ES2689781T3 - Angiotensina en el tratamiento de afecciones cerebrales - Google Patents
Angiotensina en el tratamiento de afecciones cerebrales Download PDFInfo
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Abstract
Un péptido de angiotensina (1-7), que es un péptido de siete aminoácidos de origen natural de la secuencia Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (SEQ ID NO:1), para su uso en un método para tratar ictus que comprende administrar, a un sujeto que padece o es susceptible a ictus, dicho péptido de angiotensina (1-7) a través de una vía de administración intravenosa o subcutánea.
Description
aminoácidos de cualquier longitud, pero un experto en la técnica entenderá que el término no está limitado a cadenas largas y puede referirse a una cadena mínima que comprende dos aminoácidos unidos conjuntamente a través de un de enlace peptídico. Como se sabe por los expertos en la técnica, los polipéptidos pueden ser procesados y/o modificados.
5 Proteína: El término "proteína" como se usa en el presente documento se refiere a uno o más polipéptidos que funcionan como una unidad discreta. Si un polipéptido individual es la unidad funcional discreta y no requiere una asociación física permanente o temporal con otros polipéptidos con el fin de formar la unidad funcional discreta, los términos "polipéptido" y "proteína" se pueden usar de manera intercambiable. Si la unidad funcional discreta está
10 compuesta por más de un polipéptido que se asocian físicamente entre sí, el término "proteína" se refiere a los múltiples polipéptidos que se acoplan físicamente y funcionan conjuntamente como la unidad discreta.
Riesgo: Como se entenderá a partir del contexto, un "riesgo" de una enfermedad, trastorno y/o afección comprende la probabilidad de que un individuo particular desarrollará una enfermedad, trastorno y/o afección (por ejemplo, 15 ictus). En algunas realizaciones, el riesgo se expresa como un porcentaje. En algunas realizaciones, el riesgo es del 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 hasta el 100%. En algunas realizaciones, el riesgo se expresa como un riesgo en relación con un riesgo asociado con una muestra de referencia o un grupo de muestras de referencia. En algunas realizaciones, una muestra de referencia o un grupo de muestras de referencia tienen un riesgo conocido de una enfermedad, trastorno, afección y/o evento (por ejemplo, ictus). En algunas realizaciones,
20 una muestra de referencia o un grupo de muestras de referencia son de individuos comparables con un individuo particular. En algunas realizaciones, el riesgo relativo es 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más.
Estabilidad: Como se usa en el presente documento, el término "estable" se refiere a la capacidad del agente terapéutico para mantener su eficacia terapéutica (por ejemplo, la totalidad o la mayoría de su actividad biológica 25 pretendida y/o integridad fisicoquímica) durante periodos prolongados de tiempo. La estabilidad de un agente terapéutico y la capacidad de la composición farmacéutica para mantener la estabilidad de dicho agente terapéutico, se pueden evaluar durante periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, durante al menos 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 meses o más). En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento han sido formuladas de tal manera que sean capaces de estabilizar, o, como alternativa, disminuir la
30 velocidad o prevenir la degradación, de uno o más agentes terapéuticos formulados con las mismas. En el contexto de una formulación, una formulación estable es una en la que el agente terapéutico en la misma retiene esencialmente su integridad física y/o química y actividad biológica tras el almacenamiento y durante los procesos (tales como congelación/descongelación, mezcla mecánica y liofilización).
35 Sujeto: Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano o cualquier animal no humano (por ejemplo, ratón, rata, conejo, perro, gato, ganado vacuno, cerdo, oveja, caballo o primate). Un ser humano incluye formas pre y post-natales. En muchas realizaciones, un sujeto es un ser humano. Un sujeto puede ser un paciente, el cual se refiere a un humano que se presenta en un proveedor médico para el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad. El término "sujeto" se usa es el presente documento de manera intercambiable con
40 "individuo" o "paciente". Un sujeto puede estar afligido con o es susceptible a una enfermedad o trastorno pero puede exhibir o no síntomas de la enfermedad o trastorno.
Sustancialmente: Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de exhibir la extensión o el grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Un experto
45 en la técnica biológica entenderá que los fenómenos biológicos y químicos raramente, si acaso, llegan a término y/o avanzan hasta su finalización o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en el presente documento para capturar la posible falta de integridad inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.
