ES2653424T3 - Tratamiento combinado de un anticuerpo CD20 afucosilado con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco - Google Patents

Tratamiento combinado de un anticuerpo CD20 afucosilado con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco Download PDF

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Sabine Lang
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Abstract

Obinutuzumab, para uso en el tratamiento del cáncer en combinación con el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco anti-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE, en el que el anticuerpo anti-CD79b en dicho conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco es huMA79b.v28 que comprende el dominio variable de cadena ligera SEQ ID NO: 69 y el dominio variable de cadena pesada SEQ ID NO: 70.

Description

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15
25
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65
(ii) HVR-L2 que comprende la secuencia B1-B7, en la que B1-B7 es AASNLES (SEQ ID NO: 32)
(iii) HVR-L3 que comprende la secuencia C1-C9, en la que C1-C9 es QQSNEDPLT (SEQ ID NO: 33)
(iv)
HVR-H1 que comprende la secuencia D1-D10, en la que D1-D10 es GYTFSSYWIE (SEQ ID NO: 34)
(v)
HVR-H2 que comprende la secuencia E1-E18, en la que E1-E18 es GEILPGGGDTNYNEIFKG (SEQ ID NO: 35) y
(vi)
HVR-H3 que comprende la secuencia F1-F10, en la que F1-F10 es TRRVPVYFDY (SEQ ID NO: 36).
En un aspecto de la composición de acuerdo con la invención, el anticuerpo CD79b en el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco comprende una secuencia de cadena ligera variable seleccionada entre el grupo que consiste en una secuencia consenso kappa I humana de cadena ligera (marcada como «huKI»; SEQ ID NO: 25) con VL-FR1 , VL-FR2, VL-FR3, VL-FR4 (SEQ ID NOs: 39-42, respectivamente), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como «MA79b»; SEQ ID NO: 26), anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «injerto huMA79b»; SEQ ID NO: 27), variante 17 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v17»; SEQ ID NO: 53), variante 18 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v18»; SEQ ID NO: 61), variante 28 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v28»; SEQ ID NO: 69) y variante 32 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v32»; SEQ ID NO: 77).
En un aspecto de la composición de acuerdo con la invención, el anticuerpo CD79b en el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco comprende una secuencia de cadena pesada variable seleccionada entre el grupo que consiste en una secuencia consenso del subgrupo III humana de cadena pesada (marcada como «humlll»; SEQ ID NO: 28) con VH-FR1 , VH-FR2, VH-FR3 y VH-FR4 (SEQ ID NOs: 43-46), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como «MA79b»; SEQ ID NO: 29), anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «injerto huMA79b»; SEQ ID NO: 30) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 17 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v17»; SEQ ID NO: 54) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 18 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v18»; SEQ ID NO: 62) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 28 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v28»; SEQ ID NO: 70) (que contiene 71A, 73T y 78A) y variante 32 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v32»; SEQ ID NO: 78) (que contiene 71A, 73T y 78A).
En un modo de realización de la composición de acuerdo con la invención, se administran uno o más agentes citotóxicos, quimioterápicos o antineoplásicos adicionales o compuestos o radiación ionizante que potencian los efectos de dichos agentes.
En un modo de realización de la composición de acuerdo con la invención, el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco tiene la fórmula Ab-(L-D)p, en la que
(a)
Ab es el anticuerpo CD79b como se define en el presente documento;
(b)
L es un conector;
(c)
D es un resto de fármaco.
En un modo de realización de la composición de acuerdo con la invención, el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco tiene la fórmula Ab-(L-D)p, en la que L se selecciona entre 6-maleimidocaproílo (MC), maleimidopropanoílo (MP), valina-citrulina (val-cit), alanina-fenilalanina (ala-phe), p-aminobenciloxicarbonilo (PAB), N-succinimidil-4-(2piridiltio)pentanoato (SPP), N-succinimidil-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato (SMCC) y N-succinimidil(4-yodo-acetil)aminobenzoato (SIAB).
En un modo de realización de la composición de acuerdo con la invención, el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco tiene la fórmula Ab-(L-D)p, en la que D se selecciona entre el grupo que consiste en auristatina, dolostantina, DM1, DM3, DM4, MMAE y MMAF.
En un modo de realización de la composición de acuerdo con la invención, el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco es anti-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE para el tratamiento del cáncer. En un modo de realización específico, el anticuerpo anti-CD79b en dicho conjugado es huMA79b.v28. Un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297, para el tratamiento del cáncer en combinación con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco.
