ES2683383T3 - Reducción de manchas dentales derivadas de agentes antimicrobianos catiónicos - Google Patents

Abstract

Una composición para el cuidado bucal antimicrobiana eficaz contra placa dental, cálculos, gingivitis y enfermedad periodontal que comprende (a) un agente antimicrobiano catiónico seleccionado de una o una mezcla de sales de amonio cuaternario que son compuestos de piridinio, (b) un agente antimanchas que comprende uno o más materiales de cada uno de al menos dos de los siguientes grupos químicos: (i) Grupo 1 agentes aniónicos que tienen un peso molecular de 15.000 o menos y que son seleccionados de una sal de pirofosfato; ácido fítico o sal del mismo; D-fructosa-1-6- bifosfato; D-ribosa-5-fosfato; fosfato de dihidroxiacetona; D-eritrosa-4-fosfato; fosfato de glicerol; fosfato de creatina; D-ribosa-5-fosfato; D-fructosa-6-fosfato; D-xilosa-5-fosfato; gliceraldehído-3-fosfato; -D-glucosa-6-fosfato; -D-glucosa-1-fosfato; uridina-5-fosfato; fosfato de ascorbilo; dextrano de carboximetilo; sulfato de dextrano; carboximetil hidroxipropilcelulosa; carboximetil metilcelulosa o carboximetil almidón. (II) Grupo 2 aldehídos, cetonas u otros compuestos con carbonilo reactivo o (III) Grupo 3 tensioactivos etoxilados no iónicos, en donde los agentes antimanchas del Grupo 3 comprenden alcoholes lineales etoxilados que tienen 18 o más carbonos en la cadena de alcohol, 35 o más unidades etoxi y un peso molecular promedio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente antimanchas está presente en una cantidad eficaz para inhibir la formación de manchas dentales causada por el agente antimicrobiano catiónico.

Description

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DESCRIPCION

Reduccion de manchas dentales derivadas de agentes antimicrobianos cationicos Campo tecnico

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal que contienen un agente para eliminar o reducir las manchas dentales, especificamente las manchas derivadas de agentes antimicrobianos cationicos usados en las composiciones para el cuidado bucal para reducir las bacterias orales y tratar enfermedades o afecciones mediadas por bacterias de la cavidad oral, que incluyen placa dental, caries, calculos, gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento.

Antecedentes de la invencion

Los materiales cationicos que poseen actividad antimicrobiana se han usado en composiciones orales para combatir las bacterias bucales y prevenir y tratar afeccionas causadas por bacterias en la cavidad oral, tales como la formacion de placa dental y calculos. La formacion de placa dental y del sarro y la incapacidad de frenar su proliferacion son la principal causa de caries dental, gingivitis, enfermedad periodontal y perdida dental. La placa dental es una matriz mixta de bacterias, celulas epiteliales, leucocitos, macrofagos y otros exudados orales. Las bacterias comprenden aproximadamente tres cuartas partes de la matriz de la placa. Cualquier muestra de placa dental podria contener hasta 400 variantes de microorganismos diferentes. Esta mezcla incluye bacterias aerobias y anaerobias, hongos, virus y protozoos. Esta matriz de microorganismos y exudado oral se sigue expandiendo y se une a otros crecimientos de placa situados en las proximidades. Las bacterias sintetizan levanos y glucanos de la sacarosa que se encuentra en la cavidad oral proporcionando energia para los microorganismos. Estos glucanos, levanos y microorganismos forman un esqueleto adhesivo para una proliferacion continua de placa. El calculo dental, o sarro como se le denomina a veces, es un deposito que se forma sobre la superficie de los dientes en el margen gingival. El sarro maduro consta de una parte inorganica compuesta en gran medida por fosfato calcico dispuesto en una estructura reticular cristalina de hidroxiapatita similar a la del hueso, esmalte y dentina. Tambien esta presente una parte organica que consiste en celulas epiteliales descamadas, leucocitos, sedimento salivar, residuos de alimentos y diferentes tipos de microorganismos. Al desarrollarse la placa, esta puede adherirse mas facilmente a las superficies relativamente irregulares tales como las proporcionadas por el sarro. Los calculos y la placa junto con factores de comportamiento y ambientales dan lugar a la formacion de manchas dentales que afectan negativamente al aspecto estetico de los dientes. Los factores ambientales y de comportamiento que contribuyen a la tendencia al manchado de los dientes incluyen el uso regular de productos que contienen sustancias quimicas o cuerpos de color tales como cafe, te, cola o tabaco y el uso de productos bucales que promueven manchas, tales como los que contienen agentes antimicrobianos cationicos.

Entre los mas comunes de los agentes antimicrobianos cationicos conocidos por causar manchas dentales se hallan los compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio y fuentes de iones metalicos, tales como fluoruro estannoso y cloruro estannoso. El potencial de manchado dental de estos materiales cationicos ha sido documentado desde hace mucho tiempo. Entre los muchos enfoques que han sido sugeridos para la reduccion y el control de manchas de los dientes y blanquear los dientes se halla el uso de blanqueadores u oxidantes tales como el peroxido. Practicamente, los blanqueadores actuan oxidando los cuerpos de color y las manchas existentes. Sin embargo, los blanqueadores anadidos a los productos para el cuidado bucal estan presentes, de forma tipica, a bajas concentraciones debido a los limites de estabilidad y seguridad. A estas bajas concentraciones, los blanqueadores tales como el peroxido, generalmente son ineficaces para controlar las manchas y blanquear los dientes. Ademas, los blanqueadores no actuan ejerciendo una funcion de prevencion de la captacion de manchas.

Persiste la necesidad de productos para el cuidado bucal que proporcionen una mejor limpieza e higiene general y al mismo tiempo controlen el manchado del diente. En US-3.937.807 describe, por ejemplo, un compuesto de bisbiguanida persistente que inhibe la formacion de placa y caries y un compuesto de amino carboxilato especifico que inhibe la tendencia del compuesto de bisbiguanida para producir manchas en las superficies bucales. Se han identificado ahora tecnologias quimicas que pueden reducir eficazmente las manchas dentales derivadas de agentes antimicrobianos cationicos tales como CPC. Una sal de pirofosfato, por ejemplo, reduce la formacion de manchas de CPC (EP0059012A2) asi como manchas de iones estannosos si la composicion esta practicamente exenta de una fuente de iones calcio (WO1993/007850A1). Ademas, las sales de pirofosfato se pueden combinar con poliglicerol de dodecanodiol u otros tensioactivos basados en glicerol (FR2727860A1). Estos agentes quimicos no implican el uso de blanqueadores u oxidantes y, por lo tanto, no comprometen la biodisponibilidad de los agentes antimicrobianos cationicos ni, por lo tanto, su potencia antimicrobiana.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal que comprenden un vehiculo farmaceuticamente aceptable, una combinacion de un agente antimicrobiano cationico seleccionado de una o una mezcla de sales de amonio cuaternario que son compuestos de piridinio que causan manchas dentales y un agente antimanchas que comprende al menos dos materiales diferentes de los siguientes grupos quimicos:

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Grupo 1. agentes anionicos, que tienen un peso molecular de 15.000 o inferior y se seleccionan de una sal pirofosfato; acido fftico o sal del mismo; D-fructosa-1-6-bifosfato; D-ribosa-5-fosfato; fosfato de dihidroxiacetona; D-eritrosa-4- fosfato; fosfato de glicerol; fosfato de creatina; D-ribosa-5-fosfato; D-fructosa-6-fosfato; D-xilosa-5-fosfato; gliceraldehfdo-3-fosfato; a-D-glucosa-6-fosfato; a-D-glucosa-1-fosfato; uridina-5-fosfato; fosfato de ascorbilo; dextrano de carboximetilo; sulfato de dextrano; carboximetil hidroxipropilcelulosa; carboximetil metilcelulosa o carboximetil almidon

Grupo 2. aldehfdos, cetonas y otros compuestos con carbonilo reactivo y

Grupo 3. tensioactivos etoxilados no ionicos que comprenden alcoholes lineales etoxilados que tienen 18 o mas carbonos en la cadena de alcohol, 35 o mas unidades etoxi y un peso molecular promedio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000.

Los ejemplos de aldehfdos del grupo 2, cetonas y otros compuestos de carbonilo reactivo son 4-metoxibenzaldehfdo (anisaldehfdo);1,3-benzodioxol-5-carbaldehfdo (heliotropina); 3,4-Dimetoxibenzaldehfdo (veratraldehfdo); 3-metil-l,2- ciclopentadiona; formiato de fenetilo, acetofenona; fenilacetaldehfdo; 4-metilacetofenona; p-toluacetaldehfdo; 3,5,5- trimetil-2-ciclohexen-1-ona (isoforona); gamma-undecalactona; o p-metilcinnamaldehfdo.

Los ejemplos de tensioactivos etoxilados no ionicos del grupo 3 son alcoholes lineales etoxilados tales como aquellos en donde el numero de carbonos en la cadena de alcohol es de entre aproximadamente 18 a 55, las unidades etoxi en peso son al menos 80 % y el peso molecular promedio del polfmero es de aproximadamente 2000 a aproximadamente 5000.

Los ejemplos de agente antimicrobiano cationico incluyen compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio y cloruro de N-tetradecil-4-etil-piridinio.

Estas y otras caracterfsticas, aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para el experto en la tecnica a la vista de la siguiente descripcion detallada.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 ilustra la reaccion entre un aldehfdo y una protefna de la saliva mediante formacion de tioacetal.

La Fig. 2 es un resumen de los protocolos utilizados en los modelos de manchado in vitro de pelfcula de HAP y de diente bovino.

Descripcion detallada de la invencion

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que describen especialmente y reivindican de forma especffica la invencion, se cree que la presente invencion se entendera mejor a partir de la siguiente descripcion.

Todos los porcentajes y los cocientes utilizados a continuacion son en peso de la composicion total, salvo que se indique de otra manera. Todos los porcentajes, cocientes y niveles de ingredientes citados en la presente memoria estan basados en la cantidad real del ingrediente y no incluyen disolventes, cargas u otros materiales con los cuales se pueda combinar el ingrediente como un producto comercial, salvo que se indique lo contrario. Todas las mediciones a las que se hace referencia en la presente memoria se llevan a cabo a aproximadamente 25 salvo que se indique lo contrario.

En la presente memoria, “que comprende” significa que se pueden anadir otras etapas y otros componentes que no afectan al resultado final. Este termino abarca los terminos “que consiste en” y “que esencialmente consiste en.”

En la presente memoria, la palabra “incluye”, y sus variantes, deben considerarse como no limitativas, de modo que la enumeracion de elementos de una lista no es excluyente de otros elementos que pueden tambien ser utiles en los materiales, composiciones, dispositivos, y metodos de esta invencion.

En la presente memoria, las palabras “preferido”, “preferiblemente” y variantes se refieren a las realizaciones de la invencion que proporcionan determinadas ventajas, bajo determinadas circunstancias. No obstante, otras realizaciones tambien pueden ser preferidas en las mismas u otras circunstancias. Ademas, la enumeracion de una o mas realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean utiles y no se preve que excluyan otras realizaciones del alcance de la invencion.

El termino “composicion para el cuidado bucal” significa un producto que, durante el uso habitual, no es intencionadamente ingerido para los fines de una administracion sistemica de determinados agentes terapeuticos pero que se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto practicamente con todas las superficies dentales y/o tejidos bucales para los fines de la actividad oral. La composicion para el cuidado bucal puede presentar diversas formas, incluidas pasta de dientes, dentffrico, gel dental, gel subgingival, enjuague bucal, mousse, espuma, producto para dentaduras postizas, spray bucal, gominola, comprimido masticable o goma de mascar. La composicion para el cuidado bucal tambien puede incorporarse sobre tiras o pelfculas para su aplicacion o union directa a la superficie oral.

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El termino “dentffrico”, en la presente memoria, significa formulaciones en pasta, gel o liquido, salvo que se indique lo contrario. La composicion dentifrica puede ser una composicion monofase o puede ser una combinacion de dos o mas composiciones dentifricas separadas. La composicion dentifrica puede estar en cualquier forma deseada tales como rayas pronunciadas, superficie rayada, multicapas, con el gel rodeando la pasta, o cualquier combinacion de los mismos. Cada composicion dentifrica de un dentffrico que comprende dos o mas composiciones dentifricas separadas puede estar contenida en un compartimento fisicamente separado de un dispensador para poder ser dispensadas una al lado de la otra.

