ES2639641T3 - Nuevo agente estabilizante para proteínas farmacéuticas - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para estabilizar un factor de coagulación sanguíneo humano seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y muteínas de los mismos, por adición de melecitosa a una solución que comprende el factor de coagulación sanguíneo humano.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo agente estabilizante para protemas farmaceuticas
La invencion se refiere a un procedimiento para estabilizar un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y mutemas de los mismos, a una composicion en estado solido o lfquido que comprende dicho factor de coagulacion sangumeo humano y al uso de melecitosa para la estabilizacion de dicho factor de coagulacion sangumeo humano.
La estabilizacion de protemas terapeuticas es un reto importante para los cientfficos de la formulacion en la industria farmaceutica hoy en dfa. Hay muchas clases de tensiones que pueden producir cambios en las protemas tanto reversibles como irreversibles, tales como agregacion, precipitacion o desnaturalizacion. Estas dificultades requieren agentes que estabilicen esas protemas delicadas. El desarrollo de la formulacion es una etapa cntica, que requiere la seleccion cuidadosa de excipientes para proporcionar un alto rendimiento de la actividad de la protema durante el procedimiento de purificacion, asf como durante el procedimiento farmaceutico y como producto final. En particular, esto es verdad para protemas de la sangre humana y protemas del plasma humano.
Uno de los estabilizantes mas ampliamente usados para las formulaciones de protemas son los hidratos de carbonos, tambien llamados sacaridos. Los hidratos de carbono estan compuestos de componentes unidos de hidratos de carbono basicos llamados monosacaridos, y pueden ser de diferente longitud y por lo tanto tener diferentes caractensticas.
La sacarosa y la trehalosa, los dos estabilizantes mas habitualmente usados, son ambos discararidos, por lo tanto, compuestos de dos monosacaridos.
Comparado con dos de los estabilizantes hidratos de carbono mas habitualmente usados, la sacarosa y trehalosa, que son disacaridos, la melecitosa es un trisacarido. En general, se indica [Wang W, Lyophilisation and development of solid protein pharmaceuticals, Int J Pharm 203, 1-60, 2000; Carpenter J.F., Chang B.S., Garzon-Rodriguez W., Randolph T.W., Rational design of stable lyophilized protein formulations: Theroy and practice, chapter 5, ed Carpenter y Manning, Kluiwer Academic / Plenum Publishers, New York, 2002] que los disacaridos son la primera eleccion para la estabilizacion de protemas tanto en disolucion como en estado liofilizado. Algunos disacaridos, tales como la lactosa o maltosa, son azucares reductores que pueden degradar protemas por la reaccion de Malliard durante el almacenamiento en estado solido. Si se usan sacaridos mas grandes como estabilizantes en preparaciones liofilizadas, en la bibliograffa se sugiere que estos son menos eficaces debido al impedimento esterico de la interaccion protema-estabilizante [Carpenter J.F., Chang B.S., Garzon-Rodriguez W., Randolph T.W., Rational design of stable lyophilized protein formulations: Theroy and practice, chapter 5, ed Carpenter and Manning, Kluiwer Academic /Plenum Publishers, New York, 2002].
El artmulo de revision de Wang, W., International Journal of Pharmaceutics, 203 (2000) 1 - 60, "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals", describe, entre otras cosas, que la maltosa, glucosa y malotriosa podnan aumentar la recuperacion de la actividad catalftica con 1 mg ml'1, pero la maltopentosa, maltohexosa y maltoheptosa no eran tan eficaces. La ineficacia de sacaridos mayores sugiere que la estabilizacion de la protema por azucares puede depender de la longitud de la cadena lateral de glucosido del azucar, que puede interferir con formacion de enlace de hidrogeno intermolecular entre azucares estabilizantes y protemas. Este artmulo de revision recomienda los disacaridos como estabilizantes (p. 9/10).
El documento WO-A-2003/086443 describe el uso de hidratos de carbono que incluyen la estaquiosa, melecitosa y diferentes monosacaridos y disacaridos para preparar preparaciones de polipeptidos administrables por via intranasal. Los azucares sirven como agentes para reducir los efectos de cizalladura durante la pulverizacion.
