ES2622555T3 - Sistema de administración transdérmica de permeante - Google Patents

Abstract

Un sistema de administración transdérmico de permeante para administración de al menos un permeante dentro de una membrana tisular de un sujeto, que comprende: un sustrato desechable (40) que tiene una superficie superior de sustrato (42), y que define un área de poración, comprendiendo el sustrato desechable (40) que comprende una matriz de filamentos (70) que tiene una pluralidad de filamentos (72) que están dispuestos en el área de poración, en donde cada filamento (72) está configurado para formar un microporo en la membrana tisular; un primer revestimiento desprendible (110) que tiene una superficie superior (112) y una superficie inferior opuesta (114), en donde al menos una parte de la superficie inferior (114) del primer revestimiento desprendible (110) está conectada con la superficie superior de sustrato (42); y un parche (100) que se puede retirar selectivamente de la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110) que comprende: una capa de soporte (102) que tiene una superficie superior (105) y una superficie inferior opuesta (106); y un reservorio (104) que lleva montado sobre el mismo una parte de la superficie inferior (106) de la capa de soporte (102) y que está configurado para contener de forma liberable al menos un permeante; en donde, en una posición conectada, una primera parte (107) de la capa de soporte (102) está montada de forma separable sobre la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110) en alineación espaciada con el área de poración del sustrato (40), y en donde, en la posición conectada, una segunda parte (108) de la capa de soporte (102) está plegada en una posición de plegado, en la que la superficie inferior (106) de la segunda parte (108) de la capa de soporte (102) está encarada en dirección opuesta a la superficie superior de sustrato (42) del sustrato (40), en donde la matriz de filamentos (70) está montada a una porción de la superficie superior de sustrato (42), y en donde el sustrato (40) además comprende un soporte (74) que está configurado para montarse sobre y superponerse a una superficie superior (71) de la matriz de filamentos (70) de forma tal que una parte de la matriz de filamentos (70) en el área de poración está expuesta, y en donde la matriz de filamentos (70) es un material de lámina de metal de doble capa que comprende una capa de cobre y una capa subyacente de acero inoxidable, en donde el material de lámina de metal de doble capa está entre aproximadamente 10 μm - 300 μm en una dimensión de espesor y en donde la capa de acero inoxidable comprende entre aproximadamente 5 a aproximadamente 25 por ciento del espesor del material de lámina de metal de doble capa.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Sistema de administracion transdermica de permeante Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a un sistema para la administracion transdermica de farmacos u otros agentes que penetran a traves de la piel de un sujeto. Mas particularmente, esta invencion se refiere a un sistema y un metodo para la creacion de pequenos agujeros o perforaciones o microporos en una membrana biologica del sujeto y la administracion transdermica subsecuente de farmacos y otros agentes que penetran dentro del sujeto a traves de los microporos formados (en lo sucesivo llamados permeantes).

Antecedentes

El estrato corneo es responsable principalmente de las propiedades de barrera de la piel. Por lo tanto, es esta capa la que presenta la mayor barrera frente al flujo transdermico de farmacos y otras moleculas hacia dentro del cuerpo y de los analitos hacia fuera del cuerpo. El estrato corneo, la capa exterior rugosa de la piel, es una estructura compleja de restos compactos de celulas queratinizados separados por dominios lipfdicos. Comparado con la mucosa oral o gastrica, el estrato corneo es mucho menos permeable a moleculas tanto externas como internas al cuerpo. El estrato corneo se forma a partir de queratinocitos, que comprenden la mayona de celulas de la epidermis que pierden su nucleo y se convierten en corneocitos. Estas celulas muertas comprenden el estrato corneo, que tiene un grosor de solamente aproximadamente 10-30 micras y protege el cuerpo de invasiones por parte de sustancias exogenas y de la migracion hacia fuera de fluidos endogenos y moleculas disueltas.

El estrato corneo se renueva continuamente mediante la muda de celulas corneales durante la descamacion y la formacion de nuevas celulas corneales mediante el proceso de queratinizacion. Historicamente, la mayona de farmacos se han administrado oralmente o mediante inyeccion. Sin embargo, ni la via oral ni la de inyeccion es adecuada para la administracion continuada de farmacos a lo largo de un periodo de tiempo extendido. Ademas, el metodo de administracion por inyeccion es inconveniente e incomodo; adicionalmente, las agujas continuan siendo un peligro tras su uso. Por lo tanto, la administracion transdermica de farmacos al cuerpo ha sido un metodo popular y eficaz para administrar un numero limitado de permeantes dentro de un organismo.

Para mejorar la administracion transdermica de farmacos, se conocen metodos para incrementar la permeabilidad de la piel a farmacos. Por ejemplo, la Patente de EEUU N° 5.885.211 se dirige a tecnicas de microporacion termica y equipos para formar uno o mas microporos en una membrana biologica y a metodos para mejorar selectivamente el flujo hacia fuera de analitos desde el cuerpo o la administracion de farmacos hacia dentro del cuerpo. La PCT WO 00/03758, publicada el 27 de Enero del 2000, se dirige a metodos y aparatos para formar aberturas artificiales en un area seleccionada de una membrana biologica utilizando un elemento pirotecnico que, cuando se dispara, explota de una manera controlada de forma que la microexplosion produce la abertura artificial en la membrana biologica de una profundidad y diametro deseados. La PCR WO 98/29123, publicada el 9 de julio de 1988 describe un metodo de mejora de la permeabilidad de una membrana biologica, tal como la piel de un animal, utilizando microporacion y un potenciador tal como un potenciador sonico, electromagnetico, mecanico, de energfa termica o qmmico. Tambien se describen metodos y aparatos para administrar o monitorizar utilizando microporacion en la PCT WO 99/44637, publicada el 10 de septiembre de 1999; la Patente de EEUU N° 6.022.316; la pCt WO 99/44508, publicada el 10 de septiembre de 1999; la PCT WO 99/44507, publicada el 10 de septiembre de 1999; la PCT WO 99/44638, publicada el 10 de septiembre de 1999; la PCT WO 00/04832, publicada el 3 de febrero del 2000; la PCT WO 00/04821, publicada el 3 de febrero del 2000; y la PCT WO 00/15102, publicada el 23 de marzo del 2000.

Persiste una necesidad de equipos mejorados para administracion transdermica de permeantes tales como, por ejemplo, farmacos, composiciones bioactivas, y similares.

WO 03/039620 A2 describe un dispositivo para mejorar el movimiento transdermico de una sustancia, tal como un farmaco. El dispositivo comprende (a) un asa, para soportar un cartucho de electrodo reemplazable, que comprende al menos un electrodo, y que sostiene el electrodo en proximidad de la piel de un sujeto; y (b) una unidad de control, acoplada al asa, que hace que pase corriente electrica a traves del electrodo, generando tfpicamente un flujo de corriente o una o mas chispas entre el electrodo y la epidermis del estrato corneo para crear al menos un microcanal en el estrato corneo y por ello permitir o aumentar el movimiento transdermico de la sustancia. La unidad de control comprende circuitena para controlar la magnitud, frecuencia y/o duracion de la energfa electrica suministrada al electrodo, para controlar el flujo de corriente y/o la generacion de chispas y asf la formacion de micro-canales. Tfpicamente, el dispositivo crea micro-canales como un medio para mejorar el suministro transdermico de una sustancia desde un parche cutaneo colocado sobre la piel despues de que se ha retirado el dispositivo de la piel. El cartucho de electrodo se descarta tfpicamente despues de un uso y esta disenado para la facil union al asa y el despegue posterior del asa.

Compendio

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona el sistema de administracion transdermica de permeante de la reivindicacion 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

En las reivindicaciones dependientes se presentan aspectos adicionales de la invencion.

Breve descripcion de las figuras

Los dibujos acompanantes, que se incorporan y forman una parte de esta memoria, ilustran muchos aspectos descritos mas adelante y, junto con la descripcion, sirven para explicar los principios de la invencion. Los numeros iguales representan los mismos elementos a lo largo de las figuras.

La FIG. 1 es una vista en perspectiva de un sistema de administracion transdermica de permeante que muestra una primera realizacion de un parche transdermico montado sobre una realizacion de un sustrato desechable.

La FIG. 2 es una vista en perspectiva de una realizacion ilustrativa de un aplicador.

La FIG. 3 es una vista en perspectiva del sistema de administracion de la Figura 1 conectado de forma separable con el aplicador de la Figura 2.

La FIG. 4 es una vista detallada de la primera realizacion del parche transdermico de la Figura 1.

La FIG. 5 es una vista detallada de una segunda realizacion del parche transdermico.

La FIG. 6 es una vista detallada de una tercera realizacion del parche transdermico.

La FIG. 7 es una vista detallada de una realizacion del sustrato del sistema de administracion transdermica, que muestra un borde que se extiende hacia fuera desde la superficie de sustrato superior.

La FIG. 8 es una vista elevada desde arriba del sustrato de la Figura 7.

La FIG. 9 es una vista elevada desde abajo del sustrato de la Figura 8.

La FIG. 10 es una vista elevada desde arriba de una realizacion de una matriz de filamentos.

La FIG. 11 es una vista transversal aumentada de la matriz de filamentos tomada a traves de la lmea 11 de la Figura 10.

La FIG. 12 es una vista en perspectiva de la matriz de filamentos de la Figura 10.

La FIG. 13 es una vista transversal del filamento tomada a traves de la lmea 13 de la Figura 12.

Las FIGS. 14A-C son vistas esquematicas de matrices de filamentos equilibradas ilustrativos.

La FIG. 15 es una vista esquematica parcialmente transversal de un medio ilustrativo para formar microporos en una membrana tisular.

La FIG. 16 es una vista esquematica de un ensamblaje de electrodos del medio para formar microporos en una membrana tisular de la Figura 15.

La FIG. 17 es una vista esquematica en perspectiva del sistema de administracion transdermica de permeante de la Figura 1 que se muestra conectado con la piel de un sujeto antes de la poracion de la piel del sujeto.

La FIG. 18 es una vista esquematica en perspectiva del sistema de administracion transdermica de permeante que muestra el parche transdermico separandose de una parte del sistema de administracion transdermica de permeante tras la poracion de la piel del sujeto.

La FIG. 19 es una vista esquematica en perspectiva del parche transdermico situado de forma alineada con el area porada de la piel del sujeto.

La FIG. 20 es una vista detallada de una cuarta realizacion del parche transdermico.

La FIG. 21 es una vista detallada de una quinta realizacion del parche transdermico.

La FIG. 22 es una vista esquematica en perspectiva del sistema de administracion transdermica de permeante de la

Figura 21 que muestra el parche transdermico tras separarse de una parte del sistema de administracion

transdermica de permeante tras la poracion de la piel del sujeto.

La FIG. 23 es una vista esquematica en perspectiva del sistema de administracion transdermica de permeante que muestra el parche transdermico despues de que el reservorio del parche se haya plegado en alineacion con los microporos formados.

La FIG. 24 es una vista esquematica en perspectiva del sistema de administracion transdermica de permeante que muestra porciones que se pueden retirar del sistema de administracion transdermica de permeante separandose del parche transdermico.

La FIG. 25 muestra un esquema ilustrativo de un circuito del aplicador.

La FIG. 26 muestra un esquema ilustrativo de un circuito electrico ilustrativo para el aplicador.

La FIG. 27 muestra un esquema ilustrativo de diagrama de bloques de potencia de polarizacion.

La FIG. 28 muestra un esquema ilustrativo de un diagrama de bloques del microprocesador.

5 La FIG. 29 muestra un esquema ilustrativo de un diagrama de bloques del circuito de vado.

La FIG. 30 ilustra esquematicamente un diagrama de flujo ilustrativo de comportamiento de alto nivel del aplicador. Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se puede entender mas rapidamente mediante referencia a la siguiente descripcion detallada, ejemplos, dibujo, y reivindicaciones, y sus descripciones previas y siguientes. Tambien se debe entender que la 10 terminologfa utilizada en la presente memoria tiene el proposito de describir solamente aspectos particulares y no pretende ser limitante.