El termino “dispensador”, en la presente memoria, significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar composiciones tales como dentifricos.

El termino “enjuague bucal”, como se utiliza en la presente memoria, incluye formulaciones liquidas conocidas en la industria como enjuagues bucales o enjuagues dentales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigacion.

El termino “dientes” en la presente memoria se refiere a dientes naturales, asi como a dientes artificiales o protesis dentales.

Los terminos “vehiculo farmaceuticamente aceptable”, “vehiculo oralmente aceptable” o “excipientes” incluyen materiales seguros y eficaces y aditivos convencionales tales como los usados en composiciones para el cuidado bucal incluidos, aunque no de forma limitativa, fuentes de ion fluoruro, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes anticalculos o antisarro, agentes desensibilizantes, fuentes de peroxidos, materiales abrasivos, tales como la silice, agentes tamponadores, sales de bicarbonato de metal alcalino, materiales espesantes, humectantes, agua, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes antimanchas, agentes persistentes en los dientes, dioxido de titanio, xilitol, aceites esenciales, un refrescante, agentes edulcorantes u otros agentes de percepcion y agentes colorantes.

El termino “aceites esenciales”, como se usa en la presente memoria, se refiere a aceites volatiles destilados o exprimidos de plantas y constituyentes de estos aceites volatiles. Los aceites esenciales tipicos y sus principales constituyentes son los obtenidos, por ejemplo, del tomillo (timol, carvacrol), oregano (carvacrol, terpenos), limon (limoneno, terpineno, felandreno, pineno, citral), hierba limon (citral, metilheptenona, citronelal, geraniol), flor de azahar (linalol, p-pineno, limoneno), naranja (limoneno, citral), anis (anetol, safrol), clavo (eugenol, acetato de eugenilo, cariofileno), rosa (geraniol, citronelol), romero (borneol, esteres de bornilo, alcanfor), geranio (geraniol, citronelol, linalol), lavanda (acetato de linalilo, linalol), citronela (geraniol, citronelol, citronelal, canfeno), eucalipto (eucaliptol); menta piperita (mentol, esteres de mentilo), menta verde (carvona, limoneno, pineno); gaulteria (salicilato de metilo), alcanfor (safrol, acetaldehido, alcanfor), laurel (eugenol, mirceno, cavicol), canela (cinamaldehido, acetato de cinamilo, eugenol), arbol del te (terpinen-4-ol, cineol), y hoja de cedro (a-tuyona, p-tuyona, fenchona). Los aceites esenciales son ampliamente utilizados en perfumeria y como saborizantes, medicina y disolventes [vease Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk Othmer, 4a edicion y el indice Merck, 13s edicion].

Las sustancias activas y otros ingredientes utiles en la presente invencion pueden categorizarse o describirse en funcion de su ventaja terapeutica y/o cosmetica o de su modo de accion o funcion presupuesto. Sin embargo, la sustancia activa y otros ingredientes utiles en la presente invencion, en algunos casos, pueden proporcionar mas de una ventaja cosmetica y/o terapeutica o actuar u operar mediante mas de un modo de accion. Por consiguiente, las clasificaciones en la presente memoria se han realizado por comodidad de uso y no se pretende limitarlas a un ingrediente para la aplicacion o aplicaciones especialmente descritas.

En una modalidad de la presente invencion, se proporcionan composiciones para el cuidado bucal que comprenden un agente antimicrobiano cationico que comprende uno o una mezcla de un compuesto de amonio cuaternario seleccionado de cloruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio o cloruro de N-tetradecil-4-etil- piridinio junto con un agente antimanchas. El agente antimanchas comprendera preferiblemente uno o mas materiales de cada uno de los siguientes grupos quimicos:

Grupo 1. agentes anionicos, que tienen un peso molecular de 15.000 o inferior y se seleccionan de una sal pirofosfato; acido citrico o sus sales; D-fructosa-1-6-bifosfato; D-ribosa-5-fosfato; fosfato de dihidroxiacetona; D-eritrosa-4-fosfato; fosfato de glicerol; fosfato de creatina; D-ribosa-5-fosfato; D-fructosa-6-fosfato; D-xilosa-5-fosfato; gliceraldehido-3- fosfato; a-D-glucosa-6-fosfato; a-D-glucosa-1-fosfato; uridina-5-fosfato; fosfato de ascorbilo; dextrano de carboximetilo; sulfato de dextrano; carboximetil hidroxipropilcelulosa; carboximetil metilcelulosa o carboximetil almidon Grupo 2. aldehidos, cetonas y compuestos de carbonilo reactivo y

Grupo 3. tensioactivos etoxilados no ionicos que comprenden alcoholes lineales etoxilados que tienen 18 o mas carbonos en la cadena de alcohol, 35 o mas unidades etoxi y un peso molecular promedio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000.

Los agentes antimicrobianos cationicos promueven eficazmente la higiene bucal, especialmente mediante el control de la proliferacion de la placa y los calculos. Sin embargo, se ha observado que su uso da lugar a la formacion de manchas o decoloracion de las superficies dentales. Los mecanismos exactos para la formacion de manchas dentales derivadas del uso de estos agentes antimicrobianos cationicos no han sido claramente establecidos. Una explicacion que se ha ofrecido es que cuando los agentes antimicrobianos cationicos eliminan la placa, tambien desnaturalizan

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proteina de la saliva en el ambiente bucal y la proteina desnaturalizada luego puede actuar como agente nucleante que se deposita sobre las manchas o decolora los dientes. Otra teoria es que en ausencia de placa dental se pueden depositar Ca+2 y PO4'3 adicionales, especialmente de la saliva, sobre la superficie dental y dichos depositos pueden incluir cuerpos coloreados que acaban manchando la superficie dental como un deposito calcificado sobre la misma.

En los laboratorios de Procter & Gamble se realizaron estudios para elucidar de forma adicional el problema del manchado. Utilizando cloruro de cetilpiridinio (CPC) como agente antimicrobiano promotor de manchas, se observo que la formacion inicial de manchas con CPC se produce en la superficie de la pelicula de los dientes. Esta mancha es un resultado de la interaccion entre proteinas salivales tales como la mucina y cromogenos dieteticos o cuerpos de color, tales como polifenoles de te. La mancha observada se agrava en presencia de CPC u otros agentes antimicrobianos cationicos, tales como sales estannosas. Como se ha informado en la bibliografia, existen interacciones significativas entre las proteinas ricas en prolina basicas en la saliva y los polifenoles del te [ver, por ejemplo, J. Dent. Res., 84(1), 73-781(2005); Biochem. J., 297, 249-260 (1994); “Grape and Wine Tannins Precipitation by Proline Rich Proteins”, poster de la 2a conferencia electronica internacional de quimica organica sintetica (International Electronic Conference of Synthetic Organic Chemistry) (ECSOC-2, 1-30 de septiembre de 1998)]. De hecho se ha indicado que la electroforesis de gel de poliacrilamida de dodecilsulfato sodico (SDS) de una mezcla de saliva y extracto de te dio lugar a la desaparicion de las bandas de proteinas ricas en prolina basicas que indican una precipitacion de las proteinas ricas en prolina basicas con polifenoles de te. Las proteinas ricas en prolina son inducibles en el estomago y la saliva, y el mecanismo de defensa natural del cuerpo es acomplejar los polifenoles mas grandes para precipitarlos, lo que evita su absorcion y, por lo tanto, reducen su toxicidad. Se ha descrito, ademas, la interaccion de dodecilsulfato de sodio (SDS) y tensioactivos no ionico con mucina [Langmuir, 18, 9383-9392(2002)]. Nuestros estudios han demostrado que existe una interaccion similar entre el CPC y otras proteinas anionicas en la saliva que da lugar a la precipitacion de la proteina y el CPC en la superficie dental. El coprecipitado del CPC y la proteina interactua posteriormente con cromogenos dieteticos tales como polifenoles de te, lo que produce un manchado dental.

Hemos descubierto que mediante el uso de determinados agentes anionicos podemos reducir la agregacion de las proteinas salivales, ya sea mediante la interaccion hidrofoba (insercion en la region no polar de la proteina) o la interaccion cargada del agente anionico con las proteinas salivales o mediante la formacion de un contraion con el anillo de piridinio del CPC. El agente anionico se une mas estrechamente al anillo de piridinio que el ion cloruro, lo que reduce entonces la interaccion del CPC con las proteinas salivares.

Se ha demostrado que algunos aldehidos reaccionan con las proteinas salivales mediante la formacion de tioacetal como se ilustra en la Figura 1, reduciendo asi la densidad de carga negativa en la superficie de la proteina y, por lo tanto, la interaccion de la proteina con el anillo de piridinio con carga positiva de CPC.

Cuando se combinan, el agente anionico y el aldehido proporcionan incluso mejores resultados de actividad antimanchas en comparacion con el uso de estos agentes por separado. Se cree que la combinacion permite una interaccion mas fuerte entre el aldehido y la proteina en comparacion con la interaccion entre la proteina y el CPC, puesto que el CPC ahora esta estrechamente unido a un contraion anionico grande y, por lo tanto, menos disponible para interactuar con la proteina. Esto explica el efecto sinergico observado cuando se usa la combinacion de un agente anionico ligeramente cargado y ciertos aldehidos o cetonas en los estudios descritos mas abajo.

De manera similar, hemos demostrado que el uso de etoxilatos que tienen el balance correcto de unidades alquilo y etoxi puede solubilizar eficazmente las proteinas salivales, reduciendo asi las manchas. Es importante destacar que el uso de los agentes anteriores no afecta significativamente a la biodisponibilidad del CPC, lo cual es sorprendente e inesperado, ya que anteriormente se ha demostrado que la biodisponibilidad de los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario se ve afectada por la presencia de materiales anionicos y aun materiales no ionicos que tienen alguna carga negativa parcial (debida a grupos funcionales hidroxilo, ester, aldehido y cetona) como en algunos tensioactivos etoxilados (US-20050169852A1, concedida a Roberge, y col.).

Un metodo similar puede utilizarse para el control de manchas dentales derivado de otros agentes antimicrobianos cationicos tales como sales estannosas, de zinc o cobre utilizadas en productos de dentifrico, gel o enjuague bucal.

Evaluacion del potencial de formacion de manchas de los dientes de agentes antimicrobianos cationicos y actividad antimanchas de los agentes:

A. Modelos in Vitro

Se usaron dos modelos para evaluar el potencial de manchado dental de las composiciones que contienen agentes antimicrobianos cationicos. Se uso CPC como agente antimicrobiano promotor de manchas modelo. Los protocolos generales de los modelos descritos a continuacion se resumen en la Figura 2.

Modelo de pelicula de HAP:

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El protocolo del modelo de pelicula de HAP implica el desarrollo de una pelicula sobre polvo de hidroxiapatita (HAP) para simular los dientes cubiertos con pelicula. El procedimiento comienza incubando 10 mg de polvo de HAP con saliva de la parotida conservada a 35 0C durante 1 hora. La saliva se elimina despues de la centrifugacion y el polvo de HAP preparado se trata con solucion de CPC (control positivo), agua (control negativo) o solucion de enjuague de prueba de CPC durante 1 hora en presencia de saliva. Cada solucion de tratamiento (controles y prueba) se retira despues de la centrifugacion. El residuo de HAP se lava con saliva durante 1 hora y se retira despues de la centrifugacion. A continuacion se trata con solucion de te durante 1 hora. A continuacion se retira la solucion de te de la HAP tratada despues de la centrifugacion. La HAP tratada se lava con saliva como se ha descrito anteriormente. Se realizan 2 ciclos adicionales de tratamiento. Despues de 3 ciclos de tratamiento, la HAP se disuelve y se lee la absorbancia de 350-550 nm. La AUC (area bajo la curva) de absorbancia entre 350-550 nm es la medida de la mancha. Cada conjunto de ensayos se realiza por triplicado.