50 Que padece: Un individuo que "padece" una enfermedad, trastorno y/o afección ha sido diagnosticado con o presente uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Susceptible a: Un individuo que es "susceptible a" una enfermedad, trastorno y/o afección no ha sido diagnosticado con la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una 55 enfermedad, trastorno y/o afección puede no presentar síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno, condición o evento (por ejemplo, ictus isquémico) puede estar caracterizado por uno o más de los siguientes: (1) una mutación genética asociada con el desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección; (2) un polimorfismo genético asociado con el desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección; (3) una expresión y/o actividad aumentada y/o disminuida de
7
La demencia vascular es la segunda forma más común de demencia, por detrás de la enfermedad de Alzheimer. La demencia vascular puede ser resultado de problemas con el suministro de sangre en el cerebro, tal como los causados por el ictus isquémico o hemorrágico o de otras causas que conducen al desarrollo de lesiones en el
5 cerebro. Otras causas de la demencia vascular incluyen angiopatía amiloidea cerebral, hipercolesterolemia, diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular. La demencia resultante de uno o más ictus también se conoce como "demencia de infarto individual" o "demencia de múltiples infartos", dependiendo de la causa de origen.
El tratamiento de la demencia vascular se ha enfocado principalmente en la prevención de lesiones
10 cerebrovasculares adicionales a través del uso de fármacos antiplaquetas y cambios de estilo de vida (alteración de la dieta, cese del hábito de fumar, etc.). Los inhibidores de colinesterasa tales como galantamina también se han explorado para su uso en este escenario clínico, pero este tipo de tratamiento está relacionado con el mantenimiento de la función de acetilcolina en el cerebro, y no la recuperación o generación de un suministro de sangre mejorado y sostenido. Por lo tanto, las realizaciones de la presente invención representan una terapia intravenosa y subcutánea
15 novedosa dirigida a mejorar las causas subyacentes de la enfermedad en lugar de la gestión de síntomas o la maximización de recursos de tejidos restantes.
20 La lesión cerebral traumática (TBI), una forma de una lesión cerebral adquirida, se produce cuando un traumatismo repentino causa daño al cerebro. La TBI puede producirse cuando la cabeza golpea repentina y violentamente un objeto (o viceversa), o cuando un objeto perfora el cráneo y entra en el tejido cerebral. Los síntomas de una TBI pueden ser leves, moderados o graves, dependiendo del grado del daño al cerebro. Una persona con una TBI leve puede permanecer consciente o puede experimentar una pérdida de conciencia durante pocos segundos o minutos.
25 Otros síntomas del TBI leve incluyen cefalalgia, confusión, mareo, vértigo, visión borrosa u ojos cansados, zumbido en los oídos, mal gusto en la boca, fatiga o letargo, un cambio en los patrones de sueño, cambios de comportamiento o estado de ánimo y problemas con la memoria, concentración, atención o manera de pensar. Una persona con una TBI moderada o grave puede mostrar estos mismos síntomas, pero también puede tener una cefalalgia que empeora o no desaparece, vómito o náuseas repetidas, convulsiones o ataques epilépticos,
30 incapacidad para despertarse, dilatación de una o ambas pupilas de los ojos, habla ininteligible, debilidad o entumecimiento en las extremidades, pérdida de coordinación y aumento de la confusión, inquietud o agitación.
Los tratamientos para la TBI se enfocan principalmente en la prevención de lesión o complicaciones adicionales. Las preocupaciones principales en el tratamiento de la TBI incluyen asegurar un suministro apropiado de oxígeno al
35 cerebro y la inactividad del cuerpo, mantener un flujo adecuado de sangre y controlar la presión sanguínea. Frecuentemente, el tratamiento principal de una persona que padece TBI que recibe post-estabilización es la rehabilitación que implica programas de tratamiento adaptados individualmente en las áreas de terapia física, terapia ocupacional, terapia de habla/lenguaje, psicología/psiquiatría y apoyo social. Las realizaciones de la presente invención proporcionan un tratamiento novedoso para esos pacientes.
