CN105873598A - 用于治疗认知功能障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗患者对象认知受损或功能障碍的组合物和方法。特别地，本发明提供了使用包含血管紧张素‑(1‑7)受体激动剂的组合物来治疗由多种临床病症引起的认知功能障碍或受损的方法，所述临床病症包括但不限于与以下相关的那些临床病症：患者对象的中枢神经系统内的炎症增加、细胞因子产生、活性氧物质增加、脑炎性相关基因的表达改变和/或与学习和记忆有关之基因的表达改变。

Description

用于治疗认知功能障碍的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年7月3日提交的美国临时申请No.61/842,897的优先权权益，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗认知受损或功能障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及血管紧张素-(1-7)受体激动剂用于治疗认知功能障碍的用途。
背景技术
认知功能障碍或受损是充血性心力衰竭(congestive heart failure，“CHF”)和心脏手术后的常见的神经系统并发症，其侵袭约50％至70％的出院患者和20％至40％的手术后6个月的患者。CHF和术后认知功能障碍的发生与住院持续时间延长和生活质量长期受损有关。不受任何理论的限制，认为与中枢神经系统中(特别是脑中)炎性细胞因子增加和/或活性氧物质(reactive oxygen specie)增加相关的任何临床病症一般均可导致认知功能障碍。
遗憾的是，仍没有用于CHF和术后患者的认知受损或功能障碍或者用于与脑中炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加相关的任何其他临床病症的认知受损或功能障碍的有效药理学治疗。
因此，需要用于与炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加相关的临床病症中认知功能障碍的治疗。
发明内容
本发明的一个具体方面涉及用于通过施用血管紧张素-(1-7)受体激动剂来治疗认知功能障碍的组合物和方法。本发明的组合物和方法可用于治疗(1)与手术前和/或手术后痴呆相关的认知受损或功能障碍，或者(2)在患有充血性心力衰竭(CHF)、心血管疾病或高血压的患者中观察到的认知受损或功能障碍。本文中使用的术语“治疗”认知功能障碍或受损是指：(1)避免认知功能障碍发生，即，使可能正发生或易发生认知功能障碍或受损但尚未经历或表现出认知功能障碍或受损之症状的患者对象不出现认知功能障碍的临床症状；(2)抑制认知功能障碍或受损，即，抑制或降低认知功能障碍或受损或者其临床症状的发生；或者(3)缓解认知功能障碍或受损，即，使认知功能障碍或受损或者其临床症状消退。
更一般地，本发明的组合物和方法可用于治疗患者对象的认知功能障碍或受损，所述患者对象的认知功能障碍或受损与中枢神经系统中(特别是脑中)的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加在临床上相关。本文中使用的术语“在临床上相关”指认知功能障碍或者当得以改善时导致减轻、预防、治疗或逆转认知功能障碍的任何其他临床病症的根本原因或潜在原因。可引起认知功能障碍或受损的与炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加相关的示例性临床病症包括但不限于：循环衰竭(circulatorycompromise)、心血管疾病、高血压、低血压、充血性心力衰竭、脑卒中(stroke)、栓塞(embolism)、手术(例如，术后恢复性病症)、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损、创伤相关性认知受损、年龄相关性痴呆、术后相关性谵妄(postoperative related delirium)和/或所述患者对象的中枢神经系统内的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加，或者其组合。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂、非肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂或其混合物。在一种特别的情况下，本发明的组合物包含血管紧张素-(1-7)(即，“Ang-(1-7)”)肽或其衍生物。Ang-(1-7)的“衍生物”指Ang-(1-7)的同源物或类似物。Ang-(1-7)的示例性衍生物包括但不限于：
(i)由Ang-(1-7)衍生的肽；
