ES2644511T3

ES2644511T3 - Procedimiento para el tratamiento de disfunciones neurodegenerativas

Info

Publication number: ES2644511T3
Application number: ES09743321.3T
Authority: ES
Inventors: Gregory Martin Sullivan
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Current assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2017-11-29
Anticipated expiration: 2029-04-30
Also published as: US20210177862A1; US20160256471A1; EP2299822A2; US20090275541A1; EP2299822B1; CA2723688C; EP2299822A4; PT2299822T; ES2727851T3; WO2009137334A3; WO2009137334A2; PT3246031T; US9314469B2; EP3246031B1; EP3246031A1; CA2723688A1

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para el tratamiento de disfunciones neurodegenerativas.

CAMPO DE LA INVENClON

[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento de los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el uso de corticosteroides para el tratamiento de una dolencia y a composiciones farmaceuticas relacionadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENClON

[0002] Una amplia diversidad de dolencias se tratan con corticosteroides sistemicos. Estas dolencias conllevan generalmente un proceso inflamatorio que es responsable de algunos de los sfntomas de la dolencia. Entre las acciones terapeuticas de los corticosteroides en los puntos de inflamacion estan sus efectos inhibitorios sobre los procesos inmunitarios siguientes: desgranulacion de mastocitos y leucocitos, respuesta inmunitaria mediada por celulas, actividad bactericida celular, sfntesis de prostaglandinas y leucotrienos, actividad de citocinas, proliferacion fibrovascular y proliferacion de vasos sangufneos. Los corticosteroides sistemicos se usan para tratar dolencias pulmonares concretas, dolencias cardfacas, dolencias intestinales y hepaticas inflamatorias, dolencias reumaticas, dolencias vasculares del colageno y dermatologicas, dolencias hematologicas, dolencias neurologicas, dolencias renales, dolencias endocrinas y enfermedades infecciosas, entre otras, cuya patologfa, al menos en parte, es resultado del sistema de respuesta inmunitaria del cuerpo. Otros usos de los corticosteroides sistemicos incluyen el tratamiento del mal de altura y el trasplante de organos.

[0003] Con frecuencia, el tratamiento con corticosteroides sistemicos se asocia con efectos secundarios que incluyen la disfuncion cognitiva y la inestabilidad afectiva. Por lo tanto, se necesitan agentes que sean eficaces para tratar el deterioro cognitivo inducido por los corticosteroides.

[0004] El documento EP 1752143 A1 se refiere al uso de farmacos dirigidos especfficamente a la glutamina- sintetasa, como la tianeptina. El documento EP 1752143 A1 se refiere al efecto de la tianeptina en condiciones de exposicion a altos niveles de glucocorticoides.

[0005] La publicacion de Brown E. Sherwood y col. ("Hippocampal remodeling and damage by corticosteroids: Implications for mood disorders", Neuropsychopharmacology, (199910), vol. 21, n.° 4, ISSN 0893- 133X, pags. 474-484) se refiere al papel de los corticosteroides en la remodelacion y atrofia hipocampica en pacientes con trastornos afectivos.

[0006] La publicacion de Brown E. Sherwood y col. ("The psychiatric side effects of corticosteroids", Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Arlington Heights, iL, EE. UU., vol. 83, n.° 6, ISSN 1081-1206, (19991201), pags. 495-500, 503) se refiere al tratamiento con corticosteroides que conduce a efectos cognitivos perjudiciales, incluidas deficiencias cognitivas en la memoria declarativa o verbal, y menciona que la tianeptina evita los efectos daninos de los corticosteroides en el hipocampo de la rata.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0007] Una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la formula I

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en el que: A es un puente seleccionado entre los radicales siguientes: -(CH2)m-, -CH=CH-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-S-, - (CH2)p-SO2-, -(CH2V-NR1- y -SO2-NR2-, y en el que: m es un numero entero de 1 a 3 inclusive; p es un numero entero seleccionado entre 1 y 2; R1 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; y R2 es alquilo C1-C5; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y halogeno; R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; n es un numero entero de 1 a 12 inclusive; y * denota un carbono asimetrico y el enlace designado por la lfnea curvada indica que la conformacion