Modelo dental bovino

Este modelo utiliza dientes bovinos extraidos que se han montado sobre material poliacrilico. Primero se blanquean los dientes bovinos con peroxido diluido seguido de lavado con agua. Los dientes blanqueados se incuban con saliva durante 4 horas y luego se secan. A continuacion se obtienen imagenes de los dientes para obtener los valores de color de referencia (L*a*b*) usando fotografia digital utilizando el sistema de formacion de imagenes de luz blanca (Camara Fuji 2000). A continuacion, los dientes se incuban en la saliva durante 18 horas para generar un recubrimiento de pelicula madura. A continuacion se retira la saliva y los dientes se tratan con una suspension acuosa de dentifrico (que no contiene agentes antimicrobianos) durante 2 minutos. La suspension acuosa de dentifrico se retira y los dientes se lavan con agua durante 1 minuto. Las muestras de dientes estan ahora listas para el tratamiento. Las muestras dentales se tratan con solucion de CPC (control positivo), agua (control negativo) o solucion de enjuague de prueba de CPC durante 1 minuto en presencia de saliva. A continuacion, los dientes se incuban con saliva durante 20 minutos a 35 0C. Cada muestra se trata posteriormente con una solucion de te recien preparado durante 15 minutos, seguido de otro lavado e incubacion con saliva durante 20 minutos. Se lleva a cabo un total de 6 ciclos de tratamiento. Despues de 6 ciclos, los dientes se secan y se miden los valores L*a*b* utilizando imagenes fotograficas. L* representa luminosidad en el eje y, a* representa croma (rojo-verde) en el eje x, y b* representa croma (amarillo-azul) en el eje z. Los cambios en los componentes individuales L*, a*, y b* (valores A) se calculan substrayendo las mediciones L*a*b* de dientes tratados de las mediciones L*a*b* de dientes sin tratar y sin manchar. El cambio total de color (AE) se calcula como la raiz cuadrada de la suma del cuadrado de los valores A. Todas las pruebas se realizan con una replica de cuatro dientes.

B. Evaluacion de actividad antimanchas de aldehidos, cetonas y agentes anionicos

Las formulaciones de enjuague bucal se evaluaron en el modelo dental bovino descrito anteriormente. La composicion de tratamiento contenia 0,07 % de CPC como agente antimicrobiano y anisaldehido, quelante anionico o combinaciones como agente antimanchas. La composicion base que contenia 0,07 % de CPC sin agente antimanchas fue el control positivo (manchado) y el agua fue el control negativo (no colorante). Los resultados se muestran a continuacion.

Grupo de tratamiento

% De reduccion en la mancha (normalizada)

0,07 % de base de CPC

0,00

Base de 0,1 % + anisaldehido

24,20

Base + 0,15 % + pirofosfato TK

30,08

Base + 0,1 % dextrano CM

31,18

Base + 0,1 % anisaldehido/0,1 5 % Piro TK

95,62

Base + 0,1 % anisaldehido/0,1 % de dextrano CM

81,11

Agua

100,00

Estos resultados demuestran que cada uno de los agentes utilizados solos proporcionan una reduccion de la mancha. Sorprendentemente, la combinacion de anisaldehido tanto con dextrano CM como con pirofosfato tetrapotasico (TKPP) tenia un efecto sinergico en la reduccion o casi eliminacion de la mancha. Es importante destacar que la biodisponibilidad del CPC en las formulaciones de enjuague medida con el uso de un ensayo de retencion de disco (DRA) in vitro fue de entre 80 - 100 %, lo que indica que los aditivos antimanchas no afectaron significativamente a la biodisponibilidad del CPC. El metodo DRA se describe en la solicitud de titularidad compartida WO 05/072693 y en “Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods”, S. J. Hunter-Rinderle y col., J. Clin. Den., 1997, 8:107-113). Estos ensayos estan recomendados para usar en la monografia de la OTC propuesta (Federal Register Vol. 68, N.° 103 Parte 356, “Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use; Antigingivitis/Antiplaque Drug Products; Establishment of a Monograph: Proposed Rules”). Este metodo esta disenado como un ensayo de eficacia para analizar formulaciones de enjuague bucal que contienen de aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 0,1 % de

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CPC para determinar cuantitativamente el nivel de CPC “libre” (“no unido”) o “biodisponible” necesario para una eficacia clfnica. El DRA mide la cantidad de “union” del CPC a discos de filtro de celulosa normalizados durante la filtracion de una muestra de enjuague bucal sin diluir. El CPC “biodisponible” se une a los grupos hidroxilo de la fibra de celulosa durante la filtracion mientras que el CPC, que se ha vuelto “no biodisponible” (o “unido”) por las interacciones con los componentes del enjuague bucal, simplemente atraviesa el papel de filtro, es decir, la carga positiva del compuesto ya no esta disponible para unirse a los discos de celulosa cargados negativamente. De esta forma, el ensayo DRA proporciona una estimacion de la cantidad de CPC disponible para la actividad, es decir, unirse a la bacteria y a las superficies mucosas durante el uso del enjuague bucal. Las mediciones mediante DRA de la disponibilidad del CPC se han correlacionado positivamente con los resultados de los ensayos microbiologicos in vitro y los ensayos de destruccion de germenes in vivo. Historicamente, las fibras de celulosa se han utilizado en otras aplicaciones para supervisar analogamente la actividad biologica de principios activos (“Dairy Products” en Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists. 13a ed., 1980, Capftulo 16:256). El metodo se ha validado y muestra comportarse con una exactitud, precision y selectividad aceptables.

Las formulaciones de enjuague bucal que comprenden de aproximadamente 0,035 a aproximadamente 0,1 % de CPC pasarfan el ensayo DRA si los resultados del ensayo mostrasen que el nivel de biodisponible de CPC fuese >

324 ppm. Por ejemplo, una formulacion que comprende 0,05 % de CPC a una biodisponibilidad de 72 %

proporcionarfa 360 ppm de CPC. El ensayo de los productos que contienen niveles biodisponibles de CPC de > 324 ppm demuestra resultados clfnicos positivos (antigingivitis, antiplaca). La determinacion de la biodisponibilidad del CPC en un producto terminado es importante para producir el comportamiento ya que define facilmente la cantidad (concentracion) de principio activo disponible para su deposicion en el sitio de accion. Puesto que la region hidrofila cargada positivamente (cationica) es fundamental para la accion antimicrobiana, cualquier componente de la formulacion que disminuya la actividad de este grupo cationico o que compita con el grupo puede inactivar el

producto. De forma deseable, una formulacion que contenga 0,05 % de CPC deberfa tener al menos

aproximadamente 65 % de biodisponibilidad para suministrar al menos aproximadamente 324 ppm del CPC biodisponible. Una formulacion que contenga un nivel inferior de CPC tal como 0,04 % necesitarfa tener al menos una biodisponibilidad de al menos aproximadamente 81 % para suministrar el mfnimo nivel necesario de CPC biodisponible para la eficacia antigingivitis. Dependiendo de la aplicacion particular y la concentracion de CPC u otro agente de amonio cuaternario, puede ser aceptable aproximadamente 50 % de biodisponibilidad.

Se aplico el modelo de actividad de la estructura qufmica de los datos de reduccion de manchas (utilizando el modelo de pelfcula de saliva HAP para evaluar los enjuagues bucales que contenfan 0,07 % de cloruro de cetilpiridinio). El agua se uso como control negativo y la solucion al 0,07 % de cloruro de cetilpiridinio fue el control positivo.

El conjunto de datos se utilizo para desarrollar un modelo de relacion de actividad estructural (Structural Activity Relationship - SAR) que se correspondiera con la reduccion observada de la mancha con caracterfsticas estructurales qufmicas especiales de compuestos experimentales. Se determino la mejor ecuacion de regresion y se uso para predecir el % de reduccion de manchas para otros ingredientes qufmicos. Para desarrollar el QSAR (Relacion de Actividad Estructural Cuantitativa - Quantitative Structural Activity Relationship), se utilizo el % de reduccion de manchas determinado mediante el experimento anterior a una concentracion de sustancia activa antimanchas de 0,1 % en el programa de modelizacion molecular CaChe 7.1 de Fujitsu Limited. Se uso el % de reduccion de manchas de un conjunto de entrenamiento de 15 muestras qufmicas para calcular el QSAR de Cuanto Completo. La aplicacion de CAChe MOPAC (paquete de Orbitales Moleculares) determina tanto una geometrfa optima como las propiedades electronicas de las moleculas resolviendo la ecuacion de Schrodinger utilizando las ecuaciones de Hamilton semiemprncas AM1, PM3 y PM5, desarrolladas por M. J. S. Dewar y J. J. P. Stewart. [Ver J. Am. Chem. Soc. (1985), 107, 3902; J. Comput. Chem. (1989), 10, 209; MOPAC 2002, (1999)]. La siguiente ecuacion de regresion, que es la mejor de 50803424 posibles combinaciones triples de 674 descriptores, dio el mayor valor de r*2=0,8849.

% Reduccion de mancha de CPH = -0,2535*(conteo de carbono)2 - 15,9064*raiz cuadrada(conteo de hidrogenos donables) - 956,4721* 1,0/[rafz cubica(indice gravitacional de enlace)] + 130,7168

El coeficiente de correlacion de validacion cruzada (cvr2=0,7998) sugiere que la estabilidad de la ecuacion ademas de datos de entrenamiento similares es probablemente aceptable ya que es superior a 0,70. Ec. 1 a continuacion calcula el fndice de gravitacion (GI) de enlace para todos los atomos unidos i, j en la molecula, lo que refleja la distribucion de masa efectiva en la molecula y describe eficazmente las fuerzas de dispersion molecular en los medios lfquidos a granel.

Gr- todos los atomos unidos

I = I ij

(mimj/rij2) Ec. 1

En las ecuaciones anteriores, recuento de carbono = numero total de atomos de carbono en la molecula, conteo de hidrogeno denotable = numero de atomos de hidrogeno en una molecula que tiene atomos H labiles (tales como en los grupos OH, COOH y NH2), m y m = las masas atomicas de atomos unidos, y rj = longitudes de enlace respectivas.

En base al modelo anterior, a continuacion se enumeran los valores de reduccion de manchas en % normalizado pronosticado de muchos otros compuestos con carbonilo reactivo. Estos compuestos tienen una reduccion de manchas pronosticada comparable a la del anisaldehfdo. La reduccion de manchas de una solucion de CPC al

0,07 % (control positivo) se normalizo con agua que tenia una reduccion de manchas de 100 %, es decir, no produjo manchas. Los agentes que se enumeran a continuacion son aquellos que tienen un valor de reduccion de manchas normalizado en % de al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 % o al menos aproximadamente 40 %. Se predice que los agentes que tienen menos de 5 aproximadamente 10 % de reduccion de manchas en este modelo tienen un rendimiento minimo.

Sustancia activa

% Reduccion de manchas normalizado

heliotropina

82,87

veratraldehido

70,35

3-metil-1,2-ciclopentadiona

55,33

anisaldehido

54,93

formiato de fenetilo

54,77

acetofenona

40,46

fenilacetaldehido

40,03

4-metilacetofenona

37,07

p-toluacetaldehido

36,65

Isoforona

33,95

gamma-undecalactona

31,87

p-metilcinnamaldehido

30,58

bencilacetona

29,55

octanal

28,84

(-) piperitona

28,70

perillaldehido

27,58

cuminaldehido

26,80

a-metilcinamaldehido

26,49

isomentona

26,03

mentona

26,00

carvona

23,64

decanal

20,78

maltol

20,24

p-Isopropilfenilacetaldehido

19,37

trans-citral

17,81

dihidrojasmona

17,56

beta-naftilmetilcetona

13,15

aldehido tiglico

8,85

etilvainillina

7,03

aldehido isovalerianico

6,39

Usando el modelo de actividad de la estructura quimica descrito anteriormente y el modelo dental bovino, se anticipa que los siguientes compuestos anionicos tengan una actividad antimanchas similar al 10 carboximetildextrano y al pirofosfosfato tetrapotasico. Estos compuestos contienen grupos anionicos fosfato, carboxilo o sulfato, son al menos ligeramente solubles en agua o dispersables en agua y se usan en forma acida o como sales de metales alcalinos o de amonio de los mismos. Los agentes anionicos preferidos son aquellos que tienen un valor de reduccion de manchas normalizado en % de al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 % o al menos aproximadamente 40 %.