(ii)其中天然Ang-(1-7)序列的一个或数个氨基酸已被其他氨基酸替换的肽；
(iii)肽序列的N末端和/或C末端例如通过替换进行了修饰的Ang-(1-7)；因此，可认为酯类和酰胺类为C端衍生物；
(iv)其修饰防止其被蛋白酶或肽酶破坏的Ang-(1-7)肽，以及由Ang-(1-7)的基础序列衍生的肽-PEG-缀合物；
(v)由Ang-(1-7)的链衍生的并且其中序列的一个或数个氨基酸已被遗传编码或非遗传编码氨基酸替换的经修饰肽或肽模拟物。它们可作为游离肽或作为C端衍生物和/或与聚乙二醇(PEG)-聚合物连接存在，并且具有期望的Ang-(1-7)作用，即，为血管紧张素-(1-7)受体激动剂；
(vi)与Ang-(1-7)的天然序列相比在一个或数个位置具有氨基酸保守性替换的肽。保守性替换定义为各氨基酸的侧链被具有类似化学结构和极性的侧链替换，所述侧链可由遗传编码或非遗传编码的氨基酸衍生。具有类似侧链的这类氨基酸的家族在本领域中是已知的。它们包括例如：具有碱性侧链的氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电的极性侧链的氨基酸(甘氨酸、天冬酰胺(aspartamicacid)、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳族侧链的氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。对侧链的此类保守性替换通常在非必要位置进行。在上下文中，序列中的必要位置为其中相关氨基酸的侧链对其生物学作用具有重要意义的位置。
非肽Ang-(1-7)受体激动剂以及其他肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂是本领域技术人员已知的，或者可使用已知的任一种测定方法容易地鉴定。参见，例如，美国专利No.6,984,660和8,383,772；PCT专利公开No.WO2009100513、WO 2013010241、WO 2006128266、WO 2010009524和WO02072569，其全部通过引用以其整体并入本文。
在本发明的一个具体方面，提供了用于治疗由临床病症引起的认知功能障碍和/或记忆丧失的方法，所述临床病症与以下相关：患者对象的中枢神经系统内的炎症增加、细胞因子产生、活性氧物质增加、脑炎性相关基因的表达改变和/或与学习和记忆有关之基因的表达改变。所述方法包括向有此治疗需要的所述患者对象施用治疗有效量的血管紧张素-(1-7)受体激动剂以治疗认知功能障碍和/或记忆丧失。本文中使用的术语“治疗有效量”意指当施用于患者对象以治疗认知功能障碍和/或记忆丧失时足以使对认知功能障碍和/或记忆丧失的这种治疗奏效的化合物或组合物之量。“治疗有效量”将根据所述化合物或组合物，以及认知功能障碍和/或记忆丧失的严重程度和待治疗患者对象的年龄、体重等而改变。
在一些实施方案中，所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂是血管紧张素-(1-7)Mas受体激动剂。
在另一些实施方案中，所述临床病症包括循环衰竭、心血管疾病、高血压、低血压、充血性心力衰竭、脑卒中、栓塞、手术(例如，术后恢复性病症)、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损、创伤相关性认知受损、年龄相关性痴呆、术后相关性谵妄和/或所述患者对象的中枢神经系统内的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加或者其组合。
在另一些实施方案中，所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂、非肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂或其组合。
在另一些实施方案中，所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含血管紧张素-(1-7)或其衍生物。
附图简述
图1示出了在充血性心力衰竭8周后观察到的Ang-(1-7)全身性施用对物体识别受损的作用。小鼠为MI或假手术(sham surgery)后12周。6只小鼠为MI+Ang(1-7)；3只小鼠为MI+盐水；并且4只小鼠为假手术(Sham)+Ang(1-7)。在进行NOR测试前3周皮下植入装有Ang(1-7)或盐水的Alzet泵。在泵植入后3周进行新物体识别测试。所示数据为“测试阶段”的第一个2分钟的识别率(DRatio)＝(t新-t熟悉)/(t新+t熟悉)。正得分表示对新物体花费更多的时间，负得分表示对熟悉物体花费更多的时间，而零得分表示无优先者。＊＝p＜0.05，#＝p＜0.05。ANOVA+事后Turkey检验。