Tal y como se utiliza en toda la memoria, las formas singulares “un”, “uno”, y “el” incluyen referentes plurales excepto cuando el contexto dicta claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un filamento” puede incluir dos o mas de dichos filamentos excepto cuando el contexto indique lo contrario.

15 Los intervalos se pueden expresar en la presente memoria como desde “aproximadamente” un valor particular, y/o hasta “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Similarmente, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “aproximadamente”, se debe entender que el valor particular forma otro aspecto. Se debe de entender ademas que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion 20 con el otro punto final, e independientemente del otro punto final.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, una “membrana tisular” puede ser una o mas capas cualesquiera de la epidermis de un sujeto. Por ejemplo, en un aspecto, la membrana tisular es una capa de la piel que incluye la capa mas externa de la piel, esto es, el estrato corneo. En un aspecto alternativo, una capa de la piel puede incluir uno o mas capas de soporte de la epidermis, comunmente identificadas como capas del estrato granuloso, estrato de 25 Malpighi, y estrato germinativo. Un experto ordinario en la tecnica apreciara que hay esencialmente muy poca o ninguna resistencia al transporte o a la absorcion de un permeante a traves de las capas de soporte de la epidermis. Por lo tanto, en un aspecto de la presente invencion, una al menos una ruta formada en una capa de piel de un sujeto es una ruta en la capa del estrato corneo de un sujeto. Ademas, tal y como se utiliza en la presente memoria, “estrato corneo” se refiere a la capa mas externa de la piel, que consiste en desde aproximadamente 15 hasta 30 aproximadamente 20 capas de celulas en varias etapas de secado. El estrato corneo proporciona una barrera frente a la perdida de agua desde el interior del cuerpo hacia el ambiente externo y frente al ataque desde el ambiente externo hacia el interior del cuerpo. Todavfa mas, tal y como se utiliza en la presente memoria, “membrana tisular” puede hacer referencia a un agregado de celulas de un tipo particular, junto con su sustancia intracelular, que forma un material estructural. Al menos una superficie de la membrana tisular debe ser accesible al equipo. Tal y como se 35 menciona anteriormente, la membrana tisular preferida es la piel. Otros tejidos adecuados para uso incluyen tejido de mucosa y organos blandos.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, el termino “fluido subcutaneo” puede incluir, sin limitacion, humedad, plasma, sangre, una o mas protemas, fluido intersticial, y cualquier combinacion de los mismos. En un aspecto, un fluido subcutaneo es una fuente de humedad que comprende agua.

40 Tal y como se utiliza en la presente memoria, formacion de poros o microporos (en lo sucesivo llamada “poracion’’, “microporacion" en esta memoria), o cualquier termino similar significa la formacion de un pequeno agujero o hendidura (subsecuentemente tambien referido como un “microporo”) en o a traves de una membrana tisular o biologica, tal como piel o membrana de mucosa, o la capa exterior de un organismo para disminuir las propiedades de barrera de esta membrana biologica para el paso de al menos un permeante desde un lado de la membrana 45 biologica hasta el otro para propositos seleccionados. Preferiblemente el agujero o “microporo” asf formado tiene un diametro de aproximadamente 1 - 1.000 micras y se extiende suficientemente dentro de la membrana biologica como para romper las propiedades de barrera del estrato corneo sin afectar negativamente a los tejidos subyacentes. Se debe entender que el termino “microporo” se utiliza en la forma singular por simplicidad, pero que el dispositivo puede formar multiples aberturas artificiales. La poracion puede reducir las propiedades de barrera de 50 una membrana biologica hacia dentro del cuerpo para propositos seleccionados, o para ciertos procedimientos medicos o quirurgicos. Para los propositos de esta solicitud, “poracion” y “microporacion” se utilizan de forma intercambiable y significan lo mismo.

Un sistema de formacion de microporos o de formacion de poros (en lo sucesivo llamado “microporadof o “poradof en esta memoria) es un componente para un equipo de microporacion capaz de microporar. Ejemplos de un 55 microporador o porador incluyen, pero no se limitan a, un filamento capaz de suministrar de forma conductiva

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

ene^a termica por contacto directo a una membrana biologica para causar la ablacion de alguna parte de la membrana lo suficientemente profunda como para formar un microporo, una capa topica colorante/absorbente calentada opticamente, un solenoide electromecanico, una microlanceta, un ablador de ene^a sonica, un sistema laser de ablacion, un perforador de chorro de fluido de alta presion, y similares. Tal y como se utilizan en la presente memoria, “microporador” y “porador” se utilizan de forma intercambiable.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, “potenciacion de la penetracion” o “potenciacion de la permeacion” significa un incremento en la permeabilidad de la membrana biologica a un farmaco, composicion bioactiva, u otra molecula, compuesto, partmula o sustancia qrnmica (tambien llamada “permeante”), esto es, para incrementar la tasa a la que el farmaco, composicion bioactiva, u otra molecula, compuesto o partfcula qrnmica permea la membrana biologica.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, “potenciador”, “potenciador qmmico”, “potenciador de la penetracion”, “potenciador de la permeacion”, y similares incluyen todos los potenciadores que incrementan el flujo de un permeante, analito, u otra molecula a traves de la membrana biologica, y se limita solamente por funcionalidad. En otras palabras, se pretende incluir todos los compuestos desorganizadores de la envuelta celular y disolventes y otros agentes qmmicos potenciadores cualesquiera. Adicionalmente, se incluyen todas las tecnologfas de potenciacion de fuerza activa tales como la aplicacion de energfa sonica, succion mecanica, presion, o deformacion local de los tejidos, iontoforesis o electroporacion. Se pueden combinar una o mas tecnologfas de potenciacion secuencialmente o simultaneamente. Por ejemplo, se puede aplicar primero un potenciador qmmico para permeabilizar la pared capilar y entonces se puede aplicar un campo iontoforetico o de energfa sonica para conducir activamente un permeante dentro de esos tejidos que rodean y comprenden el lecho capilar.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, “transdermico” significa pasaje de un permeante dentro y a traves de la membrana biologica.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, el termino “permeante”, “farmaco”, “composicion permeante”, o “agente farmacologicamente activo” o cualquier otro termino similar se utilizan de forma intercambiable para referirse a cualquier material qmmico o biologico o compuesto adecuado para administracion transdermica mediante los metodos conocidos previamente en la tecnica y/o mediante los metodos ensenados en la presente divulgacion, que inducen un efecto biologico o farmacologico deseado, que puede incluir pero no se limita a (1) tener un efecto profilactico en el organismo y prevenir un efecto biologico indeseado tal como una infeccion, (2) aliviar una condicion causada por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el dolor o la inflamacion, y/o (3) tanto aliviar, reducir, o eliminar completamente la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestesico local, o puede ser sistemico. Dichas sustancias incluyen amplias clases de compuestos que se administran normalmente dentro del cuerpo, que incluyen a traves de superficies del cuerpo y membranas, que incluyen la piel. En general, por ejemplo y sin intencion de ser limitante, dichas sustancias pueden incluir cualquier farmaco, material qmmico o biologico que induce un efecto biologico o farmacologico deseado. Para tal fin, en un aspecto, el permeante puede ser un agente de molecula pequena. En otro aspecto, el permeante puede ser un agente macromolecular. En general, y sin limitacion, los permeantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, antiinfecciosos tales como antibioticos y agentes antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorexicos; antihelmmticos; antiartnticos; agentes antiasmaticos; anticoagulantes; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes antidiabeticos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigranas; antiemeticos; antineoplasticos; farmacos antiparkinsonismo; antipruriginosos; antipsicoticos; antipireticos; antiespasmodicos; anticolinergicos; simpaticomimeticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de canales de potasio y calcio, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, y antiarntmicos; antihipertensivos; diureticos y antidiureticos; vasodilatadores que incluyen coronarios generales, perifericos, y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones para la tos y el resfriado, que incluyen descongestionantes; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, que incluyen corticosteroides; hipnoticos; inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolfticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes.

Los equipos y metodos de la presente divulgacion tambien se pueden utilizar para administrar transdermicamente peptidos, polipeptidos, protemas, u otras macromoleculas que se sabe que son diffciles de transmitir a traves de la piel con tecnicas convencionales existentes debido a su tamano. Estas sustancias macromoleculares tienen tipicamente un peso molecular de al menos 300 Daltons, y mas tfpicamente, en el intervalo de aproximadamente 300 hasta 40.000 Daltons. Los ejemplos de polipeptidos y protemas que se pueden administrar incluyen, sin limitacion, anticuerpos, LHRH, analogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, nafarelina y leuprolida), GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotrido, endorfina, TRH, NT-36 (nombre qmmico: N-([(s)-4-oxo-2-acetidinil]-carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (p. ej., HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina, etc.), luteoides del folfculo, ANF-alfa, factores de crecimiento tales como factor de liberacion (GFRF), MSH-beta, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapama, colecistoquinina, gonadotropina corionica, corticotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol (inhibidor de agregacion de plaquetas), glucagon, hirudina y analogos de hirudina tales como hirulog, hialuronidasa, interleuquina-2, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador de plasminogeno de tejido, uroquinasa, vasopresina, desmopresina, analogos de ACTH, ANP, inhibidores de la depuracion de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas de la hormona antidiuretica, antagonista de la hormona antidiuretica, antagonistas de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

bradiquinina, CD4, ceredasa, CSIs, encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del peptido IgE, IGF-1, factores neurotroficos, factores de estimulacion de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, citoquinas, linfokinas, pentigetida, protema C, protema S, inhibidores de renina, limosina alfa-1, trombolfticos, TNF, GCSF, EPO, PTH, heparina que tiene un peso molecular desde 3.000 hasta 12.000 Daltons, vacunas, analogos de antagonistas de vasopresina, interferon alfa, beta y gamma, antitripsina alfa-1 (recombinante), y genes TGF-beta; peptidos; polipeptidos; oligonucleotidos; acidos nucleicos; y polisacaridos.

Ademas, tal y como se utiliza en la presente memoria, “peptido”, significa peptidos de cualquier longitud e incluye protemas. Los terminos “polipeptido” y “oligopeptido” se utilizan en la presente memoria sin pretender ninguna limitacion particular por tamano, excepto cuando se especifica un tamano particular. Los peptidos ilustrativos que se pueden utilizar incluyen, sin limitacion, oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrofica, factor de crecimiento epidermico, prolactina, luliberina o hormona liberadora de la hormona luteinizante, hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona de crecimiento, insulina, somatostatina, glucagon, interferon, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastroma, secreteina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, y analogos sinteticos, modificaciones y fragmentos farmacologicamente activos de los mismos, anticuerpos monoclonales y vacunas solubles. Se contempla que la unica limitacion al farmaco de peptidos o protemas que se puede utilizar es una de funcionalidad.

Los ejemplos de farmacos de peptidos y protemas que contienen uno o mas grupos amino incluyen, sin limitacion, agentes anticancer, antibioticos, agentes antiemeticos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios y analgesicos, agentes anestesicos, antiulcerantes, agentes para tratar la hipertension, agentes para tratar la hipercalcemia, agentes para tratar la hiperlipidemia, etc., cada uno de los cuales tiene al menos un grupo amino primario, secundario o terciario en la molecula, preferiblemente, se pueden mencionar peptidos, protemas o enzimas tales como insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), eritropoyetina (EPO), protema morfogenica de hueso (BMP), interferon, interleucina, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de nervio (NGF), uroquinasa, etc. Mas ejemplos de farmacos de protema incluyen, sin limitacion, insulina, interferon alfa, beta y gamma, hormona de crecimiento humana, factor de crecimiento transformante alfa y beta-1, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrofagos de granulocitos (G-MCSF), hormona paratiroidea (PTH), calcitonina humana o de salmon, glucagon, somatostatina, peptido intestinal vasoactivo (VIP), y analogos de LHRH.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, una cantidad “efectiva” de un agente farmacologicamente activo significa una cantidad suficiente para proporcionar el efecto y actuacion local o sistemico deseado a un balance beneficio/riesgo razonable como parte de cualquier tratamiento medico. Tal y como se utiliza en la presente memoria, una cantidad “efectiva” de una preparacion o potenciador qmmico significa una cantidad seleccionada para proporcionar el incremento deseado en la permeabilidad de membrana biologica, la profundidad de penetracion deseada, la tasa de administracion, y la cantidad de farmaco administrado.