15

Sustancia activa

% Reduccion de manchas normalizado

pirofosfato tetrapotasico

55,15

acido fitico

42,99

D-fructosa-1 -6-bifosfato

41,83

fosfato de dihidroxiacetona

40,70

D-Eritrosa-4-fosfato

34,40

Fosfato de glicerol

33,43

fosfato de creatina

30,70

D-ribosa-5-fosfato

28,31

D-fructosa-6-fosfato

28,16

D-xilosa-5-fosfato

24,73

5

10

15

20

25

30

35

40

45

gliceraldehido-3-fosfato

22,66

a-D-glucosa-6-fosfato

15,65

a-D-glucosa-1 -fosfato

15,52

uridina-5-fosfato

11,37

fosfato de ascorbilo

11,35

Xilitol-5-fosfato

8,01

DL acido malico

6,61

Se preve que los siguientes materiales polimericos tengan actividad antimanchas: sulfato de dextrano; polimeros de bajo peso molecular (aproximadamente 15.000 o menos) tales como carboximetil hidroxipropilcelulosa, carboximetil metilcelulosa; copolimeros de acido acrilico-maleico; y carboximetil almidon. Se prefieren los polimeros que tienen una baja densidad de carga. Los ejemplos incluyen polimeros solubles en agua carboxilados, fosfatados o sulfatados ligeramente cargados tales como celulosas, dextranos, almidones y similares con un grado de sustitucion de grupos anionicos (DS) de 0,2 o inferior. Un DS de 0,2 se define como 2 unidades sustituyentes del grupo anionico (p. ej., carboximetilo, fosfato o sulfato) por 10 unidades de repetition en el polimero, p. ej., unidades de glucosa en celulosa). “Polimeros solubles en agua” debe entenderse en la presente memoria como incluyente de polimeros solvatables o hidratables con agua formando soluciones o geles transparentes, traslucidos o semiopacos, que generalmente se aceptan como uniformemente dispersados en agua o en un medio que contiene predominantemente agua. Se sabe que los polimeros solubles en agua no necesariamente forman soluciones “verdaderas”, sino que pueden existir como particulas hidratadas que estan total o parcialmente solvatadas y no enrolladas.

Se prefiere un peso molecular menor del polimero ya que se puede desear una menor formation de viscosidad en la formulation. Por ejemplo, para una formulation de enjuague bucal, la viscosidad deseada es de aproximadamente 1 a 5 mPa.s (de aproximadamente 1 a 5 cP). Ademas, se cree que los polimeros de menor peso molecular pueden interactuar mejor con las proteinas salivales y repartirse mejor entre si. A pesos moleculares mas altos (>15.000), la proteina interactuaria con una red polimerica enmaranada en lugar de hebras o bobinas de polimero identificable y el coeficiente de reparto de las proteinas seria independiente del peso molecular. Los polimeros anionicos utiles en la presente invention tendrian un peso molecular promedio (PM) de aproximadamente 15.000 o menor, aproximadamente 10.000 o menor o aproximadamente 5000 o menor.

C. Evaluation de la actividad antimanchas de los tensioactivos etoxilados no ionicos (etoxilatos)

Se evaluo el potencial de manchado de un enjuague en emulsion que contenia 0,1 % de CPC y 0,3 % de aceite saborizante utilizando un 0,05 % de un tensioactivo de alcohol lineal etoxilado no ionico (disponible bajo el nombre comercial Performathox 490 de Baker Hughes, PM=4522; HLB 18), que tiene la siguiente estructura general. Los resultados de manchado evaluados por el modelo dental bovino son los siguientes.

imagen1

a = 38, b = 90

Grupo

Grupo delta E % Reduccion de manchas

0,07 % de CPC

19,02 0,0

0,07 % CPC + 0,05 % Performathox 490

15,92 43,7

Agua

11,94 100,0

El modelo de pelicula de HAP se uso para evaluar los etoxilatos de diferentes longitudes de cadena de carbono, unidades EO, % en peso de EP, HLB y pesos moleculares para la reduction de manchas cuando se incorporan a concentraciones diferentes en un enjuague en emulsion que contiene 0,1 % de CPC tal como se describe en la solicitud de patente conjuntamente solicitada titulada MOUTH RINSE EMULSIONS (emulsiones de enjuague bucal). Los resultados se resumen a continuation en la Tabla 1. Un numero positivo para la reduccion normalizada de manchas del enjuague base indica una reduccion en la mancha, en tanto que un numero negativo indica un mayor manchado. El modelado del conjunto de datos resultante indica que los alcoholes etoxilados que tienen 18 o mas carbonos en la cadena de alcohol, aproximadamente 35 o mas unidades de EO (oxido de etileno) y peso molecular de entre aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000 proporcionarian una ventaja en la reduccion de manchas sin comprometer la biodisponibilidad del CPC. Para su uso en la presente memoria se prefieren los etoxilatos que tienen de aproximadamente 25 a 55 carbonos en la cadena de alcohol, de 50 a 100 unidades de EO y un PM de entre aproximadamente 2000 a aproximadamente 5000.

Tabla 1. Evaluacion del comportamiento antimanchas de los etoxilatos

Material

N.° carbonos (cola) N.° unidades EO % EO en peso HLB Peso Mol. % polimero Reduccion de manchas normalizada DRA

Sigma 458988

34 10 50 10 920 0,05 -64,61 95,09

Sigma 458988

34 10 50 10 920 0,1 -85,81 93,98

Sigma 458988

34 10 50 10 920 0,2 -95,58 91,71

Brij 30 (Brij L4)

12 4 51 9,7 362 0,05 -42,95 90,99

Brij 30 (Brij L4)

12 4 51 9,7 362 0,1 -64,30 80,98

Brij 30 (Brij L4)

12 4 51 9,7 362 0,2 -88,15 71,78

Brij 98 (Brij O 20)

18 20 78 18 1150 0,05 -18,95 86,95

Brij 98 (Brij O 20)

18 20 78 18 1150 0,1 12,25 71,79

Brij 98 (Brij O 20)

18 20 78 18 1150 0,2 46,61 62,87

Performathox 450

34 10 50 10 920 0,05 -23,37 91,5

Performathox 450

34 10 50 10 920 0,1 -33,73 84,3

Performathox 450

34 10 50 10 920 0,15 -37,57 81,4

Performathox 450

34 10 50 10 920 0,2 -45,31 75,5

Performathox 480

34 40 80 16 2300 0,05 6,39 90,1

Performathox 480

34 40 80 16 2300 0,1 19,09 82,1

Performathox 480

34 40 80 16 2300 0,15 33,96 74,8

Performathox 480

34 40 80 16 2300 0,2 26,02 71,8

Performathox 490

40 90 90 18 4522 0,05 13,68 86,2

Performathox 490

40 90 90 18 4522 0,1 18,77 80,9

Performathox 490

40 90 90 18 4522 0,15 43,37 75,9

Performathox 490

40 90 90 18 4522 0,2 32,71 72,6

Performathox 750

50 16 50 10 1400 0,05 -51,84 96,3

Performathox 750

50 16 50 10 1400 0,1 -41,43 93,4

Performathox 750

50 16 50 10 1400 0,15 -72,63 92,2

Performathox 750

50 16 50 10 1400 0,2 -92,81 88,6

Brij S100

18 100 94 18,8 4654 0,05 19,82 85,5

Brij S100

18 100 94 18,8 4654 0,1 19,82 78,7

Brij S100

18 100 94 18,8 4654 0,15 26,57 74,4

Brij S100

18 100 94 18,8 4654 0,2 34,76 71,7

La cantidad total de agente antimanchas incluido en las presentes composiciones sera de aproximadamente 0,01 % 5 a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 3 % o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %. Los agentes antimanchas seran al menos ligeramente solubles en agua (aproximadamente 0,1 % de solubilidad a 25 0C, preferentemente mas) o dispersables en agua para la interaccion optima con las proteinas salivales y el agente antimicrobiano cationico.

10 Agentes antimicrobianos cationicos

Los agentes antimicrobianos cationicos que son conocidos por su propension a inducir manchas dentales incluyen sales de amonio cuaternario. Estos agentes cationicos proporcionan eficacia para destruir y/o alterar el metabolismo, y/o suprimir el crecimiento de microorganismos que ocasionan infecciones y enfermedades de la cavidad oral que se 15 pueden tratar topicamente tales como la placa, la caries, la gingivitis, y la enfermedad periodontal. El nivel de agente antimicrobiano depende del tipo de agente antimicrobiano y de otros factores, y de forma tipica sera de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composicion.

Los compuestos de amonio cuaternario en las composiciones de la presente invencion incluyen aquellos en los 20 que uno o dos de los substitutos en el nitrogeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma tipica grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, de forma tipica de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 atomos de carbono, mientras que los sustituyentes restantes (de forma tipica grupo alquilo o bencilo) tienen un numero menor de atomos de carbono, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 atomos de carbono, de forma tipica grupos metilo o etilo. Cloruro de cetilpiridinio, fluoruro de cetilpiridinio, cloruro 25 de tetradecilpiridinio, cloruro de N-tetradecil-4-etil-piridinio, bromuro de domifeno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de dodecildimetil(2- fenoxietil)amonio, cloruro de bencildimetoxiestearilamonio, 5-amino-1,3-bis(2-etil-hexil)-5-metilhexa hidropirimidina cuaternizada, cloruro de lauril trimetilamonio, cloruro de cocoalquil trimetilamonio, bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de di-isobutilfenoxietil-dimetilbencilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, son ejemplos

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de agentes antimicrobianos de amonio cuatemario tipicos. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1- piridiniojalcanos segun se describe en la US-4.206.215, concedida a Bailey. Los compuestos de piridinio son los compuestos de amonio cuaternario en el ambito de la presente invencion, siendo especialmente preferidas las sales (es decir, cloruro, bromuro, fluoruro y yoduro) de haluro de cetilpiridinio o tetradecilpiridinio. Son especialmente preferidos el cloruro de cetilpiridinio y las sales de fluoruro. Los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario se incluyen en la presente invencion en niveles de al menos aproximadamente 0,025 o al menos aproximadamente 0,035 % o al menos aproximadamente 0,045 % a aproximadamente 1,0 % en peso de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 0,1 % en peso de la composicion.

Agentes antimicrobianos adicionales

Las presentes composiciones pueden comprender una fuente de iones de metal que proporciona iones estannoso, iones cinc, iones cobre o mezclas de los mismos como agente antimicrobiano adicional. La fuente de iones metalicos puede ser un soluble o un compuesto moderadamente soluble de estannoso, cinc, o cobre con contra-iones inorganicos u organicos. Los ejemplos incluyen el fluoruro, cloruro, clorofluoruro, acetato, hexafluorocirconato, sulfato, tartrato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, sales de carbonato y oxidos de estannoso, cinc, y cobre.

Se ha descubierto que los iones de estannoso, cinc y cobre contribuyen a reducir la gingivitis, la placa, la sensibilidad y tienen ventajas en la mejora del aliento. La composicion puede comprender de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 20.000 ppm de ion metalico de la composicion total, de aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 15.000 ppm o de aproximadamente 3000 ppm a aproximadamente 10.000 ppm. Esta es la cantidad total de iones metalicos (estannoso, de cinc, de cobre y mezclas de los mismos) para su suministro a la superficie dental.

Los dentifricos que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso y cloruro estannoso, se describen en la patente US-5.004.597, concedida a Majeti y col. Otras descripciones de sales estannosas e ingredientes necesarios para estabilizar el estannoso se encuentran en la patente US-5.578.293 concedida a Prencipe y col. y en la patente US-5.281.410 concedida a Lukacovic y col.