Un aspecto de la invención es un procedimiento de tratamiento de pacientes que padecen cáncer mediante la administración de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la
8
cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297, en combinación con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que dicho cáncer es un cáncer que 5 expresa CD20.
En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma o leucemia linfocítica.
10 En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que dicho anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo B-Ly1 humanizado.
En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que dicho anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab.
15 En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que se administran uno o más agentes citotóxicos, quimioterápicos o antineoplásicos adicionales o compuestos o radiación ionizante que potencian los efectos de dichos agentes.
20 En un aspecto de acuerdo con la invención, el procedimiento se caracteriza por que dicho anticuerpo CD79b en el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco comprende al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis HVR seleccionadas entre el grupo que consiste en:
(i) HVR-L1 que comprende la secuencia A1-A15, en la que A1-A15 es KASQSVDYDGDSFLN (SEQ ID NO: 31) 25
(ii) HVR-L2 que comprende la secuencia B1-B7, en la que B1-B7 es AASNLES (SEQ ID NO: 32)
(iii) HVR-L3 que comprende la secuencia C1-C9, en la que C1-C9 es QQSNEDPLT (SEQ ID NO: 33)
30 (iv) HVR-H1 que comprende la secuencia D1-D10, en la que D1-D10 es GYTFSSYWIE (SEQ ID NO: 34)
(v) HVR-H2 que comprende la secuencia E1-E18, en la que E1-E18 es GEILPGGGDTNYNEIFKG (SEQ ID NO: 35) y
35 (vi) HVR-H3 que comprende la secuencia F1-F10, en la que F1-F10 es TRRVPVYFDY (SEQ ID NO: 36).
En un aspecto del procedimiento de acuerdo con la invención, el anticuerpo CD79b en el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco comprende una secuencia de cadena ligera variable seleccionada entre el grupo que consiste en una secuencia consenso kappa I humana de cadena ligera (marcada como «huKI»; SEQ ID NO: 25) con VL-FR1 , 40 VL-FR2, VL-FR3, VL-FR4 (SEQ ID NOs: 39-42, respectivamente), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como «MA79b»; SEQ ID NO: 26), anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «injerto huMA79b»; SEQ ID NO: 27), variante 17 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v17»; SEQ ID NO: 53), variante 18 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v18»; SEQ ID NO: 61), variante 28 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v28»;
45 SEQ ID NO: 69) y variante 32 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v32»; SEQ ID NO: 77).
En un aspecto del procedimiento de acuerdo con la invención, el anticuerpo CD79b en el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco comprende una secuencia de cadena pesada variable seleccionada entre el grupo que consiste en 50 una secuencia consenso del subgrupo III humana de cadena pesada (marcada como «humlll»; SEQ ID NO: 28) con VH-FR1 , VH-FR2, VH-FR3 y VH-FR4 (SEQ ID NOs: 43-46), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como «MA79b»; SEQ ID NO: 29), anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «injerto huMA79b»; SEQ ID NO: 30) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 17 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v17»; SEQ ID NO: 54) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 18 de anticuerpo
55 «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v18»; SEQ ID NO: 62) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 28 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v28»; SEQ ID NO: 70) (que contiene 71A, 73T y 78A) y variante 32 de anticuerpo «humanizado» injertado con MA79b (marcado como «huMA79b.v32»; SEQ ID NO: 78) (que contiene 71A, 73T y 78A).
60 En un aspecto del procedimiento de acuerdo con la invención, el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco tiene la fórmula Ab-(L-D)p, en la que
(a) Ab es el anticuerpo CD79b como se divulga en el presente documento;
65 (b) L es un conector;
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documento, se refieren a una preparación de moléculas de anticuerpo de una sola composición de aminoácidos. Por consiguiente, el término «anticuerpo monoclonal humano» se refiere a anticuerpos que poseen una sola especificidad de unión y que tienen regiones variables y constantes derivadas de las secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana. En un modo de realización, los anticuerpos monoclonales humanos son producidos por un hibridoma que incluye un linfocito B obtenido de un animal transgénico no humano, por ejemplo, un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de cadena pesada humana y un transgén de cadena ligera humana, fusionados en una célula inmortalizada.