图2示出了如通过Morris水迷宫任务所测试的Ang-(1-7)全身性施用对空间记忆的作用。
图3示出了1μM Ang-(1-7)抑制对神经元中活性氧之产生的总体作用。
发明详述
本发明的一些方面基于本发明人的以下发现：认知功能障碍和/或记忆丧失可通过施用Ang-(1-7)受体激动剂进行治疗。具体地，本发明人已发现：在CHF诱导的认知衰退的小鼠模型中，在心肌梗死(myocardialinfarction，MI)后12周后Ang-(1-7)的施用挽救了认知受损。
血管紧张素-(1-7)是一种内源性肽，其中一些由血管紧张素II经血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)衍生而来，一些由血管紧张素I通过多种肽酶衍生而来。特别地，已知Ang-(1-7)活化Mas受体。据报道，在因血管紧张素I增加而施用ACE抑制剂后患者和动物模型中循环Ang-(1-7)的增加提高，血管紧张素I增加导致血管紧张素I向Ang-(1-7)的转化增加。在临床前研究中已表明，Ang-(1-7)降低心脏和脑两者中的炎症和氧化应激。
认知功能障碍是多种临床病症的常见神经系统并发症，所述临床病症包括但不限于，充血性心力衰竭和心脏手术后病症。CHF和术后认知功能障碍的发生与住院持续时间延长和生活质量长期受损相关。
肾素血管紧张素系统：衰老、心力衰竭和认知功能：一些研究已表明，已知老年心力衰竭和高血压患者的再入院率为6个月内40％至50％。已表明，高再入院率至少部分地是因为由于认知受损加重而导致患者对治疗无顺从性。在心血管疾病和充血性心力衰竭患者中认知受损的发生率尤其高，经诊断30％至80％的患者患有一定程度的认知丧失。迄今，尚没有用于预防或治疗术后认知功能障碍或受损或者由与心血管疾病和充血性心力衰竭相关的临床病症以及上述其他临床病症引起的认知功能障碍或受损的已知治疗。
最近，ACE1阻断剂和Ang II在记忆、心血管疾病以及充血性心力衰竭、阿尔兹海默病和痴呆的年龄变化中的作用已引起了相当大的关注。对心血管疾病和充血性心力衰竭以及原发性高血压老年患者的研究发现：用ACE抑制剂进行治疗改善认知功能而与对血压的影响无关。认为这些作用的潜在机制包括脑Ang II的降低，其将降低Ang II对记忆和海马功能的已知的有害炎性作用。另外，Ang II的降低将减弱对乙酰胆碱释放的Ang II抑制。此外，还有人认为Ang II的降低还将增加Ang I向Ang(1-9)和Ang-(1-7)转化最终形成Ang(2-7)和Ang(3-7)的利用率，由此增加AT4受体的活化，已知AT4受体有利于海马LTP。
Ang-(1-7)和脑：最近，已经认识到RAS涉及两条独立的酶促途径，其提供作用于不同受体的两种相关肽的生理学平衡。认为，详细描述的ACE-AngII-AT1R系统在生理学上与ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体系统相反并且相互平衡。在脑和其他组织中，AT1受体的AngII活化增加活性氧物质(reactive oxygen species，“ROS”)和炎症，而Ang-(1-7)和Mas受体活化降低ROS和炎症。已表明，ACE2在调节中枢脑功能中的作用通过增加Mas受体的Ang-(1-7)活化来抑制中枢AngII诱导的高血压、增加NO释放并且在内皮细胞中降低ROS形成。
如上文所讨论的，一些Ang-(1-7)通过对AngII进行ACE2切割而产生。已表明，Ang-(1-7)通过活化Mas受体和AT2R两者来在脑中增加NO。另外，ACE2敲除小鼠的室旁核中ACE2的过表达降低Ang II介导的氧化应激。在肾中，已表明Mas受体的Ang-(1-7)活化直接增加细胞内NO并减弱ROS的Ang II活化。另外，已表明，与年轻动物相比，在年老的动物中肾ACE2功能显著降低并且Ang-(1-7)有所损失。活性氧物质在学习和记忆的年龄相关性变化中的作用已得到广泛研究。在较年轻的健康动物中，ROS和NADPH似乎是正常学习和海马LTP所需要的；然而，在衰老动物中，LTP和记忆受损表现出与ROS增加有关。
还已知海马表达ACE 2和Ang-(1-7)Mas受体。在缺乏Mas受体之小鼠中的最近研究已表明，Ang-(1-7)和Mas受体对正常物体识别过程具有重要意义并且阻断海马中的Mas受体损害物体识别。较早期的研究已表明，Ang-(1-7)有利于CA1细胞中的LTP并且该作用可被Mas受体的拮抗阻断。迄今，还未进行研究来确定ACE2在识别中的作用及其在衰老期间的变化。此外，有关海马ACE2/Ang-(1-7)/Mas受体轴的细胞机制目前仍是未知的。
在本发明的一个具体方面，提供了用于治疗患者对象的认知功能障碍和/或记忆丧失的方法。所述方法包括向有此治疗需要的对象施用治疗有效量的血管紧张素-(1-7)受体激动剂。