El documento WO-A-86/04486 describe la purificacion cromatografica de, entre otros, el factor VIII, en la que se usa melecitosa como un aditivo de hidratacion durante el procedimiento cromatografico.
El documento WO-A-91/18091 describe un procedimiento de conservacion de sustancias biologicas o compuestos organicos delicados (a) en un estado seco y/o (b) a temperaturas elevadas y/o (c) con irradiacion, que comprende incorporar en un sistema que contiene dichas sustancias o compuestos un azucar o derivado de azucar seleccionado de (i) un glucosido no reductor de un compuesto polihidroxi seleccionado de alcoholes de azucar y otros polialcoholes de cadena lineal, o (ii) un oligosacarido no reductor seleccionado de rafinosa, estaquiosa y melecitosa.
Mollmann, S. H. et al. en Drug Dev. Ind. Pharm. 2006 Jul; (6):765-78, informan sobre la estabilidad de la insulina en formulaciones solidas que contienen melecitosa y almidon.
La presente invencion proporciona un procedimiento para estabilizar un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y mutemas de los mismos, por la adicion de melecitosa a una solucion que comprende el factor de coagulacion sangumeo humano.
El factor de coagulacion sangumeo humano es una protema que se puede producir de modo recombinante u
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obtener del plasma de sangre humana.
El termino “protema” incluye protemas qmmicamente sintetizadas, asf como protemas sintetizadas de forma natural que son codificadas por genes de celulas cultivadas, asf como protemas recombinantes secretadas por celulas. Las protemas recombinantes son aquellas que son codificadas por transgenes introducidos en las celulas por tecnicas de biologfa molecular. Las protemas se pueden modificar por procedimientos qmmicos o por enzimas en procesos postraduccionales.
De acuerdo con la invencion, “protema” incluye protemas de seres humanos, en particular las producidas por cultivos celulares, pero tambien protemas de otras fuentes tales como plantas, insectos, etc., y protemas mutadas, artificiales, sinteticas, de fusion o quimericas.
Las expresiones “factor de coagulacion sangumeo humano FVII” y “FVIIa”, incluyen derivados, en especial moleculas que se han modificado para tener una semivida prolongada. Las modificaciones para la prolongacion de la semivida incluyen, pero no se limitan a protemas de fusion, protemas modificadas por mutagenesis, y protemas unidas a un conjugado por enlace covalente o no covalente. De acuerdo con la invencion, los factores de coagulacion sangumeos humanos FVII y FVIIa se pueden acoplar covalentemente a moleculas de hidroxietil-almidon (HES), proporcionando en particular moleculas con un peso molecular de 20 a 200 kDa.
Donde se hace referencia al peso molecular, este se refiere al peso molecular de los compuestos (es decir, incluyendo el peso molecular de cualquier compuesto qmmico acoplado covalentemente con la protema).
La presente invencion proporciona en particular un procedimiento en el que la solucion se transfiere en un estado solido.
Esta invencion se refiere al descubrimiento de un nuevo agente estabilizante para un factor de coagulacion sangumeo humano farmaceutico, seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y mutemas de los mismos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la melecitosa se puede usar como un estabilizante para factores de coagulacion sangumeos humanos, tales como el factor VIII recombinante (170 kDa) y factor IX (55 kDa). Se espera que los factores de coagulacion sangumeos humanos de peso molecular similar tengan requisitos de estabilizacion similares. Por ejemplo, el factor IX es una protema plasmatica humana de la sangre dependiente de la vitamina K y tiene similitudes bioqmmicas con todas las demas protemas plasmaticas humanas de la sangre dependientes de la vitamina K. El dominio Gla es una caractenstica estructural comun en todas estas protemas dependientes de vitamina K e inmediatamente despues del dominio Gla, cada una de las protemas (excepto la protrombina), tiene uno o mas dominios similares a EGF. Las protemas dependientes de la vitamina K requieren iones Ca2+ para expresar su funcion fisiologica y los sitios de union del calcio implican al menos el dominio Gla y los dominios similares a EGF. La union del calcio permite que estas protemas se unan a fosfolfpidos/membranas celulares y por lo tanto expresen sus actividades biologicas completas. Se conocen siete protemas plasmaticas de la sangre humana que dependen de la vitamina K para sus biosmtesis. Son la protrombina (factor II, 72 KDa), factor VII/factor VIIa (50/50 KDa), factor IX (55 KDa) o factor IXa, factor X (59 KDa) o factor Xa, protema C (62 KDa), protema S (69 KDa) y protema Z (62 KDa).