Las sales estannosas utiles en la presente invencion incluyen fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidratado, acetato estannoso, tartrato estannoso y citrato estannoso sodico. Ejemplos de fuentes de iones de cinc adecuadas son oxido de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc, citrato de cinc, lactato de cinc, gluconato de cinc, malato de cinc, tartrato de cinc, carbonato de cinc, fosfato de cinc y otras sales que se indican en US-4.022.880. Ejemplos de fuentes de iones de cobre adecuadas se indican en US-5.534.243 e incluyen las sales de cloruro, sulfato gluconato y glicinato. Las fuentes de iones metalicos combinados estaran presentes de forma tipica en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 11 %, en peso de la composicion final, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 7 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %. Las sales estannosas estaran presentes de forma tipica en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 7 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, o de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 3 %, en peso de la composicion total. La cantidad de sales de cinc o de cobre estara comprendida de forma tipica de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 4 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3,0 %. Las fuentes de iones metalicos preferidas incluyen fluoruro estannoso, cloruro estannoso, cloruro estannoso dihidrato, citrato de zinc, lactato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, acetato de zinc, oxido de zinc, sulfato de cobre y gluconato de cobre.

La presente invencion puede adicionalmente comprender otros agentes antimicrobianos oralmente eficaces que incluyen agentes no cationicos tales como eteres difenilicos halogenados, compuestos fenolicos que incluyen fenol y sus homologos, mono-alquil y poli-alquil halofenoles y halofenoles aromaticos, resorcinol y derivados de los mismos, compuestos bisfenolicos y salicilanilidas halogenadas, esteres benzoicos y carbanilidas halogenadas, aceites esenciales; enzimas tales como endoglicosidasa, papaina, dextranasa, mutanasa y mezclas de las mismas. El nivel de otro agente antimicrobiano dependera tambien del tipo de agente antimicrobiano y de otros factores, y de forma tipica sera de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composicion.

Aceites esenciales eficaces como agentes antimicrobianos incluyen una o mas sustancias quimicas saborizantes/fragancias tales como citral, neral, geranial, geraniol, nerol, eucaliptol, eugenol, acetato de eugenilo, carvacrol, timol, o-cimen-5-ol (isopropilmetilfenol, IPMP), farnesol, alcohol bencilico, benzaldehido, hinokitiol (isopropiltropolona), terpinen-4-ol, zingerona, isotiocaniato de alilo, dipenteno, a-pineno, p-pineno, mentol, salicilato de mentilo, anetol, carvona, limoneno, ocimeno, alcohol n-decilico, citronellal, citronellol, acetato de metilo, acetato de citronelilo, metileugenol, linalool, linalool etilico, alcanfor, safrol, clorotimol, guaiacol, fenol, silicilato de fenilo, acido cinamico, guaiacol, isoeugenol, dihidroeugenol, vanillilbutileter, 5-propenolguaetol, 4-etil-2-metoxifenol, acetato de 4-alil-2- metoxifenol, y 4-metilguaiacol. Pueden utilizarse fuentes naturales de estas sustancias quimicas. La seleccion de los aceites esenciales se basa en la demostracion de su actividad contra microorganismos conocidos por participar en condiciones indeseables en la cavidad oral, tales como gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento. Por ejemplo, en la presente es util una mezcla de aceites esenciales que comprende al menos dos componentes, un primer componente seleccionado de estructuras aciclicas o sin anillos, tales como citral, neral, geranial, geraniol, nerol o derivados de los mismos y un segundo componente seleccionado de estructuras que contienen anillos, tales como eucaliptol, eugenol, carvacrol o derivados de los mismos. Estas mezclas de aceites esenciales se describen en la solicitud de patente de

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titularidad compartida publicada como US-20080253976A1. La mezcla de aceites esenciales se utiliza a un nivel de al menos aproximadamente 0,02 % en peso de la composicion para proporcionar una actividad antimicrobiana eficaz.

Varias sustancias quimicas de tipo aceite esencial antimicrobianas eficaces anteriores son aldehidos y cetonas que son utiles como agentes antimanchas.

Ademas de los componentes descritos anteriormente en la presente memoria, las composiciones de la presente invencion pueden comprender componentes opcionales adicionales conocidos a nivel colectivo como materiales de vehiculo oralmente aceptables, los cuales se describen en los siguientes parrafos.

Materiales de vehiculo aceptables por via oral

Los materiales tipo vehiculo oralmente aceptables comprenden uno o mas excipientes o diluyentes solidos o liquidos compatibles que son adecuados para la administracion oral topica. El termino “compatible”, en la presente memoria, significa que los componentes de la composicion son capaces de ser mezclados sin interaccionar de manera que sustancialmente se reduzca la estabilidad y/o la eficacia de la composicion. En particular, los materiales de vehiculo no deben tener un efecto negativo en la biodisponibilidad de los agentes antimicrobianos cationicos o en la actividad antimanchas de los agentes antimanchas utilizados en la presente invencion.

Los vehiculos o excipientes de la presente invencion pueden incluir los componentes habituales y convencionales de dentifricos, geles no abrasivos, geles subgingivales, colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento como se describe mas detalladamente a continuacion.

La eleccion del vehiculo que se va a usar viene determinada basicamente por el modo en que la composicion se va a introducir en la cavidad oral. Materiales de vehiculo para pasta de dientes, gel dental o similares incluyen materiales abrasivos, agentes de formacion de jabonaduras, aglutinantes, humectantes, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., segun se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Materiales de vehiculo para formulaciones de dentifrico de dos fases se describen en las patentes US-5.213.790, concedida el 23 de mayo de 1993, US-5.145.666 y US-5.281.410 todas concedidas a Lukacovic y col., y en US-4.849.213 y US-4.528.180, concedidas a Schaeffer. Materiales de vehiculo para colutorios, enjuagues o pulverizadores bucales incluyen de forma tipica agua, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., segun se describe, p. ej., en la patente US- 3.988.433, concedida a Benedict. Los materiales de vehiculo para gominola de forma tipica incluyen una base para caramelo; materiales de vehiculo para goma de mascar incluyen una base de goma, agentes aromatizantes y edulcorantes como, p. ej., en la patente US-4.083.955, concedida a Grabenstetter y col. Materiales de vehiculo para bolsitas incluyen de forma tipica una bolsa en forma de bolsita, agentes saborizantes y edulcorantes. Para geles subgingivales utilizados para administrar sustancias activas a las bolsas periodontales o alrededor de las bolsas periodontales, se selecciona un “vehiculo para gel subgingival” segun se describe, p. ej., en las patentes US-5.198.220 y US-5.242.910, ambas concedidas a Damani. Los vehiculos adecuados para preparar las composiciones de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad durante el almacenamiento, etc.

Las composiciones de la presente invencion pueden tambien estar en forma de geles no abrasivos y geles subgingivales que pueden ser acuosos o no acuosos. En otro aspecto, la invencion proporciona un utensilio dental impregnado con la presente composicion. El utensilio dental comprende un utensilio que se pone en contacto con los dientes y otros tejidos de la cavidad oral, estando dicho utensilio impregnado con la presente composicion. El utensilio dental puede consistir en fibras impregnadas, incluidos hilo o cinta dental, pastillas, tiras, peliculas y fibras polimericas.

En una realizacion, las composiciones de la presente invencion estan en forma de dentifricos como, por ejemplo, pastas dentales, geles dentales y polvos dentales. Los componentes de tales pastas y geles dentales incluyen generalmente uno o mas abrasivos dentales (de aproximadamente 6 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %), un agente espesante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %), un humectante (de aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %), un agente colorante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0, 5 %) y agua (de aproximadamente 2 % a aproximadamente 45 %). Tales pastas o geles dentales pueden tambien incluir uno o mas agentes anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculo (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 13 %). Los polvos dentales, logicamente, contienen sustancialmente en su totalidad componentes no liquidos.

Otras realizaciones de la presente invencion son productos liquidos, incluidos colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigacion. Los componentes de tales colutorios y pulverizadores bucales incluyen de forma tipica uno o mas de: agua (de aproximadamente 45 % a aproximadamente 95 %), etanol (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 25 %), un humectante (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 7 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y un agente colorante (de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 %). Tales colutorios y pulverizadores bucales

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pueden incluir tambien uno o mas de un agente anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculos (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %). Los componentes de las soluciones dentales incluyen generalmente uno o mas de agua (de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 %), conservante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %), agente espesante (de 0 % a aproximadamente 5 %), agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y tensioactivo (de 0 % a aproximadamente 5 %).

En los siguientes parrafos se describen tipos de materiales de vehiculo o excipientes aceptables por via oral que se pueden incluir de forma opcional en composiciones de la presente invencion, junto con ejemplos no limitativos especificos.

Agentes desensibilizantes

Las presentes composiciones pueden contener de forma opcional un agente desensibilizante de la dentina para controlar la hipersensibilidad, tal como sales de potasio, calcio, estroncio y estano que incluyen nitrato, cloruro, fluoruro, fosfatos, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato y sulfato.

Agente anticalculos

Las composiciones de la presente invencion pueden opcionalmente incluir un agente anticalculo como, por ejemplo, una sal pirofosfato como fuente de ion pirofosfato. Las sales pirofosfato utiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disodico dihidrogenado (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrasodico (Na4P2O7) y pirofosfato tetrapotasico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas e hidratadas. En las composiciones de la presente invencion, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres formas: predominantemente disuelta, predominantemente no disuelta, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto corresponden a composiciones donde al menos una fuente de ion pirofosfato esta en una cantidad suficiente como para proporcionar al menos aproximadamente 1,0 % de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 10 % en una realizacion, y de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en otra realizacion. Los iones pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composicion.

Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que no contienen mas de aproximadamente 20 % de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion, o menos de aproximadamente 10 % del pirofosfato total disuelto en la composicion. La sal pirofosfato tetrasodica es una sal pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasodico puede estar en forma de sal anhidra o en forma decahidratada, o cualquier otro tipo estable en forma solida en las composiciones dentifricas. La sal esta en su forma de particulas solidas, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, teniendo las particulas de la sal preferiblemente un tamano lo suficientemente pequeno como para ser esteticamente aceptables y facilmente solubles durante el uso. La cantidad de sal pirofosfato util para elaborar estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para controlar el sarro, generalmente de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion de dentifrico.

Las composiciones tambien pueden comprender una mezcla de sales pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede utilizarse cualquiera de las sales pirofosfato antes mencionadas.

Las sales pirofosfato se describen con mayor detalle en la Enciclopedia de Tecnologia Qufmica de Kirk-Othmer, tercera edicion, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Los agentes opcionales que pueden usarse en lugar o junto con la sal de pirofosfato incluyen los materiales conocidos como polimeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido o de acido maleico y metilvinileter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., asi como, p. ej., acido poliaminopropanosulfonico (AMPS), difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP), polipeptidos (tales como los acidos poliaspartico y poliglutamico), y mezclas de los mismos.

Fuente de ion fluoruro

Es habitual tener un compuesto de tipo fluoruro soluble en agua presente en dentifricos y en otras composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una concentracion de ion fluoruro en la composicion, y/o cuando se usa de aproximadamente 0,0025 % a aproximadamente 5,0 % en peso, o de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 2,0 % en peso, para proporcionar eficacia anticaries. En las presentes composiciones se puede emplear una amplia variedad de materiales que producen ion fluoruro como fuentes de fluoruro soluble. Ejemplos de materiales que producen ion fluoruro adecuados se encuentran en las patentes US- 3.535.421 , concedida el 20 de octubre de 1970 a Briner y col., y US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col. Fuentes de ion fluoruro representativas incluyen: fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro

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potasico, monofluorofosfato sodico, fluoruro de indio, fluoruro de amina y muchas otras fuentes. Entre las fuentes preferidas se hallan el fluoruro estannoso y el fluoruro de sodio, asf como mezclas de los mismos.

Abrasivos

Los abrasivos dentales utiles en las composiciones de la presente invencion incluyen muchos materiales diferentes. El material seleccionado tiene que ser compatible dentro de la composicion de interes y no erosionar excesivamente la dentina. Los abrasivos adecuados incluyen, por ejemplo, sflices que incluyen geles y precipitados, polimetafosfato de sodio insoluble, alumina hidratada, carbonato de calcio, ortofosfato dicalcico dihidratado, pirofosfato calcico, fosfato tricalcico, polimetafosfato calcico y materiales abrasivos de tipo resina como los productos en forma de partfculas de la condensacion de urea y formaldehfdo.

Otra clase de abrasivos para usar en las presentes composiciones son las resinas en forma de partfculas polimerizadas termoendurecibles como se describe en US-3.070.510, concedida a Cooley y Grabenstetter. Las resinas adecuadas incluyen, por ejemplo, melaminas, resinas fenolicas, ureas, melamina-ureas, melamina- formaldehidos, urea-formaldehfdo, melamina-urea-formaldehidos, epoxidos reticulados y poliesteres reticulados.