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absoluta alrededor del carbono asimetrico puede ser (R) o (S) solo cuando los cuatro grupos unidos al carbono asimetrico son diferentes, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento para tratar los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el tratamiento con corticosteroides a consecuencia de una dolencia en un sujeto humano que necesita dicho tratamiento, en que los efectos secundarios se seleccionan del grupo que consta de poca capacidad de concentracion, confusion, estado de sedacion y rapida aparicion de fatiga mental y en que la cantidad eficaz del al menos un compuesto de la formula I administrada al sujeto es de 2 a 600 mg/dfa. De acuerdo con una realizacion, A es -SO2NR2-, R2 es metilo y R y R' son hidrogeno, n = 6, X es un hidrogeno e Y es un grupo clorado, y el compuesto es tianeptina o uno de sus enantiomeros.

[0008] Un compuesto de la formula I puede usarse para tratar los efectos secundarios cognitivos que son el resultado directo de la administracion de corticosteroides exogenos como tratamiento para cualquier dolencia que no afecte al sistema nervioso central (SNC). Las indicaciones pueden incluir una dolencia pulmonar como asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y sarcoidosis pulmonar; una dolencia cardfaca como pericarditis; una dolencia gastrointestinal como hepatitis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; una dolencia reumatica como artritis reumatoide o artritis psoriatica; una dolencia vascular del colageno o dermatologica como polimiositis, poliarteritis nudosa, vasculitis, dermatomiositis sistemica, eccema, sarcoidosis cutanea, micosis fungoide, dermatitis seborreica grave, psoriasis y lupus eritematoso sistemico; una dolencia renal como sfndrome nefrftico o nefritis lupica; una dolencia endocrina como hipertiroidismo o hipercalcemia asociada al cancer y sarcoidosis, o la profilaxis del rechazo de un organo trasplantado.

Definiciones

[0009] El termino alquilo, por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cfclica, incluidos di y multirradicales, con la designacion del numero de atomos de carbono (es decir, C1-C5 significa de uno a cinco carbonos). Los grupos alquilo incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada o cfclicos, prefiriendose los lineales. Algunos ejemplos incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo y neopentilo.

El termino “halogeno” significa atomos de yodo, fluor, cloro y bromo. Los halogenos preferidos son atomos de fluor, cloro y bromo.

Segun se usa en este documento, “actividad optica” se refiere a una propiedad por la que un material gira el plano de la luz polarizada. Un compuesto con actividad optica no puede superponerse a su imagen especular. Segun se usa en este documento, la propiedad de falta de superponibilidad de un objeto sobre su imagen especular se denomina “quiralidad”. La caracterfstica estructural mas comun que produce quiralidad es un atomo de carbono asimetrico; es decir, un atomo de carbono que tiene cuatro grupos diferentes unidos al mismo.

Segun se usa en este documento, un “enantiomero” se refiere a cada uno de los dos isomeros no superponibles de un compuesto puro que tiene actividad optica. Los enantiomeros individuales se designan de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog, que es un conjunto bien conocido de reglas de prioridad para la clasificacion de los cuatro grupos unidos a un carbono asimetrico. Vease, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4.a edicion, (1992), pag. 109.

[0010] Segun se usa en este documento, “racemato” o “compuesto racemico” se refiere a una mezcla al 50 % de dos enantiomeros, de manera que la mezcla no gira el plano de la luz polarizada.

Con “enantiomero (R) sustancialmente sin el enantiomero (S)” se indica un compuesto que comprende el 80 % en peso o mas del enantiomero (R) y que probablemente contiene el 20 % en peso o menos del enantiomero (S) como contaminante. Con “enantiomero (S) sustancialmente sin el enantiomero (R)” se indica un compuesto que comprende el 80 % en peso o mas del enantiomero (S) y que probablemente contiene el 20 % en peso o menos del enantiomero (R) como contaminante.