40
Como se usa en el presente documento, el término "péptido de angiotensina (1-7)" se refiere tanto a Angiotensina (1-7) de origen natural como a cualquier equivalente funcional, análogo o derivado de Angiotensina (1-7) de origen
45 natural. Como se usa en el presente documento, "péptido" y "polipéptido" son términos intercambiables y se refieren a dos o más aminoácidos unidos conjuntamente por un enlace peptídico. Como se usa en el presente documento, los términos "péptido" y "polipéptido" incluyen un péptido tanto lineal como cíclico. Los términos "angiotensina (1-7)", "Angiotensina (1-7)" y "Ang (1-7)" se usan de manera intercambiable.
La Angiotensina (1-7) de origen natural (también denominada como Ang (1-7)) es un péptido de siete aminoácidos mostrado a continuación:
55 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (SEQ ID NO:1)
Es parte del sistema de renina-angiotensina y se convierte a partir de un precursor, también conocido como Angiotensinógeno, el cual es una α-2-globulina que se produce constitutivamente y se libera a la circulación principalmente por el hígado. El angiotensinógeno es un miembro de la familia de serpina y también es conocido
9
terapéutico o profiláctico equivalente o aumentado. Generalmente, los peptidomiméticos son estructuralmente similares al polipéptido modelo (es decir, un polipéptido que tiene una actividad biológica o farmacológica) tal como los polipéptidos que se unen a receptores de origen natural, pero tienen una o más vinculaciones peptídicas reemplazadas opcionalmente por enlaces tales como -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- (cis y trans), -CH2SO-, 5 -CH(OH)CH2-, -COCH2- etc., por métodos bien conocidos en la técnica (Spatola, Peptide Backbone Modifications, Vega Data, 1(3):267 (1983); Spatola et al. Life Sci. 38:1243-1249 (1986); Hudson et al. Int. J. Pept. Res. 14:177-185 (1979); y Weinstein. B., 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein eds, Marcel Dekker, Nueva York,). Dichos miméticos peptídicos pueden tener ventajas significativas sobre los polipéptidos de origen natural que incluyen una producción más económica, una mayor estabilidad química,
10 propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, semivida, absorción, potencia, eficiencia, etc), antigenicidad reducida y otras.
Los péptidos de Ang (1-7) también incluyen otros tipos de derivados de péptidos que contienen porciones químicas adicionales que normalmente no son parte del péptido, con la condición de que el derivado retenga la actividad 15 funcional deseada del péptido. Los ejemplos de estos derivados incluyen (1) derivados de N-acilo del grupo amino terminal o de otro grupo amino libre, en donde el grupo acilo puede ser un grupo alcanoílo (por ejemplo, acetilo, hexanoílo, octanoílo), un grupo aroílo (por ejemplo, benzoílo) o un grupo bloqueador tal como F-moc (fluorenilmetil-O-CO-); (2) ésteres del grupo carboxi terminal o de otro grupo carboxi o hidroxilo libre; (3) amida del grupo carboxi terminal o de otro grupo carboxilo libre producido por medio de la reacción con amoniaco o con una amina
20 adecuada; (4) derivados fosforilados; (5) derivados conjugados con un anticuerpo u otro ligando biológico y otros tipos de derivados; y (6) derivados conjugados con una cadena de polietilenglicol (PEG).
Los péptidos de Ang (1-7) se pueden obtener por cualquier método de síntesis de péptidos conocido por los expertos en la técnica, incluyendo técnicas sintéticas (por ejemplo, síntesis de fase sólida exclusiva, síntesis de fase 25 sólida parcial, condensación de fragmentos, síntesis de solución clásica, ligadura nativa-química) y recombinantes. Por ejemplo, los péptidos o derivados de péptidos se pueden obtener por medio de la síntesis de péptidos de fase sólida, que, en resumen consiste en el acoplamiento del grupo carboxilo del aminoácido C-terminal a una resina (por ejemplo, resina de benzhidrilamina, resina clorometilada, resina de hidroximetilo) y la adición sucesivamente de aminoácidos protegidos N-alfa. Los grupos protectores pueden ser cualquiera de estos grupos conocidos en la 30 técnica. Antes de que cada nuevo aminoácido se añada a la cadena creciente, el grupo protector del aminoácido previo añadido a la cadena se elimina. Esta síntesis de fase sólida se ha descrito, por ejemplo, por Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1964); Vale et al., Science 213:1394-1397 (1981), en las Patentes de Estados Unidos Números 4.305.872 y 4.316. 891, Bodonsky et al. Chem. Ind. (London), 38:1597 (1966); y Pietta y Marshall, Chem. Comm. 650 (1970) por medio de técnicas revisadas en Lubell et al. "Peptides" Science of Synthesis 21.11,
35 Chemistry of Amides. Thieme, Stuttgart, 713-809 (2005). El acoplamiento de aminoácidos a resinas apropiadas también se conoce bien en la técnica y se ha descrito en la Patente de Estados Unidos Número 4.244.946. (Revisado en Houver-Weyl, Methods of Organic Chemistry. Vol E22a. Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Murray Goodman, Editor-in-Chief, Thieme. Stuttgart. Nueva York 2002).