在一些实施方案中，所述认知功能障碍和/或记忆丧失与以下相关：所述对象的中枢神经系统内的炎症增加、细胞因子产生、活性氧物质增加、脑炎性相关基因的表达改变和/或与学习和记忆有关之基因的表达改变。
在另一些实施方案中，所述认知功能障碍和/或记忆丧失与发生在以下中的认知受损相关：循环衰竭、充血性心力衰竭、术后恢复、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损和/或创伤相关性认知受损。
在另一些实施方案中，所述认知功能障碍和/或记忆丧失与以下相关：循环衰竭、心血管疾病、高血压、低血压、充血性心力衰竭、脑卒中、栓塞、手术、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损、创伤相关性认知受损、年龄相关性痴呆、术后相关性谵妄和/或所述患者对象的中枢神经系统内的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加，或者其组合。
可用于本发明的示例性Ang-(1-7)受体激动剂包括但不限于，肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂、非肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂或其混合物。在一种特别的情况下，本发明的组合物包含血管紧张素-(1-7)肽或其衍生物。Ang-(1-7)的“衍生物”是指Ang-(1-7)的同源物或类似物。
本发明的一些方面提供了包含Ang-(1-7)受体激动剂的组合物，其可用于治疗患者对象的认知功能障碍或受损。在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制个人认知功能和/或记忆衰退的组合物。本发明的组合物和方法可用于预防或者甚至逆转认知能力的衰退。
在一个具体的实施方案中，提供了这样的方法，其用于改善认知功能、学习和记忆或者保护避免已知在循环功能衰竭(例如充血性心力衰竭)后的对象或患者或者在术后患者中发生的认知功能丧失。如使用合适动物模型的实施例部分中所示，本发明人已发现，施用治疗有效量的血管紧张素-(1-7)或血管紧张素-(1-7)受体激动剂改善认知功能、学习和记忆或者保护避免已知在循环功能衰竭(例如充血性心力衰竭)后或者在术后患者中发生的认知功能丧失。
治疗有效量ang-(1-7)受体激动剂的施用增加与学习和记忆有关之基因的表达、改善脑血管功能和/或降低脑炎性相关基因的表达。因此，本发明的一些实施方案提供了这样的方法，其用于通过向患者对象施用治疗有效量的Ang-(1-7)受体激动剂来增加与学习和记忆有关之基因的表达或者改善脑血管功能或者降低脑炎性相关基因的表达。
在一些方面，本发明提供了用于预防与本文中所述之临床病症相关的认知功能障碍或受损和/或改善认知功能的治疗手段，所述临床病症包括但不限于，心血管疾病、充血性心力衰竭和认知功能的术后相关性衰退。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用治疗有效量的Ang-(1-7)受体激动剂来治疗认知功能障碍或受损的方法。在一些情况下，Ang-(1-7)受体激动剂通常以高效力选择性地靶向脑组织，以降低促进认知受损的细胞信号或者增强促进认知功能的细胞信号。
在另一些实施方案中，Ang-(1-7)受体激动剂是Ang-(1-7)肽或其衍生物。
在另一些实施方案中，所述组合物包含提高血浆、组织或细胞的Ang-(1-7)水平的化合物。
在另一些实施方案中，所述组合物包含抑制或降低神经元活性氧物质的产生和/或NAD(P)H相关酶的表达的化合物。
在一个具体的实施方案中，血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含血管紧张素-(1-7)肽。
施用和药物组合物：本发明包括药物组合物，其包含至少一种Ang-(1-7)受体激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，以及至少一种可药用载体并任选地包含其他治疗性和/或预防性成分。
一般来说，本发明的组合物通过用于具有类似用途之药剂的任何可接受施用模式以治疗有效量施用。合适剂量的范围通常为每日1mg至500mg，通常为每日1mg至100mg，并且通常为每日1mg至30mg，这取决于多种因素，例如认知受损的严重程度、患者对象的年龄和相对健康、所使用Ang-(1-7)受体激动剂的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及有关医务人员的偏好和经验。治疗此类疾病之领域中的普通技术人员通常能够在无需过多实验的情况下根据个人知识和本申请的公开内容就可确定本发明的化合物的治疗有效量。