La melecitosa ha mostrado una excelente capacidad para mantener la actividad de protemas tanto en formulaciones liofilizadas como en solucion.
De acuerdo con la invencion, la etapa de transferir la solucion al estado solido es la liofilizacion tras la adicion de la melecitosa. La melecitosa tambien se puede usar en combinacion con otros azucares, tales como trehalosa o sacarosa. La melecitosa tambien llamada melicitosa, es un trisacarido no reductor que es producido por muchos insectos que comen savia de plantas, que incluyen afidos tales como Cinara pilicomis, por una reaccion enzimatica. El nombre IUPAC es (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[[(2S,3S,4R,5R)-4-hidroxi-2,5-bis(hidroximetil)-3-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- trihidroxi-6-(hidroxil-metil)-2-tetrahidropiranil]oxi]-2-tetrahidrofuranil]oxi]-6-(hidroxil-metil)-tetrahidropiran-3,4,5-triol.
La melecitosa tiene un peso molecular de 504,44 g/mol.
La respectiva estructura se representa por la formula
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^picamente la melecitosa esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 1000 mM. El Kmite inferior depende de la cantidad de melecitosa que produzca un efecto estabilizante suficiente en la protema de interes. La cantidad adecuada la puede determinar facilmente el experto en la materia usando la metodologfa de los ejemplos y su conocimiento general. Un intervalo factible es, por ejemplo, de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 200 mM, o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM con respecto a la formulacion final.
Preferiblemente, la cantidad es mayor de 20 mM o mayor de 30 mM.
Preferiblemente, la cantidad de melecitosa por cantidad de factor de coagulacion sangumeo humano esta en el intervalo de 10:1 a 5000:1, preferiblemente en el intervalo de 50:1 a 150:1, o de 1000:1 a 3000:1 calculado en peso por peso, es decir, la cantidad de melecitosa es mayor que la cantidad de la protema.
En una realizacion preferida, se incluyen de 10 a 100 mg de melecitosa en una forma farmaceutica de una protema.
El objeto de la presente invencion es ademas una composicion que comprende un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII o FVIIa, derivados o mutemas de los mismos y melecitosa. La composicion puede estar presente en estado lfquido o solido.
En una realizacion de la invencion, la composicion de la invencion comprende ademas un agente de carga, un agente tensioactivo, un agente de tamponamiento, un estabilizante adicional y/o modificador de la tonicidad.
Un tensioactivo de acuerdo con la invencion es un compuesto que se adsorbe a superficies e interfases y asf contrarresta la perdida de actividad de una protema debido a la adsorcion. Este tipo de perdida de actividad se puede producir durante todo el proceso farmaceutico, asf como mientras se manipula el producto reconstituido antes de y durante la administracion a un paciente. Los tensioactivos habitualmente usados son polisorbato 80, polisorbato 20 y poloxameros, en particular poloxamero 188. Tambien se pueden usar protemas tales como albumina, en particular albumina recombinante como un agente tensioactivo. Tambien se puede usar albumina recombinante de acuerdo con una realizacion de la invencion.
Un agente de tamponamiento del pH se refiere a un compuesto con una capacidad de tamponamiento en el intervalo de pH optimo de la protema que se va a formular. La presente invencion, cuando es adecuado, incorpora citrato sodico, acido maleico, histidina, acido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil)-etanosulfonico (HEPES), acido 3-(N- morfolino)propanosulfonico (MOPS), acido 2-(N-morfolino)etanosulfonico (MES), piperazina-N,N'-bis(acido 2- etanosulfonico) (PIPES), o Tris(tris(hidroximetil)aminometano) como un agente de tamponamiento del pH. El agente de tamponamiento esta presente en una cantidad para mantener un pH en el intervalo en el que la protema permanece funcional. Este es diferente de una protema a otra. El experto en la materia conoce los intervalos preferidos de la protema respectiva, en particular de los factores de coagulacion sangumeos humanos. Como un ejemplo, el citrato sodico mantiene el pH en el intervalo de 6,5 a 7,5. Una forma adecuada de citrato sodico es la forma de dihidrato. En general, las composiciones de acuerdo con la invencion pueden estar en forma liofilizada, pero se representan tambien por soluciones tales como una solucion que se va a liofilizar y una solucion reconstituida a partir de la composicion liofilizada.