Se prefieren los abrasivos dentales de sflice de diferentes tipos debido a sus ventajas unicas de excepcional capacidad de limpieza y pulido dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo sflice en la presente invencion, asf como otros abrasivos, generalmente tienen un tamano de partfculas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 micrometros a aproximadamente 30 micrometros, y preferiblemente de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 15 micrometros. El abrasivo puede ser sflice precipitado o geles de sflice tales como los xerogeles de sflice descritos en Pader y col., US-3.538.230, y en DiGiulio, US-3.862.307. Entre los ejemplos se incluyen los xerogeles de sflice comercializados con el nombre comercial “Syloid” por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division y materiales de sflice precipitada como, por ejemplo, los comercializados por J. M. Huber Corporation con el nombre comercial, Zeodent®, especialmente las sflices que tienen la designacion Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 y Zeodent® 129. Los tipos de abrasivos dentales de tipo sflice utiles en las pastas dentffricas de la presente invencion se describen mas detalladamente en US-4.340.583; y en las patentes de titularidad compartida US-5.603.920; US-5.589.160; US-5.658.553; US-5.651.958 y US-6.740.311.

Pueden usarse mezclas de abrasivos como, por ejemplo, mezclas de las sflices de los diversos grados de abrasion Zeodent® citados anteriormente en la presente memoria. La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentffricas de la presente invencion de forma tfpica estan comprendidas en el intervalo de aproximadamente 6 % a aproximadamente 70 % en peso; las pastas dentffricas generalmente contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % de abrasivos, en peso de la composicion. Las composiciones de solucion dental, pulverizador bucal, colutorio y gel no abrasivo de la presente invencion contienen de forma tfpica poco o ningun abrasivo.

Agente persistente en los dientes

La presente invencion puede incluir un agente persistente en los dientes como, por ejemplo, agentes tensioactivos polimericos (PMSA), que son polielectrolitos, mas especfficamente polfmeros anionicos. Los PMSA contienen grupos anionicos, p. ej., fosfato, fosfonato, carboxi, o mezclas de los mismos, y por lo tanto, tienen la capacidad de interactuar con entidades cationicas o cargadas positivamente. Esta previsto que el descriptor “mineral” indique que la actividad de superficie o persistencia del polfmero va referida a las superficies minerales como, por ejemplo, los minerales de tipo fosfato calcico o los dientes.

Los PMSA son utiles en las composiciones de la presente invencion debido a su ventaja de prevencion de manchas. Los PMSA pueden proporcionar una ventaja de prevencion de manchas debido a su reactividad o persistencia en las superficies minerales, resultando en la desorcion de partes de protefnas de pelfcula adsorbidas no deseables, en particular las asociadas con los cuerpos coloreados de union que manchan los dientes, con el desarrollo de calculos y con la atraccion de especies microbianas no deseables. La retencion de estos PMSA sobre los dientes puede tambien evitar que las manchas se acumulen debido a la disrupcion de posiciones de uniones de cuerpos coloreados sobre las superficies dentales.

Se cree que la capacidad de los PMSA de union a ingredientes de productos para el cuidado bucal, por ejemplo, iones estannoso y compuestos antimicrobianos cationicos es tambien beneficiosa. Los PMSA proporcionaran tambien efectos de acondicionado de la superficie dental, lo que produce efectos deseados en las propiedades termodinamicas de superficie y en las propiedades peliculares de la superficie, lo que transmite mejores propiedades esteticas de tacto limpio tanto durante como, lo que es mas importante, despues del aclarado o cepillado. Muchos de estos agentes polimericos son tambien conocidos o se espera que proporcionen ventajas de control del sarro cuando se aplican a composiciones orales, proporcionando con ello una mejora tanto en el aspecto de los dientes como en la impresion tactil percibida por los consumidores.

Los agentes tensioactivos minerales polimericos incluyen agentes que tienen una gran afinidad por la superficie dental, depositan una capa o recubrimiento polimerica sobre la superficie dental y producen los efectos de modificacion de superficie deseados. Son ejemplos adecuados de dichos polfmeros los polielectrolitos como, por

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ejemplo, polimeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolimeros de monomeros que contienen fosfato o fosfonato o polimeros con otros monomeros tales como, monomeros y aminoacidos etilenicamente insaturados o con otros polimeros tales como proteinas, polipeptidos, polisacaridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilati), poli(alcohol vinilico), poli(anhidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etilenamina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(acetato de vinilo) y poli(bencilcloruro de vinilo); policarboxilatos y polimeros sustituidos con carboxi; y mezclas de estas. Entre los agentes tensioactivos minerales polimericos adecuados se incluyen los polimeros de tipo alcohol sustituidos con carboxi descritos en US-5.292.501; US-5.213.789, US-5.093.170; US-5.009.882 y US-4.939.284; concedidas todas a Degenhardt y col., y los polimeros derivados de difosfonato en US-5.011.913, concedida a Benedict y col.; los polimeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido maleico o acido y metil-vinil-eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col. El acido poliacrilico modificado con difosfonato es otro ejemplo. Los polimeros con actividad deben tener suficiente propension a unirse a las superficies para poder desorber las proteinas de pelicula y permanecer unidos a las superficies de esmalte. Para las superficies dentales, son preferidos los polimeros con funciones fosfato o fosfonato de cadena lateral, aunque pueden resultar eficaces otros polimeros con actividad de union a minerales dependiendo de su afinidad en terminos de adsorcion.

Otros ejemplos de agentes tensioactivos minerales polimericos que contienen fosfonato incluyen los polimeros de tipo difosfonato geminales descritos como agente anticalculos en US-4.877.603, concedida a Degenhardt y col.; copolimeros que contienen el grupo fosfonato descritos en US-4.749.758, concedida a Dursch y col. y GB-1.290.724 (ambas concedidas a Hoechst) y que son adecuados para usar en composiciones detergentes y composiciones limpiadoras; y los copolimeros y cotelomeros descritos como utiles para las aplicaciones que incluyen inhibicion del sarro y de la corrosion, recubrimientos, cementos y resinas de intercambio ionico en US-5.980.776 concedida a Zakikhani y col. y US-6.071.434 concedida a Davis y col. Entre los polimeros adicionales se incluyen copolimeros solubles en agua de acido vinilfosfonico y acido acrilico y sales de los mismos descritos en GB-1.290.724 en la que los copolimeros contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso de acido vinilfosfonico y de aproximadamente 90 % a aproximadamente 10 % en peso de acido acrilico, mas especialmente en la que los copolimeros tienen una relacion de peso de acido vinilfosfonico a acido acrilico de 70 % de acido vinilfosfonico a 30 % de acido acrilico; de 50 % de acido vinilfosfonico a 50 % de acido acrilico; o de 30 % de acido vinilfosfonico a 70 % de acido acrilico. Otros polimeros adecuados incluyen los polimeros solubles en agua descritos por Zakikhani y Davis que se preparan copolimerizando los monomeros de difosfonato o de polifosfonato que tienen uno o mas enlaces C=C insaturados (p. ej., acido viniliden-1,1 -difosfonico y acido 2- (hidroxifosfinil)etiliden-1,1 -difosfonico) con, al menos, otro compuesto que tenga enlaces C=C insaturados (p. ej., monomeros de acrilato y metacrilato). Entre los polimeros adecuados se incluyen los polimeros de difosfonato/acrilato proporcionados por Rhodia con la designacion ITC 1087 (PM promedio 3000-60.000) y Polymer 1154 (PM 6000-55.000).

Los PMSA adecuados seran estables y compatibles con otros componentes de la composicion para el cuidado bucal tales como fluoruro ionico, agentes antimicrobianos cationicos e iones metalicos, y son estables a la hidrolisis en formulaciones de alto contenido en agua, lo que permite una simple formulacion de dentifrico o enjuague bucal de fase unica simple. Si el PMSA no tiene estas propiedades de estabilidad y compatibilidad, una opcion es una formulacion de fase dual con el PMSA separado del fluoruro o de otro componente incompatible. Otra opcion es formular las composiciones no acuosas, practicamente no acuosas o de contenido limitado en agua para minimizar la reaccion entre el PMSA y otros componentes.

Un PMSA preferido es un polifosfato. Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o mas moleculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuracion lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados ciclicos. Los polifosfatos preferidos son los que tienen alrededor de tres o mas grupos fosfato de modo que la adsorcion superficial en las concentraciones eficaces produzca suficientes funcionalidades fosfato no unidas que potencien la carga anionica superficial, asi como el caracter hidrofilo de las superficies. Las sales de polifosfato deseadas incluyen tripolifosfato tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran usualmente como productos vitreos amorfos. En esta invencion, se prefieren los polifosfatos lineales que tienen la formula: XO(XPO3)nX, en donde X es sodio, potasio o amonio y n es un promedio de aproximadamente 3 a aproximadamente 125. Son polifosfatos preferidos los que tienen un valor de n de aproximadamente 6 a aproximadamente 21 en promedio como, por ejemplo, los conocidos comercialmente como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13), y Glass H (n=21) y fabricados por FMC Corporation y Astaris. Estos polifosfatos se pueden usar solos o en combinacion. Algunos polifosfatos son susceptibles de experimentar hidrolisis en formulaciones de alto contenido en agua a pH acido, especialmente a pH inferior a 5. Por lo tanto, se prefiere utilizar polifosfatos de cadena mas larga, tales como Glass H, que tiene un promedio de longitud de cadena de aproximadamente 21. Dichos polifosfatos de cadena mas larga, cuando experimentan hidrolisis, producen polifosfatos de cadena mas corta que siguen siendo eficaces para depositarse sobre los dientes y que proporcionan una ventaja de prevencion de manchas.

Pueden usarse otros compuestos polifosforilados ademas de, o en lugar del, polifosfato, en particular compuestos de inositol polifosforilados como, por ejemplo, acido fitico, mio-inositol pentakis(dihidrogeno fosfato); mio-inositol tetraquis(dihidrogeno fosfato), mio-inositol triquis(dihidrogeno fosfato), y un metal alcalino, metal alcalinoterreo o sal de amonio de los mismos. En la presente memoria se prefiere el acido fitico, tambien conocido como mio- inositol-1,2,3,4,5,6-hexakis (dihidrogeno fosfato) o acido inositol hexafosforico, y sus sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo o de amonio. En la presente memoria, el termino “fitato” incluye acido fitico y sus sales, asi como otros compuestos de tipo inositol polifosforilados.

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La cantidad de agente persistente en los dientes puede ser de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composicion de uso oral total. En las formulaciones de dentifrico, la cantidad es de forma tipica de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % y, o de aproximadamente 6 % a aproximadamente 20 %. En composiciones de enjuague bucal, la cantidad de agente persistente en los dientes es de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a 5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %.

Ademas de crear los efectos modificadores de la superficie, el agente persistente en los dientes puede tambien ejercer la funcion de solubilizar las sales insolubles. Por ejemplo, se ha descubierto que Glass H solubiliza sales estannoso insolubles. Por lo tanto, en las composiciones que contienen fluoruro estannoso, por ejemplo, el Glass H contribuye a disminuir el efecto promotor de manchas que tienen los compuestos estannosos.

Agentes quelantes

Otro agente opcional es un agente quelante, tambien llamados secuestrantes como, por ejemplo, el acido gluconico, el acido tartarico, el acido citrico y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los agentes quelantes pueden formar complejos con el calcio que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias. Los agentes quelantes tambien pueden atacar la placa eliminando calcio de los puentes de calcio, lo que ayuda a mantener esta biomasa intacta. Sin embargo, no es deseable utilizar un agente quelante que tenga una afinidad por el calcio demasiado elevada ya que esto puede provocar una desmineralizacion de los dientes, lo que iria en contra del objeto y la intencion de la presente invencion. Los agentes quelantes adecuados generalmente tendran una constante de union de calcio de aproximadamente 101 a 105 para proporcionar una limpieza mejorada con una formacion de placa y de calculos reducida. Los agentes quelantes tambien tienen la capacidad de formar complejos con iones metalicos y, por lo tanto, ayudar a prevenir sus efectos adversos sobre la estabilidad o aspecto de los productos. La quelacion de iones como, por ejemplo, el hierro o el cobre, ayuda a retardar el deterioro oxidativo de los productos acabados.