El término «anticuerpo quimérico» se refiere a un anticuerpo monoclonal que comprende una región variable, es decir, una región de unión de una fuente o especie y al menos una porción de una región constante derivada de una fuente o especie diferente, que se prepara habitualmente por técnicas de ADN recombinante. Son especialmente preferentes los anticuerpos quiméricos que comprenden una región variable murina y una región constante humana. Dichos anticuerpos quiméricos murino/humanos son el producto de genes de inmunoglobulina expresados que comprenden segmentos de ADN que codifican regiones variables de inmunoglobulina murina y segmentos de ADN que codifican regiones constantes de inmunoglobulina humana. Otras formas de «anticuerpos quiméricos» abarcados por la presente invención son aquellas en las que la clase o subclase se ha modificado o cambiado con respecto a la del anticuerpo original. Dichos anticuerpos «quiméricos» se denominan también «anticuerpos de clase cambiada». Los procedimientos de obtención de anticuerpos quiméricos implican técnicas convencionales de ADN recombinante y de transfección génica, que son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Morrison, S.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; documentos US 5.202.238 y US 5.204.244.
El término «anticuerpo humanizado» se refiere a anticuerpos en los que las regiones marco o «regiones determinantes de complementariedad» (CDR) se han modificado para comprender la CDR de una inmunoglobulina de especificidad diferente con respecto a la de la inmunoglobulina original. En un modo de realización preferente, una CDR murina se injerta en la región estructural de un anticuerpo humano para obtener el «anticuerpo humanizado». Véase, por ejemplo, Riechmann, L. et al., Nature 332 (1988) 323-327 y Neuberger, M.S. et al., Nature 314 (1985) 268-270. Las CDR particularmente preferentes corresponden a las que representan secuencias que reconocen a los antígenos mencionados anteriormente para los anticuerpos quiméricos y bifuncionales.
Se pretende que el término «anticuerpo humano», como se usa en el presente documento, incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana. Los anticuerpos humanos son bien conocidos en el estado de la técnica (van Dijk, M.A. y van de Winkel, J.G., Curr. Opin. in Chem. Biol. 5 (2001) 368-374). Basándose en dicha tecnología, se pueden producir anticuerpos humanos contra una gran variedad de dianas. Se describen ejemplos de anticuerpos humanos, por ejemplo, en Kellermann,
S.A. et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597.
Se pretende que el término «anticuerpo humano recombinante», como se usa en el presente documento, incluya todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como los anticuerpos aislados de una célula hospedadora tal como una célula NS0 o CHO o de un animal (por ejemplo, un ratón), que es transgénico para los genes de inmunoglobulina humana o anticuerpos expresados empleando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedadora. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana en forma reordenada. Los anticuerpos humanos recombinantes de acuerdo con la invención se han sometido a una hipermutación somática in vivo. Por tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan de las secuencias VH y VL de la estirpe germinal humana y guardan relación con ellas, no pueden existir de forma natural dentro del repertorio de estirpes germinales de anticuerpos humanos in vivo.
Como se usa en el presente documento, el término «unión» o «unión específica» se refiere a la unión del anticuerpo a un epítopo del antígeno tumoral en un ensayo in vitro, preferentemente en un ensayo de resonancia plasmónica (BIAcore, GE Healthcare Uppsala, Suecia) con antígeno de tipo natural purificado. La afinidad de la unión se define por los términos ka (constante de velocidad para la asociación del anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno), kD (constante de disociación) y KD (kD/ka). Unión o unión específica significa una afinidad de unión (KD) de 10-8 M o menos, preferentemente de 10-8 M a 10-13 M (en un modo de realización de 10-9 M a 10-13 M). Por tanto, un anticuerpo afucosilado de acuerdo con la invención se une específicamente al antígeno tumoral con una afinidad de unión (KD) de 10-8 M o menos, preferentemente de 10-8 M a 10-13 M (en un modo de realización de 10-9 M a 10-13 M).
Se pretende que el término «molécula de ácido nucleico», como se usa en el presente documento, incluya moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser monocatenaria o bicatenaria, pero preferentemente es un ADN bicatenario.
Los «dominios constantes» no intervienen directamente en la unión del anticuerpo a un antígeno, pero intervienen en las funciones efectoras (ADCC, unión a complemento y CDC).
