ES2711171T3 - Composición para la aplicación tópica en el canal auditivo - Google Patents

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Abstract

Uso no terapéutico de una composición para la aplicación tópica en el canal auditivo para la limpieza del canal auditivo, en donde dicha composición comprende 5 % a 40 %, en peso del peso total de la composición, de un éster de vitamina E con un ácido carboxílico de fórmula R-COOH, en el que R es un radical alquilo que tiene 1 a 19 átomos de carbono, o un radical alquenilo o alquinilo que tiene 2 a 19 átomos de carbono, y un vehículo oleoso seleccionado del grupo que consiste en poliisobuteno hidrogenado, polideceno hidrogenado y mezclas de poliisobuteno hidrogenado y/o polideceno hidrogenado con poliolefinas hidrogenadas, en particular, poliolefinas hidrogenadas C6-C14 hidrogenadas, triglicérido caprílico/cáprico, ciclopentasiloxano y sus mezclas.

Description

DESCRIPCION
Composicion para la aplicacion topica en el canal auditivo
La invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion para la aplicacion topica para la limpieza del canal auditivo, en particular, para su uso en la eliminacion del cerumen del canal auditivo.
Tecnica anterior
El cerumen que se forma en el canal auditivo proviene de la produccion de sebo por las glandulas sebaceas y la secrecion por las glandulas sudonparas ligeramente modificadas, llamadas glandulas ceruminosas. El cerumen, junto con el sebo y la secrecion de las glandulas sudonparas, contiene una gran cantidad de queratinocitos desprendidos del estrato corneo del epitelio que cubre el canal auditivo del ofdo externo.
Como se usa en el presente documento, por "canal auditivo" se entiende el canal auditivo externo o el meato auditivo externo.
Un exceso de cerumen que permanece en el canal en lugar de ser expulsado puede causar la formacion del tapon de cerumen.
Por lo tanto, el tapon de cerumen es una oclusion del ofdo debida a la acumulacion de secrecion ceruminosa en el canal auditivo externo. El "tapon" se forma cuando, debido a razones higienicas o patologicas, el tapon de cerumen no puede fluir fuera de la auricula. En condiciones fisiologicas, de hecho, el fino vello que existe en el canal auditivo ayuda al flujo del cerumen desde el interior hasta el exterior, lo que evita que la sustancia ceruminosa permanezca en el canal auditivo.
Se forma un tapon de cerumen cuando la cantidad de secrecion ceruminosa es extremadamente abundante, o cuando se cambia su movimiento normal de flujo hacia afuera. Esto puede deberse a multiples razones, como la dermatitis seborreica, psoriasis, senescencia (las glandulas ceruminosas de los individuos de edad avanzada son menos troficas y por lo tanto producen cerumen seco que tiene mas dificultad en deslizarse hacia afuera), una cantidad excesiva de agua dentro del ofdo, lo que hace que el cerumen se hinche, otitis, audffonos, que pueden evitar que el cerumen fluya fisiologicamente hacia afuera, el cuidado inadecuado de los ofdos que se realiza utilizando bastoncillos de algodon.
Para eliminar un tapon de cerumen, se utilizan soluciones oleosas o acuosas pero con eficacia clmica insuficiente. Entre los productos comerciales que ayudan con la eliminacion del tapon de cerumen, Cerulisina® (compuesto por una solucion de dimetilbenceno y aceite de almendras) es actualmente el mas utilizado.
De acuerdo con la experiencia clmica de los presentes inventores, la otoscopia de los pacientes tratados en un hospital de dfa para la eliminacion del tapon de cerumen, despues de haber utilizado gotas de Cerulisina® en casa los dfas anteriores - despues de que el tapon de cerumen se haya eliminado ya sea mediante irrigacion o mediante succion, segun se requiera - muestra alteraciones morfologicas severas de la piel que recubre el canal auditivo con enrojecimiento, desepitelizacion hasta lesiones con rotura asociadas en continuidad con smtomas dolorosos y sensacion de quemazon (en un porcentaje variable basandose en el periodo de tiempo transcurrido desde la formacion del tapon hasta su eliminacion, computable en aproximadamente el 30 % de los pacientes, principalmente en pacientes pediatricos y ancianos que tienen una percepcion inferior del problema).