Un modificador de la tonicidad se refiere a un compuesto que esta presente en la formulacion para equilibrar la tonicidad. La presente invencion, cuando es adecuado, incorpora cloruro sodico, arginina, glicina, cloruro potasico, azucares o alcoholes de azucares como modificadores de la tonicidad.
Aunque la melecitosa presenta propiedades crio- y lioprotectoras, tambien pueden estar presentes un crio- y lioprotectores adicionales (crio/lioprotector). Este es un compuesto presente en la formulacion para disminuir mas o prevenir la perdida de actividad de la protema durante las etapas de congelacion y secado de un procedimiento de
liofilizacion y durante el posterior almacenamiento del producto liofilizado. La presente invencion, cuando es adecuado, incorpora disacaridos no reductores tales como sacarosa y trehalosa, y disacaridos reductores, tales como maltosa y lactosa, como crio/lioprotectores adicionales.
Un agente de carga se refiere a un excipiente presente en la formulacion para proporcionar soporte mecanico a la 5 torta liofilizada y aumentar el peso seco. El agente de carga puede estar en un estado cristalino, como cloruro sodico, o en un estado amorfo, como arginina. La cantidad del agente de carga puede ser de hasta 10% en peso basado en la formulacion final. La presente invencion, cuando es adecuado, incorpora cloruro sodico, glicina, manitol, sacarosa o arginina como agente de carga.
Un objeto adicional de la presente invencion es el uso de melecitosa para la estabilizacion de un factor de 10 coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y mutemas de los mismos, en particular en una estabilizacion durante el procedimiento, en un procedimiento de liofilizacion, en solucion, durante la purificacion y produccion, en particular en cultivo celular; o para la estabilizacion a largo plazo en particular para mejorar la vida en anaquel, en donde el largo plazo es al menos 6 meses, en particular al menos l2 meses, mas en particular al menos 18 meses, todavfa mas en particular 24 meses o 36 meses. La invencion se describe ademas en los 15 siguientes ejemplos no limitantes.
Analisis de actividad - Factor VIII
La actividad del factor VIII se midio con un ensayo cromogenico o con el ensayo de una etapa y la unidad del factor VIII se expreso en unidades internacionales (UI).
El ensayo cromogenico es el procedimiento prescrito en la Farmacopea Europea. El procedimiento es un 20 procedimiento fotometrico de dos etapas que mide la actividad biologica del factor VIII como un cofactor. El factor VIII activa el factor X en factor Xa, que a su vez es escindido enzimaticamente en un producto que se puede cuantificar por espectrofotometna.
El ensayo de coagulacion en una etapa se basa en la capacidad de una muestra que contiene factor VIII para corregir el tiempo de coagulacion de un plasma deficiente en factor VIII en presencia de fosfolfpidos, activador de 25 contacto e iones calcio. El tiempo de aparicion de un coagulo de fibrina se mide en una etapa.
Analisis de actividad - Factor IX
La actividad del factor IX se midio con un ensayo de coagulacion en una etapa y/o un ensayo cromogenico y la unidad del factor IX se expreso en unidades internacionales (UI) como se define para el estandar actual de la OMS de concentrados de factor IX.
30 El ensayo de coagulacion en una etapa es el procedimiento prescrito en la Farmacopea Europea. El principio del ensayo se basa en la capacidad de una muestra que contiene factor IX para corregir el tiempo de coagulacion de un plasma deficiente en factor IX en presencia de fosfolfpidos, activador de contacto e iones calcio. El tiempo de aparicion de un coagulo de fibrina se mide en una etapa. La actividad del factor IX es inversamente proporcional al tiempo de coagulacion.