Mas adelante se describen realizaciones con referencia a diagramas de bloques e ilustraciones de diagramas de flujo de metodos, aparatos (esto es, sistemas) y productos de programas de ordenador. Se entendera que cada bloque de los diagramas de bloques y de las ilustraciones de diagramas de flujo, y combinaciones de bloques en los diagramas de bloques e ilustraciones de diagramas de flujo, respectivamente, se pueden implementar mediante instrucciones de programa de ordenador. Estas instrucciones de programa de ordenador se pueden cargar dentro de un ordenador de proposito general, un ordenador de proposito especial, u otro aparato programable de procesamiento de datos para producir una maquina, tal que las instrucciones que se ejecutan en un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos crean un medio para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del diagrama de flujo.

Estas instrucciones de programa de ordenador tambien se pueden almacenar en una memoria legible por un ordenador que puede dirigir un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos para funcionar de una determinada manera, tal que las instrucciones almacenadas en la memoria legible por un ordenador producen un artteulo de fabricacion que incluye instrucciones legibles por un ordenador para implementar la funcion especificada en el bloque o bloques del diagrama de flujo. Las instrucciones de programa de ordenador tambien pueden ser cargadas en un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos para causar una serie de etapas operacionales a ser realizadas en el ordenador u otro aparato programable para producir un proceso implementado por ordenador tal que las instrucciones que ejecuta en el ordenador u otro aparato programable proporcionan etapas para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del diagrama de flujo.

De este modo, los bloques de los diagramas de bloques y las ilustraciones de diagramas de flujo dan soporte a combinaciones de medios para realizar las funciones especificadas, combinaciones de etapas para realizar las funciones especificadas y medios de instruccion de programa para realizar las funciones especificadas. Se entendera tambien que cada bloque de los diagramas de bloques e ilustraciones de diagramas de flujo, y combinaciones de bloques en diagramas de bloques e ilustraciones de diagramas de flujo, se pueden implementar mediante sistemas de ordenador basados en hardware de proposito especial que realizan las funciones o etapas especificadas, o combinaciones de hardware de proposito especial e instrucciones de ordenador.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En referencia a las figuras, la presente divulgacion para un sistema de administracion transdermico de permeante comprende un sistema y metodo para crear de forma indolora agujeros microscopicos, esto es, microporos, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1.000 micras de diametro en la membrana biologica de un sujeto, tal como, por ejemplo, y sin pretender ser limitante, el estrato corneo de piel humana. El sistema permite un metodo rapido e indoloro de suprimir la funcion de barrera del estrato corneo para facilitar el transporte transcutaneo de sustancias terapeuticas dentro del cuerpo a traves de los microporos formados cuando se aplican topicamente en el lugar de poracion.

En una realizacion, el sistema de administracion transdermico de permeante 10 comprende el aplicador 20, un sustrato 40 que comprende una parte de un medio para formar al menos un microporo, y un parche registrable 100 que esta configurado para contener al menos un permeante. En un aspecto, el aplicador 20 comprende un cuerpo 22 que define una cavidad interior 24 y una parte del medio para formar al menos un microporo. En este aspecto ilustrativo, la parte del medio para formar al menos un microporo del aplicador 20 puede comprender un controlador 26 que comprende electronica de control tal como, por ejemplo, una placa de circuito electrico y una fuente de energfa, tal como, por ejemplo una batena. En este aspecto, el controlador 26 esta situado dentro de la cavidad interior del cuerpo. En un aspecto ilustrativo, el controlador se configura para proporcionar un estfmulo al medio para formar el al menos un microporo que se situa en el sustrato 40 para iniciar la formacion del al menos un microporo tras la orden del usuario. En aspectos alternativos, el estfmulo puede comprender una corriente electrica, tal como, por ejemplo y sin pretender ser limitante, una corriente de pulso electrico, un pulso RF, y similares, cuando un usuario del sistema actua un boton actuador 28. Opcionalmente, el controlador 26 se configura para proporcionar un pulso termico cuando se presiona el boton actuador.

En otro aspecto mas, el aplicador 20 comprende una interfaz 30 que esta configurada para montar sobre ella el sustrato de forma segura y desmontable. La interfaz del aplicador puede comprender un anodo 31 y un catodo 32 que estan en comunicacion electrica con partes respectivas del medio para formar el al menos un microporo cuando el sustrato se monta en la interfaz. En un aspecto, el anodo y el catodo se extienden hacia fuera desde la interfaz 30 del aplicador. Opcionalmente, el anodo y el catodo pueden ser clavijas que se extienden desde la interfaz del aplicador hasta dos electrodos expuestos.

En otro aspecto, el aplicador 20 puede comprender ademas una fuente de vado 33, tal como, por ejemplo, una bomba de vado. En este aspecto, se contempla que la interfaz 30 define un primer puerto 34 que esta en comunicacion con la fuente de vado. Ademas, la interfaz 30 del aplicador 20 puede comprender una junta 36 montada alrededor del primer puerto de la interfaz. Opcionalmente, la interfaz puede definir un segundo puerto 35 que esta en comunicacion con un sensor de vado 37. En este aspecto, se contempla que los respectivos primer y segundo puertos esten rodeados por la junta.

El sustrato 40 del sistema puede comprender una superficie superior de sustrato 42, una superficie superior de sustrato 44 y un area de poracion definida 46. En un aspecto, el area de poracion define un area de la superficie superior de sustrato sobre la que se situa al menos una parte de un medio para formar al menos un microporo. Por tanto, en funcionamiento, los microporos formados por el sistema seran confinados a esas partes de la membrana tisular que estan debajo del area de poracion del sustrato.

En un aspecto, el sustrato 40 puede tener al menos una lengueta macho 46 que se extiende hacia fuera desde una parte del borde periferico 50 del sustrato. Ademas, una parte del borde periferico del sustrato puede comprender al menos un elemento inclinado 52. En un aspecto ilustrativo, el al menos un elemento inclinado 52 comprende al menos un miembro de ballesta parcial 52', 52'' que se situa para articular generalmente dentro del plano del sustrato. Opcionalmente, la al menos una lengueta macho se puede situar en el borde periferico del sustrato de forma que se situa generalmente entre un par de elementos inclinados. En un aspecto mas, la interfaz 30 comprende un dedo macho 41 que se extiende hacia fuera desde la cara de la interfaz. En este aspecto, el dedo macho se puede situar generalmente opuesto a la al menos una ranura 39. Un experto en la tecnica apreciara que la relacion cooperativa entre el al menos un elemento inclinado 52, el al menos una lengueta macho 46, y la abertura 54 del sustrato 40 y el borde 38, y la al menos una ranura 39, y el dedo macho 41 de la interfaz facilita la capacidad de un usuario para montar y eliminar facilmente el sustrato de la interfaz del aplicador.

En un aspecto mas, el sustrato 40 define un conducto 56 que se extiende entre las superficies inferior y superior del sustrato. En este aspecto, un extremo abierto 58 del conducto se define en el area de poracion 46 que se forma sobre la superficie superior de sustrato 42. En otro aspecto, el sustrato 40 define al menos un canal 60 sobre la superficie superior de sustrato 42. Se contempla que el al menos un canal se formara en el area de poracion del sustrato. En este aspecto, el al menos un canal 60 esta en comunicacion de fluido con el conducto. Cuando el sustrato 40 se monta en la interfaz 30, el extremo abierto 59 del conducto definido sobre la superficie superior de sustrato 44 se configura para situarse en comunicacion de fluido con el puerto 34 de la interfaz. En un aspecto operacional, y tal y como apreciara un experto en la tecnica, la junta 36 ayuda a formar un sello ajustado de fluido entre los puertos primero y segundo respectivos del aplicador 20 y el conducto 56 del sustrato cuando se actua la fuente de vado 33.

Opcionalmente, el sustrato 40 puede comprender un borde 41 definido sobre la superficie superior de sustrato 42 que, en una realizacion, se extiende generalmente hacia fuera desde la superficie superior de sustrato. En un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

aspecto, el borde se extiende de forma periferica aproximadamente al menos una parte del area de poracion del sustrato. En un aspecto ilustrativo mas, el borde es continuo y rodea sustancialmente el area de poracion. En uso, el borde ilustrativo puede actuar como un miembro de sellado formado entre la membrana biologica y el sustrato cuando se actua la fuente de vado y se comunica con el area de poracion a traves del conducto y los canales. Por tanto, el borde puede ayudar a minimizar la cantidad de vado requerido para atraer la membrana biologica hacia un contacto sustancial conformado con el medio para formar al menos un microporo que se situa en el area de poracion.

En un aspecto mas, el sustrato 40 puede definir opcionalmente una depresion hembra 48 en una parte de la superficie superior de sustrato que se extiende desde una parte del borde periferico del sustrato para adentro hacia el area de poracion del sustrato. En este aspecto, los bordes de la depresion hembra sobre la superficie superior de sustrato pueden formar el borde 41. Opcionalmente, al menos una parte del borde 41 de la depresion hembra 48 se puede espaciar una distancia predeterminada desde el area de poracion 46 del sustrato. En otro aspecto, la depresion hembra puede ser sustancialmente plana.

En aspectos alternativos, los medios para formar al menos un microporo comprenden al menos un filamento que puede comprender, por ejemplo y sin pretender ser limitante, un conductor de cable, un material conductivo depositado, un material conductivo mecanizado, un material conductivo laser, una lamina de metal adhesiva, un material galvanizado, un material serigrafiado, un materia conductivo grabado, y similares. En un aspecto mas el al menos un filamento puede comprender una matriz de filamentos que tiene varios filamentos. En las Patentes de EE.UU. Nos 6.692.456 y 7.141.034 para Eppstein et al. se describen varias metodologfas para formar matrices de filamento que son adecuadas para uso en el sistema de la presente invencion.

Opcionalmente, los medios para formar al menos un microporo pueden comprender, por ejemplo y sin pretender ser limitante, un filamento capaz de administrar conductivamente energfa termica a traves del contacto directo con la membrana biologica de tejido para causar la ablacion de alguna parte de esa membrana lo suficientemente profunda como para formar el microporo, un elemento sonda capaz de suministrar energfa electrica a una membrana tisular por contacto directo para causar la ablacion de alguna parte de dicha membrana lo suficientemente profunda como para formar un microporo, un aplicador electromecanico, una microlanceta, una matriz de microagujas o lancetas, un ablador de energfa sonica, un sistema de ablacion laser, un perforador de chorro de fluido a alta presion como se describe en la Patente de EE.UU. Nos 5.885.211 para Eppstein et al., 5.527.716 para Eppstein, et al., y la Solicitud Publicada de EE.UU. en tramite N° 11/081.448.

En un aspecto ilustrativo mas, y tal y como se muestra en las Figuras 10 - 14C, el medio para formar al menos un microporo comprende una matriz de filamentos 70 que tiene varios filamentos 72 formados en ella. En este aspecto, cada filamento 72 se configura para administrar conductivamente energfa termica a traves del contacto directo con la membrana biologica de tejido para causar la ablacion de alguna parte de esa membrana lo suficientemente profunda como para formar el microporo.

En un aspecto ilustrativo, la matriz de filamentos 70 esta montada en una parte de la superficie superior de sustrato 42. Opcionalmente, se puede montar una capa adhesiva 73 en una parte de la superficie superior de sustrato y se puede configurar para permitir el montaje de las partes aisladas electricamente de la matriz de filamentos, esto es, la capa adhesiva 73 se interpone entre la superficie superior de sustrato y partes de las partes aisladas electricamente de la matriz de filamentos. En este aspecto, se contempla que la capa adhesiva 73 defina un par de aberturas que estan configuradas para permitir el pasaje del anodo 31 y el catodo 32 cuando el sustrato esta conectado al aplicador. En funcionamiento, la capa adhesiva 73, esta conectada con una parte de la superficie inferior de las partes aisladas electricamente respectivas de la matriz de filamentos y la parte de la superficie superior de sustrato. Esta conexion se configura para minimizar la posible perdida de vado a traves de los puertos 45 en el sustrato que se extienden desde la superficie superior de sustrato (que se describen en mayor detalle a continuacion) cuando se proporciona vado al sustrato.