La «región variable» (región variable de una cadena ligera (VL), región variable de una cadena pesada (VH)), como se usa en el presente documento, indica cualquier par de cadenas ligera y pesada que interviene directamente en la
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Por lo tanto, un aspecto de la invención es un anticuerpo anti-CD20 afucosilado de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) que se une específicamente a CD20 con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297, para el tratamiento del cáncer en combinación con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco. Otro aspecto de la invención es el uso de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) que se une específicamente a CD20 con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en combinación con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco. En un modo de realización, la cantidad de fucosa es entre un 60 % y un 20 % de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297. En un modo de realización, la cantidad de fucosa es entre un 60 % y un 40 % de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297. En un modo de realización, la cantidad de fucosa es entre un 0 % de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297.
CD20 (también conocido como antígeno CD20 de linfocitos B, antígeno de superficie B1 de linfocitos B, Leu-16, Bp35, BM5 y LF5; la secuencia se caracteriza en la entrada P11836 de la base de datos SwissProt) es una proteína transmembranaria hidrófoba con un peso molecular de aproximadamente 35 kD localizada en linfocitos pre-B y linfocitos B maduros (Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287; Tedder, T.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I. et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980; Einfeld, D.A. et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717; Tedder, T.F. et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568). El gen humano correspondiente es el miembro 1 de la subfamilia A de 4 dominios transmembranarios, también conocido como MS4A1. Este gen codifica un miembro de la familia del gen 4A transmembranario. Los miembros de esta familia de proteínas en situación activa se caracterizan por tener características estructurales comunes y límites de empalme intrón/exón similares y muestran patrones de expresión únicos entre células hematopoyéticas y tejidos no linfoides. Este gen codifica la molécula de superficie de linfocitos B que desempeña un papel en el desarrollo y diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas. Este miembro de la familia está localizado en 11q12, entre un grupo de miembros de la familia. El empalme alternativo de este gen da lugar a dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína.
Los términos «CD20» y «antígeno CD20» se emplean indistintamente en el presente documento e incluyen todas las variantes, isoformas y especies homólogas de CD20 humano que se expresan de modo natural en células o se expresan en células transfectadas con el gen CD20. La unión de un anticuerpo de la invención al antígeno CD20 media en la destrucción de células que expresan CD20 (por ejemplo, una célula tumoral), por inactivación del CD20. La destrucción de las células que expresan CD20 puede ocurrir por uno o más de los siguientes mecanismos: inducción de muerte celular/apoptosis, ADCC y CDC.
Los sinónimos de CD20, tal como se reconocen en la técnica, incluyen antígeno CD20 de linfocitos B, antígeno de superficie B1 de linfocitos B, Leu-16, Bp35, BM5 y LF5.
El término «anticuerpo anti-CD20» de acuerdo con la invención es un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD20. En función de las propiedades de unión y de las actividades biológicas de los anticuerpos anti-CD20 con respecto al antígeno CD20, se pueden distinguir dos tipos de anticuerpos anti-CD20 (anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II) de acuerdo con Cragg, M.S. et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; y Cragg, M.S. et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, véase la Tabla 1.
Tabla 1: Propiedades de los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y de tipo II
Anticuerpos anti-CD20 de tipo I
Anticuerpos anti-CD20 de tipo II
epítopo CD20 de tipo I
epítopo CD20 de tipo II
Localizan CD20 en balsas lipídicas
No localizan CD20 en balsas lipídicas
CDC aumentada (si es isotipo IgG1)
CDC reducida (si es isotipo IgG1)
Actividad ADCC (si es isotipo IgG1)
Actividad ADCC (si es isotipo IgG1)
Plena capacidad de unión
Capacidad reducida de unión
Agregación homotípica
Agregación homotípica más fuerte
Inducción de apoptosis después de entrecruzamiento
Fuerte inducción de muerte celular sin entrecruzamiento
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selecciona entre el grupo que consiste en los SEQ ID NOs: 3, 4, 7, 9, 11, 13 y 15 (B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 y B-HL13 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). En un modo de realización específico, el «anticuerpo B-Ly1 humanizado» tiene una región variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20 (B-KV1 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). En un modo de realización específico, el «anticuerpo B-Ly1 humanizado» tiene una región variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 (B-HH6 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875) y una región variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20 (B-KV1 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). Además, en un modo de realización, el anticuerpo B-Ly1 humanizado es un anticuerpo IgG1. De acuerdo con la invención, dichos anticuerpos B-Ly1 humanizados afucosilados se modifican mediante glicoingeniería (GE) en la región Fc de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 2005/044859, WO 2004/065540, WO 2007/031875, Umaña, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y el documento WO 99/154342. En un modo de realización, el B-Ly1 humanizado afucosilado modificado por glicoingeniería es B-HH6-B-KV1 GE. En un modo de realización, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab (DCI recomendada, WHO Drug Information, Vol. 26, N.º 4, 2012, p. 453). Como se usa en el presente documento, obinutuzumab es sinónimo de GA101. Esto reemplaza todas las versiones anteriores (por ejemplo, Vol. 25, N.° 1, 2011, p. 75-76), y se conocía antes como afutuzumab (DNI recomendada, WHO Drug Information, Vol. 23, N.°2, 2009, p. 176; Vol. 22, N.º 2, 2008, p. 124).
