ES2650748T3 - Solución acuosa estable - Google Patents

Abstract

Una preparación líquida acuosa que comprende ácido 3-(2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil}-5- metil-1,2-bencisoxazol-6-il) oxiacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y tiloxapol u octoxinol.

Description

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[Tabla 2-2]

componente*

contenido (%p/v)

Ej. 3

Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6 Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9

Compuesto A

0,0002 0,0010 0,005 0,05 0,0005 0,0005 0,0005

tiloxapol

0,10 0,10 0,10 0,50 0,01 0,05 0,50

pH

7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5

razón residual (%) después de la irradiación de la luz (12000 lux·h)

91,2 95,1 97,0 99,2 86,2 92,5 94,1

razón residual (%) después de la irradiación de la luz (24000 lux·h)

84,5 90,3 94,8 98,9 76,2 84,1 88,6

*: el dihidrogenofosfato de sodio (0,1% p/v), el hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (q.s.) y el agua purificada (q.s.) se incluyeron como otros componentes

(Resultados de la prueba)

En el Ejemplo de Referencia, el compuesto A en la preparación era notablemente inestable a la luz. En contraste, el

5 compuesto A en la preparación se pudo estabilizar a la luz (Ejemplos 1 y 2 de la Tabla 2-1 y Ejemplos 3-9 de la Tabla 2-2), en comparación con otras preparaciones (Ejemplo 1 Comparativo, Ejemplo 2 Comparativo o Ejemplo 3 Comparativo de la Tabla 2-1), agregando tiloxapol u octoxinol.

[Ejemplo experimental 2]

Estabilidad térmica del compuesto A en solución acuosa (la adición de polisorbato 80, HCO-60 o MYS-40 no está de 10 acuerdo con la invención)

(Método de prueba)

Se preparó una solución acuosa de compuesto A de acuerdo con la siguiente formulación. En tampón fosfato al 0,1% se añadió una cantidad predeterminada de tiloxapol, octoxinol, polisorbato 80, HCO-60 o MYS-40, y la mezcla se ajustó a pH 7,5 con hidróxido sódico. El compuesto A en la cantidad predeterminada en la siguiente formulación

15 se disolvió en dicha solución, y la mezcla se esterilizó por filtración con un filtro de membrana de 0,22 μm, y se cargó en una ampolla de vidrio incoloro de 5 ml. La ampolla de vidrio se almacenó a 80 °C durante 1 semana, y se midió el contenido del compuesto A después del almacenamiento.

El Compuesto A después del almacenamiento se cuantificó mediante cromatografía líquida de alta resolución usando el método de la curva de calibración absoluta (la Farmacopea Japonesa).

20 Condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento

detector: espectrofotómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda de medición: 313 nm)

columna: tubo inoxidable (diámetro interno 4,6 mm, longitud 25 cm) empaquetado con gel de sílice octadecilsililada de 5 m para cromatografía líquida de alta resolución (L-columna ODS, Chemicals Evaluation and Research Organization).

25 temperatura de la columna: temperatura constante cerca de 25 °C

fase móvil: solución mixta de acetonitrilo/ácido fosfórico al 0,1% (4:1)

caudal: aproximadamente 1 ml/min

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[Ejemplo experimental 3]

Estabilidad a la luz y estabilidad térmica del compuesto A en solución acuosa mediante la adición de alcohol

(Método de prueba)

Se preparó una solución acuosa de compuesto A de acuerdo con la siguiente formulación. A tampón fosfato al 0,1%

5 se añadió tiloxapol (0,1% p/v) y la mezcla se ajustó a pH 7,5 con hidróxido sódico. Se añadió una cantidad predeterminada de alcohol y se disolvió en el mismo. El compuesto A en la cantidad predeterminada en la siguiente formulación se disolvió en dicha solución, y la mezcla se esterilizó por filtración con un filtro de membrana de 0,22 μm, y se cargó en una ampolla de vidrio incoloro de 5 ml. La ampolla de vidrio se colocó en condiciones de irradiación ligera y condiciones de almacenamiento a 80 °C durante 1 semana, y se midió el contenido de cada

10 compuesto A. El Compuesto A se cuantificó de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1 y el Ejemplo Experimental 2.

[Tabla 4-1]

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11

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componentecontenido (%p/v)

Ejemplo 31 de formulación Ejemplo 32 de formulación Ejemplo 33 de formulación Ejemplo 34 de formulación Ejemplo 35 de formulación Ejemplo 36 de formulación Ejemplo 37 de formulación

pH

7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la presente invención, en una preparación líquida acuosa que contiene el compuesto A útil como agente terapéutico para enfermedades oculares tales como disfunción de la glándula de Meibomio, trastorno epitelial corneal, ojo seco y similares, la estabilidad del compuesto A a la luz y al calor en la preparación líquida acuosa se puede mejorar notablemente añadiendo tiloxapol u octoxinol, y se puede proporcionar una preparación líquida acuosa en la que también se mejora la solubilidad del compuesto A.

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Claims (1)

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