ES2664237T3 - Ac-TMP-2 para su uso en el tratamiento de la inflamación - Google Patents

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Abstract

Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2 para uso terapéutico para reducir o aliviar la inflamación en un sujeto, en la que la variante tiene al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2.

Description

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citometría de flujo. Los datos muestran que Ac-TMP-2 induce una acumulación significativa de Tregs en la mucosa del intestino delgado y que la expresión de CCR9 en los Tregs que se encuentran en la lámina propia sugiere que se originan en los ganglios linfáticos mesentéricos (P <0,05). Figura 23. La protección mediada por Ac-TMP-2 contra la inflamación depende de los linfocitos T
5 reguladores (Tregs). Para investigar la importancia de los Tregs en la protección inducida por Ac-TMP-2 en este modelo de asma experimental, se agotaron selectivamente los Tregs usando toxina diftérica (DT) en ratones transgénicos (ratones DEREG) diseñados para expresar el receptor DT bajo el promotor Foxp3, que es el factor de transcripción para Tregs. Los controles de tipo silvestre (C57B1/6) y los ratones DEREG se sensibilizaron y expusieron a OVA. Los ratones tratados con Ac-TMP-2 que recibieron inyecciones de DT
10 para agotar los Tregs (ratones DEREG) tenían niveles comparables de inflamación de las vías respiratorias y de infiltración BAL en ratones no tratados expuestos a OVA y expuestos a DT. Estos resultados sugieren que los Tregs desempeñan un papel esencial en la supresión de la inflamación por Ac-TMP-2 en este modelo de asma de ratón. Figura 24. Los Tregs son importantes en la supresión de citocinas Th2 en ratones tratados con Ac-TMP-2.
15 Se prepararon extractos de proteína completa a partir de los pulmones de ratones individuales y se analizaron para determinar el contenido de IL-5, IL-10 e IL-13 mediante matriz citométrica de microesferas (CBA). Los niveles de IL-5, IL-10 e IL-13 se redujeron significativamente después del tratamiento con Ac-TMP-2 en los ratones de tipo salvaje, mientras que no hubo diferencias significativas en los ratones DEREG en los que los Tregs se agotaron tratados con Ac-TMP-2 (** P <0,0 y *** P <0,001).
20 Figura 25. Los Tregs inducidos por Ac-TMP-2 son importantes en la supresión de citocinas proinflamatorias. Se prepararon extractos de proteína completa a partir de los pulmones de ratones individuales y se analizaron para determinar el contenido de IFN-γ, interleucina-6, IL-9 e IL-17A, IL-23, y MCP-1 mediante matriz citométrica de microesferas (CBA). Los niveles de IFN-γ estaban por debajo de los niveles de detección (datos no mostrados) y solo IL-6 se reguló negativamente en los ratones de tipo salvaje en
25 presencia de Ac-TMP-2. Como se esperaba, los niveles de citocinas Th-1 y Th-17 permanecieron bajos o inalterados en este modelo de asma de ratón.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
30 La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para uso terapéutico en la reducción, alivio y/o prevención de inflamación y/o enfermedades o afecciones inflamatorias tales como asma y/o enfermedad inflamatoria del intestino, como se define en las reivindicaciones. La invención se basa, al menos parcialmente, en el descubrimiento inesperado de que una o más proteínas inhibidoras de metaloproteasas tisulares derivables u obtenibles de anquilostomas incluyendo, pero sin limitación, Ancylostoma caninum, pueden ser útiles para reducir,
35 aliviar y/o prevenir la inflamación y/o enfermedades o afecciones inflamatorias tales como asma y/o enfermedad inflamatoria del intestino en un sujeto.
En aspectos particulares, la invención contempla Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2, en donde la variante tiene al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con
40 la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2, para uso terapéutico en la reducción, alivio y/o prevención de la inflamación y/o enfermedad o afecciones inflamatorias tales como asma y/o enfermedad inflamatoria del intestino.
A lo largo de toda la memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera otra cosa, las palabras "comprender", "comprende" y "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un número entero o grupo de de números
45 enteros indicado, pero no la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los artículos indefinidos "un" y "una" pueden referirse a una entidad o a una pluralidad de entidades (por ejemplo, proteínas) y no deben leerse ni entenderse como limitados a una sola entidad.
50 En un aspecto, la invención proporciona Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2, en donde la variante tiene al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 para uso terapéutico en un método para reducir o aliviar la inflamación en un sujeto, incluyendo el método la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
55 eficaz de: Ac-TMP-2 (SEQ ID NO: 2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2.
En otro aspecto, la invención proporciona Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2, en donde la variante tiene al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2 para su uso en un método para prevenir la inflamación en un sujeto,
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variante de Ac-TMP-2.