El termino “tratar” o “tratamiento”, segun se usa en este documento incluye la profilaxis de los efectos secundarios mencionados o la mejora o eliminacion de los efectos secundarios, una vez establecidos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0011] Una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la formula I

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en el que: A es un puente seleccionado entre los radicales siguientes: -(CH2)m-, -CH=CH-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-S-, - (CH2)p-SO2-, -(CH2)p-NR1- y -SO2-NR2-, y en el que: m es un numero entero de 1 a 3 inclusive; p es un numero entero seleccionado entre 1 y 2; R1 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; y R2 es alquilo C1-C5; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y halogeno; R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; n es un numero entero de 1 a 12 inclusive; y * denota un carbono asimetrico y el enlace designado por la lfnea curvada indica que la conformacion absoluta alrededor del carbono asimetrico puede ser (R) o (S) solo cuando los cuatro grupos unidos al carbono asimetrico son diferentes, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento para tratar los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el tratamiento con corticosteroides a consecuencia de una dolencia en un sujeto humano que necesita dicho tratamiento, en que los efectos secundarios se seleccionan del grupo que consta de poca capacidad de concentracion, confusion, estado de sedacion y rapida aparicion de fatiga mental y en que la cantidad eficaz del al menos un compuesto de la formula I administrada al sujeto es de 2 a 600 mg/dfa.

[0012] Un compuesto de la formula I preferido para uso en los presentes procedimientos es tianeptina, sus

enantiomeros, sus metabolitos centrales o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La estructura de la tianeptina se muestra en la formula II:

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en la que: * denota un carbono asimetrico; y el enlace designado por la lfnea curvada indica que la conformacion absoluta alrededor del carbono asimetrico puede ser (R) o (S). La tianeptina puede ser obtenida facilmente por un experto en la tecnica, por ejeimplo, mediante las tecnicas de sfntesis descritas anteriormente. La tianeptina se vende comercialmente como Stablon®.

[0013] Los compuestos de la formula I, en particular tianeptina, pueden usarse para tratar los efectos

secundarios cognitivos que son el resultado directo de la administracion de corticosteroides exogenos como tratamiento para cualquier trastorno que no afecte al SNC a un sujeto al que se ha diagnosticado un trastorno tal que no afecta al SNC. Segun se usa en este documento, un “sujeto” incluye humanos y mairnferos no humanos. Los mamfferos no humanos incluyen animales bovinos, ovinos, porcinos, equinos, caninos, felinos y roedores (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y conejos). Preferentemente, el sujeto es humano. Segun se usa en este documento, los trastornos que no afectan al SNC incluyen, pero no se limitan a dolencias pulmonares como asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), beriliosis, neumonfa por aspiracion, sfndrome de Loffler (eosinofilia pulmonar aguda) y sarcoidosis pulmonar; dolencias cardfacas como pericarditis; dolencias intestinales y hepaticas inflamatorias como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis regional, celiaqufa, hepatitis alcoholica y necrosis hepatica subaguda; dolencias reumaticas como artritis reumatoide, artritis psoriatica, artritis gotosa, osteoartritis postraumatica, tenosinovitis, espondilitis anquilosante, sfndrome de Reiter, fiebre reumatica (en particular, si hay carditis presente) y lesiones musculoesqueleticas; dolencias vasculares del colageno y dermatologicas como carditis reumatica aguda, polimiositis, poliarteritis nudosa, vasculitis, dermatomiositis sistemica, dermatitis bullosa herpetiforme, eritema multiforme grave (sfndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa, eccema grave, sarcoidosis cutanea (eritema nudoso), micosis fungoide, dermatitis seborreica grave, eritroderma debido a eccema atopico, psoriasis pustulosa, lupus eritematoso sistemico (LES), pioderma gangrenosa y hemangiomas complicados; dolencias hematicas como anemia hemolftica adquirida (autoinmunitaria), purpura

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trombocitopenica idiopatica (PTI), trombocitopenia secundaria, eritroblastopenia y anemia hipoplasica congenita (eritroide); dolencias renales como sfndrome nefrotico y nefritis lupica; dolencias endocrinas como hipertiroidismo e hipercalcemia asociada al cancer y sarcoidosis; y enfermedades infecciosas como neumonfa por Pneumocystis carinii (NPC), pleuritis tuberculosa, mononucleosis infecciosa y triquinosis que afecta al miocardio; y otros usos de corticosteroides sistemicos como el mal de altura o los trasplantes de organos (para prevenir el rechazo de un organo trasplantado).

[0014] Los compuestos de la formula I pueden ser preparados facilmente por un experto en la tecnica. Los procedimientos de sfntesis adecuados se encuentran, por ejemplo, en las patentes de los EE. UU. n.° 4.766.114, 3.758.528 y 3.821.249, todas ellas de Malen y col., y en la patente de los eE. UU. n.° 6.441.165 de Blanchard y col, cuyas descripciones se incluyen en su totalidad en este documento por referencia.