Son ejemplos de agentes quelantes adecuados el gluconato y el citrato sodico o potasico; combinacion de acido citrico/metal alcalino; tartrato disodico; tartrato dipotasico; tartrato sodio potasico; hidrogenotartrato de sodio; hidrogeno tartrato de potasio; polifosfatos de sodio, potasio o amonio, y mezclas de los mismos. Las cantidades de agente quelante adecuado para su uso en la presente invencion seran de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,5 %, o de aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 2,5 %.

Otros agentes quelantes adecuados para su uso en la presente invencion son los policarboxilatos polimericos anionicos. Dichos materiales son bien conocidos en la tecnica y se emplean en forma de sus acidos libres o sales de amonio o metal alcalino (p. ej., potasio y preferiblemente sodio) solubles en agua parcialmente o preferiblemente totalmente neutralizadas. Son ejemplos de los mismos los copolimeros de anhidrido maleico o de acido maleico con otro monomero insaturado etilenicamente polimerizable en relacion 1:4 a 4:1, preferiblemente metilvinileter (metoxietileno), que tienen un peso molecular (PM) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.000.000. Estos copolimeros se encuentran disponibles, por ejemplo, como Gantrez AN 139 (Pm 500.000), AN 119 (PM 250.000) y grado farmaceutico S-97 (PM 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

Otros policarboxilatos polimericos incluyen los copolimeros 1:1 de anhidrido maleico con acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, o etileno, siendo comercializado el ultimo, por ejemplo, como Monsanto EMA n.° 1103, PM. 10.000 y EMA de grado 61, y los copolimeros 1:1 de acido acrilico con metilo o metacrilato de hidroxietilo, acrilato de metilo o de etilo, isobutivinileter o N-vinil-2-pirrolidona.

Se describen policarboxilatos polimericos operativos adicionales en US- 4.138.477 y US-4.183.914, concedida a Gaffar y col., e incluyen copolimeros de anhidrido maleico con estireno, isobutileno o etilvinileter; acidos poliacrilico, poliitaconico y polimaleico; y oligomeros sulfoacrilicos con un PM de tan solo 1.000, comercializados por Uniroyal ND-2.

Tensioactivos

Las presentes composiciones pueden tambien comprender tensioactivos, a los que comunmente se alude tambien como agentes espumantes. Los tensioactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y hacen espuma en una amplia gama de pH. El tensioactivo puede ser anionico, no ionico, anfotero, de ion hibrido, cationico o mezclas de los mismos.

Los tensioactivos anionicos utiles en la presente memoria incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sodico) y sales solubles en agua de monogliceridos sulfonados de acidos grasos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono. El laurilsulfato de sodio (SLS) y los sulfonatos de monogliceridos de coco sodicos son ejemplos de tensioactivos anionicos de este tipo. Otros tensioactivos anionicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio. Tambien se pueden emplear mezclas de tensioactivos anionicos. Muchos tensioactivos anionicos adecuados estan descritos en la patente US-3.959.458, concedida a Agricola y col. el 25 de mayo de 1976. La presente composicion de forma tipica comprende un tensioactivo anionico a un nivel de aproximadamente 0,025 % a

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aproximadamente 9 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en algunas realizaciones, y de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % en otras realizaciones.

Otro tensioactivo adecuado se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos de tipo sarcosinato, tensioactivos de tipo isetionato y tensioactivos de tipo taurato. Son preferidas para su uso en la presente invencion las sales de metal alcalino o de amonio de dichos tensioactivos, por ejemplo, las sales de sodio y las sales de potasio de los siguientes: lauroil sarcosinato, miristoil sarcosinato, palmitoil sarcosinato, esteroil sarcosinato y oleoil sarcosinato. El tensioactivo de tipo sarcosinato puede estar presente en las composiciones de la presente invencion de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,0 % en peso de la composicion total.

Los tensioactivos cationicos utiles en la presente invencion incluyen derivados de compuestos alifaticos de amonio cuaternario que tienen una cadena alquilica larga que contiene de aproximadamente de 8 a 18 atomos de carbono como, por ejemplo, el cloruro de lauril trimetilamonio; cloruro de cetil piridinio; bromuro de cetil trimetilamonio; cloruro de di- isobutilfenoxietil-dimetilbencilamonio; cloruro de cocoalquiltrimetilamonio; fluoruro de cetil piridinio; etc. Los fluoruros de amonio cuaternario que tienen propiedades detergentes se describen en US-3.535.421 concedida a Briner y col. Ciertos tensioactivos cationicos pueden tambien actuar como germicidas en las composiciones descritas en la presente memoria.

Los tensioactivos no ionicos que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invencion incluyen compuestos producidos por la condensacion de grupos oxido de alquileno (de naturaleza hidrofila) con un compuesto hidrofobo organico que puede ser de naturaleza alifatica o alquilaromatica. Ejemplos de tensioactivos no ionicos adecuados incluyen los Pluronics, condensados de poli(oxido de etileno) de alquilfenoles, productos derivados de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina, condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos, oxidos de amina terciaria de cadena larga, oxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfoxidos de cadena larga y mezclas de dichos materiales.

Los tensioactivos sinteticos de ion hibrido utiles en la presente invencion incluyen derivados de compuestos alifaticos de amonio cuaternario, fosfonio y sulfonio, en los que los radicales alifaticos pueden ser de cadena lineal o ramificada y en donde uno de los sustituyentes alifaticos contiene de aproximadamente 8 a 18 atomos de carbono y uno contiene un grupo hidrosoluble anionico, p. ej., carboxi, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato.

Los tensioactivos de tipo betaina adecuados se describen en la patente US-5.180.577, de Polefka y col. Las alquildimetlbetainas tipicas incluyen decilbetaina o acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetilamonio), betaina de coco, miristilbetaina, palmitilbetaina, laurilbetainea, cetilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, etc. Las amidobetainas vienen ilustradas por la cocoamidoetilbetaina, cocoamidopropilbetaina, lauramidopropilbetaina y similares. Las betainas a escoger contienen cocoamidopropilbetainas tales como la lauramidopropilbetaina.

Agentes espesantes

Al preparar pasta o geles dentales, los agentes espesantes se anaden para proporcionar una consistencia deseada a la composicion, para proporcionar caracteristicas de liberacion activas deseadas con el uso, para proporcionar estabilidad durante el almacenamiento, y para proporcionar estabilidad a la composicion, etc. Los agentes espesantes adecuados contienen uno de, o una combinacion de polimeros carboxivinilicos, carragenato, hidroxietilcelulosa (HEC), arcillas naturales y sinteticas (p. ej., Veegum y laponita) y sales solubles en agua de eteres de celulosa como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y carboximetilhidroxietilcelulosa de sodio. Tambien se pueden utilizar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantano, goma arabiga y goma tragacanto. Para mejorar aun mas la textura, se puede utilizar silicato de magnesio y aluminio coloidal o silice finamente dividida como parte del espesante.

Los polimeros de tipo carboxivinilo adecuados utiles como agentes espesantes o agentes gelificantes contienen carbomeros que son homopolimeros de acido acrilico reticulados con un alquileter de pentaeritritol o un alquileter de sacarosa. Los carbomeros son comercializados por B.F. Goodrich como serie Carbopol®, incluidos Carbopol 934, 940, 941,956, y mezclas de los mismos.

Se pueden usar los agentes espesantes que estan de forma tipica presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion de pasta o gel dental total. Pueden utilizarse concentraciones mas elevadas para gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento, bolsitas, geles no abrasivos y geles subgingivales.

Humectantes

Otro material de vehiculo opcional de las composiciones de la presente invencion es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones de pasta de dientes se endurezcan al ser expuestas al aire y para proporcionar a las composiciones un tacto humedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. El humectante, basado en humectante puro, comprende generalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, en peso de las composiciones de la presente memoria. Los humectantes adecuados

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para usar en las composiciones de la presente invencion incluyen alcoholes polihidroxilados comestibles como, por ejemplo, glicerina, sorbitol, xilitol, butilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol y trimetilglicina.

Sistema saborizante

Un sistema saborizante se anade de forma tipica a composiciones para el cuidado bucal para proporcionar una composicion de sabor agradable y enmascarar eficazmente cualquier sabor y sensacion desagradable debidos a determinados componentes de la composicion tales como sustancias activas antimicrobianas o peroxido. Las composiciones con un gusto agradable mejoran el cumplimiento del usuario de los productos para el cuidado bucal prescritos o recomendados. El presente sistema de sabor comprendera componentes de sabor tradicionales, tales como los que se ha descubierto son relativamente estables en presencia de las sustancias activas de producto para el cuidado bucal, materiales de vehiculo o excipientes. El sistema de sabor puede comprender ingredientes aromaticos incluidos, aunque no de forma limitativa, aceite de menta piperita, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de gaulteria, aceite de clavo de olor, cassia, salvia, aceite de perejil, mejorana, limon, lima, naranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidroxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidroxi-4-metil -2(5H)-furanona, vainillina, etilvainillina, 2-metoxibenzaldehido, benzaldehido; cinamaldehido, hexilcinamaldehido, a-metilcinamaldehido, orto- metoxicinamaldehido, a-amilcinamaldehido propenilguaetol, heliotropina, 4-c/s-heptenal, diacetilo, fenilacetato de metil-p-ferc-butilo, mentol, salicilato de metilo, salicilato de etilo, acetato de 1-mentilo, oxanona, a-irisona, cinamato de metilo, cinamato de etilo, cinamato de butilo, butirato de etilo, acetato de etilo, antranilato de metilo, acetato de iso-amilo, butirato de iso-amilo, caproato de alilo, eugenol, eucaliptol, timol, alcohol cinamico, octanol, octanal, decanol, decanal, alcohol feniletilico, alcohol bencilico, a-terpineol, linalol, limoneno, citral, maltol, etilmaltol, anetol, dihidroanetol, carvona, mentona, p-damascenona, ionona, gamma decalactona, gamma nonalactona, gamma undecalactona y mezclas de los mismos. Generalmente son ingredientes saborizantes adecuados los que contienen caracteristicas estructurales y grupos funcionales que tienen menor tendencia a intervenir en reacciones redox. Estos contienen derivados de sustancias quimicas saborizantes que estan saturadas o contienen anillos aromaticos estables o grupos ester. Son tambien adecuadas sustancias quimicas saborizantes que pueden sufrir algun tipo de oxidacion o de degradacion sin dar lugar a un cambio significativo en el caracter o perfil de sabor. Los ingredientes saborizantes se pueden suministrar a la composicion como sustancias simples o purificadas o por adicion aceites o extractos naturales que se han sometido preferiblemente un tratamiento de refinado para eliminar componentes que son relativamente inestables y pueden degradar y alterar el perfil de sabor deseado, resultando en un producto menos aceptable desde el punto de vista organoleptico. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 %, en peso de la composicion.

El sistema saborizante incluira de forma tipica un agente edulcorante. Edulcorantes adecuados incluyen aquellos conocidos en la tecnica, que incluyen edulcorantes tanto naturales como artificiales. Algunos edulcorantes solubles en agua adecuados incluyen monosacaridos, disacaridos y polisacaridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azucar), maltosa, azucar invertido (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sacarosa), almidon parcialmente hidrolizado, solidos de jarabe de maiz, dihidrochalconas, monellina, esteviosidos y glicirrizina. Los edulcorantes artificiales solubles en agua adecuados incluyen sales de tipo sacarina solubles, es decir, sales de tipo sacarina sodica o calcica, sales ciclamato, la sal sodica, amonica o calcica de 3,4- dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dioxido, la sal potasica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2- dioxido (acesulfamo-K), la forma libre de acidos de sacarina y similares. Otros edulcorantes adecuados incluyen edulcorantes basados en dipeptidos, como edulcorantes derivados del acido aspartico L, como ester metilico (aspartamo) L-aspartil-L-fenilalanina y materiales que se describen en la patente US- 3.492.131, hidrato de L-alfa- aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, esteres metilicos de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L- 2,5,dihidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexilen)-alanina, y similares. Se pueden utilizar edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua naturales, tales como un derivado clorado de azucar ordinario (sacarosa) conocido, por ejemplo, como sacaralosa, asi como edulcorantes basados en proteinas tales como Thaumatococcus danielli (taumatina I y II). Una composicion contiene de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de edulcorante, en peso.