En una realización, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
5 En un aspecto adicional, la invención proporciona Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o un fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2, en donde la variante tiene al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2 para su uso en un método para tratar y/o prevenir el asma en un sujeto, incluyendo el método la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Ac-TMP-2 (SEQ ID NO:2) o una fragmento biológicamente activo o variante de Ac-TMP-2.
10 Como también se entenderá por un experto en la técnica, la inflamación que está asociada con, o es secundaria a, una enfermedad, trastorno y/o afección en un sujeto, a menudo se produce cuando la enfermedad, trastorno y/o afección es refractaria a una terapia basal, por ejemplo, una terapia basal que comprende fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aminosalicilatos, corticosteroides, inmunosupresores, agentes de receptores anti-citocinas/de
15 citocinas (por ejemplo, agentes anti-TNFα, agentes anti-IL-5, agentes anti-IL-13, agentes anti-IL-17, y agentes antiIL-6R), antibióticos y combinaciones de los mismos. Por "refractario" se entiende la resistencia al tratamiento, particularmente el tratamiento de primera línea.
El término "sujeto" incluye sujetos tanto humanos como veterinarios. Por ejemplo, la administración a un sujeto
20 puede incluir la administración a un sujeto humano o un sujeto veterinario. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Sin embargo, los usos terapéuticos de acuerdo con la invención también pueden ser aplicables a mamíferos tales como animales domésticos y de compañía, animales de productividad tales como caballos, ganado y animales de laboratorio.
25 Por "administración" se entiende la introducción de una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende Ac-TMP-1/Ac-TMP-2, o un fragmento biológicamente activo o variante del mismo) en un sujeto por una ruta elegida.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de un agente especificado suficiente para
30 lograr un efecto deseado en un sujeto que se trata con ese agente. Por ejemplo, esta puede ser la cantidad de una composición que comprende Ac-TMP-1 y/o Ac-TMP-2 (o un fragmento biológicamente activo o variante del mismo) necesaria para reducir, aliviar y/o prevenir la inflamación. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" puede ser suficiente para reducir o eliminar un síntoma de inflamación. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también puede ser una cantidad suficiente para lograr un efecto biológico deseado, por ejemplo, una cantidad que sea eficaz para
35 disminuir el enrojecimiento, el calor, la hinchazón y/o el dolor asociados con la inflamación.
Idealmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente es una cantidad suficiente para inducir el resultado deseado sin causar un efecto citotóxico sustancial en el sujeto. La cantidad eficaz de un agente, por ejemplo, Ac-TMP-1 y/o Ac-TMP-2 (o un fragmento biológicamente activo o variante del mismo), útil para reducir, aliviar y/o
40 prevenir la inflamación dependerá del sujeto que se trata, el tipo y la gravedad de cualquier enfermedad, trastorno y/o afección asociada, y la forma de administración de la composición terapéutica.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende Ac-TMP-1 y/o Ac-TMP-2 (o un fragmento biológicamente activo o variante de la misma) se puede administrar en una sola dosis, o en varias dosis, por 45 ejemplo, a diario, durante un transcurso de tratamiento. Sin embargo, la frecuencia de administración depende de la preparación aplicada, el sujeto que se trata, la gravedad de la inflamación, y la forma de administración de la terapia
o composición.
Por "Ac-TMP-1" se refiere al inhibidor de la metaloproteasa tisular 1, un inhibidor tisular de la metaloproteasa de
50 Ancylostoma caninum (anquilostoma del perro). Ac-TMP-1 (UniProtKB/Swiss-Prot: # Q963I8) es un polipéptido de 140 aminoácidos.
Por "Ac-TMP-2" se entiende el inhibidor de metaloproteasa tisular 2, un inhibidor tisular adicional de la metaloproteasa de Ancylostoma caninum. Ac-TMP-2 (UniProtKB/Swiss-Prot: # B1Q143) es un polipéptido de 244
55 aminoácidos.
Como se usa en el presente documento, "fragmento biológicamente activo" describe una porción o subsecuencia de Ac-TMP-1 o Ac-TMP-2, que incluye un dominio de la misma, que tiene no menos del 10 %, preferiblemente no menos del 25 %, más preferiblemente no menos del 50 %, e incluso más preferiblemente no menos del 75 %, 80 %,
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85 %, 90 %, o del 95 % de una actividad biológica de Ac-TMP-1 o Ac-TMP-2. Dicha actividad puede evaluarse usando métodos de ensayo estándar y bioensayos reconocibles por los expertos en la técnica en el campo como generalmente útiles para identificar dicha actividad.