通常来说，本发明的组合物可作为药物制剂，所述药物制剂包括以适合经口(包括口腔和舌下)、经鼻、经肺或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)或者以适合通过吸入或吹入施用的形式施用。典型的施用方式一般为使用常规的剂量方案经口或肠胃外施用，所述剂量方案可根据痛苦的程度进行调整。
本发明的组合物可包含一种或更多种常规的佐剂、载体或稀释剂，并且可置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可包含任何合适的与所采用之预期日剂量范围相当的有效量的活性成分。所述药物组合物可作为用于经口使用的固体(例如片剂或填充的胶囊剂)、半固体、粉末、持续释放制剂或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充的胶囊剂)使用；或者以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液剂的形式使用。因此，每个片剂包含约100毫克活性成分或更广泛地约1毫克至约1,000毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂量形式。
本发明的组合物可以以多种经口施用剂型配制。所述药物组合物和剂型可包含Ang-(1-7)受体激动剂或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是还可充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或更多种物质。在粉末剂中，载体一般为细颗粒固体，其为细颗粒活性成分的混合物。在片剂中，活性组分一般与具有必需结合能力的载体以合适比例混合，并且压制成期望的形状和尺寸。粉末剂和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。合适的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”旨在包括具有包封材料作为载体的活性化合物的配制物，其提供其中活性组分(具有或不具有载体)被与其结合之载体包围的胶囊剂。类似地，扁囊剂和锭剂(lozenge)也包括在内。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适合经口施用的固体形式。
适合经口施用的其他形式包括液体形式制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水性混悬剂)或意图在临用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液(例如在丙二醇水溶液)中制备，或者可包含乳化剂，例如，如卵磷脂、去水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性组分溶解于水中并添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过使用黏性材料(例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他公知的助悬剂)将细颗粒活性组分分散于水中来制备。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性组分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
Ang-(1-7)受体激动剂也可配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充式注射器、小体积输注容器或已添加防腐剂的多剂量容器中。本发明的组合物可采用以下形式，例如在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可包含配制剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过对无菌固体进行无菌分离或者通过对溶液剂进行冻干获得的粉末形式，其用于在使用前与合适的载体(例如，无菌的无热原水)组合。