[0015] La tianeptina, cuyo nombre sistematico es S,S-dioxido del acido 7-[(3-cloro-6,11-dihidro-6- metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoico es un antidepresivo tricfclico del tipo de las benzotiazepinas. Una sal de sodio de tianeptina se comercializa actualmente en Europa sin necesidad de prescripcion medica con la marca comercial Stablon®. Se sabe que la tianeptina tiene propiedades psicoestimulantes, antidepresivas, analgesicas, antitusfgenas, antihistamfnicas y contra las secreciones gastricas. Vease, por ejemplo, la patente de los EE. UU. n.° 3.758.528 de Malen y col.

[0016] Ciertos compuestos de la formula I, como la tianeptina, tienen un carbono asimetrico. La posicion del carbono asimetrico se denota por un asterisco (*) en la formula I; para que este carbono se considere asimetrico, cada uno de los cuatro grupos unidos al mismo debe ser diferente. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente que compuestos de la formula I tienen un carbono asimetrico.

[0017] Los compuestos de la formula I que tienen este carbon asimetrico pueden existir como enantiomeros (R) y (S). Tfpicamente, los enantiomeros (R) y (S) de un compuesto dado de la formula I existen en forma de racemato. En la practica de la presente invencion, tanto los racematos como los enantiomeros (R) o (S) individuales de un compuesto de la formula I pueden usarse para aliviar el deterioro cognitivo inducido por corticosteroides. De acuerdo con ciertas realizaciones de la invencion, un enantiomero (R) de un compuesto de la formula I sustancialmente sin el correspondiente enantiomero (S) o un enantiomero (S) de un compuesto de la formula I sustancialmente sin el enantiomero (R) se usa para tratar los efectos secundarios cognitivos que son el resultado directo de la administracion de corticosteroides exogenos como tratamiento para cualquier trastorno que no afecte al SNC.

[0018] Para aislar los enantiomeros (R) o (S) individuales de un compuesto de la formula I, debe resolverse el racemato de dicho compuesto. Esta resolucion puede conseguirse a traves de la conversion de un compuesto racemico de la formula I en un par de diastereomeros, por ejemplo, mediante su union covalente a una fraccion con actividad optica o mediante la formacion de una sal con una base o acido con actividad optica. Ambos procedimientos proporcionan una molecula con un segundo centro quiral, lo que genera un par de diastereomeros. Este par de diastereomeros puede separarse entonces por procedimientos convencionales como cristalizacion o cromatograffa.

[0019] Los compuestos racemicos de la formula I pueden separarse en enantiomeros sin la formacion de diastereomeros, por ejemplo, por absorcion diferencial sobre una fase estacionaria quiral en una columna de cromatograffa (por ejemplo, HPLC). Las columnas de HPLC preparativa adecuadas para la separacion de diastereomeros estan disponibles comercialmente con diversos materiales de relleno para adecuarse a una amplia gama de aplicaciones de separacion. Las fases estacionarias adecuadas para resolver compuestos racemicos de la formula I incluyen: (i) glucopeptidos macrocfclicos como vancomicina unida a sflice que contiene 18 centros quirales que rodean tres bolsas o cavidades; (ii) glucoprotema acida a1 quiral; (iii) seroalbumina humana; y (iv) celobiohidrolasa (CBH).

[0020] En la practica de la invencion, los compuestos de la formula I descritos anteriormente pueden tomar la forma de una sal farmaceuticamente aceptable. El termino “sales” abarca sales usadas normalmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adicion de acidos libres o bases libres.

[0021] Por ejemplo, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden prepararse a partir de un acido inorganico o de un acido organico. Los acidos inorganicos adecuados incluyen acido clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, nftrico, carbonico, sulfurico y fosforico. Los acidos organicos adecuados incluyen clases de acidos organicos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, aralifaticos, heterocfclicos, carboxflicos y sulfonicos como los acidos formico, acetico, propionico, succfnico, glicolico, gluconico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antranflico, mesflico, salicflico, 4- hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, 2-hidroxietanosulfonico, toluenosulfonico, sulfanflico, ciclohexilaminosulfonico, estearico, algenico, p- hidroxibutfrico, galactarico y galacturonico.