5 Un fragmento de Ac-TMP-1 puede constituir menos de 120, menos de 110, menos de 100, menos de 75, o menos de 50 aminoácidos contiguos de una secuencia de Ac-TMP-1 madura. Un fragmento de Ac-TMP-2 puede constituir menos de 220, menos de 200, menos de 150, menos de 120, menos de 110, menos de 100, menos de 75, o menos de 50 aminoácidos contiguos de una secuencia de Ac-TMP-2 madura. Se contemplan también múltiples fragmentos de Ac-TMP-1 y/o Ac-TMP-2.
10 Por "dominio" (de una proteína) se entiende aquella parte de una proteína que comparte características estructurales, fisicoquímicas y funcionales comunes, por ejemplo, dominios, o propiedades, hidrófobos, polares, globulares, helicoidales o de tipo netrina (NTR), por ejemplo, un dominio de unión a proteínas, un dominio de unión a receptores, un dominio de unión a cofactor, y similares.
15 También se contemplan variantes de Ac-TMP-1 y Ac-TMP-2 que comprenden una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos en Ac-TMP-1 (o un fragmento de la misma) o Ac-TMP-2 (o fragmento de la misma), en comparación con Ac-TMP-1/Ac-TMP-2 de tipo salvaje.
20 Típicamente, y en relación con las proteínas, una proteína "variante" tiene uno o más aminoácidos que se han reemplazado por diferentes aminoácidos. Se entiende bien en la técnica que algunos aminoácidos pueden cambiarse por otros con propiedades ampliamente similares sin cambiar la naturaleza de la actividad de la proteína (es decir, sustituciones conservativas).
25 Se apreciará también que uno o más residuos de aminoácidos de una secuencia de referencia, tal como Ac-TMP1/Ac-TMP-2 (o un fragmento de las mismas), pueden modificarse o eliminarse, o pueden añadirse secuencias adicionales, sin alterar sustancialmente la actividad biológica de Ac-TMP-1/Ac-TMP-2 (o un fragmento de las mismas). Dicha actividad puede evaluarse usando métodos de ensayo estándar y bioensayos reconocibles por los expertos en la técnica en el campo como generalmente útiles para identificar dicha actividad.
30 El término "variante" incluye peptidomiméticos y ortólogos de Ac-TMP-1 y Ac-TMP-2. Por "peptidomimético" se entiende una molécula que contiene elementos estructurales no peptídicos que son capaces de imitar o antagonizar la acción o acciones biológicas de un péptido parental natural. Los ejemplos de peptidomiméticos incluyen compuestos peptídicos en los que la estructura peptídica está sustituida con una o más moléculas de
35 benzodiazepina (véase, por ejemplo, James et al., Science 260: 1937-42, 1993) y péptidos "retro-inversos" (véase, por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos N.º 4.522.752). El término también se refiere a un resto, distinto de un aminoácido de origen natural, que sirve conformacional y funcionalmente como un sustituto de un aminoácido particular en una proteína sin interferir de forma adversa en un grado significativo con la función de la proteína. Los ejemplos de miméticos de aminoácidos incluyen D-aminoácidos. Las proteínas sustituidas con uno o más D
40 aminoácidos pueden prepararse usando procedimientos de síntesis de péptidos bien conocidos. Las sustituciones adicionales incluyen análogos de aminoácidos que tienen cadenas laterales variantes con grupos funcionales, tales como, por ejemplo, b-cianoalanina, canavanina, ácido djenkólico, norleucina, 3-fosfoserina, homoserina, dihidroxifenilalanina, 5-hidroxitriptófano, 1-metilhistidina y 3-metilhistidina.
45 Por "ortólogos" de Ac-TMP-1 y Ac-TMP-2 se entienden ortólogos de TMP de otros helmintos intestinales (es decir, anquilostomas, tricocéfalos y ascárides), incluyendo anquilostomas humanos, tales como, por ejemplo, Necator americanas, Ancylostoma duodenale y Ancylostoma ceylanicum, y tricocéfalos de cerdo, tales como, por ejemplo, Trichuris suis y Trichuris trichiura.
50 En una realización, una variante de proteína u ortólogo comparte al menos un 90 %, 95 %, 98 % o un 99 % de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de referencia, tal como SEQ ID NO:2.
Preferiblemente, la identidad de secuencia se mide sobre al menos un 60 %, más preferiblemente sobre al menos un 75 %, más preferiblemente sobre al menos un 90 % o más preferiblemente sobre al menos un 95 %, 98 % o
55 sustancialmente la longitud completa de la secuencia de referencia.
Para determinar el porcentaje de identidad de secuencia, el alineamiento óptimo de las secuencias de aminoácidos y/o nucleótidos se puede realizar mediante implementaciones computarizadas de algoritmos (programa Geneworks de Intelligenetics; GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en el paquete de software Wisconsin Genetics Edición 7.0,
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