En otro aspecto, el sustrato 40 puede ademas comprender un soporte 74 que esta configurado para montarse sobre y superponerse con al menos una parte de la superficie superior 71 de la matriz de filamentos tal que una parte de la matriz de filamentos en el area de poracion 46 esta expuesta. En este aspecto, los filamentos 72 estan expuestos tal que se pueden poner en contacto mtimo con el tejido del cuerpo. En otro aspecto, el soporte 74 puede funcionar para aislar electricamente partes de la matriz de filamentos. En un aspecto mas, el sustrato puede comprender una capa adhesiva 76 que se dispone entre el apoyo y la matriz de filamentos.

En otro aspecto ilustrativo, la matriz de filamentos esta sustancialmente encerrada en el sustrato. Se podna apreciar sin embargo que en este aspecto, la parte de la matriz de filamentos en el area de poracion esta expuesta. Tal y como se ha destacado anteriormente, los filamentos estan expuestos tal que se pueden poner en contacto mtimo con el tejido del cuerpo.

En otro aspecto mas, la matriz de filamentos 70 puede ser, por ejemplo y sin pretender ser limitante, una lamina de metal de doble capa 80 que comprende una capa conductiva 82 y una capa resistente 84. En un aspecto, los materiales de los que esta formada la lamina de metal de doble capa pueden comprender, por ejemplo pero sin limitarse a: material conductivo tal como aluminio, cobre, plata, oro, carbono, bronce, falso bronce, o similares, y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

material resistente tal como titanio, nitruro de titanio, tantalio, nitruro de tantalio, cromo, un compuesto de carbono, tungsteno, manganeso, nicromo, mquel, platino, evanohm, polisilicona, acero inoxidable, o similares. En un aspecto ilustrativo, la lamina de metal de doble capa 80 comprende una capa conductiva de cobre y una capa resistente subyacente de acero inoxidable.

En un aspecto ilustrativo, la matriz de filamentos 70 se puede formar mediante un proceso de grabado fotoqmmico humedo en el que un enmascarador del grabado, por ejemplo y sin pretender ser limitante, un lfquido que actua de positivo o negativo, dryfilm o enmascarador en polvo, se aplica a la lamina de metal de doble capa mediante metodos convencionales, tales como, por ejemplo, recubrimiento lfquido, laminacion, electrodeposicion, y similares. La lamina de metal recubierta de enmascarador se expone entonces a luz UV a traves de una fotoherramienta negativa o positiva, creando el patron deseado. Las areas expuestas se entrecruzan y son resistentes al grabado, mientras que las areas no expuestas se pueden retirar para exponer la lamina de metal para el grabado.

En un ejemplo, el grabado es un proceso de dos etapas. En la primera etapa, para una lamina de metal de doble capa acero inoxidable/cobre ilustrativo, ambos metales de la lamina de metal de doble capa se graban simultaneamente. En este aspecto, todas las caractensticas en el lado de acero inoxidable de la lamina de metal de doble capa se graban segun la especificacion, y las caractensticas en el lado de cobre se graban parcialmente. La segunda etapa de grabado graba las marcas del cobre conductivo segun la especificacion y retira sustancialmente todo el residuo de cobre desde la parte posterior de los filamentos. Tras completar la segunda etapa de grabado, los filamentos estan formados sustancialmente de material de acero inoxidable, que es altamente resistente. En otro aspecto, el proceso de grabado da como resultado la retirada de todo el material de entre los filamentos, y puede producir opcionalmente un poco de socavacion de las marcas de alimentacion relativamente anchas.

Opcionalmente, una estacion de mecanizado optica, u otras tecnicas de micromecanizado tales como el fresado de diamantes, el grabado por haz de electrones, o similares, retira selectivamente partes de las capas conductivas y capas resistentes de la lamina de metal de doble capa para crear un patron de marcas de alimentacion y filamentos. El uso de un laser puede ser ventajoso en algunas aplicaciones ya que solo requiere una etapa y se puede designar para formar los patrones programados rapidamente en la capa resistente, ya que esta capa es tfpicamente mas fina que la capa conductiva, y/o mas fotoabsorbente. Opcionalmente, se puede aplicar una pelfcula adhesiva a cualquier capa, y se puede utilizar una estacion de mecanizado laser para retirar material para formar una mascara para grabar. En otro aspecto, se puede aplicar una pelfcula adhesiva a la lamina de metal de doble capa y se utiliza una estacion de mecanizado laser para eliminar material para formar una mascara para grabar el patron deseado en la lamina de metal de doble capa por debajo de las partes expuestas de la mascara.

En un aspecto mas, y sin limitacion, la lamina de metal de doble capa 80 se puede fabricar mediante un proceso de laminacion en fno a baja presion, mediante reduccion - laminado en fno, mediante reduccion - laminado en caliente, soldadura explosiva, enchapado, y similares. La lamina de metal de doble capa puede tener entre aproximadamente 10 pm hasta aproximadamente 300 pm en una dimension de grosor (t), que incluye grosores nominales adicionales de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 y 290, siendo 105 pm una longitud preferida. En un aspecto, se contempla que los filamentos sean sustancialmente uniformes. Opcionalmente, los filamentos pueden ser no uniformes. Ademas, se contempla que los filamentos tengan una masa termal similar. En un aspecto ilustrativo, el ancho (w) de cada filamento 72, transversal al eje longitudinal del filamento, puede estar en un intervalo de entre aproximadamente 30 hasta 150 pm, que incluye anchos nominales adicionales de 35, 40, 35, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 130, 135, 140, y 145 pm, prefiriendose con unos intervalos de entre aproximadamente 45 y 55 pm o entre 115 y 125 pm. De forma similar, en otro aspecto ilustrativo, cada filamento 74 tiene una longitud (/) que se extiende a lo largo del eje longitudinal del filamento, de entre aproximadamente 200 a 700 pm, con longitudes adicionales de 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, y 640 pm, prefiriendose con 500 pm.

Opcionalmente, la capa de acero inoxidable puede comprender entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 por ciento de la longitud de la lamina de metal de doble capa, que incluye cantidades adicionales como 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, y 24%, e que incluye cualquier intervalo de porcentajes de grosor derivados de estos valores.

En un aspecto mas y en referencia a las Figuras 14A - 14C, la matriz de filamentos 70 comprende medios para distribuir energfa a los filamentos de la matriz de filamentos. En un aspecto ilustrativo, los medios para distribuir energfa a los filamentos comprenden al menos un banco electrico 86. Opcionalmente, el al menos un banco electrico comprende varios bancos electricos 86' y 86''. En este aspecto, cada banco electrico tiene filamentos 72 asociados. En un aspecto de los medios para distribuir energfa, el area de poracion 46 tiene una primera parte y una segunda parte opuesta y/o en espejo en donde las partes de cada banco electrico respectivo se situan en ambas primera y segunda parte del area de poracion. En este ejemplo, los bancos tienen forma geometrica de forma que los filamentos de un banco estan presentes en ambas “mitades” o partes del area de poracion activa. Se apreciara que se pueden utilizar bancos 86 con formas geometricamente alternativas tales que los bancos respectivos se distribuyen entre las partes respectivas del area de poracion activa. Un experto en la tecnica notara que el uso de tales bancos electricos hace a la matriz de filamentos 70 menos sensible a pequenas diferencias en la composicion y dimensiones de los filamentos individuales.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En otro aspecto, el sustrato 40 define un par de puertos 45 sobre la superficie superior de sustrato 44 que exponen partes respectivas aisladas electricamente de la matriz de filamentos. En un aspecto, los puertos 45 se configuran para aceptar el anodo 31 y el catodo 32 del aplicador 20 cuando el sustrato de monta a la interfaz 30 del aplicador tal que el anodo y el catodo estan en contacto con la respectiva parte aislada electricamente de la matriz de filamentos. Por tanto, la matriz de filamentos 70 se puede situar en comunicacion electrica con el aplicador 20 cuando la interfaz 30 recibe el sustrato 40 de forma que puede pasar energfa electrica desde al aplicador, a traves del anodo y el catodo y los respectivos bancos 86, hacia cada uno de los filamentos 72 de la matriz de filamentos 70.

En un aspecto ilustrativo mas, y tal y como se muestra en las Figuras 15 y 16, el medio para formar al menos un microporo comprende varios electrodos pareados. En este aspecto, cada par de electrodos se configuran para suministrar energfa electrica a traves del contacto directo con la membrana biologica de tejido para causar la ablacion electrica de alguna parte de esa membrana lo suficientemente profunda como para formar el microporo. Por ejemplo, las Patentes de eE.UU. Nos 5.885.211, 6.148.232, 6.615.079, y 6.711.435 describen metodos y equipos para aplicar energfa electrica entre dos o mas de varios electrodos, que se aplican a la piel de un sujeto, para causar la ablacion el tejido en un area entre los electrodos respectivos.

En un aspecto ilustrativo, el medio para formar al menos un microporo comprende ademas una unidad de control 90 que se puede acoplar con los varios electrodos, que se fija preferiblemente a un area adecuada de la piel de un sujeto. El medio para formar al menos un microporo puede administrar una sustancia activa a traves de la capa estrato corneo de la piel, normalmente sustancialmente impermeable, haciendo pasar una corriente electrica controlada entre los varios electrodos, que realizan una ablacion en el estrato corneo y generan microcanales a traves de los cuales puede pasar la sustancia.

En un aspecto, cuando el medio para formar al menos un microporo hace circular corriente a traves del estrato corneo, el tejido afectado se calienta de forma resistente, de forma que se realiza la ablacion del tejido mediante la energfa total disipada en el cuando una cantidad suficiente de energfa ha pasado a traves de ella en un corto periodo de tiempo. La ablacion crea los microporos deseados en la forma de microcanales en el tejido. En un aspecto adicional, la aplicacion de una corriente a un area pequena de la piel conduce a la formacion de microcanales que se pueden dimensionar para permitir que incluso moleculas grandes pasen relativamente libremente, sin la necesidad de ionizar o polarizar las moleculas, y sin causar dolor o trauma sustancial al tejido dermico y epidermico que subyace el estrato corneo.

En un aspecto, la unidad de control 90 comprende una unidad interruptora 91, una batena 92 (tal como una batena de boton de litio), y una interfaz de usuario opcional que comprende los botones 93 y un generador de senal sensible 94, que puede comprender una pantalla y/o un timbre. En un aspecto ilustrativo, los botones 93 inician y finalizan la administracion de la sustancia activa.

La Figura 16 muestra una matriz 95 de electrodos 96 que comprende dieciseis electrodos. Por supuesto, se contempla que la matriz puede ser mas pequena, mientras en otros la matriz puede ser mas grande, por ejemplo 50x50 o incluso mas, de forma que permite la administracion de una mayor cantidad de sustancia activa. En el aspecto ilustrado, los electrodos 96 en esta realizacion se organizan preferiblemente en ocho pares 97, tal que la mayona de la carga que parte de un electrodo en un par va al otro electrodo de ese par respectivo y generalmente no va a electrodos en un par de electrodos adyacente. En un aspecto, los pares de electrodos 97 pueden estar empaquetados densamente para maximizar la tasa de transferencia transdermica. Por ejemplo, y sin pretender ser limitante, la densidad puede oscilar desde 4 - 100 conjuntos de electrodos/cm2. En un aspecto mas, cada par de electrodos genera tfpicamente al menos un microcanal antes de pasar un lfmite de transferencia de corriente o carga total, en respuesta al cual la unidad interruptora 91 causa la finalizacion o reduccion de la corriente hacia el par de electrodos.