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[0022] Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I incluyen sales metalicas a base de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales organicas a base de N,N- dibenciletilendiamina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procafna. Todas estas sales pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir del correspondiente compuesto de la formula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el acido o la base apropiados con el compuesto de la formula I.

[0023] Segun se usa en este documento, una “cantidad eficaz” de un compuesto de la formula I usado para tratar los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el uso de corticosteroides para el tratamiento de una dolencia se refiere a la cantidad del compuesto que previene o alivia uno o mas de los efectos secundarios asociados con el tratamiento con corticosteroides. Un medico puede determinar facilmente cuando los sfntomas del tratamiento de los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el uso de corticosteroides para el tratamiento de una enfermedad se previenen o alivian, por ejemplo, a traves de la observacion clfnica de un sujeto o mediante el registro de los sfntomas por el sujeto durante el curso del tratamiento.

[0024] Un experto en la tecnica puede determinar facilmente la cantidad eficaz del compuesto de la formula I que ha de administrarse teniendo en cuenta factores como la talla, la edad y el sexo del sujeto, la extension de la penetracion de la enfermedad o la persistencia y gravedad de los sfntomas y la via de administracion. La cantidad eficaz de los compuestos de la formula I administrados a un sujeto es de aproximadamente 2 a aproximadamente 600 mg/dfa, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg/dfa y con mayor preferencia de aproximadamente 25 a 300 mg/dfa. Tambien se contemplan dosis superiores o inferiores.

[0025] Los compuestos de la formula I pueden administrarse a un sujeto por cualquier via, por ejemplo, administracion por via enteral (por ejemplo, oral, rectal, intranasal, etc.) y por via parenteral. La administracion por via parenteral incluye, por ejemplo, la administracion por via intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intravaginal, intravesical (por ejemplo, en la vejiga), intradermica, topica o subcutanea. Dentro del alcance de la invencion tambien se contempla la instilacion de los compuestos de la formula I en el cuerpo del sujeto, por ejemplo, en una formulacion de liberacion controlada, para que tenga lugar una liberacion sistemica o local del compuesto con el tiempo o en un momento posterior. Preferentemente, el compuesto de la formula I se localiza en un deposito para su liberacion controlada a la circulacion o a un punto local como el tubo digestivo.

[0026] En la practica de los presentes procedimientos, los compuestos de la formula I pueden administrarse en forma de una composicion farmaceutica que comprenda al menos un compuesto de la formula I y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender del 0,1 al 99,99 por ciento en peso de al menos un compuesto de la formula I. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden formularse de acuerdo con practicas estandar en el campo de las preparaciones farmaceuticas. Vease la publicacion de Alphonso Gennaro, ed. Remington's Pharmaceutical Sciences. 18.a edicion., (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa., EE. UU. Las formas farmaceuticas adecuadas pueden comprender, por ejemplo, comprimidos, capsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, pastillas para chupar, supositorios o suspensiones.

[0027] Con “vehuculo farmaceuticamente aceptable” se indica cualquier diluyente o excipiente que es compatible con los otros ingredientes de la formulacion y que no es perjudicial para el receptor. El vehfculo farmaceuticamente aceptable puede seleccionarse sobre la base de la via de administracion deseada, de acuerdo con las practicas farmaceuticas estandar. Las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion por via parenteral pueden tomar la forma de una disolucion, dispersion, suspension o emulsion acuosa o no acuosa. Al preparar las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion por via parenteral, puede mezclarse al menos un compuesto de la formula I con un vehfculo farmaceuticamente aceptable como agua, aceite (especialmente un aceite vegetal), etanol, disoluciones salinas (por ejemplo, disolucion fisiologica), dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azucares relacionados, glicerol o glicoles como propilenglicol o polietilenglicol. Las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion por via parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua de al menos un compuesto de la formula I. A las composiciones farmaceuticas para administracion por via parenteral tambien pueden anadirse estabilizantes, antioxidantes y conservantes. Los antioxidantes adecuados incluyen sulfito, acido ascorbico, acido cftrico y sus sales y EDTA de sodio. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.