La solicitud de patente WO 2011/85155 describe formulaciones para eliminar el cerumen a base de limoneno o sales biliares o bicarbonato de sodio o mezclas de los mismos, para administrarse mediante instilacion o pulverizacion, en gotas, en forma de espuma o de gel, en el canal auditivo externo.
La solicitud de patente WO 2013/65051 describe una composicion farmaceutica en forma de partmulas de pulverizacion, que comprende escualano de oliva y un vehmulo oleoso, que puede consistir en aceite mineral o aceite vegetal, particularmente, aceite mineral ligero y aceite de almendras. La composicion tambien puede incluir un aceite esencial, un aceite hidratante y/o un aceite desinfectante que se somete a una presion de al menos 5 bar, para dar a las partmulas suficiente energfa cinetica para transformar al menos parte del cerumen solido en cerumen ifquido.
En el artmulo por Yahav Oron et al., "Cerumen removal: Comparison of cerumenolytic agents and effect on cognition among the elderly", 33-36, ARCHIVES OF GERONTOLOGY AND GERIATRICS, 38, 39 Elsevier, Amsterdam, vol.
52, n.2, 24 de abril de 2010, pags. 228-232, se comparan tres productos usados para la eliminacion de cerumen: - CleanEars®, compuesto por aceite mineral, escualano y menta acuatica;
- Auro®, compuesto por peroxido de carbamida y glicerina anhidra; y
- Cerumol®, compuesto por aceite de cacahuete, clorobutanol y diclorobenceno.
En el mismo artfculo, se menciona que varias sustancias se han usado para la eliminacion de cerumen, tal como agua, aceite de oliva, peroxido de hidrogeno, acido acetico y bicarbonato de sodio.
La patente italiana n.° IT 1375 669 describe una composicion para eliminar el cerumen del canal auditivo, que comprende 40 % a 98 % en peso de una mezcla de lfpidos que son fluidos a temperatura ambiente y 2 % a 40 % en peso de al menos una sustancia emulsionante no ionica, anionica, anfoterica o cationica. Esta composicion puede comprender ademas 0,005 % a 3,0 % en peso de un agente antioxidante, que puede ser entre otros un tocoferol o un acetato de tocoferol. Se proporciona un ejemplo (ejemplo 1) de una composicion que contiene, en porcentajes en peso, etilhexanoato de etilhexilo 16%, octildodecanol 30%, benzoato de alquilo C12-C15 20 %, palmitato de etilhexilo 20 %, polisorbato 8512,5 %, acetato de tocoferilo 1 % y agente antimicrobiano 0,5 %.
El producto "bio-oil", descrito en la pagina web https://www.bio-oil.com/en/product/ingredients, comprende muchos ingredientes, entre los cuales varios aceites esenciales y vitaminas, incluyendo acetato de tocoferilo y un vetnculo oleoso. Las indicaciones para el uso de este producto incluyen una aplicacion en el caso de cicatrices, estnas, tono de piel desigual, envejecimiento de la piel y piel deshidratada. No se informa nada en relacion con una posible aplicacion topica en el canal auditivo.
El documento WO 97/45098 divulga el uso de acetato de vitamina E, aplicado topicamente en forma pura, en el tratamiento de eczema del canal auditivo.
Sumario de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion para la aplicacion topica en el canal auditivo. Este objeto se alcanza mediante el uso no terapeutico de una composicion para la aplicacion topica en el canal auditivo para la limpieza del canal auditivo, en donde dicha composicion comprende 5 % a 40 %, en peso del peso total de la composicion, de un ester de vitamina E con un acido carboxflico de formula R-COOH, en el que R es un radical alquilo que tiene 1 a 19 atomos de carbono, o un radical alquenilo o alquinilo que tiene 2 a 19 atomos de carbono, y un vetnculo oleoso seleccionado del grupo que consiste en poliisobuteno hidrogenado, polideceno hidrogenado y mezclas de poliisobuteno hidrogenado y/o polideceno hidrogenado con poliolefinas hidrogenadas, en particular, las poliolefinas C6-C14 hidrogenadas, triglicerido capnlico/caprico, ciclopentasiloxano y sus mezclas.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, la limpieza del canal auditivo se realiza eliminando el cerumen del canal auditivo.
Por vitamina E, se quiere decir d-a-tocoferol, una mezcla de dos enantiomeros d y 1 de a-tocoferol, una mezcla de otros tocoferoles (p, y, 6, £, Z, n) o tocotrienoles.