Preferiblemente, el espaciado entre electrodos en cada par de electrodos es menor que aproximadamente 0,1 mm, aunque, por ejemplo y sin pretender ser limitante, puede oscilar desde entre aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 0,3 mm. Generalmente, la distancia entre los electrodos respectivos de un par de electrodos se establece de forma que se consigue una profundidad de penetracion del campo electrico deseada. En un ejemplo, la profundidad de penetracion del campo electrico es sustancialmente de la misma magnitud que el grosor del estrato corneo, para que la corriente principalmente no entre en el tejido epidermico que subyace al estrato corneo. En este aspecto ilustrativo, mantener el espaciado de electrodos entre aproximadamente 0,01 mm y aproximadamente 0,1 mm, que incluye espaciados adicionales de 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, y 0,09 mm, genera microcanales en el estrato corneo mientras reduce sustancialmente el dano, la sensacion y/o el dolor en la dermis inervada y en el tejido epidermico debajo del estrato corneo.

En cualquier punto en la piel en la proximidad de dos electrodos situados sobre la misma, el campo electrico generado entre los electrodos se puede ver como que tiene fundamentalmente dos componentes: un componente perpendicular a la piel, que generalmente causa flujo de corriente en perpendicular a la piel; y un componente lateral, que generalmente causa flujo de corriente en paralelo a la superficie de la piel. Un campo electrico en la base del estrato corneo que tiene un componente lateral relativamente grande genera flujo de corriente predominantemente en el estrato corneo, con relativamente poco flujo de corriente dentro del tejido epidermico subyacente. Por tanto, en un aspecto, se puede restringir la ablacion de tejido principalmente al estrato corneo. Sin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

embargo, se contempla que el medio para formar al menos un microporo se pueda utilizar para formar microporos, esto es, microcanales en este ejemplo, que se alarguen hasta una profundidad de penetracion deseada por debajo de la capa del estrato corneo.

En un aspecto mas, la matriz de electrodos se desconecta de la unidad interruptora o la fuente de energfa sustancialmente al mismo tiempo que se completa la ablacion del estrato corneo. En un aspecto, la unidad interruptora 91 puede monitorizar el flujo de corriente hacia los electrodos 96 y finaliza selectivamente el flujo hacia uno o mas electrodos sobre una determinacion de que ha sucedido la ablacion del tejido subyacente. En este aspecto ilustrativo, el flujo de corriente hacia todos los electrodos en la matriz finaliza sustancialmente sobre una determinacion por parte de la unidad interruptora 91 de que se ha producido la ablacion del tejido subyacente bajo la matriz de electrodos.

En aun otro aspecto, el sustrato 40 puede definir al menos una depresion hembra 140 que se define sobre la superficie superior de sustrato 44. En este aspecto, la al menos una depresion hembra se configura para cooperar con una serie de elementos presionables 142 montados sobre la superficie 30 del aplicador 20. Los elementos presionables estan en comunicacion con la tarjeta de control del aplicador. En un aspecto ilustrativo, hay tres elementos presionables tales que, en una operacion ilustrativo, si se monta un sustrato que tiene dos depresiones hembra en la interfaz, solamente se presionara uno de los elementos presionables del aplicador. En este ejemplo, la presion de solamente uno de los tres elementos presionables comunicara electricamente a la tarjeta de control el tamano respectivo del area de poracion del sustrato que esta montado en la interfaz. Se apreciara que, en este ejemplo, la presion selectiva de los elementos presionables puede comunicar tamanos variables del area de poracion del sustrato respectivo.

En un aspecto mas, el sistema de administracion 10 comprende ademas un primer revestimiento desprendible 110 que tiene una superficie superior 112 y una superficie inferior opuesta 114. En un aspecto, al menos una parte de la superficie inferior del primer revestimiento desprendible se conecta con una parte de de la superficie superior de sustrato 42. En otro aspecto, el sistema puede comprender una capa adhesiva 116 situada entre la superficie superior de sustrato 40 y la superficie inferior 114 del primer revestimiento desprendible para conectar el sustrato 40 con el primer revestimiento desprendible 110. En un aspecto, la parte del borde del primer revestimiento desprendible esta separada una distancia predeterminada desde el area de poracion del sustrato. Opcionalmente, la parte del borde del primer revestimiento desprendible se situa sustancialmente adyacente a la parte de la cresta formada sobre la superficie superior de sustrato. En este aspecto, si el sustrato define la depresion hembra sobre la superficie superior de sustrato, la capa adhesiva se puede situar adyacente a una parte de la cresta de la depresion hembra y la parte del borde del primer revestimiento desprendible tambien se puede situar adyacente a la parte de la cresta. En un aspecto mas, el parche 100 se puede retirar selectivamente de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa de soporte 102 y un reservorio 104 que lleva montado sobre el mismo una parte de la capa de soporte. El reservorio 104 se configura para contener de forma liberable el al menos un permeante para administracion dentro de la membrana tisular del sujeto a traves de los microporos formados. En un aspecto, el reservorio 104 se monta en una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte 102. Tal y como se muestra en las figuras, en una posicion conectada, una primera parte 107 de la capa de soporte 102 se monta de forma separable de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible en alineacion espaciada con el area de poracion 76 del sustrato 40. Ademas, en la posicion conectada, una segunda parte 108 de la capa de soporte 102 se pliega otra vez en una posicion plegada. Tal y como apreciara un experto en la tecnica, la superficie inferior 106 de la segunda parte 108 de la capa de soporte se encara hacia fuera de la superficie superior de sustrato 42 del sustrato en la posicion plegada.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa adhesiva a la piel 103 dispuesta en al menos una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte del parche tal que el parche se puede montar selectivamente de forma separable en la membrana tisular del sujeto. En otro aspecto, el sistema de administracion 10 puede comprender ademas un segundo revestimiento desprendible 120 que se puede montar de forma desprendible en una parte de la capa adhesiva a la piel 103 que se dispone sobre la segunda parte de la capa de soporte. Opcionalmente, una capa adhesiva de anclaje 105, tal como, por ejemplo, un adhesivo de doble cara y similares, se puede montar en una parte de la capa de soporte de la matriz de filamentos 74. En este aspecto, El segundo revestimiento desprendible se puede montar de forma desprendible en una parte de la capa adhesiva a la piel 103 y de la capa adhesiva de anclaje.

El segundo revestimiento desprendible 130 proporciona una cobertura separable que protege la parte que de otra forma estana expuesta de la capa adhesiva a la piel durante el almacenamiento. En este aspecto, se contempla que la fuerza requerida para retirar el segundo revestimiento desprendible 120 de la capa adhesiva a la piel 103 sena menor que la fuerza requerida para retirar la primera parte 107 de la capa de soporte 102 de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. Por tanto, el segundo revestimiento desprendible 120 se puede retirar del parche 100 para exponer la parte plegada de la capa adhesiva a la piel 103 sin separar el parche 100 de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible 110. En un aspecto, se puede definir una hendidura 122 en una parte de el segundo revestimiento desprendible 120 para que el segundo revestimiento desprendible se pueda sujetar inmediatamente y eliminar sin aplicar fuerza que eche a perder la estructura subyacente, esto es, sin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

separar el parche 100 de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible 110.

En un aspecto mas, la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible puede tener un recubrimiento desprendible dispuesto sobre el. El recubrimiento desprendible puede ser cualquier recubrimiento desprendible convencional que comprende, por ejemplo pero sin pretender ser limitante, silicona, silicona catalizada con platino, fluorosilicona, polfmero basado en perfluorocarbono, y similares.

En la posicion conectada, en otro aspecto, la primera parte 107 de la capa de soporte 102 se situa en alineacion plegada con el area de poracion 76 del sustrato 40. Tal y como se ejemplifica en la figuras, el pliegue se puede espaciar una distancia predeterminada del area de poracion. En un aspecto, el borde del reservorio 104 se puede espaciar sustancialmente adyacente al pliegue. Opcionalmente, el reservorio se puede espaciar una distancia predeterminada del pliegue. En los aspectos ejemplificados, el reservorio se situa en alineacion con el pliegue.

En referencia ahora a las Figuras 4 - 6, una parte de la primera parte 107 de la capa de soporte 102 subyace a la segunda parte 108 de la capa de soporte en la posicion conectada. En un aspecto mas, el sistema 10 puede comprender un miembro de soporte 130 que se situa en partes de la superficie superior 105 de la capa de soporte 102. En un aspecto, el miembro de soporte 130 tiene una superficie del borde 132. Ademas, en aun otro aspecto, el miembro de soporte 130 se puede montar de forma desprendible en partes de la superficie superior 105 de la capa de soporte tales que, en la posicion conectada, el miembro de soporte 130 se situa entre la superficie superior 105 de la segunda parte 108 de la capa de soporte 102 y una parte de la superficie superior 105 de la primera parte 107 de la capa de soporte 102.

En un aspecto ejemplificado, la superficie del borde 132 del miembro de soporte 130 se situa adyacente al pliegue. En otro aspecto, el miembro de soporte puede comprender un miembro sustancialmente plano. En este aspecto, el miembro de soporte puede tambien comprender una parte que se pliega hacia atras sobre sf misma para formar la superficie del borde. Opcionalmente, la parte que se pliega hacia atras sobre si misma se puede asegurar en posicion con un adhesivo.

En aun otro aspecto ilustrativo mas, el miembro de soporte 130 puede definir al menos un agujero 136 que se extiende a traves del miembro de soporte. En este aspecto, el miembro de soporte se puede asegurar selectivamente en relacion con la capa de soporte soldando con calor partes solapantes de la capa de soporte que estan alineadas con el al menos un agujero. En funcionamiento, cuando el parche se pliega sobre la membrana tisular microporada, las “tachuelas” soldadas con calor se rompenan para permitir el alineamiento del reservorio del parche con la parte microporada de la membrana tisular.

En un aspecto ilustrativo mas, el miembro de soporte puede definir un par de pestanas opuestas que se configuran para extenderse mas alla del borde exterior de la capa de soporte. En un aspecto, las pestanas se aseguran a la superficie superior de sustrato mediante el uso de cinta o similar que superpone las pestanas respectivas y se asegura a partes de la superficie superior de sustrato. En un aspecto, la parte de la cinta que se superpone con las pestanas respectivas puede ser no adhesiva tal que las pestanas respectivas no esten conectadas de forma adhesiva con la cinta superpuesta.

En otro aspecto ilustrativo, el miembro de soporte 130 puede comprender ademas una cinta adhesiva 134 que se monta entre una parte de las partes solapantes primera y segunda de la capa de soporte 102. En este ejemplo, la cinta se puede situar entre la superficie superior 105 y la segunda parte 108 de la capa de soporte y una parte de la capa superior 105 de la primera parte 107 de la capa de soporte en la posicion conectada. En funcionamiento, cuando el parche 100 se pliega sobre la parte microporada de la membrana tisular, la cinta adhesiva 134 se configura para desprenderse de la capa de soporte 102.