本发明的组合物还可配制成用于经鼻施用。溶液剂或混悬剂可通过常规的工具(例如使用滴管、移液管或喷雾器)直接施用于鼻腔。制剂可以以单剂量形式或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可通过向患者施用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可借助例如计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的组合物可配制成用于气雾剂施用，特别是针对呼吸道并且包括鼻内施用。所述组合物一般具有小粒径，例如约5微米或更小的粒径。这样的粒径可通过本领域中已知的方式，例如通过微粉化获得。活性成分设置在具有合适抛射剂(例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他合适气体的增压包装中。气雾剂还可适宜地包含表面活性剂，例如卵磷脂。Ang-(1-7)受体激动剂的剂量可通过计量阀进行控制。或者，活性成分可以以干粉末剂的形式提供，例如所述组合物在合适粉末基质(例如，乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。粉末载体通常在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如从其可借助吸入器施用粉末剂的如明胶胶囊或明胶药筒或者泡罩包装中。
当期望时，制剂可制备成具有适用于活性成分的持续释放或控制释放施用的肠溶包衣。例如，可将本发明的组合物配制在经皮或皮下药物递送装置中。当需要或期望ang-(1-7)受体激动剂的持续释放时以及当患者对治疗方案的顺从性至关重要时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的组合物经常与皮肤粘附性固体支持物附着。还可将目的组合物与渗透增强剂(例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮))组合。持续释放递送系统可通过手术或注射皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜(例如，硅酮橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸)中。
药物制剂通常为单位剂量形式。在这样的形式中，通常将制剂细分为包含适当量的ang-(1-7)受体激动剂的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装制剂，即含有分散量的制剂的包装物，例如在小瓶或安瓿中的经包装片剂、胶囊剂和粉末剂。此外，单位剂量形式可以为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是经包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其他合适的药物载体及其制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany,第19版，Easton，Pa中进行了描述。
通过检验本发明的以下实施例，本发明的另外目的、优点和新特征对本领域技术人员而言将变得明显，以下实施例并非旨在限制。在实施例中，将建设性地付诸实践的操作以现在时进行描述，而将已在实验室中实施过的操作以过去时进行阐述。
实施例
Ang-(1-7)在物体识别记忆方面逆转充血性心力衰竭衰退：图1示出了在充血性心力衰竭8周后全身施用的Ang-(1-7)对物体识别受损的作用。通过对左冠状动脉进行结扎来诱导心肌梗死和继发性CHF。如通过超声心动描记术所测量的，截止MI后的第4周和第8周，CHF小鼠(n＝15)的射血分数降低约50％和70％。对于MI后8周的物体识别SOR测试，由在测试阶段期间相对于熟悉物体探索新物体所花费的时间计算识别率(discrimination ratio)。与假手术相比，CHF小鼠(n＝5)具有显著更低的识别率(-.43+.05与+0.16±.1，F(1，7)＝27.4，p＝.001，ANOVA)。在MI后8周，皮下给予CHF小鼠(n＝6)和对照(n＝4)的亚组50mcg/kg/小时血管紧张素(1-7)或盐水，持续4周，然后重新测试认知功能。在3周的全身性Ang-(1-7)处理后，CHF小鼠(n＝6)的SOR识别率与对照(n＝3)类似(+0.43±0.1与+0.25±0.2)但显著不同于经盐水处理的CHF小鼠(n＝4，-.21±0.1，F(2，10)＝6.0，p＝0.01，ANOVA)。
Ang-(1-7)在空间记忆方面逆转充血性心力衰竭衰退：图2示出了如通过Morris水迷宫任务所测试的Ang-(1-7)的全身性施用对空间记忆的作用。在MI之前，对照和CHF小鼠组对Morris水迷宫任务具有类似的表现。通过对左冠状动脉进行结扎来诱导心肌梗死和继发性CHF。如通过超声心动描记术所测量的，截止MI后的第4周和第8周，CHF小鼠的射血分数降低约50％和70％。在MI后4周(n＝10)和8周(n＝9)，CHF小鼠在Morris水迷宫任务中的平均表现均显著差于对照(n＝4)的表现。在4天中对动物进行测试，其中每天进行6个空间试验。在第4天，MI后4周和8周的校正综合路径长度(corrected integrated path length，CIPL)均显著降低(分别为-66.9+1.6％，-65.3+1.1％，相比较于对照，(F(1，75)＝9.11，p＝.003，ANOVA，MI后4周))。在MI后8周，皮下给予CHF小鼠(n＝6)和对照(n＝4)的亚组50mcg/kg/小时血管紧张素(1-7)或盐水，持续4周，然后重新测试认知功能。接受Ang-(1-7)的小鼠在测试的第一天在物体识别记忆方面表现出显著改善。