Dichos anticuerpos B-Ly1 humanizados modificados por glicoingeniería tienen un patrón alterado de glicosilación en la región Fc, preferentemente tienen un nivel reducido de residuos de fucosa. En un modo de realización, la cantidad de fucosa es un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacáridos en Asn297 (en un modo de realización la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 %, en otro modo de realización la cantidad de fucosa es un 50 % o menos, y en aún otro modo de realización la cantidad de fucosa es un 30 % o menos). En otro modo de realización, los oligosacáridos de la región Fc están preferentemente bisectados. Estos anticuerpos B-Ly1 humanizados modificados por glicoingeniería tienen una ADCC aumentada.
El término «CD79b», como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier CD79b natural de cualquier fuente de vertebrado, incluyendo mamíferos tales como primates (por ejemplo, seres humanos, macacos de Java (cyno)) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas), a menos que se indique lo contrario. El CD79b humano también se denomina en el presente documento «PRO36249» (SEQ ID NO: 22) y está codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 21) también denominada en el presente documento «DNA225786». El CD79b de macacos de Java también se denomina en el presente documento «cyno CD79b» o «PRO283627» (SEQ ID NO: 80) y está codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 79) también denominada en el presente documento «DNA548455». El término «CD79b» abarca CD79b no procesado «de longitud completa», así como cualquier forma del CD79b que se deriva del procesamiento en la célula. El término también engloba variantes naturales de CD79b, por ejemplo, variantes de empalme, variantes alélicas e isoformas. Los polipéptidos CD79b descritos en el presente documento se pueden aislar a partir de una variedad de fuentes, tales como tipos de tejidos humanos o de otra fuente, o se pueden preparar mediante procedimientos recombinantes o sintéticos. Un «polipéptido CD79b de secuencia natural» comprende un polipéptido que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el correspondiente polipéptido CD79b derivado de la naturaleza. Dichos polipéptidos CD79b de secuencia natural se pueden aislar de la naturaleza o se puede producir mediante medios recombinantes o sintéticos. El término «polipéptido CD79b de secuencia natural» abarca específicamente formas truncadas o secretadas de origen natural del polipéptido CD79b específico (por ejemplo, una secuencia de dominio extracelular), formas variantes de origen natural (por ejemplo, formas empalmadas de forma alternativa) y variantes alélicas de origen natural del polipéptido.
«MA79b» o «anticuerpo murino CD79b» o "anticuerpo murino anti-CD79b» se usan en el presente documento para referirse específicamente a un anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b en el que el anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b comprende el dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 26 (figura 7) y el dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 29 (figura 8). El anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b se puede adquirir de fuentes comerciales tales como Biomeda (anticuerpo anti-CD79b humano, Foster City, CA), BDbioscience (anticuerpo anti-CD79b humano, San Diego, CA) o Ancell (anticuerpo anti-CD79b humano; Bayport, MN) o generar a partir del clon de hibridoma 3A2-2E7 de American Type Culture Collection (ATCC), número de designación de depósito HB11413, depositado en la ATCC el 20 de julio de 1993.
«chMA79b» o «anticuerpo MA79b quimérico» se usa en el presente documento para referirse específicamente a anticuerpo quimérico anti-CD79b humano (como se describió previamente en el documento US2007/0207142, presentado el 3 de agosto de 2006) en el que el anticuerpo quimérico anti-CD79b comprende la cadena ligera de SEQ. ID NO: 23. La cadena ligera de SEQ ID NO: 23 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 26 (figura 7) y el dominio constante de cadena ligera de IgG1 humana. El anticuerpo anti-CD79b quimérico comprende además la cadena pesada de SEQ ID NO: 24. La cadena pesada de SEQ ID NO: 24 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 29 (figura 8) y el dominio constante de cadena pesada de IgG1 humana.