En referencia a la Figura 20, se ilustra esquematicamente una realizacion alternativa del sistema de administracion. En este aspecto, el sistema de administracion 10 comprende ademas un primer revestimiento desprendible 110 que tiene una superficie superior 112 y una superficie inferior 114 opuesta. En un aspecto, al menos una parte de la superficie inferior del primer revestimiento desprendible esta conectada a una parte del soporte 74. En otro aspecto, el sistema puede comprender una capa adhesiva 116 situada entre la superficie superior del soporte y la superficie inferior 114 del primer revestimiento desprendible para conectar el soporte 74 con el primer revestimiento desprendible 110. En un aspecto, la parte del borde de la primera capa de soporte esta espaciada una distancia predeterminada del area de poracion del sustrato. En un aspecto mas, el parche 100 se puede retirar selectivamente de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa de soporte 102 y un reservorio 104 que lleva montado sobre el mismo una parte de la capa de soporte. El reservorio 104 se configura para contener de forma liberable el al menos un permeante para administracion dentro de la membrana tisular del sujeto a traves de los microporos formados. En un aspecto, se monta el reservorio 104 en una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte 102. Tal y como se muestra en las figuras, en una posicion conectada, una primera parte 107 de la capa de soporte 102 se monta de forma separable de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible en alineacion espaciada con el area de poracion del sustrato 40. Ademas, en la posicion conectada, una segunda parte 108 de la capa de soporte 102 se pliega otra vez en una posicion plegada. Tal y como apreciara un experto en la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

tecnica, la superficie inferior 106 de la segunda parte 108 de la capa de soporte se encara hacia fuera de la superficie superior de sustrato 42 del sustrato en posicion plegada.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa adhesiva a la piel 103 dispuesta en al menos una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte del parche tal que el parche se puede montar selectivamente de forma separable en la membrana tisular del sujeto. En un aspecto mas, el sistema de administracion puede comprender una pelfcula de soporte del parche 140 que se conecta con una parte del soporte 74. En este aspecto, la capa adhesiva 142 se puede fijar con la primera parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche y con una parte del soporte. Ademas, se contempla que al menos una parte de la superficie superior de la capa de soporte 102 del parche se puede montar selectivamente en una segunda parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche 140. En aun otro aspecto, el sistema de administracion 10 puede comprender ademas un segundo revestimiento desprendible 120 que se puede montar de forma desprendible en una parte del lado superior de la pelfcula de soporte del parche. Opcionalmente, una capa adhesiva a la piel 144, tal como, por ejemplo, adhesivo de doble cara y similares, se puede montar entre la parte del lado superior de la pelfcula de soporte del parche, de forma opuesta a la primera parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche, y el segundo revestimiento desprendible. En otro aspecto, una parte del segundo revestimiento desprendible tambien se puede conectar de forma separable con la segunda parte 108 de la capa de soporte del parche 100 en la posicion conectada. En este aspecto, se puede interponer una capa adhesiva 145 entre la parte plegada de la pelfcula de soporte del parche.

En este aspecto, se contempla que la fuerza requerida para retirar el segundo revestimiento desprendible 120 de la capa adhesiva a la piel 144 sena menor que la fuerza requerida para retirar la pelfcula de soporte del parche de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. Por tanto, en este aspecto, se puede retirar el segundo revestimiento desprendible 120 del parche 100 para exponer la parte plegada de la capa adhesiva a la piel 103 sin separar el parche 100 de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible 110.

En un aspecto mas, la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible 112 puede tener un recubrimiento desprendible dispuesto sobre sf misma. El recubrimiento desprendible puede ser cualquier recubrimiento desprendible convencional que comprende, por ejemplo y sin pretender ser limitante, silicona, silicona catalizada con platino, fluorosilicona, polfmero basado en perfluorocarbono, y similares.

En la posicion conectada, en otro aspecto, la primera parte 107 de la capa de soporte 102 se situa en alineacion plegada con el area de separacion 76 del sustrato 40. Tal y como se ejemplifica en las figuras, el pliegue se puede espaciar una distancia predeterminada del area de poracion. En un aspecto, un borde del reservorio 104 se puede espaciar sustancialmente adyacente al pliegue. Opcionalmente, el reservorio se puede espaciar una distancia predeterminada del pliegue. En los aspectos ejemplificados, el reservorio se situa en alineacion con el pliegue.

En referencia a la Figura 21, se ilustra parcialmente esquematicamente una realizacion alternativa del sistema de administracion. En este aspecto, el sistema de administracion 10 comprende ademas un primer revestimiento desprendible 110 que tiene una superficie superior 112 y una superficie inferior 114 opuesta. En un aspecto, al menos una parte de la superficie inferior del primer revestimiento desprendible se conecta con una parte del soporte 74. En otro aspecto, el sistema puede comprender una capa adhesiva 116 situada entre la superficie superior del soporte y la superficie inferior 114 del primer revestimiento desprendible para conectar el soporte 74 con el primer revestimiento desprendible 110. En un aspecto, la parte del borde del primer revestimiento desprendible se espacia una distancia predeterminada del area de poracion del sustrato. En un aspecto mas, el parche 100 se puede retirar de forma selectiva de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa de soporte 102 y un reservorio 100 que lleva montado sobre el mismo una parte de la capa de soporte. El reservorio 104 se configura para contener de forma liberable el al menos un permeante para administracion dentro de la membrana tisular del sujeto a traves de los microporos formados. En un aspecto, el reservorio 104 se monta en una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte 102 del parche 100. Tal y como se muestra en las figuras, en una posicion conectada, una parte de la capa de soporte 102 se monta de forma separable sobre la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible en alineacion espaciada con el area de poracion del sustrato 40.

En un aspecto mas, el parche 100 puede comprender una capa adhesiva a la piel 103 dispuesta en al menos una parte de la superficie inferior 106 de la capa de soporte 102 del parche de forma que el parche se puede montar de forma desprendible en la membrana tisular del sujeto. En un aspecto mas, el sistema de administracion puede comprender ademas una pelfcula de soporte del parche 140 que se conecta con una parte de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. En este aspecto, una capa adhesiva 142 se puede fijar a una primera parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche y una parte de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. En este aspecto, se puede fijar una capa adhesiva 142 a la primera parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche y a una parte de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. Ademas, se contempla que se puede montar un miembro de desbloqueo 146 entre una parte del lado inferior de la capa adhesiva y la superficie superior del primer revestimiento desprendible 110 tal que sea mas facil separar selectivamente la capa adhesiva 142 del primer revestimiento desprendible 110. Ademas, se contempla que al menos una parte de la superficie superior de la capa de soporte 102 del parche se puede montar selectivamente en una segunda parte del lado inferior de la pelfcula de soporte del parche 140. En aun otro aspecto, el sistema de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

administracion 10 puede comprender ademas un segundo revestimiento desprendible 120 que se puede montar de forma desprendible en una parte del lado superior de la pelfcula de soporte del parche. Opcionalmente, una capa adhesiva a la piel 144, tal como, por ejemplo, adhesivo de doble cara y similares, se puede montar entre la parte del

lado superior de la pelfcula de soporte del parche, opuesta a la primera parte del lado inferior de la pelfcula de

soporte del parche, y el segundo revestimiento desprendible.

En esta realizacion ilustrativa, se contempla que la fuerza requerida para retirar el segundo revestimiento

desprendible 120 de la capa adhesiva a la piel 144 es menor que la fuerza requerida para retirar la pelfcula de

soporte del parche de la superficie superior del primer revestimiento desprendible. Por tanto, el segundo revestimiento desprendible 120 se puede retirar del parche 100 para exponer la capa adhesiva a la piel sin separar el parche 100 de la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible 110.

En un aspecto mas, la superficie superior 112 del primer revestimiento desprendible puede tener un recubrimiento desprendible dispuesto sobre la misma. El recubrimiento desprendible puede ser cualquier recubrimiento desprendible tradicional que comprende, por ejemplo y sin pretender ser limitante, silicona, silicona catalizada con platino, fluorosilicona, polfmero basado en perfluorocarbono, y similares.

En la posicion conectada, en otro aspecto, la capa de soporte 102 se situa en alineacion plegada con el area de poracion 76 del sustrato 40. Tal y como se ejemplifica en las figuras, el pliegue se puede espaciar una distancia predeterminada del area de poracion. En un aspecto, el borde del reservorio 104 se puede espaciar sustancialmente adyacente al pliegue. Opcionalmente, el reservorio se puede espaciar una distancia del pliegue. En los aspectos ejemplificados, el reservorio se situa en alineacion con el pliegue.

En un aspecto ejemplificado del sistema de administracion transdermico, el reservorio 104 comprende un area designada o camara dentro el parche 100 que esta configurada para contener un permeante para administracion a traves de las aberturas artificiales o microporos formados en la membrana tisular o biologica dentro del sujeto. En un aspecto, se contempla que el reservorio pueda contener tambien compuestos excipientes que potencian el efecto del permeante bioactivo. Adicionalmente, en varios aspectos ejemplificados y sin pretender ser limitante, el reservorio puede comprender un espacio de volumen abierto, un gel, un espacio plano que se ha cubierto o tratado con un compuesto seleccionado para su liberacion o reaccion subsecuente, o una estructura solida permeable tal como un polfmero poroso.

En una realizacion alternativa, el reservorio 104 puede comprender al menos un permeante hidrofflico no disuelto dispuesto en el mismo. Cuando se situa el reservorio en alineacion con los microporos a traves del funcionamiento del sistema de administracion transdermica, el permeante hidrofflico puede ponerse en contacto con el fluido subcutaneo cuando la superficie inferior del reservorio esta en comunicacion fluida con el al menos un microporo o ruta formada a traves de la capa de la piel de un sujeto. Una vez se ha puesto en contacto una cantidad efectiva de lfquido subcutaneo con el reservorio de administracion, el fluido proporciona subsecuentemente una ruta de difusion para administrar transdermicamente al menos una parte del permeante contenido en el reservorio a traves de la piel y dentro del sujeto.

El reservorio 104 de este aspecto puede comprender una matriz no biodegradable que, tal y como se ha mencionado anteriormente, comprende ademas al menos un permeante no hidrofflico situado dentro del mismo. El componente de la matriz del reservorio de administracion de permeante comprende un material no biodegradable o por la combinacion de materiales no biodegradables que son biocompatibles para la aplicacion topica en la capa externa de la piel de un sujeto durante periodos de aplicacion de permeante extendidos. Los materiales no biodegradables pueden, en un aspecto, representar aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 80% en peso del reservorio, que incluye cantidades adicionales como 25% en peso, 30% en peso, 35% en peso, 40% en peso, 45% en peso, 50% en peso, 55% en peso, 60% en peso, 65% en peso, 70% en peso, y 75% en peso del reservorio, y que incluye cualquier intervalo de porcentajes de peso derivado de estos valores.

En un aspecto, la matriz no biodegradable puede comprender un material polimerico no biodegradable o una combinacion de materiales polimericos. En un aspecto, el material polimerico no biodegradable es insoluble en agua o hidrofobico. Por ejemplo y sin limitacion, en un aspecto, la matriz no biodegradable puede comprender un copolfmero de etilvinilacetato (EVA); polietileno, acrilato de polietilo, y copolfmeros de etileno y acrilato de etilo, y cualquier combinacion de los mismos. En un aspecto, la matriz esta comprendida por un copolfmero de etilvinilacetato que tiene un porcentaje relativo de acetato de vinilo en el intervalo desde 0% hasta aproximadamente 60%, que incluye porcentajes de acetato de vinilo adicionales de aproximadamente 0%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, y 60% y cualquier rango de porcentajes derivado de estos valores. En aun otro aspecto, el copolfmero de etilvinilacetato comprende aproximadamente un 28% de acetato de vinilo.

El permeante hidrofflico puede comprender cualquier material qmmico o biologico, compuesto, o composicion adecuada para administracion mediante los metodos convencionales conocidos anteriormente en la tecnica y/o mediante los metodos ensenados en la presente divulgacion. Para este fin, el permeante puede comprender uno cualquiera o mas componentes que se deseanan administrar transdermicamente. Por ejemplo, el permeante hidrofflico se puede seleccionar de un agente bioactivo, un relleno, un agente anticuracion, un agente osmotico, y uno cualquiera de otros aditivos conocidos convencionalmente adecuados para proporcionar o potenciar una

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

administracion transdermica deseada de un permeante. En un aspecto, el permeante hidrofflico puede representar un 20% en peso a aproximadamente 80% en peso del reservorio, que incluye cantidades adicionales de 25% en peso, 30% en peso, 35% en peso, 40% en peso, 45% en peso, 50% en peso, 55% en peso, 60% en peso, 65% en peso, 70% en peso, y 75% en peso del reservorio, y que incluye cualquier intervalo de porcentajes de peso derivado de estos valores.