Ang-(1-7)抑制神经元中活性氧的产生：图3示出了1μM Ang-(1-7)抑制对神经元中活性氧物质产生的总体作用。从22日龄的雌性SD大鼠分离室旁神经元，将其解离，在圆形盖玻片上培养并在HBSS培养基中维持至少48小时，之后通过共聚焦显微镜可视化。将所有的细胞在10nMALDO中预孵育48小时，然后在1.0μM Ang-(1-7)或1.0μM Ang-(1-7)+10.0μM A779中预孵育2小时，之后用1.0μM急性Aldo进行测试。为了测量ROS，测量乙锭荧光的变化，其与二氢乙锭(DHE)通过ROS的氧化成正比。将细胞用添加至细胞培养基的DHE(20μM)负载1小时，然后置于用于对荧光进行显微可视化的室中。确定实验组对急性Aldo响应的单因素ANOVA。在建立显著性ANOVA后，用Tukey多重比较检验在平均变化得分对之间进行事后分析。将所有的数据均表示为平均值±SE。将统计学显著性设定为P＜0.05。
1.0μM ALDO的灌注增加PVN神经元中的ROS(D＝113.4+28％)。在经在Ang-(1-7)中预孵育的细胞中，ROS的ALDO增加受到显著抑制(D＝6.4+27％)。在Ang-(1-7)+A779中的预孵育恢复ROS的ALDO增加(Delta＝105.9+9％)。相对于在ACSF孵育期间在ALDO处理之前的对照状态对ROS产生的变化进行标准化。使用ANOVA并随后使用Tukey事后检验在对照和ALDO处理之间进行统计学比较。当p≤0.05时，认为差异是统计学上显著的。＊表示p≤0.05。
如果患有充血性心力衰竭或心血管疾病的患者伴随地被诊断患有认知衰退和记忆丧失，则其具有远远更高的死亡可能性。此外，这些患者的再入院率为6个月内40％至50％，这部分地是因为由于认知受损而导致患者对治疗无顺从性。如本文中所讨论的，本发明的组合物和方法可用于治疗与本文中所讨论的多种临床病症相关的认知功能障碍或受损。
另外，本发明提供了心血管疾病和充血性心力衰竭诱导的认知功能障碍的临床前动物模型。将总共26只雄性C57B1/6J小鼠随机分成对照组或心血管疾病和充血性心力衰竭组。通过对左冠状动脉进行结扎诱导心肌梗死。如通过超声心动描记术所测量的，截止MI后的第4周和第8周，心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠(n＝15)的射血分数降低约50％和70％。在MI后4周和8周，通过Morris水迷宫任务测试小鼠的空间学习记忆变化并通过标准的自发物体识别(spontaneous object recognition，SOR)任务测试小鼠的物体识别变化。在MI后8周，皮下给予心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠(n＝6)以及对照小鼠(n＝4)的亚组50mcg/kg/小时血管紧张素(1-7)或盐水，持续4周，然后重新测试认知功能。
在MI之前，对照小鼠以及心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠组对Morris水迷宫任务具有类似的表现。在MI后4周(n＝10)和8周(n＝9)，心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠在Morris水迷宫任务中的平均表现均显著差于对照小鼠(n＝4)的表现。在4天中对动物进行测试，其中每天进行6个空间试验。在第4天，MI后4周和8周的校正综合路径长度(corrected integrated path length，CIPL)均显著降低(分别为-66.9+1.6％，-65.3+1.1％，相比较于对照，(F(1，75)＝9.11，p＝.003，ANOVA，MI后4周))。对于MI后8周的物体识别SOR测试，当根据在测试阶段期间相对于熟悉物体探索新物体所花费的时间计算识别率时，与对照小鼠相比心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠(n＝5)具有显著更低的识别率(-.43+.05与+0.16±.1，F(1,7)＝27.4，p＝.001，ANOVA)。在全身Ang-(1-7)的3周处理后，心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠(n＝6)的SOR识别率与对照小鼠(n＝3)类似(+0.43±0.1与+0.25±0.2)，但显著不同于经盐水处理的心血管疾病和充血性心力衰竭小鼠(n＝4，-.21±0.1，F(2，10)＝6.0，p＝0.01，ANOVA)。