40 A menos que se definan de otra manera, los términos y nomenclatura científicos y tecnológicos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que aquel entendido comúnmente por un experto a la cual pertenece esta invención. Generalmente, los procedimientos de cultivos de células, infección, métodos de biología molecular y similares son métodos comunes que se usan en la técnica. Dichas técnicas estándar se pueden encontrar en manuales de referencia tal como, por ejemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology,
45 Wiley Interscience, Nueva York, 2001; y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3ª edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., 2001.
Durante cualquier proceso de la preparación de un péptido de Ang (1-7), puede ser deseable proteger los grupos reactivos sensibles en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos 50 protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups In Organic Synthesis by T.W. Greene &
P.G.M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons, Nueva York; y Peptides: chemistry and Biology de Sewald y Jakubke, 2002, Wiley-VCH, Wheinheim pág.142. Por ejemplo, los grupos protectores de alfa-amino incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, trifluoroacetilo, formilo, acetilo), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (BOC), ciclohexiloxicarbonilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo,
55 fluorenil-9-metoxi-carbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), derivados de Cbz) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, trifenilmetilo, bencilo). Los grupos protectores de cadenas laterales de aminoácidos incluyen bencilo (para Thr y Ser), Cbz (Tyr, Thr, Ser, Arg, Lys), metiletilo, ciclohexilo (Asp, His), Boc (Arg, His, Cys), etc. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
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otros aminoácidos no convencionales. Adicionalmente, la síntesis de péptidos con aminoácidos que no son de origen natural es una rutina en la técnica.
Además, se pueden generar péptidos restringidos que comprenden una secuencia consenso o una variación de
5 secuencia consenso sustancialmente idéntica por métodos conocidos en la técnica (Rizo y Gierasch, Ann. Rev. Biochem. 61:387-418 (1992)). Por ejemplo, los péptidos restringidos se pueden generar añadiendo residuos de cisteína capaces de formar puentes disulfuro y, así, dando como resultado un péptido cíclico. Los péptidos cíclicos se pueden construir para que no tengan N-terminales o C-terminales libres. Por consiguiente, no son susceptibles a la proteólisis por exopeptidasas, aunque pueden ser susceptibles a endopeptidasas, las cuales no se escinden en
10 los extremos peptídicos. Las secuencias de aminoácidos de los péptidos con D-aminoácidos N-terminales o Cterminales y de los péptidos cíclicos son sustancialmente idénticas a las secuencias de los péptidos a las cuales corresponden, excepto por la presencia de un residuo de D-aminoácido N-terminal o C-terminal, o su estructura circular, respectivamente.
En algunas realizaciones, un equivalente funcional, análogo o derivado de la Ang (1-7) de origen natural es un péptido cíclico. Como se usa en el presente documento, un péptido cíclico tiene un enlace covalente intramolecular entre dos residuos no adyacentes. El enlace intramolecular puede ser un enlace esqueleto a esqueleto, de cadena 20 lateral a esqueleto o de cadena lateral a cadena lateral (es decir, grupos funcionales terminales de un péptido lineal y/o grupos funcionales de cadena lateral de un residuo terminal o interior se pueden unir para lograr la ciclación). Los enlaces intramoleculares típicos incluyen enlaces de disulfuro, amida y tioéter. En la técnica se conoce bien una variedad de medios para ciclar polipéptidos, ya que son muchas otras modificaciones que se pueden hacer a estos péptidos. Para un análisis general, véanse las Patentes de publicación internacional N.º WO 01/53331 y WO
25 98/02452, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia. Estos enlaces cíclicos y otras modificaciones también se pueden aplicar a los péptidos cíclicos y compuestos derivados de esta invención.