Preferentemente, el ester anterior es acetato de vitamina E, n-propionato o linoleato.
El uso de acetato de vitamina E es particularmente preferido, particularmente, acetato de alfa-tocoferilo.
Preferentemente, la composicion comprende 10 % a 30 % en peso de dicho ester de vitamina E en el peso total de la composicion.
Los vehnculos oleosos particularmente preferidos consisten en polideceno hidrogenado y glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
Una composicion particularmente preferida consiste en acetato de alfa-tocoferilo y polideceno hidrogenado.
Ventajosamente, esta composicion consiste en 10-30% de acetato de alfa-tocoferilo y 70-90 % de polideceno hidrogenado.
Otra composicion particularmente preferida consiste en acetato de alfa-tocoferilo y glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
Ventajosamente, esta composicion consiste en 10-30% de acetato de alfa-tocoferilo y 70-90 % de glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
Debido a su afinidad con los lfpidos cutaneos, la composicion usada en la presente invencion ayuda a fluidizar y disolver el cerumen, permitiendo de este modo que el flujo natural salga del canal auditivo sin usar bastoncillos de algodon, y es adecuada para prevenir y eliminar los tapones de cerumen. La composicion de acuerdo con la presente invencion es particularmente util para aquellos individuos que usan audffonos y hacen un uso prolongado de los auriculares.
Todos los porcentajes dados en esta solicitud deben entenderse, a menos que se indique otra cosa, como porcentajes en peso del peso total de la composicion.
Descripcion detallada
El solicitante ha estado produciendo durante varios anos una preparacion en una forma de pulverizacion a base de acetato de alfa-tocoferilo, comercializada con el nombre de v Ea ® ORIS (14 % de acetato de alfa-tocoferilo y 86 % de polideceno hidrogenado), para su aplicacion en la mucosa oral-farmgea, que tiene una accion emoliente y protectora. El solicitante tambien produce preparaciones en forma de aceite, gel lipofflico, pulverizacion y crema para la hidratacion de la piel y para el tratamiento adyuvante de enfermedades de la piel. Teniendo en cuenta los efectos favorables observados durante la aplicacion de las preparaciones anteriormente mencionadas a la piel y a las membranas mucosas y teniendo en cuenta la facil aplicacion de la preparacion VEA® ORIS en forma de pulverizacion, el solicitante penso verificar si este producto mostro un efecto favorable en el epitelio del canal auditivo igualmente.
En realidad se ha observado que el producto VEA® ORIS realiza una accion de normalizacion en el epitelio del canal auditivo y es tambien particularmente util para la eliminacion de cerumen, como resultara evidente a partir de los resultados experimentales mostrados a continuacion.
Prueba clinica 1
En el periodo entre septiembre de 2013 y junio de 2014, se reclutaron 30 pacientes (11 mujeres y 19 hombres), entre 16 y 72 anos (55 anos de media) que mostraban una percepcion de oclusion y perdida auditiva conductiva debido a la presencia de un tapon de cerumen en el canal auditivo.
El esquema de tratamiento que se uso proporcionado para la administracion topica de la pulverizacion VEA® ORIS en el canal auditivo de acuerdo con la siguiente dosis: una pulverizacion 3 veces/dfa durante los 5 dfas antes de la eliminacion del tapon de cerumen.
En todos los pacientes tratados, la eliminacion del tapon de cerumen resulto mas facil que en el caso de pacientes que se trataron previamente en casa con Cerulisina® u otras gotas para el ofdo comerciales (por ejemplo, Debrox®) disenadas para la eliminacion de tapones de cerumen. Tras la otoscopia realizada despues de la irrigacion del ofdo, se observo un aspecto absolutamente normal en cuanto a color y a trofismo del epitelio del canal auditivo en todos los pacientes que usaron VEA® ORIS, sin enrojecimiento, descamacion o abrasiones, mientras que aquellos pacientes que usaron Cerulisina® en los cinco dfas antes de la irrigacion mostraron al menos enrojecimiento y en varios casos tambien descamacion y abrasiones.