Al preparar las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion por via oral, puede combinarse al menos un compuesto de la formula I con uno o mas ingredientes inactivos solidos o lfquidos para formar comprimidos, capsulas, pastillas, polvos, granulos u otras formas farmaceuticas para administracion oral adecuadas. Por ejemplo, puede combinarse al menos un compuesto de la formula I con al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable como un disolvente, una carga, un aglutinante, un humectante, un disgregante, un retardante de disolucion, un acelerador de absorcion, un mojante, un absorbente o un lubricante. En una realizacion, al menos un compuesto de la formula I se combina con carboximetilcelulosa de calcio, estearato de magnesio, manitol y almidon y se le da la forma de comprimidos mediante procedimientos convencionales de formacion de comprimidos. En una realizacion preferida, la tianeptina se formula como un comprimido que comprende celulosa y una sal de calcio, segun se describe en la patente de los EE. UU. n.° 5.888.542.

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[0028] Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden formularse tambien para proporcionar la liberacion controlada de al menos un compuesto de la formula I al administrar la composicion a un sujeto. Preferentemente, una composicion farmaceutica de liberacion controlada de la invencion es capaz de liberar al menos un compuesto de la formula I en un sujeto a una velocidad deseada, de manera que se mantenga una actividad farmacologica sustancialmente constante durante un periodo de tiempo dado.

[0029] La formulacion de las composiciones farmaceuticas de la invencion de liberacion controlada pertenece al estado de la tecnica. Algunas formulaciones de liberacion controlada adecuadas para uso en la presente invencion se describen, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. n.° 5.674.533 (formas farmaceuticas lfquidas), la patente de los EE. UU. n.° 5.591.767 (parche transdermico con reservorio lfquido), la patente de los eE. UU. n.° 5.120.548 (dispositivo que comprende polfmeros hinchables), la patente de los EE. UU. n.° 5.073.543 (vehfculo gangliosido-liposomico), la patente de los EE. UU. n.° 5.639.476 (formulacion solida estable recubierta con un polfmero acrflico hidrofobo), cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en este documento por referencia.

[0030] Tambien pueden usarse micropartfculas biodegradables para formular composiciones farmaceuticas de liberacion controlada adecuadas para uso en la presente invencion, por ejemplo, segun se describe en las patentes de los EE. UU. n.° 5.354.566 y 5.733.566, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en este documento por referencia.

[0031] En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de la invencion comprenden al menos un compuesto de la formula I y un componente de liberacion controlada. Segun se usa en este documento, un “componente de liberacion controlada” es un compuesto como un polfmero, una matriz de polfmero, un gel, una membrana permeable, un liposoma y/o una microesfera que induce la liberacion controlada del compuesto de la formula I al sujeto al exponerlo a un cierto compuesto o estado fisiologico. Por ejemplo, el componente de liberacion controlada puede ser biodegradable, activado por exposicion a cierto pH o temperatura, por exposicion a un ambiente acuoso o por exposicion a enzimas. Un ejemplo de un componente de liberacion controlada que se activa por exposicion a cierta temperatura es un sol-gel. En esta realizacion, al menos un compuesto de la formula I se incorpora en una matriz sol-gel que es solida a temperatura ambiente. Esta matriz sol- gel se implanta en un sujeto que tiene una temperatura corporal suficientemente alta para inducir la formacion del gel en la matriz sol-gel con lo que se libera el principio activo en el sujeto. Ademas, un compuesto de la formula I, como tianeptina, puede administrarse en combinacion con un corticosteroide sistemico como un producto de combinacion y la composicion farmaceutica podrfa incluir ambos, el compuesto de la formula I y un corticosteroide sistemico. Los corticosteroides sistemicos incluyen cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, y similares. Los corticosteroides se administran tfpicamente en una cantidad de aproximadamente 0,1-1.500 mg/dfa o 0,5-30 mg/dfa. La dosis diaria total del compuesto de la formula I y el corticosteroide puede administrarse en una, dos, tres, cuatro o mas dosis. No es necesario que el compuesto de la formula I y el corticosteroide se administren en el mismo numero de dosis diarias.

En otras realizaciones, puede no ser necesario que el compuesto de la formula I y/o el corticosteroide se administren cada dfa o por la misma via de administracion. Por consiguiente, cuando se administran separadamente, el compuesto de la formula I y el corticosteroide se preparan en una forma y dosis adecuadas para alcanzar el regimen de tratamiento deseado.