Los péptidos cíclicos como se describen en el presente documento pueden comprender residuos de L-aminoácidos, D-aminoácidos o cualquier combinación de los mismos. Los aminoácidos pueden ser de fuentes naturales o no 30 naturales, con la condición de que al menos un grupo amino y al menos un grupo carboxilo estén presentes en la molécula; los α- y β-aminoácidos se prefieren generalmente. Los péptidos cíclicos también pueden contener uno o más aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina o hidroxilisina), ácidos orgánicos o amidas y/o derivados de aminoácidos comunes, tales como aminoácidos que tienen el carboxilato C-terminal esterificado (por ejemplo, bencilo, éster metílico o etílico) o amidado y/o que tienen modificaciones del grupo amino N-terminal (por ejemplo, 35 acetilación o alcoxicarbonilación), con o sin cualquiera de una amplia diversidad de modificaciones y/o sustituciones de la cadena lateral (por ejemplo, metilación, bencilación, t-butilación, tosilación, alcoxicarbonilación, y similares). Los derivados adecuados incluyen aminoácidos que tienen un grupo N-acetilo (de manera que el grupo amino que representa el extremo N del péptido lineal antes de la ciclación está acetilado) y/o un grupo amida C-terminal (es decir, el extremo carboxi del péptido lineal antes de la ciclación está amidado). Los residuos que no son aminoácidos
40 comunes que pueden estar presentes con un péptido cíclico incluyen, pero si limitación, penicilamina, β,βtetrametileno cisteína, β,β-pentametileno cisteína, ácido β-mercaptopropiónico, ácido β,β-pentametileno-βmercaptopropiónico, 2-mercaptobenceno, 2-mercaptoanilina, 2-mercaptoprolina, ornitina, ácido diaminobutírico, ácido α-aminoadípico, ácido m-aminometilbenzoico y ácido α,β-diaminopropiónico.
45 Después de la síntesis de un péptido lineal, con o sin N-acetilación y/o C-amidación, la ciclación se puede lograr por medio de cualquiera de una diversidad de técnicas bien conocidas en la técnica. Dentro de una realización, se puede generar un enlace entre cadenas laterales de aminoácidos reactivos. Por ejemplo, un puente de disulfuro se puede formar a partir de un péptido lineal que comprende dos residuos que contienen tiol por medio de la oxidación del péptido utilizando cualquiera de una diversidad de métodos. Dentro de este método, la oxidación con aire de
50 tioles puede generar uniones de disulfuro durante un periodo de varios días utilizando medios acuosos ya sea básicos o neutros. El péptido se usa en una dilución alta para minimizar la agregación y reacciones secundarias intermoleculares. Como alternativa, los agentes oxidantes fuertes tales como I2 y K3Fe(CN)6 se pueden usar para formar enlaces de disulfuro. Los expertos en la técnica reconocerán que se debe tener cuidado para no oxidar las cadenas laterales sensibles de Met, Tyr, Trp o His. Dentro de realizaciones adicionales, la ciclación se puede lograr
55 por medio de la formación de enlaces de amida. Por ejemplo, un enlace de péptido se puede formar entre grupos funcionales terminales (es decir, los extremos amino y carboxi de un péptido lineal antes de la ciclación). Dentro de esta realización, el péptido lineal comprende un D-aminoácido. Como alternativa, la ciclación se puede realizar al unir un extremo y una cadena lateral de residuo o utilizando dos cadenas laterales, con o sin un grupo acetilo Nterminal y/o una amida C-terminal. Los residuos capaces de formar un enlace de lactama incluyen lisina, ornitina
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idénticos al aminoácido correspondiente en Ang-(1-7) de origen natural. En ciertas realizaciones de este tipo, todos menos uno o dos de Xaa1-Xaa2 y Xaa4-7 son idénticos al aminoácido correspondiente en Ang-(1-7) de origen natural. En otras realizaciones, cada uno de Xaa1-Xaa2 y Xaa4-7 son idénticos al aminoácido correspondiente en la Ang-(1-7) de origen natural, dando como resultado la secuencia de aminoácidos: Asp1-Arg2-Nle3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (SEQ ID
En ciertas realizaciones, el péptido tiene la secuencia de aminoácidos Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (SEQ ID NO:6) o Asp1-Arg2-Val3-ser4-Ile5-His6-Cys7 (SEQ ID NO:2).