«Anti-cynoCD79b» o «anti-cyno CD79b» se usa en el presente documento para referirse a anticuerpos que se unen a cynoCD79b (SEQ ID NO: 80 como se describió previamente en el documento US2007/0207142, presentado el 3 de agosto de 2006). «Anti-cynoCD79b (ch10D10)» o «ch10D10» se usa en el presente documento para referirse a anti-cynoCD79b quimérico (como se describió previamente en el documento US2007/0207142, presentado el 3 de agosto de 2006) que se une a cynoCD79b (SEQ ID NO: 80). Anti-cynoCD79b (ch10D10) o ch10D10 es un
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Tio-huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF
0/10 10/10 57 2 1,95
Tio-huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 10/10 54 2 1,87
Tio-huMA79b.v28-HC(A118C) de control
0/10 0/10 NA 2 NA
Tio-hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C)-MC-MMAF de control
1/10 4/10 59 2 1,96
Ejemplo 2 -Combinación de GA101 con un conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco
La parte experimental se refiere a GA101 (obinutuzumab como se define en el presente documento) en combinación
5 con el conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco anti-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE, en el que el anticuerpo anti-CD79b en este conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco es huMA79b.v28. Este conjugado de anticuerpo CD79b y fármaco se denomina en el presente documento «CD79b-ADC». El objetivo principal del estudio fue investigar el efecto de GA101 en combinación con CD79b-ADC en el modelo de xenoinjerto de linfoma de células de manto (LCM) Z138 diseminado en ratones beige SCID en comparación con la monoterapia con GA101, la monoterapia con
10 rituximab y la combinación de rituximab con CD79b-ADC. El diseño del estudio se muestra en la tabla 4.
Tabla 4: Diseño del estudio
Grupo
Número de animales Compuesto Dosis (μg) Vía de administración N.º de tratamientos
1
10 vehículo - i.v., una vez/semana 3
2
10 GA101 en histidina 20 mM, NaCl 140 mM, pH 6,0, 65 % de afucosilación 600 μg (30 mg/kg) i.v., una vez/semana 3
3
10 Rituximab en NaCitrato 25 mM, NaCl 154 mM, Tween80 al 0.07 % p/v, pH 6,5 ± 0,3, 8 % de afucosilación 600 μg (30 mg/kg) i.v., una vez/semana
3
4
10 CD79b-ADC en acetato de histidina 20 mM, sacarosa 240 mM, PS 20 al 0,02 %, pH 5,5 80 µg (4 mg/kg) i.v., una vez 1
5
10 GA101 CD79b-ECD 600 µg 80 ug i.v., una vez/semana i.v., una vez 3 1
6
10 Rituximab CD79b-ECD 600 µg 80 ug i.v., una vez/semana i.v., una vez 3 1
15 Cultivo celular y aplicación celular
Las células de linfoma de células de manto humano (MCL) Z138 se obtuvieron originalmente de Martin Dyer y después de la expansión depositada en el banco de células interno Glycart. La línea celular tumoral se cultivó rutinariamente en DMEM que contenía FCS al 10 % (Gibco) a 37 °C en una atmósfera saturada en agua con CO2 al 20 5 %. El paso 26 se utilizó para trasplante, con una viabilidad de un 96,4 %. Se inyectaron 10 × 106 células por vía i.v. por animal en la vena de la cola en 200 μl de medio de cultivo celular Aim V (GIBCO). La expresión de CD20 y CD79b se confirmó en células Z138 de LCM por FACS. Para este propósito, se tiñeron 0,2 Mio células por triplicado con PE anti-CD20 humano (BD Bioscience n.º 555623), PE anti-CD79b humano (BD Bioscience n.º 555679) o los controles de isotipo IgG1 de ratón (BD Bioscience n.º 555749) o IgG2b de ratón (BD Bioscience n.º 555743). La
25 fluorescencia media se midió usando el protocolo de placa en FACS CantoII (Software FACS Diva).
Animales
Ratones hembra SCID beige de 7-8 semanas de edad al inicio del experimento (adquiridos a Taconi, Dinamarca) se
30 mantuvieron en condiciones libres de patógenos específicos con ciclos diarios de 12 h de luz y 12 h de oscuridad de acuerdo con las directrices acordadas (GV-Solas, Felasa, TierschG). El protocolo de estudio experimental fue revisado y aprobado por la oficina veterinaria local, licencia n.º P2008016. Después de la llegada, los animales se
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