Los agentes refrescantes o refrescantes adecuados incluyen una amplia variedad de materiales tales como mentol y derivados de los mismos. Entre los refrescantes sinteticos, muchos se derivan de o estan relacionados estructuralmente con el mentol, es decir, contienen la entidad ciclohexano, y se derivan con grupos funcionales que incluyen carboxamida, quetal, ester, eter y alcohol. Los ejemplos incluyen los compuestos de p- mentanocarboxamida, tales como N-etil-p-mentano-3-carboxamida, conocido comercialmente como “WS-3”, y otros de la serie, tales como WS-5, WS-11, WS-14 y WS-30. Un ejemplo de un refrigerante sintetico de carboxamida que no se relaciona estructuralmente con el mentol es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocida como WS-23. Ejemplos adicionales de refrescantes incluyen el 3-(-1-mentoxipropano-1,2-diol conocido como TK-10, isopulegol (con el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3,8-diol (con el nombre comercial Coolact 38D), todos ellos distribuidos por Takasago; acetal de mentona glicerol conocido como MGA; esteres de mentilo, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo como, por ejemplo, Frescolat®, suministrado por Haarmann and Reimer, y succinato de monomentilo bajo el nombre comercial Physcool de V. Mane. Los terminos “mentol” y “mentilo” en la presente memoria incluyen isomeros dextrogiros y levogiros de estos componentes y mezclas racemicas de los mismos. TK-10 se describe en US- US-4.459.425, Amano y col. El WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se describen, por ejemplo, en las patentes US- US-4.136.163; US-4.150.052; US-

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4.153.679; US-4.157.384; US-4.178.459 y US-4.230.688. En la solicitud WO 2005/049553A1 se describen p- mentanocarboxamidas N-sustituidas incluidas N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-sulfamoilfenil)-p- mentanocarboxamida, N-(4-cianofenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4- hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida y N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-p-mentanocarboxamida.

Ademas el sistema saborizante puede incluir estimulantes sensoriales, tales como agentes de salivacion, agentes de hidratacion y humectacion, agentes de calentamiento, y agentes de adormecimiento. Estos agentes estan presentes en las composiciones a un nivel de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composicion. Agentes de salivacion adecuados incluyen Jambu®, fabricado por Takasago y Optaflow® de Symrise. Los agentes de hidratacion incluyen polioles tales como eritritol. Los agentes desensibilizantes incluyen benzocaina, lidocaina, aceite de clavo de olor y etanol. Los ejemplos de agentes termicos incluyen etanol, el pimenton y esteres nicotinato como, por ejemplo, el nicotinato de bencilo.

Materiales de vehiculo diversos

El agua empleada en la preparacion de composiciones orales comercialmente adecuadas seria de forma deseable de bajo contenido en iones y exenta de impurezas organicas. El agua puede comprender hasta aproximadamente 99 % en peso de las composiciones acuosas de la presente invencion. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se anade sola mas la que se introduce con otros materiales, por ejemplo, con el sorbitol.

La presente invencion puede tambien contener una sal de tipo bicarbonato de metal alcalino que puede desempenar diversas funciones, incluida una funcion efervescente, abrasiva, desodorante, tamponadora y ajustadora del pH. La presente composicion puede contener de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de un bicarbonato de metal alcalino tal como el bicarbonato sodico.

El pH de las presentes composiciones puede ajustarse utilizando agentes tamponadores. Agentes tamponadores, en la presente memoria, se refiere a agentes que pueden usarse para ajustar el pH de composiciones acuosas como, por ejemplo, enjuagues bucales y soluciones dentales, de forma tipica en un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6. Los agentes tamponadores contienen bicarbonato sodico, fosfato monosodico, fosfato trisodico, hidroxido sodico, carbonato sodico, pirofosfato acido de sodio, acido citrico, y citrato sodico. Los agentes tamponadores se incluyen de forma tipica a un nivel de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %, en peso de las composiciones de la presente invencion.

En las presentes composiciones pueden utilizarse agentes emulsionantes. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen poloxameros descritos anteriormente como un tensioactivo no ionico, que tambien puede funcionar como aglutinante, estabilizador y otras funciones relacionadas. Los poloxameros son polimeros de bloque difuncionales que terminan en grupos hidroxilo primarios con pesos moleculares en el intervalo de 1000 a mas de 15.000. Los poloxameros se comercializan con el nombre comercial de Pluronics y Pluraflo por BASF, tales como Poloxamer 407 y Pluraflo L4370. Otros agentes emulsionantes adecuados incluyen la serie del acido poliacrilico Pemulen® comercializada por B.F. Goodrich; Vitamina E acetato; Vitamina E succinato y vitamina E pegilada.

Tambien puede anadirse dioxido de titanio a la presente composicion para anadir opacidad a las composiciones, de forma tipica a una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % en peso de las composiciones dentifricas.

Otros agentes opcionales que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invencion incluyen copoliol dimeticonas seleccionadas de alquil y alcoxi copoliol dimeticonas, tales como alquil C12 a C20 copoliol dimeticonas y mezclas de las mismas. Un ejemplo es cetil copoliol dimeticona comercializada con el nombre comercial de Abil EM90. Los copolioles de dimeticona ayudan a proporcionar ventajas positivas de sensacion dental y pueden estar presentes a un nivel de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 25 %.

Metodo de uso

La presente invencion tambien se refiere al uso de las composiciones para el control de manchas y para el control de la actividad bacteriana en la cavidad oral que causa afecciones no deseables, incluidas placa, caries, lcalculos, gingivitis, y enfermedad periodontal. Las ventajas de estas composiciones pueden aumentar a lo largo del tiempo cuando la composicion se utiliza repetidamente.

El uso de la presente invencion comprende poner en contacto las superficies del esmalte dental y la mucosa de un individuo en la boca con las composiciones orales segun la presente invencion. El uso puede comprender cepillar con un dentifrico o enjuagar con una suspension acuosa de dentifrico o enjuague bucal. Otros usos incluyen poner en contacto el gel topico, el producto para dentaduras, pulverizador bucal u otra forma con los dientes y la mucosa oral del individuo. El sujeto puede ser cualquier persona o animal que necesite cuidado bucal. La palabra animal incluye mascotas domesticas u otros animales domesticos o animales mantenidos en cautividad.

Por ejemplo, un uso puede incluir que una persona cepille los dientes de un perro con una de las composiciones dentifricas. Otro ejemplo seria enjuagar la boca de un gato con una composicion oral durante una cantidad de tiempo suficiente para observar una ventaja. Los productos para el cuidado de mascotas tales como objetos masticables y juguetes tambien se pueden formular para que contengan las presentes composiciones orales. La 5 composicion se puede incorporar a un material relativamente flexible pero fuerte y duradero como, por ejemplo, cuero crudo, cuerdas hechas de fibras naturales o sinteticas y articulos polimericos realizados en nylon, poliester o poliuretano termoplastico. Cuando el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la cavidad oral del animal al medio salivar, de forma comparable a un cepillado o aclarado eficaces.

10 Ejemplos

Los ejemplos siguientes describen y demuestran mas detalladamente realizaciones dentro del ambito de la presente invencion. Estos ejemplos son unicamente a titulo ilustrativo y no deben interpretarse como limitaciones a la presente invencion.

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Ejemplo I composiciones de enjuague bucal

Las composiciones de enjuague bucal A - F segun la presente invencion elaboradas mediante metodos convencionales se muestran a continuacion con las cantidades de los componentes en % en peso.

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Componentes

A B C D E F

Agua

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

Glicerina

5 5 5 5 7,5 10

Propilenglicol

- - - 3 - -

Etanol

- - - - 3 10

Metilparaben

- 0,02 0,02 - - -

Propilparabeno

- 0,005 0,005 - - -

CPC

0,074 0,074 0,074 0,05 0,07 0,1

Sacaralosa

0,03 0,03 0,03 0,05 0,05 0,07

Anisaldehido

0,1 0,1 0,1 - -

CM Dextrano

0,1 0,1 0,1 - 0,05 0,1

Aceites saborizantes/agentes organolepticos

0,1 0,05 0,05 0,3 0,3 0,4

Performathox 490

0,075 - 0,05 0,1 0,05 0,05

Claims (6)

1. 10

   15

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2. 2.

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3. 3.

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4. 4.

   40

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5. 5.

   50 6.
6. 7.

   REIVINDICACIONES

   Una composicion para el cuidado bucal antimicrobiana eficaz contra placa dental, calculos, gingivitis y enfermedad periodontal que comprende

   (a) un agente antimicrobiano cationico seleccionado de una o una mezcla de sales de amonio cuaternario que son compuestos de piridinio,

   (b) un agente antimanchas que comprende uno o mas materiales de cada uno de al menos dos de los siguientes grupos quimicos:

   (i) Grupo 1 agentes anionicos que tienen un peso molecular de 15.000 o menos y que son seleccionados de una sal de pirofosfato; acido fitico o sal del mismo; D-fructosa-1-6- bifosfato; D-ribosa-5-fosfato; fosfato de dihidroxiacetona; D-eritrosa-4-fosfato; fosfato de glicerol; fosfato de creatina; D-ribosa-5-fosfato; D-fructosa-6-fosfato; D-xilosa-5-fosfato; gliceraldehido-3-fosfato; a-D-glucosa-6-fosfato; a-D-glucosa-1-fosfato; uridina-5-fosfato; fosfato de ascorbilo; dextrano de carboximetilo; sulfato de dextrano; carboximetil hidroxipropilcelulosa; carboximetil metilcelulosa o carboximetil almidon.

   (II) Grupo 2 aldehidos, cetonas u otros compuestos con carbonilo reactivo o

   (III) Grupo 3 tensioactivos etoxilados no ionicos, en donde los agentes antimanchas del Grupo 3 comprenden alcoholes lineales etoxilados que tienen 18 o mas carbonos en la cadena de alcohol, 35 o mas unidades etoxi y un peso molecular promedio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000, y

   (c) un vehiculo farmaceuticamente aceptable,

   en donde el agente antimanchas esta presente en una cantidad eficaz para inhibir la formacion de manchas dentales causada por el agente antimicrobiano cationico.

   Una composicion para el cuidado bucal segun la reivindicacion 1, que comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % en peso de la composicion del agente antimanchas.

   Una composicion para el cuidado bucal segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el agente antimicrobiano cationico comprende uno o una mezcla de cloruro de cetilpiridinio, fluoruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio, cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio.

   Una composicion para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los agentes antimanchas del Grupo 2 se seleccionan de 4-metoxibenzaldehido (anisaldehido); 1,3-benzodioxol-5- carbaldehido (heliotropina); 3,4-dimetoxibenzaldehido (veratraldehido); 3-metil-1,2-ciclopentadiona; formiato de fenetilo; acetofenona; fenilacetaldehido; 4-metilacetofenona; p-toluacetaldehido; 3,5,5-trimetil-2-ciclohexen-1 -ona (isoforona); gamma-undecalactona; p-metilcinamaldehido; 4-fenil-2-butanona (bencil acetona); octanal; 6- isopropil-3-metil-1 -ciclohex-2-enona (piperitona); (S)-4-(1 -metiletenil)-1 -ciclohexen-1 -carboxaldehido (perillaldehido); 4-(1-metiletil)benzaldehido (cuminaldehido); a-metilcinamaldehido; isomentona; mentona; carvona; decanal; 3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-ona (maltol); p-isopropil fenilacetaldehido; trans-citral; 3-metil-2- pentilciclopentent-2-eno-1-ona (dihidrojasmona); o p-naftilmetil cetona.

   Una composicion para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en una forma seleccionada de pasta de dientes, dentifrico, gel subgingival, enjuague bucal, atomizador bucal, mousse, espuma o gel blanqueador.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun la reivindicacion 5, que tiene un pH en el intervalo de 3 a 6.

   Una composicion para el cuidado bucal antimicrobiana segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en

   el control de la placa dental, calculos, y formacion de manchas dentales en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a la cavidad oral del sujeto la composicion para el cuidado bucal.