10 En algunas realizaciones, un péptido lineal de angiotensina (1-7) como se describe en el presente documento es un péptido que tiene una secuencia de Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9 (SEQ ID NO: 22), que es idéntica a la secuencia de Ang(1-9). En algunas realizaciones, un péptido de angiotensina (1-7) es un derivado de Ang (1-9). Por ejemplo, los péptidos de Ang (1-9), incluyendo derivados de Ang(1-9), véase la Publicación de Patente de Estados Unidos 2012/0172301, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
15 En algunas realizaciones, un péptido lineal de angiotensina (1-7) es un péptido con una secuencia de aminoácidos de Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (SEQ ID NO: 23). Las secuencias adicionales derivadas de la SEQ ID NO: 23 pueden encontrarse en la Solicitud de Patente Europea 2.264.048, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
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En ciertos aspectos, la invención proporciona un análogo de péptido de angiotensina (1-7) (Ang (1-7)) cíclico que comprende una unión, tal como entre las cadenas laterales de aminoácidos que corresponden a las posiciones Tyr4
25 y Pro7 en Ang. Estos análogos peptídicos comprenden típicamente 7 residuos de aminoácidos, pero también pueden incluir una secuencia escindible. Como se analiza con mayor detalle a continuación, la invención incluye fragmentos y análogos donde uno o más aminoácidos son sustituidos por otro aminoácido (incluyendo los fragmentos). Un ejemplo de tal análogo es Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (SEQ ID NO: 6), en el que se forma una unión entre Ser4 y Cys7.
30 Aunque la siguiente sección describe aspectos de la descripción en términos de un enlace de tioéter que une residuos en las posiciones 4 y 7, se debe entender que otras uniones (como se ha descrito anteriormente) podrían reemplazar el puente tioéter y que otros residuos podrían ciclarse. Un puente tioéter también se denomina como un puente monosulfuro o, en el caso de Ala-S-Ala, como un puente de lantionina. Los péptidos que contienen puentes
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5 En estas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente -H, un alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4) o un grupo aralquilo, donde los grupos alquilo y aralquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos, grupos -OH o -NRR' (donde R y R' son independientemente -H o alquilo C1-C4). En ciertas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente -H o -CH3, tales donde todos son -H.
10 En ciertas realizaciones, la descripción proporciona un análogo o derivado de Ang que comprende un puente de tioéter de acuerdo con la fórmula (I). Típicamente, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de -H y -CH3. Los péptidos que comprenden un puente tioéter de acuerdo con la fórmula (I) pueden producirse, por ejemplo, por enzimas lantibióticas o por medio de la extrusión en azufre de un disulfuro. En un ejemplo, el disulfuro del cual se extruye el azufre puede formarse por D-cisteína en la posición 4 y L-cisteína en la posición 7 o por D-cisteína en la
15 posición 4 y L-penicilamina en la posición 7 (véase, por ejemplo, Galande, Trent y Spatola (2003) Biopolymers 71, 534-551).
En otras realizaciones, la unión de los dos aminoácidos pueden ser los puentes representados en la Fórmula (II) o la Fórmula (III). Los péptidos que comprenden un puente tioéter de acuerdo con la Fórmula (II) se pueden hacer, por
20 ejemplo, por medio de la extrusión de azufre de un disulfuro formado por D-homocisteína en la posición 4 y Lcisteína en la posición 7. De forma similar, los péptidos que comprenden un puente tioéter como en la Fórmula (III) se pueden hacer, por ejemplo, por medio de la extrusión en azufre de un disulfuro formado por D-cisteína en la posición 4 y L-homocisteína en la posición 7.
25 Como ha analizado anteriormente, los análogos y derivados de Ang de la descripción varían en su longitud y la composición de aminoácidos. Los análogos y derivados de Ang de la invención tienen preferiblemente una actividad biológica o son una molécula precursora inactiva que puede ser activada proteolíticamente (tal como la angiotensina (I), con 10 aminoácidos, se convierte en fragmentos activos por medio de la escisión de 2 aminoácidos). El tamaño de un análogo o derivado de Ang puede variar pero está típicamente entre aproximadamente 5 y 10 aminoácidos,
30 siempre y cuando esté incluido el segmento pentamérico "central" que comprende la estructura 3-7 Nle-anillo de
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