Por consiguiente, el efecto de la aplicacion de VEA® ORIS en el canal auditivo durante los 5 dfas antes de la eliminacion ha sido sorprendente porque permitio eliminar los tapones de cerumen mediante la irrigacion del ofdo con una reduccion significativa en el tiempo de extraccion mientras que se permite al mismo tiempo garantizar un trofismo del epitelio normal sin tener ninguno de los efectos secundarios (enrojecimiento, quemazon, incluso desepitelizacion grave) que ocurrio de manera muy comun despues de las irrigaciones realizadas en los individuos que usaron otros productos para el ofdo comerciales diferentes de VEA® ORIS en el canal auditivo durante los dfas anteriores.
A 20 de los pacientes mencionados anteriormente, que presentaron una anamnesis de los tapones de cerumen recurrentes, despues de la irrigacion del ofdo para eliminar el tapon, se les sugirio usar VEA® ORIS, una pulverizacion 3 veces a la semana al menos 30 minutos antes de ducharse durante un periodo de 6 meses. En todos los individuos durante la visita de seguimiento no se observo un nuevo tapon de cerumen y se observo el aspecto normotrofico del epitelio del canal sin ningun enrojecimiento o descamacion. La tolerabilidad del producto fue del 100 %, ningun individuo mostro efectos secundarios despues de la aplicacion repetida y continua de VEA® ORIS. Prueba clinica 2
A 30 pacientes con eczema cronico del canal auditivo se les ha pedido que apliquen VEA® ORIS una pulverizacion una vez al dfa en la noche durante 1 mes. Durante la visita de seguimiento despues de 30 dfas, en la otoscopia, se observo una normalizacion completa del aspecto del epitelio del canal en el 70 % de los casos y en el 30 % restante una reduccion marcada en el enrojecimiento y en la descamacion epitelial. En todos los casos, los pacientes informaron una disminucion en las sensaciones de picazon y quemazon, hasta su desaparicion tan pronto como en la segunda aplicacion de VEA® ORIS con un alivio subjetivo notable.
Prueba clinica 3
A 15 individuos que usan audffonos, que se quejan de los fenomenos de picazon y quemazon asf como de los fenomenos de pesadez auditiva debidos a la tension de friccion generada por la aplicacion del audffono y por el roce diario continuo, se les prescribio la aplicacion de una pulverizacion de VEA® ORIS cada noche, despues de quitar el audffono, durante 1 mes.
Despues de la segunda aplicacion de VEA® ORIS, todos los individuos implicados informaron de una mejor tolerabilidad del audffono, con una reduccion marcada en los fenomenos anteriormente mencionados y dicho beneficio continuo por todo el periodo del uso de VEA® ORIS.
Estos resultados sugieren que la aplicacion de VEA® ORIS tambien puede ayudar en todas aquellas condiciones de trabajo donde se usan tapones para los ofdos como proteccion auditiva.
Se prepararon tambien las siguientes formulaciones:
1)
Linoleato de alfa-tocoferilo 14 %
Polideceno hidrogenado 86 %
2)
Acetato de alfa-tocoferilo 10 %
Poliisobuteno hidrogenado 90 %
3)
Acetato de alfa-tocoferilo 14 %
Glicerido capnlico/caprico (Triglicerido capnlico/caprico) 86 %
Una prueba preliminar de las tres formulaciones anteriormente mencionadas en tres grupos respectivos de cinco pacientes, que muestra una percepcion de oclusion y perdida auditiva conductiva debido a la presencia de tapon de cerumen en el canal auditivo, en las mismas condiciones experimentales que la prueba clmica 1 anteriormente mencionada, dio resultados comparables a aquellos obtenidos en la prueba con el producto VEA® ORIS.
Las tres formulaciones anteriormente mencionadas tambien han sido probadas en tres grupos respectivos de cinco pacientes que tienen eczema cronico del canal auditivo, en las mismas condiciones experimentales que la prueba clmica 2 obteniendo resultados comparables a aquellos obtenidos en la prueba con el producto VEA® ORIS.
Ademas, se ha llevado a cabo una prueba comparativa en relacion con la actividad ceruminolttica de la composicion usada en la presente invencion en comparacion con la composicion de acuerdo con el ejemplo 1 del documento IT 1 375669.
Se compararon las siguientes formulaciones:
1) Polideceno hidrogenado 86 g y acetato de tocoferilo 14 g;
2) Etilhexanoato de etilhexilo 16 g, Octildodecanol 30 g, Benzoato de alquilo C12-C15 20 g, palmitato de etilhexilo 20 g, acetato de tocoferilo 1 g, polisorbato 8512.5 g, fenoxietanol 0,5 g (agente antimicrobiano);
3) Triglicerido capnlico/caprico 86 g, acetato de tocoferilo 14 g.