En todavfa otro aspecto, el agente bioactivo se puede presentar dentro del reservorio 104 como una sal anhidro hidrofflica sin disolver. Para este fin, tal y como se utiliza en la presente memoria, “sal hidrofflica” y terminos similares incluyen, sin limitacion, una forma ionica de un agente bioactivo, farmaco, o agente farmaceutico, tal como sodio, potasio, amonio, trimetamina, u otra sal cationica de los mismos, sulfato u otras sales anionicas de los mismos, sales de adicion de acido de farmacos basicos, y sales de adicion de base de farmacos acidos. Ejemplos ilustrativos de tales sales incluyen diclofenaco sodico, cromoglicato sodico, aciclovir sodico, ampicilina sodica, warfarina sodica, cetorolaco de trometamina, clorhidrato de amilorida, clorhidrato de efedrina, clorhidrato de loxapina, clorhidrato de tiotixeno, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de naltrexona, clorhidrato de naloxona, clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de buspirona, clorhidrato de buproprion, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de tolazolina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de clonidina, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de metoprolol, tartato de metoprolol, bitartato de epinefrina, fumarato de cetotifeno, sulfato de atropina, citrato de fentanilo, sulfato de apomorfina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de pindolol, clorhidrato de lidocama, clorhidrato de tetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de tetracama, clorhidrato de dibucama, sulfato de terbutalina, bromhidrato de escopolarnina, maleato de bromofeniramina y clorhidrato de hidromorfona.

Ademas de uno o mas agentes bioactivos, el al menos un permeante puede tambien comprender un relleno biocompatible, que puede comprender uno cualquiera o mas de un excipiente, agente higroscopico, agente osmotico, potenciador de la permeacion, agente anticuracion, agente anticoagulante, agentes antiinflamatorios, antimicrobianos, agente inhibidor de la reepitelizacion, agente inhibidor de la produccion de acido nitroso, agentes inhibidores de la melanogenesis, agente dosificante, y similares. En un aspecto, el relleno biocompatible puede representar aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 80% en peso del reservorio, que incluye cantidades adicionales como 25% en peso, 30% en peso, 35% en peso, 40% en peso, 45% en peso, 50% en peso, 55% en peso, 60% en peso, 65% en peso, 70% en peso, y 75% en peso del reservorio, y que incluyen cualquier intervalo de porcentajes de peso derivado de estos valores.

Ademas, tal y como se utiliza en la presente memoria, un agente anticuracion puede incluir, por ejemplo, anticoagulantes, agentes antiinflamatorios, agentes que inhiben la migracion celular, agentes inhibidores de la reepitelizacion, y agentes osmoticos. Los anticoagulantes que son adecuados pueden comprender, por ejemplo, heparina que tiene un peso molecular de 3.000 a 12.000 daltons, polisulfato de pentosano, acido cftrico, sales de citrato, EDTA, y dextranos que tienen un peso molecular de 2.000 a 10.000 daltons. Los agentes antiinflamatorios que son adecuados pueden comprender, por ejemplo, hidrocortisona fosfato sodico, betametasona fosfato sodico, y triamcinolona fosfato sodico. Los agentes que inhiben la migracion celular que son adecuados pueden comprender, por ejemplo, laminina y/o sus peptidos relacionados.

En un ejemplo del reservorio 104, el al menos un permeante hidrofflico esta ffpicamente dispuesto o de otro modo cargado dentro de la matriz no biodegradable. Para este fin, en un aspecto ilustrativo, el reservorio de administracion se puede configurar de forma que tenga una superficie inferior que define varios conductos en la misma. De acuerdo con este aspecto, el permeante hidrofflico no disuelto se puede disponer en al menos una parte de los varios conductos de la matriz. Como tal, el reservorio de administracion 104 ejemplificado se adapta para usar fluido subcutaneo exudado de la piel para disolver o suspender al menos una parte del permeante dispuesto dentro de la matriz para permitir la difusion o transporte del permeante dentro de las capas mas profundas de la piel.

La dispersion y movimiento del permeante no disuelto desde el reservorio hacia dentro de los tejidos de la piel lo pueden realizar varios mecanismos de transporte. En general, pero no exclusivamente, un permeante dispuesto dentro de la matriz se vuelve accesible al organismo tras la liberacion dejando la forma microparticulada y ffpicamente entrando en disolucion o suspension. Una vez en disolucion o suspension, la difusion puede proporcionar el mecanismo de transporte para el permeante microparticulado a traves de las capas exteriores tratadas y dentro o a traves de las capas viables de la piel y dentro del sujeto. Conforme el proceso continua a lo largo del tiempo, los vacfos formados por el permeante que sale del reservorio y se mueve hacia dentro de la piel forman canales que penetran dentro del cuerpo del reservorio proporcionando de este modo acceso adicional a mas permeante que el que estaba presente inicialmente sobre la superficie del reservorio. Por lo tanto, poniendo el reservorio 104 en comunicacion con al menos una ruta formada a traves de la capa de la piel del sujeto, el fluido subcutaneo puede proporcionar una cantidad o nivel efectivo de hidratacion al reservorio para disolver o suspender el permeante. Como tal, se puede proporcionar una concentracion relativamente alta de permeante en disolucion o suspension que esta tambien en comunicacion con las capas de tejido viables de la piel.

En referencia ahora a las Figuras 17-19, se muestra un aspecto ejemplificado del sistema de administracion transdermico conectado a la piel del sujeto antes del evento de poracion. Aqrn, se ha retirado el segundo revestimiento desprendible para exponer una parte de la capa adhesiva a la piel del parche, que se muestra en contacto adhesivo con la membrana tisular del sujeto. El aplicador se actua subsecuentemente para que ocurra la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

poracion del area de la membrana tisular que subyace el area de poracion del sustrato. En un aspecto ejemplificado, la actuacion del aplicador causa un estimulo electrico que se administrara al medio para formar al menos un microporo a causa de la ablacion de la membrana tisular subyacente. Por ejemplo, el estfmulo electrico se puede administrar a los filamentos de la matriz de filamentos para causar el calentamiento resistivo de los mismos y la ablacion termica de la membrana tisular subyacente. En un aspecto mas, si se utiliza, la actuacion del aplicador puede iniciar la fuente de vado de forma que se administra un vado al area de poracion a traves del conducto y los canales asociados. Se podna apreciar que el vado proporcionado actuana para atraer la membrana tisular a un contacto mtimo con el medio para formar el al menos un microporo montado sobre el area de poracion, como, por ejemplo, la parte expuesta de la matriz de filamentos y servina adicionalmente para ayudar a asegurar el aplicador a la membrana tisular durante el curso del evento de microporacion.

Despues de la formacion de los microporos, y tal y como se muestra en la Figura 18, el parche transdermico se separa de una parte del sistema porador transdermico. En funcionamiento, mientras se retira el aplicador, el sustrato permanece montado a la interfaz del aplicador y el parche se separa del primer revestimiento desprendible. En esta configuracion, el parche se asegura a la membrana tisular por esa parte de la capa de soporte que se ha asegurado previamente a la membrana tisular despues de retirarse el segundo revestimiento desprendible. Las partes ahora expuestas de la capa de soporte y del reservorio se encaran hacia fuera de la membrana tisular subyacente y se situan de forma que el reservorio esta alineado sobre el pliegue con el area de microporacion de la membrana tisular. En referencia ahora a la Figura 19, el parche se pliega respecto al pliegue tal que el parche transdermico se situa en alineacion con el area microporada de la piel del sujeto. Tras presionar el parche en su sitio, todos los otros componentes del sistema que pueden quedar se retiran para dejar solamente el parche con el reservorio. Tal y como se apreciara, el permeante se difunde entonces desde el reservorio a traves de los microporos en el area de poracion del tejido hacia dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo. Este periodo de tiempo puede ser minutos o dfas, como sea apropiado para el permeante espedfico y la indicacion de uso para el permeante.

En referencia ahora a las Figuras 22 - 24, se muestra un aspecto ejemplificado del sistema de administracion transdermico de permeante conectado a la piel del sujeto. Aqrn, tras la formacion de los microporos, y tal y como se muestra en la Figura 22, el parche transdermico se separa de una parte del sistema de poracion transdermico. En funcionamiento, mientras se retira el aplicador, el sustrato permanece montado en la interfaz del aplicador y el parche se separa del primer revestimiento desprendible. En esta configuracion, la capa adhesiva a la piel se asegura a la membrana tisular y el parche se situa en alineacion con los microporos formados a traves de la pelfcula de soporte del parche. Por tanto, las partes ahora expuestas de la capa de soporte y del reservorio del parche estan encaradas en direccion opuesta a la membrana tisular subyacente y se situan tal que el reservorio esta alineado sobre el pliegue con el area microporada de la membrana tisular. En referencia ahora a la Figura 23, la pelfcula de soporte del parche esta plegada de forma que el parche esta plegado respecto a un pliegue tal que el parche transdermico se situa en alineacion con el area microporada de la piel del sujeto. Tras presionar el parche en su sitio, y tal y como se muestra en la Figura 24, la pelfcula de soporte del parche y todos los otros componentes del sistema que pueden quedar se retiran para dejar solamente el parche con el reservorio en contacto con la membrana tisular. Tal y como se apreciara, el permeante se difunde entonces desde el reservorio a traves de los microporos en el area porada del tejido hacia dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo. Tal y como se ha mencionado anteriormente, este periodo de tiempo puede ser minutos o dfas, como sea apropiado para el permeante espedfico e indicacion de uso del permeante.

Por supuesto tambien se contempla que las formas del parche que se ejemplifican en las figuras son meramente formas representativas y no pretenden ser limitantes. El concepto global del sistema es proporcionar un mecanismo de alineamiento que facilita la aplicacion del medio para formar al menos un microporo y entonces la etapa subsecuente de aplicar un parche de reservorio de permeante sobre el area en la que se han formado los microporos. Tal y como se ha mencionado anteriormente, el medio para formar al menos un microporo puede comprender, sin limitacion, medios de ablacion termicos, mecanicos, opticos, qmmicos, electricos o acusticos.

En un aspecto mas, la materia sujeto de la presente invencion tambien incluye un metodo para usar tal equipo para administrar un permeante a un paciento que lo necesita. El diseno del presente sistema de administracion transdermico asegura una alineacion adecuada del reservorio del parche sobre la membrana tisular porada tras la aplicacion y actuacion de una matriz de filamentos. Desde una perspectiva del usuario, despues de que el sustrato se monta en el aplicador y se retira el segundo revestimiento desprendible, las que de hecho son etapas multiples se convierten en una sola etapa de aplicar el aplicador, actuar el aplicador para formar los microporos en el tejido subyacente, retirar el aplicador (que incluye retirar el sustrato y la primera capa de separacion para exponer la capa de soporte del parche), plegar entonces el parche en el sitio para situar el reservorio el parche en alineacion con el area porada de la membrana tisular, estando el conjunto de operaciones tan mtimamente ligadas que rapidamente se convierten en un solo proceso en la imaginacion.

Se contempla que el sustrato y parche, situados en la posicion conectada con el segundo revestimiento desprendible fijada sobre ellos se puede empaquetar individualmente en un paquete de una sola capa. Ademas, se contempla que este ensamblaje se puede formar y esterilizar si es necesario, rellenar entonces con el permeante seleccionado (asepticamente si es necesario) antes de sellarse dentro de un paquete hermetico.

En un aspecto, y tal y como se ha descrito anteriormente, la interfaz del aplicador se configura para permitir al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

aplicador 20 administrar selectivamente suficiente ene^a electrica para crear microporos en las capas externas de la piel del paciente. Tal y como se describe en la presente memoria, y por ejemplo y sin limitacion, los microporos formados se pueden crear con el proposito de permitir la administracion transdermica de farmacos o vacunas desde un parche que se puede situar selectivamente sobre los microporos.

En un aspecto, el aplicador 20 y la interfaz 30 se configuran para dar soporte a multiples tamanos de matriz de filamentos. Por ejemplo y sin limitacion, el aplicador puede dar soporte a 1, 2, 3, 4, o mas tamanos de matriz de filamentos, tales como, por ejemplo, tamanos de matriz de 1, 2, 4, y 8 cm2. En un aspecto mas, el aplicador 20 se puede configurar para detectar el tamano de la matriz de filamentos del sustrato fijado y se puede configurar automaticamente a sf mismo para el tamano detectado de la matriz de filamentos. El siguiente ejemplo se describe respecto a una realizacion de matriz de filamentos del medio para formar al menos un microporo, pero un experto en la tecnica apreciara que se contempla que las modalidades descritas se pueden utilizar para la modalidad seleccionada.