35 El ensayo cromogenico es un procedimiento fotometrico de dos etapas. En la primera etapa, el factor IX es activado a factor IXa por el factor XI (XIa) en presencia de trombina, fosfolfpidos y calcio. El factor IXa forma un complejo enzimatico con el factor VIII activado (VIIIa) por trombina que en presencia de fosfolfpidos y calcio activa el factor X en factor Xa. En la segunda etapa, el factor Xa se hidroliza en el factor Xa espedfico de sustrato cromogenico liberando asf un grupo cromoforico pNA que se puede cuantificar por espectrofotometna. La actividad del factor IX 40 es directamente proporcional a la cantidad del factor Xa generado.
Analisis - G-CSF HESilado recombinante
Analisis de HPLC con Resource S de HES-G-CSF
Las muestras se diluyen hasta 0,1 mg/ml con eluyente A. Se inyectan 20 |jg en una columna de 1 ml Resource S (GE Healthcare, Munich, Alemania).
45 Eluyente A: Acetato Na 20 mM, pH 4,0
Eluyente B: Acetato Na 20 mM, NaCl 0,5 M, pH 4,0
Caudal: 1 ml/min
Gradiente: 0% - 8% 1,8 - 2,0 min
8% -52% 2,0 -13,0 min
50 52%-100% 13,0 -13,6 min
La anchura del pico del pico del HES-G-CSF se considera el criterio de calidad, ya que se mostro que el HES-G-
5
10
15
20
25
30
35
CSF agregado tiene una anchura de pico mayor. El aumento de la anchura del pico se define como la diferencia de la anchura del pico del HES-G-CSF antes y despues de tension termica o de cizalladura.
EJEMPLOS
Factor VIII recombinante
El factor VIII usado en los experimentos es una protema de factor VIII con dominio B humano eliminado recombinante, producida en la lmea celular humana HEK293F de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente europea EP-A-1739179 (Schroder et al). El procedimiento de purificacion consistfa en 5 etapas de cromatograffa y generaba una preparacion de protema de factor VIII de alta pureza (Winge et al, WO-A- 2009/156430) con un patron similar a la glicosilacion humana (Sandberg et al, PCT/EP2009/060829).
Factor IX derivado de plasma
El material usado en estos experimentos procede del producto disponible en el mercado Nanotiv®, que es un concentrado de factor IX nanofiltrado y tratado por SD de alta pureza. Antes de usar en estos experimentos, el material se ha purificado mas a traves de una columna de filtracion en gel donde el pico del monomero del factor IX se uso para experimentos posteriores.
G-CSF HESilado recombinante
La lmea celular usada es un derivado de celulas 293 de rinon embrionario humano (HEK 293), que se adapto al crecimiento exento de suero. Este hospedante, HEK 293F, se transfecto establemente con un casete de expresion que llevaba la secuencia codificante de ADNc para el G-CSF. Se uso el promotor fuerte para el casete. El procedimiento general tambien se describe en el documento EP 1739179 (Schroder et al).
El procedimiento de purificacion consistfa en cuatro etapas cromatograficas y genero una preparacion de protema G- CSF muy pura. La protema G-CSF se acoplo a un derivado de hidroxietil-almidon (hEs) de peso molecular aproximadamente 100 KDa. Finalmente, el hEs-G-CSF se purifico del derivado de HES sin reaccionar y el G-CSF por una etapa de cromatograffa, dando como resultado una molecula con un peso molecular total de aproximadamente 120 KDa.
Ejemplo 1: Estabilizacion de rFVIII por melecitosa en solucion Preparacion
El factor VIII recombinante (rFVIII) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. Este experimento comparaba el efecto estabilizante de la melecitosa en el rFVIII en solucion, con el de la trehalosa el estabilizante usado habitualmente. La concentracion de rFVIII era 100 UI/ml. Las composiciones de las formulaciones investigadas en este experimento se presentan en la tabla 1.
Tabla 1. Composiciones de la formulacion
1A 1B
Melecitosa, mM
- 48
Trehalosa dihidrato, mM
63 -
NaCl, mg/ml
30 30
Cloruro calcico dihidrato, mg/ml
0,5 0,5
Poloxamero 188, mg/ml
2 2
Histidina, mg/ml
3 3
Las formulaciones se almacenaron durante hasta 7 dfas a +25°C para evaluar la actividad de la protema a lo largo del tiempo. Se tomaron muestras a intervalos regulares y se analizaron con el ensayo cromogenico, como se ha descrito en la seccion experimental anterior. Los resultados se resumen en la tabla 2, como porcentaje del valor inicial.