Se recogieron veinticinco muestras de cerumen mediante eliminacion mecanica realizada por medicos especializados en otorrinolaringologfa en sus consultorios.
Las muestras obtenidas de esta manera se trituraron todas juntas para obtener una mezcla homogenea.
Las tres formulaciones anteriormente mencionadas se anadieron a tres tubos de prueba respectivos, cada uno conteniendo 110 (± 1,5) mg del cerumen previamente triturado, de la siguiente manera:
Tubo de prueba 1: 1,0 g de formulacion 1+0,1125 g de cerumen;
Tubo de prueba 2: 1,0 g de formulacion 2 0,1142 g de cerumen;
Tubo de prueba 3: 1,0 g de formulacion 3 0,1146 g de cerumen.
Se realizo una agitacion suave de los tres tubos de ensayo 18 horas despues de su preparacion y 5 dfas despues de la preparacion el cerumen todavfa no disuelto se extrajo de los tubos de prueba. Las muestras del cerumen extrafdo se dejaron secar hasta el peso constante.
Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla.
Figure imgf000006_0001
A partir de los resultados reportados en la tabla anterior se puede deducir que despues de 5 d^ as:
- formulacion 1 (contenida en el tubo de prueba n.° 1 y consistiendo en polideceno hidrogenado 86 g acetato de tocoferilo 14 g) se disolvieron 0,0168 g de cerumen, es decir, 14,93 % del cerumen total;
- formulacion 2 (contenida en el tubo de prueba n.° 2 y de acuerdo con el ejemplo 1 del documento IT 1375669) se disolvieron 0,0066 g de cerumen, es decir, 5,78 % del cerumen total;
- formulacion 3 (contenida en el tubo de prueba n.° 3 y consistiendo en triglicerido capnlico/caprico 86 g acetato de tocoferilo 14 g) se disolvieron 0,0130 g de cerumen, es decir, 11,34 % del cerumen total.
A partir de la comparacion anterior, se ve claramente que las composiciones utilizadas en la presente invencion ejercen una actividad ceruminolftica que es significativamente superior (sustancialmente el doble) que aquella de la formulacion conocida a partir del documento IT 1375669.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Uso no terapeutico de una composicion para la aplicacion topica en el canal auditivo para la limpieza del canal auditivo, en donde dicha composicion comprende 5 % a 40 %, en peso del peso total de la composicion, de un ester de vitamina E con un acido carboxflico de formula R-COOH, en el que R es un radical alquilo que tiene 1 a 19 atomos de carbono, o un radical alquenilo o alquinilo que tiene 2 a 19 atomos de carbono, y un vetnculo oleoso seleccionado del grupo que consiste en poliisobuteno hidrogenado, polideceno hidrogenado y mezclas de poliisobuteno hidrogenado y/o polideceno hidrogenado con poliolefinas hidrogenadas, en particular, poliolefinas hidrogenadas C6-C14 hidrogenadas, triglicerido capnlico/caprico, ciclopentasiloxano y sus mezclas.
2. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la limpieza del canal auditivo se realiza eliminando el cerumen del canal auditivo.
3. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde dicho ester de vitamina E es acetato, n-propionato o linoleato de vitamina E, preferentemente, acetato de alfatocoferilo.
4. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha composicion comprende 10% a 30%, en peso de dicho ester de vitamina E en el peso total de la composicion.
5. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho vetnculo oleoso consiste en polideceno hidrogenado.
6. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde dicho ester de vitamina E es acetato de alfa-tocoferilo.
7. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde dicha composicion consiste en acetato de alfa-tocoferilo y polideceno hidrogenado.
8. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde dicha composicion consiste en 10-30 % de acetato de alfa-tocoferilo y 70-90 % de polideceno hidrogenado.
9. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho vetnculo oleoso consiste en glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
10. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde dicho ester de vitamina E es acetato de alfa-tocoferilo.
11. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde dicha composicion consiste en acetato de alfa-tocoferilo y glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
12. Uso no terapeutico de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde dicha composicion consiste en 10-30% de acetato de alfa-tocoferilo y 70-90% de glicerido capnlico/caprico (triglicerido capnlico/caprico).
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