[0032] La practica de la invencion se ilustra por el ejemplo siguiente.

EJEMPLO 1

[0033] A un paciente se le diagnostico una dolencia conocida como sarcoidosis pulmonar en la que celulas inmunitarias (linfocitos y macrofagos) se activan de forma anormal y se acumulan en el pulmon para destruir progresivamente la estructura y la capacidad funcional del tejido pulmonar. Es necesario un tratamiento para prevenir la progresion de la enfermedad y la perdida de mas capacidad funcional pulmonar. El tratamiento estandar se lleva a cabo con corticosteroides sistemicos debido a la capacidad que tienen los corticosteroides de suprimir la funcion inmunitaria. Se comenzo con 40 mg de prednisona por via oral cada manana, con la prevision de disminuir progresivamente la dosis en 5 mg cada dos semanas hasta llegar a 25 mg al dfa. Despues de tres meses, el nivel de respuesta a los corticosteroides deberfa evaluarse mediante pruebas repetidas de la funcion pulmonar y radiograffas de torax. Si el proceso de la enfermedad respondfa a los corticosteroides, el tratamiento se continuarfa hasta completar un ano con aproximadamente 25 mg al dfa.

[0034] En los primeros dfas del tratamiento con prednisona, el paciente experimento una grave alteracion de la memoria, poca capacidad de fijar la atencion o concentrarse y una constante sensacion “nebulosa”. La alteracion de la memoria era notable y en marcado contraste con la funcion de memoria normal del paciente. La sensacion “nebulosa” se mantema durante todo el dfa y era similar a la sensacion de haber tomado un antihistamfnico sedante como difenhidramina (Benadryl). El paciente observo que solamente podia concentrarse con gran esfuerzo, con una rapida aparicion de fatiga mental que evitaba un esfuerzo continuado. Los ejemplos de deterioro de la memoria a

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consecuencia de la prednisona eran muy similares a los de algunos trastornos de memoria que se observan en la demencia de Alzheimer, en la que hay deterioro del proceso de consolidacion de las memorias a corto plazo para obtener memorias a largo plazo, un proceso que se sabe que depende de una funcion intacta del hipocampo.

[0035] El paciente empezo a tomar tieneptina (Stablon) en una dosis de 12,5 mg, una pastilla por la manana. Cuatro dfas despues, el paciente aumento la dosis a 12,5 mg dos veces al dfa y finalmente, dos dfas despues del aumento previo, el paciente aumento la dosis a 25 mg por la manana y 12,5 mg por la noche. En los primeros dfas de la toma de tianeptina, el paciente observo que la sensacion “nebulosa” habfa desaparecido. Asimismo, aparentemente se normalizo la capacidad del paciente para concentrarse. La memoria episodica tambien mejoro significativamente.

[0036] Aunque el comienzo del tratamiento con tianeptina se correlaciono con la rapida mejora de la funcion cognitiva, no era seguro que la tianeptina fuera responsable de dicha mejora. Existfa la posibilidad alternativa de que el paciente simplemente se hubiera adaptado a los corticosteroides, manifestandose una reduccion de los efectos secundarios en las primeras semanas despues del comienzo de la toma de dichos corticosteroides. Sin embargo, el paciente continuo tomando la tianeptina. Ademas, parecfa posible que los 40 mg al dfa de prednisona hubieran producido unos efectos secundarios peores que las dosis inferiores, de 35 mg, 30 mg y 25 mg al dfa, que el paciente habfa disminuido progresivamente despues de empezar con la tianeptina. Las pruebas de seguimiento de la funcion pulmonar un mes despues indicaron una mejorfa y, por tanto, se continuo con 25 mg al dfa de prednisona. El paciente dejo el tratamiento con tianeptina dos meses despues, disminuyendo la dosis progresivamente durante tres dfas. En un plazo de dos a tres dfas despues de la dosis final de tianeptina, el paciente experimento la aparicion gradual de los mismos efectos secundarios cognitivos de los corticosteroides que ya habfa estado experimentando antes del tratamiento inicial con tianeptina, incluida la mala memoria, una extremada dificultad de concentracion y de mantener el esfuerzo mental y de nuevo la permanente sensacion “nebulosa”. Esto continuo durante dos semanas, momento en que el paciente reinicio el tratamiento con tianeptina. A las 24 horas de reinicio del tratamiento con tianeptina, el paciente observo una clara mejorfa. A los tres dfas, la funcion cognitiva del paciente habfa vuelto practicamente al estado inicial normal. El paciente ha continuado tomando 25 mg de tianeptina por la manana y 12,5 mg por la noche desde entonces. Este episodio de reaparicion de la disfuncion cognitiva al dejar la tianeptina y el alivio de dicha disfuncion cognitiva al volver a tomar la tianeptina demostro, de hecho, un gran efecto de la tieneptina para atenuar los efectos secundarios de los corticosteroides y que esta actividad de la tianeptina tenia lugar en un corto periodo de tiempo (24-72 horas) despues del inicio del tratamiento.

