cicloalquilo C_3-6 junto con el carbono al que están unidos,

con la condición de que, cuando n2 es 2, 3 o 4, cada R3b es igual o diferente, y

R4b es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo carboxialquilo C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6 o

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anillo Cy es arilo C⁶-¹⁰.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo Cy es fenilo.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R1a es

(1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo alquilo C_1-6,

(3) un grupo alcoxi C_1-6,

(4) un grupo haloalquilo C_1-6,

(5) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(6) un grupo haloalcoxi C_1-6-alquilo C_1-6 o

(7) un grupo haloalcoxi C_1-6,

con la condición de que cuando n1 es 2, 3 o 4, cada R1a es igual o diferente.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2a es un grupo arilo C_6-10 (el grupo arilo C_6-10 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo alquilo C_1-6,

(c) un grupo alcoxi C_1-6 y

(d) un grupo carboxialcoxi C_1-6).

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2a es un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo alquilo C_1-6,

(c) un grupo alcoxi C_1-6 y

(d) un grupo carboxialcoxi C_1-6).

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre las siguientes Fórmulas:

y

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es (1) un grupo alquilo Ci-8,

(2) un grupo cicloalquil C_3-8 -alquilo C_1-6,

(3) un grupo aril C_1-6 -alquilo C_1-6,

(4) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

(5) un grupo cicloalquilo C_3-8,

(6) un grupo haloalquilo C_1-6,

(7) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(8) un grupo halocicloalquilo C_3-8, o

(9) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_1-6).

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde n1 es 2, 3 o 4. 13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es

(1) un grupo alquilo C_1-8,

(2) un grupo cicloalquil C_3-8 -alquilo C_1-6,

(3) un grupo aril C_1-6 -alquilo C_1-6,

(4) un grupo heterocicloalquilo C_1-6 saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre),

(5) un grupo cicloalquilo C_3-8,

(6) un grupo haloalquilo C_1-6,

(7) un grupo alcoxi C_1-6-alquilo C_1-6,

(8) un grupo halocicloalquilo C_3-8, o

(9) un grupo heterociclo saturado (el heterociclo saturado es un heterociclo saturado de 4 miembros a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_1-6) y en donde n1 es 2, 3 o 4.

14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R2a es trifluorometilo.

15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde Cya es

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un inhibidor de SGLT1 que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

18. Un agente para su uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

19. El agente para su uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la diabetes es diabetes mellitus de tipo II.

20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes.

21. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la diabetes es diabetes mellitus de tipo II.