Tabla 2. Resultados
Actividad del Factor VIII a lo largo del tiempo (dias), (% del valor inicial)
0 1 7
1A
+25°C 100 86 85
1B
+25°C 100 82 86
Conclusiones del ejemplo 1: Este experimento muestra que, sorprendentemente, la melecitosa a pesar de su menor concentracion molar, tiene un efecto de estabilizacion en el rFVIII en solucion igual al de la trehalosa.
Ejemplo 2: Estabilizacion del rFVIII por la melecitosa en forma liofilizada
5 Preparacion
El factor VIII recombinante (rFVIII) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. Este experimento comparaba el efecto estabilizante de la melecitosa con el de la trehalosa el estabilizante usado habitualmente, a lo largo del procedimiento de liofilizacion y en las formulaciones liofilizadas. La concentracion de rFVIII era 100 UI/ml. Las composiciones de las formulaciones investigadas en este experimento se presentan en la 10 tabla 3.
Tabla 3. Composiciones de las formulaciones
2A 2B
Trehalosa, mM
63 -
Melecitosa, mM
- 48
NaCl, mg/ml
30 30
Cloruro calcico dihidrato, mg/ml
0,5 0,5
Poloxamero 188, mg/ml
2 2
Histidina, mg/ml
3 3
Se liofilizaron partes almuotas de 1,5 ml de las soluciones en un liofilizador a escala de laboratorio. La recuperacion de protema a lo largo de la etapa de liofilizacion era 93% para la formulacion 2B y 86% para la formulacion 2A. Las 15 muestras liofilizadas se almacenaron hasta 4 semanas a +25°C y +40°C para evaluar la actividad de la protema a lo largo del tiempo. Las muestras se reconstituyeron en 1,5 ml de agua para inyecciones y se analizaron con el ensayo cromogenico, descrito en la seccion experimental anterior. Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4: Resultados
Actividad del Factor VIII a lo largo del tiempo (semanas), (% del valor inicial)
0 1 2 4
2A
+25°C 100 97 89 *
+40°C 100 98 90 93
2B
+25°C 100 117 95 *
+40°C 100 104 97 99
*cambio no significativo
20 Conclusiones del ejemplo 2: Sorprendentemente, este experimento muestra que la melecitosa puede proteger el rFVIII en concentracion molar inferior que la trehalosa a lo largo de la etapa de liofilizacion, y que estabiliza el rFVIII mejor que la trehalosa durante el almacenamiento.
Ejemplo 3: Estabilizacion del rFVIII por la melecitosa en forma liofilizada
Preparacion
25 El factor VIII recombinante (rFVIII) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. Este experimento comparaba el efecto estabilizante de la melecitosa en diferentes concentraciones a lo largo del procedimiento de liofilizacion y en las formulaciones liofilizadas, y tambien comparaba el efecto estabilizante con el tetrasacarido estaquiosa. La concentracion del rFVIII era 170 UI/ml. Las composiciones de las formulaciones investigadas en este experimento se presentan en la tabla 5.
Tabla 5. Composiciones de las formulaciones.
3A 3B 3C 3D
Melecitosa, mM
48 36 24 -
Estaquiosa, mM
- - - 30
NaCl, mg/ml
30 30 30 30
Cloruro calcico dihidrato, mg/ml
0,5 0,5 0,5 0,5
Poloxamero 188, mg/ml
2 2 2 2
Citrato sodico, mg/ml
2 2 2 2
Se liofilizaron partes almuotas de 1,5 ml de las soluciones en un liofilizador a escala de laboratorio. La recuperacion de protema a lo largo de la etapa de liofilizacion era de 91 a 100% para las formulaciones que conteman melecitosa, 5 mientras que la recuperacion era del 84% para la formulacion 3D que contema estaquiosa como estabilizante. Las muestras liofilizadas se almacenaron hasta 12 meses a +25°C y +40°C para evaluar la actividad de la protema a lo largo del tiempo.