令人感兴趣的是，射血分数并未受到Ang-(1-7)处理的显著影响。这些结果表明，心血管疾病和充血性心力衰竭的临床前小鼠模型表现出空间记忆和物体识别功能障碍两者，并且表明这种认知功能障碍通过全身Ang-(1-7)的处理而减轻。(JK R01HL098256、KO2HL105799、CBMcKnight Brain Research Foundation)。血管紧张素(1-7)和Mas受体活化抑制室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神经元中醛固酮诱导的ROS炎性应答。
出于举例说明和描述的目的已提供了本发明的前述讨论。前述讨论并非旨在使本发明局限于本文中所讨论的形式。尽管本发明的说明书包括对一个或更多个实施方案以及某些变化和改变的描述，但是在理解本公开内容之后，其他变化和改变也在本发明的范围内，例如落在本领域技术人员的技术和知识范围内。意图获得在允许程度上包括替代实施方案的权利，其包括所要求保护的那些的替代、可互换和/或等同的结构、功能、范围或步骤，不管这些替代、可互换和/或等同的结构、功能、范围或步骤在本文中是否公开，而并非意图公开地展示任何可取得专利的主题。

Claims (12)

1.用于治疗患者对象的认知功能障碍和/或记忆丧失的方法，其包括向有此治疗需要的患者对象施用治疗有效量的血管紧张素-(1-7)受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述认知功能障碍和/或记忆丧失与以下相关：所述患者对象的中枢神经系统内的炎症增加、细胞因子产生、活性氧物质增加、脑炎性相关基因的表达改变和/或与学习和记忆有关之基因的表达改变。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述认知功能障碍和/或记忆丧失与以下相关：循环衰竭、充血性心力衰竭、术后恢复、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损和/或创伤相关性认知受损中发生的认知受损。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述认知功能障碍和/或记忆丧失与以下相关：循环衰竭、心血管疾病、高血压、低血压、充血性心力衰竭、脑卒中、栓塞、手术、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损、创伤相关性认知受损、年龄相关性痴呆、术后相关性谵妄和/或所述患者对象的中枢神经系统内的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加，或者其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂是血管紧张素-(1-7)Mas受体激动剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含血管紧张素-(1-7)。
7.用于治疗由临床病症引起的认知功能障碍和/或记忆丧失的方法，所述临床病症与以下相关：患者对象的中枢神经系统内的炎症增加、细胞因子产生、活性氧物质增加、脑炎性相关基因的表达改变和/或与学习和记忆有关之基因的表达改变，所述方法包括向有此治疗需要的所述患者对象施用治疗有效量的血管紧张素-(1-7)受体激动剂以治疗认知功能障碍和/或记忆丧失。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂是血管紧张素-(1-7)Mas受体激动剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含血管紧张素-(1-7)。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述临床病症包括循环衰竭、心血管疾病、高血压、低血压、充血性心力衰竭、脑卒中、栓塞、手术、痴呆、阿尔茨海默病、疾病相关性认知受损、创伤相关性认知受损、年龄相关性痴呆、术后相关性谵妄和/或所述患者对象的中枢神经系统内的炎性细胞因子增加和/或活性氧物质增加或者其组合。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂、非肽血管紧张素-(1-7)受体激动剂或其组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述血管紧张素-(1-7)受体激动剂包含血管紧张素-(1-7)或其衍生物。
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