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Una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la formula I

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en el que: A es un puente seleccionado entre los radicales siguientes: -(CH2)m-, -CH=CH-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-S-, - (CH2)p-SO2-, -(CH2V-NR1- y -SO2-NR2-, y en el que: m es un numero entero de 1 a 3 inclusive; p es un numero entero seleccionado entre 1 y 2; R1 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; y R2 es alquilo C1-C5; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y halogeno; R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo C1-C5; n es un numero entero de 1 a 12 inclusive; y * denota un carbono asimetrico y el enlace designado por la lfnea curvada indica que la conformacion absoluta alrededor del carbono asimetrico puede ser (R) o (S) solo cuando los cuatro grupos unidos al carbono asimetrico son diferentes, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento para tratar los efectos secundarios neurocognitivos asociados con el tratamiento con corticosteroides a consecuencia de una dolencia en un sujeto humano que necesita dicho tratamiento, en que los efectos secundarios se seleccionan del grupo que consta de: poca capacidad de concentracion, confusion, estado de sedacion y rapida aparicion de fatiga mental y en que la cantidad eficaz del al menos un compuesto de la formula I administrada al sujeto es de 2 mg/dfa a 600 mg/dfa.
2. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A es -SO2-NR2-, opcionalmente en el que R y R' son hidrogeno.
3. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el compuesto de la formula I es tianeptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en que el compuesto es (R)-tianeptina, sustancialmente sin el correspondiente enantiomero (S), o en que el compuesto en (S)-tianeptina, sustancialmente sin el correspondiente enantiomero (R).

4 El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en que

la cantidad eficaz del al menos un compuesto de la formula I administrada al sujeto es de aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 400 mg/dfa, o en que la cantidad eficaz del al menos un compuesto de la formula I administrada al sujeto es de aproximadamente 25 mg/dfa a aproximadamente 300 mg/dfa.
5. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el al menos un compuesto de la formula I se administra al sujeto como una composicion farmaceutica.
6. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en que la dolencia es una dolencia pulmonar, opcionalmente en que la dolencia pulmonar se selecciona del grupo que consta de asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y sarcoidosis pulmonar.
7. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en que la dolencia se selecciona del grupo que comprende una dolencia cardfaca, una dolencia gastrointestinal, una dolencia reumatica, una dolencia vascular del colageno o dermatologica, una dolencia renal, una dolencia endocrina, opcionalmente en que la dolencia es pericarditis, hepatitis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o artritis psoriatica, polimiositis, poliarteritis nudosa, vasculitis, dermatomiositis sistemica, eccema, sarcoidosis cutanea, micosis fungoide, dermatitis seborreica grave, psoriasis, lupus eritematoso sistemico, sfndrome nefrftico, nefritis lupica, hipertiroidismo, hipercalcemia asociada con el cancer y sarcoidosis.
8. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en que la indicacion es la profilaxis del rechazo de un organo trasplantado.
9. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el compuesto de la formula I se administra con un corticosteroide sistemico, opcionalmente en que el corticosteroide

sistemico es prednisona.
10. Una composicion farmaceutica que comprende un corticosteroide sistemico y un compuesto de la formula I.

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11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en que el compuesto es tianeptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o en que el compuesto es (R)-tianeptina, sustancialmente sin el correspondiente enantiomero (S), o en que el compuesto es (S)-tianeptina, sustancialmente sin el correspondiente enantiomero (R).

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12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en que el corticosteroide sistemico es prednisona.