Las muestras se reconstituyeron en 1,5 ml de agua para inyecciones y se analizaron con el ensayo cromogenico, descrito en la seccion experimental anterior. Los resultados se resumen en la tabla 6.
10 Tabla 6: Resultados
Actividad del Factor VIII a lo largo del tiempo ( meses ), (% del valor inicial)
0 1 2 3 6 12
3A
25°C 100 * n.a. * * 91
40°C 100 96 93 93 n.a. n.a.
3B
25°C 100 92 n.a. 96 95 78
40°C 100 90 79 73 n.a. n.a.
3C
25°C 100 91 n.a. 86 86 67
40°C 100 70 58 48 n.a. n.a.
3D
25°C 100 95 n.a. 79 65 n.a.
40°C 100 74 n.a. 51 n.a. n.a.
n.a. = no analizado; *cambio no significativo
Conclusiones del ejemplo 3: Este experimento muestra que la melecitosa funciona excepcionalmente bien como un estabilizante para el rFvilI a lo largo de la etapa de liofilizacion y en forma liofilizada. Tambien muestra que la estaquiosa no es un estabilizante preferido para las formulaciones liofilizadas, ya que muestra resultados muy 15 insatisfactorios durante el almacenamiento tanto a 25°C como a 40°C, comparado con las formulaciones que contienen melecitosa.
Ejemplo 4: Estabilizacion del factor IX plasmatico por melecitosa en forma liofilizada Preparacion
El factor IX derivado del plasma (pFIX) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. 20 Este experimento investiga el efecto estabilizante de la melecitosa en el pFIX. La concentracion de pFIX era 100 Ul/ml. Las composiciones de la formulacion investigada en este experimento se presentan en la tabla 7.
Tabla 7. Composicion de la formulacion.
4A
Melecitosa, mM
42
NaCl, mg/ml
30
Polisorbato 80, mg/ml
0,1
Citrato sodico, mg/ml
2,35
Se liofilizaron partes almuotas de 1,5 ml de las soluciones en un liofilizador a escala de laboratorio. Las muestras
liofilizadas se almacenaron hasta 6 meses a +5°C, +25°C y +40°C para evaluar la actividad de la protema a lo largo del tiempo. Las muestras se reconstituyeron en 1,5 ml de agua para inyecciones y se analizaron con el ensayo cromogenico, descrito en la seccion experimental anterior.
Resultados
5 La recuperacion de protema a lo largo de la etapa de liofilizacion era aproximadamente 100%. Los resultados del estudio de estabilidad se muestran en la tabla 8.
Tabla 8: Resultados
Actividad del Factor IX a lo largo del tiempo (meses), (% del valor inicial)
0 1 3 6
4A
+5°C 100 88 87 85
+25°C 100 94 89 86
+40°C 100 93 92 n.a.
n.a. = no analizado; *cambio no significativo
Conclusiones del ejemplo 4: Este experimento muestra que, sorprendentemente, la melecitosa funciona bien como 10 un estabilizante para el factor IX en forma liofilizada.
Ejemplo 5: Estabilizacion de G-CSF HESilado recombinante por melecitosa en forma liofilizada.
Preparacion
El CSF HESilado recombinante (rHES-G-CSF) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. El experimento comparaba el efecto estabilizante de la melecitosa en el rHES-G-CSF en forma liofilizada, 15 con el de la trehalosa el estabilizante usado habitualmente. La concentracion de rHES-G-CSF era 0,3 mg/ml y las composiciones de las formulaciones investigadas se presentan en la tabla 9.
Tabla 9. Composiciones de la formulacion
5A
5B
Melecitosa, mM
70 -
Trehalosa, mM
- 70
NaCl, mg/ml
30 30
Polisorbato 20, mg/ml
0,2 0,2
Histidina, mg/ml
3 3
Se liofilizaron partes almuotas de 1,5 ml de las soluciones en un liofilizador a escala de laboratorio. La recuperacion 20 de protema se midio despues de 4 semanas de almacenamiento a +40°C por el procedimiento de Resource S, descrito en la seccion experimental anterior. Los resultados se resumen en la tabla 10.
Tabla 10: Resultados
Ganancia de anchura de pico (min) despues de 4 semanas
5A
+40°C 0,04
5B
+40°C 0,06
Conclusiones del ejemplo 5. Este experimento muestra que la melecitosa tiene un efecto estabilizante en el rHES-G- 25 CSF mejor que el de la trehalosa el estabilizante usado habitualmente en igual concentracion molar.
Ejemplo 6: Estabilizacion del factor IX plasmatico por la melecitosa a lo largo de la etapa de liofilizacion
Preparacion
El factor IX derivado del plasma (pFIX) se preparo de acuerdo con la descripcion en la seccion experimental anterior. Este experimento investiga el efecto estabilizante de la melecitosa en el pFIX a lo largo de la etapa de liofilizacion, 30 comparado con el tetrasacarido estaquiosa. La concentracion de pFIX era 100 UI/ml. Las composiciones de las formulaciones investigadas en este experimento se presentan en la tabla 11.
Tabla 11. Composiciones de las formulaciones.
6A
6B
Melecitosa, mM
42 -
Estaquiosa, mM
- 30
NaCl, mg/ml
30 30
Polisorbato 80, mg/ml
0,1 0,1
Citrato sodico, mg/ml
2,35 2,35
Se liofilizaron partes aKcuotas de 1,5 ml de las soluciones en un liofilizador a escala de laboratorio. Las muestras se analizaron con el ensayo cromogenico, descrito en la seccion experimental anterior, antes y despues de la etapa de 5 liofilizacion.
Resultados
La recuperacion de protema a lo largo de la etapa de liofilizacion era aproximadamente 100% para la formulacion 6A, mientras que la correspondiente recuperacion para la formulacion 6B era 84%.
Conclusiones del ejemplo 6: Este experimento muestra que la melecitosa funciona bien como un estabilizante para 10 el factor IX a lo largo de la etapa de liofilizacion. Sin embargo, la estaquiosa no es un candidato adecuado como estabilizante puesto que ocurre una perdida de actividad significativa a lo largo de la etapa de liofilizacion.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. - Un procedimiento para estabilizar un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa,
    derivados y mutemas de los mismos, por adicion de melecitosa a una solucion que comprende el factor de coagulacion sangumeo humano.
  2. 2. - El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la solucion se transfiere al estado solido opcionalmente por
    liofilizacion.
  3. 3. - El procedimiento de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en el que la melecitosa esta presente en una cantidad
    de hasta 1.000 mM, en particular de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 200 mM, en particular de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM.
  4. 4. - El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que esta presente al menos un
    tensioactivo tal como albumina recombinante, polisorbato 80, polisorbato 20 o poloxameros, en particular poloxamero 188.
  5. 5. - El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que esta presente al menos un agente de
    tamponamiento tal como histidina, citrato sodico, HEPES, Tris, MOPS o PIPES.
  6. 6. - El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que esta presente al menos un
    estabilizante adicional tal como azucares, aminoacidos, polioles, cofactores o combinaciones de los mismos y/o en el que esta presente al menos un modificador de la tonicidad tal como cloruro sodico, arginina, glicina, cloruro potasico, azucares, o alcoholes de azucares y/o en el que esta presente al menos un agente de carga, tal como glicina, manitol, cloruro sodico, arginina o sacarosa.
  7. 7. - Una composicion que comprende un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa,
    derivados y mutemas de los mismos y melecitosa.
  8. 8. - La composicion de la reivindicacion 7, en estado lfquido o solido.
  9. 9. - La composicion de la reivindicacion 7 o reivindicacion 8, que ademas comprende un agente de carga, un
    tensioactivo, un agente de tamponamiento, un estabilizante adicional y/o modificador de la tonicidad.
  10. 10. - Uso de melecitosa para la estabilizacion de un factor de coagulacion sangumeo humano seleccionado de FVII, FVIIa, derivados y mutemas de los mismos, en particular en una estabilizacion durante el procedimiento, en un procedimiento de liofilizacion, en solucion, durante la purificacion y produccion en particular en cultivo celular; o para la estabilizacion a largo plazo, en particular para mejorar la vida en anaquel, en el que el largo plazo es al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, mas en particular al menos 18 meses, todavfa mas en particular 24 meses o 36 meses.
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