En un aspecto mas, el aplicador 20 se puede configurar para encenderse o activarse tras la insercion del sustrato en la interfaz del aplicador. En otro aspecto, el aplicador 20 se puede configurar para iniciar la aplicacion de presion de vado cuando el sustrato se monta en la interfaz del aplicador. En este aspecto, la aplicacion de presion de vado se puede iniciar automaticamente cuando el aplicador determina que esta configurado adecuadamente. En otro aspecto, se contempla que el aplicador puede tener un boton de encendido para iniciar el encendido del aplicador. Sin embargo, opcionalmente, se contempla que el encendido del aplicador se puede iniciar mediante la insercion del sustrato 40, que “despierta” el aplicador, que puede entonces pasar unas autoevaluaciones, tales como, por ejemplo y sin limitacion, pruebas de voltaje de las batenas. En un aspecto, si el aplicador 20 para las autoevaluaciones, se ilumina una luz de encendido y el aplicador se prepara internamente para una secuencia de activacion. En un aspecto, la secuencia de activacion cargara condensadores de alto voltaje, por ejemplo hasta aproximadamente ~ 230 voltios. Este voltaje se fija mediante hardware y, por ejemplo y sin limitacion, puede subir hasta 330 voltios.

En funcionamiento, el usuario monta el sustrato en posicion en la aplicacion, que activa los contactos electricos cuando, por ejemplo, el sustrato se encaja en su posicion montada final. En un aspecto, el aplicador 20 puede continuar cargando los condensadores de alto voltaje durante este tiempo. En un aspecto mas, cuando los condensadores estan totalmente cargados, se ilumina una luz de preparado. En otro aspecto, tras la iluminacion de la luz de preparado, el aplicador puede iniciar la secuencia de impulso de vado. En un aspecto mas, el aplicador puede comprender ademas un indicador de batena baja y un indicador de error.

En un aspecto, el usuario retira la capa de separacion que protege el adhesivo que rodea la matriz de filamentos y situa el aplicador en un sitio apropiado de la piel y la bomba de vado sigue impulsando hasta que se alcanza un vado nominal, tal como, por ejemplo y sin pretender ser limitante, aproximadamente un vado de 254 mm (10 pulgadas) de Hg. Un esquema ilustrativo del circuito de vado se muestra en la Figura 29. Una vez se ha establecido un sello de vado adecuado, el aplicador se puede configurar para enviar al menos un pulso de corriente a la matriz de filamentos. Tal y como se ha mencionado anteriormente, los filamentos proporcionan un pulso termico de energfa a la piel, que crea microporos en la piel. Tal y como se ilustra ejemplarmente en la presente memoria, el usuario retira entonces el aplicador y el sustrato y pliega el parche registrado sobre la parte microporada de la piel.

En una realizacion ilustrativo, tal y como se muestra en la Figura 25, la electronica del aplicador se pueden dividir ejemplarmente en dos bloques funcionales - un controlador o circuito de control de microprocesador y los circuitos de administracion de energfa del aplicador. En un aspecto, la matriz de filamentos puede requerir, por ejemplo y sin limitacion, aproximadamente 120 amperios durante unos pocos milisegundos. Sin embargo, se contempla que se puedan seleccionar opcionalmente otros niveles de corriente. Por ejemplo, tal y como apreciara un experto en la tecnica, dependiendo del tamano de la matriz de filamentos y las caractensticas de uso, el punto de operacion de administracion de energfa puede utilizar modulacion del ancho de pulso para regular la energfa efectiva administrada a la matriz de filamento. En un aspecto, la administracion del pico de corriente puede influenciar el tiempo de calentamiento de la matriz de filamento cuando se aplica a la piel. Consecuentemente, se puede utilizar un conjunto de tiempos de pulso en conjuncion con la administracion de corriente controlada. En un aspecto mas, se puede anadir un “modo” de contacto adicional para asegurar que el aplicador reconoce el tamano de la matriz de filamentos asignada y rechaza combinaciones de contactos que resultan en contactos electricos abiertos.

En una realizacion y en referencia ahora al esquema de circuito ilustrado en la Figura 25, se puede utilizar un convertidor Buck en un modo de corriente constante. Los condensadores de amortiguacion almacenan la energfa de la fuente de corriente y alimentan una funcion de transformacion de medio puente. En este aspecto, la secundaria del transformador se configura para proporcionar energfa al circuito de la matriz de filamentos. Un experto en la tecnica apreciara que los bloques de control ejemplificados son circuitos integrados disponibles comercialmente y todo el circuito esta habilitado bajo control del microprocesador. El circuito ejemplificado da soporte a muchos circuitos de matriz de filamentos posibles incluyendo, por ejemplo, bancos con interruptores.

En referencia ahora a la Figura 26, se ilustra un esquema de un circuito de alimentacion ejemplar. Tal y como se ha mencionado anteriormente, se puede almacenar la energfa primero como alto voltaje en al menos un condensador flash. Una vez el condensador o condensadores han alcanzado su voltaje deseado, puede comenzar la secuencia de poracion de alta corriente. En un aspecto, la fuente de corriente constante saca una corriente estable de los

10

15

20

25

30

35

40

45

condensadores de alto voltaje y almacena temporalmente esta energfa en al menos un condensador de amortiguacion secuencial. En otro aspecto, un convertidor de medio puente en modo interruptor puede entonces realizar una funcion de igualado de impedancia - transformando alto voltaje y ene^a de corriente intermedia en corriente muy alta y bajo voltaje adecuado para manejar la matriz de filamentos. En un ejemplo y sin pretender ser limitante, las corrientes secundarias pueden ser de aproximadamente 120 amperios a entre aproximadamente 5 - 10 voltios.

En un aspecto mas, y tal y como apreciara un experto en la tecnica, se requieren metodos de fuente de energfa, regulacion y distribucion. En el aplicador 20, se contempla que toda la energfa interna requerida se puede obtener de dos batenas de litio de 3 voltios, que se pueden reemplazar facilmente mediante el uso.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, el aplicador 20 se puede configurar para que la “insercion” del sustrato dentro de la interfaz del aplicador “despierta” el microprocesador del aplicador. Subsecuentemente, el aplicador puede hacer conexion con el regulador de 3,3 voltios. En este aspecto, el microprocesador se desconecta de este circuito de control cuando el aplicador ha servido su proposito previsto o, alternativamente, si una desconexion por tiempo generada por el software indica que el aplicador esta inactivo. Opcionalmente, ciertas condiciones de error, tales como, por ejemplo y sin limitacion, una batena agotada y/o errores de checksum de software tambien pueden resultar en errores que causan el apagado de la unidad.

En la Figura 28 se muestra un esquema ilustrativo del diagrama de bloques del microprocesador. El microprocesador da soporte ejemplarmente a varias funciones tales como, sin limitacion: control de energfa interno, interfaz de usuario (botones, luces, y alarma), control de la energfa del aplicador, vacfo, interfaz de desarrollo, interfaz de fabricacion y diagnosticos. El software de manejo del aplicador se configura para dar soporte a varias interfaces de sistema y define la interaccion entre el aplicador (que incluye hardware y software) y una funcion externa. En un aspecto mas, el aplicador se puede configurar para supervisar la energfa de aplicacion (a traves de un circuito de retroalimentacion) y ajustara en tiempo real la energfa de aplicacion, esto es, la modulacion del pulso aplicado. Este aspecto se ajusta para variaciones en la impedancia electrica de la matriz de filamentos.

Las interfaces de sistema identificadas pueden comprender, sin limitacion: ensayo funcional, interfaz de programacion e interfaz de usuario. En un aspecto, el ensayo funcional se ejecuta si la interfaz de serie se fija, se habilita y se inicia. La prueba comienza tras el diagnostico de encendido cuando el usuario del ensayo solicita la iniciacion. En un ejemplo, el ensayo funcional puede utilizar la alarma para indicar el resultado del ensayo funcional donde la frecuencia del tono indica un 1 (tono de alta frecuencia) o 0 (tono de baja frecuencia) y la dependencia de la posicion en formato binario identifica resultados superado/fallido de los ensayos de modulos espedficos. Los codigos de resultados tambien se muestran a traves de la interfaz de serie. Los detalles de ensayos espedficos de modulos y la dependencia del valor del lugar se describen mas adelante. Para cualquier modulo del ensayo funcional que indica un fallo, la unidad generara un tono de FT fallido mientras los codigos de ensayo parpadean. Si se superan todos los modulos de ensayo, los LEDs controlados por el procesador parpadearan algunas veces mientras la unidad genera una secuencia de tonos de FT superado (4 tonos de alta frecuencia). Los modulos de ensayo funcionales pueden incluir:

1. Ensayo del temporizador - comprueba la funcion temporizadora verificando que el temporizador incrementa.

2. Ensayo de memoria - verifica la funcion de memoria escribiendo y leyendo de ubicaciones seleccionadas en la memoria.

3. Ensayo de carga - verifica la funcion de carga del sistema cargando el sistema a 100 V durante 1 segundo.

4. Ensayo del sistema de vado - verifica que se puede alcanzar el lfmite de vado para iniciar la activacion.

5. Ensayo ADC - verifica la funcion del circuito ADC y la fuente de 3,3 V leyendo AVREF. El resultado debe

estar en el 5% de 2,5 voltios.

6. Ensayo PWM - verifica la funcion de PWM comprobando la terminacion del tono programado.

7. Ensayo de batena - verifica el circuito de comprobacion de batenas confirmando que el voltaje AVREF esta

entre 2,25 y 3,35 voltios y el voltaje de la batena esta entre 5,8 - 7,0 voltios.

8. Ensayo del temporizador guardian - verifica el temporizador guardian asignando un codigo de error al modo de ensayo funcional y permitiendo la desconexion por tiempo.

9. Ensayo de parametros - verifica que los valores de parametros son iguales en una segunda localizacion.

10. Ensayo checksum - verifica la integridad del programa comparando el checksum de 16 bits generado con el valor almacenado.

11. El ensayo CLK genera un pulso de 1 milisegundo en CLK1 seguido de un pulso de 1 milisegundo en CLK2. La verificacion del ensayo se realizara antes del ensamblaje final.

5

10

15

20

25

12. Ensayo del loopback de las senales de control y de estado - verifica el funcionamiento de las senales del control principal al secundario y de estado si esta en modo de ensayo de loopback.

El controlador puede utilizar ejemplarmente una interfaz de 2 cables para programar la memoria flash interna. En un aspecto, la interfaz se vuelve activa cuando el microprocesador percibe la interfaz de programacion. Un experto en la tecnica apreciara que cuando la interfaz de programacion esta activa, el procesador esta bajo el control de la interfaz de programacion.

En un ejemplo, la interfaz de usuario del aplicador puede comprender varios LEDs controlados por el procesador, un LED controlado por hardware, un altavoz multitono, y un boton de Encendido/Activar. Los LEDs controlados por el procesador se pueden configurar para indicar el estado de la batena, el estado de error, y/o preparacion de la activacion. En un aspecto, puede haber un LED controlado por el procesador de sobras. En este aspecto, el LED controlado por el hardware se puede configurar para indicar el estado de activacion del sistema. La alarma se puede utilizar para indicar errores, eventos buenos, eventos malos y/o eventos de informacion.

En un aspecto mas, las funciones del aplicador se pueden implementar ejemplarmente a traves del software de control que se puede dividir en tareas para facilitar una aproximacion modular. Por ejemplo, las tareas se pueden dividir en las siguientes:

. Principal - punto de entrada del software y secuencia de tarea del nivel superior.

. Inicializacion - inicializacion del aparato y diagnostico de encendido.

. Monitorizacion - preparar el aparato para la activacion.

. Activacion - comprueba las condiciones validas de activacion y controla la administracion de energfa al

porador.

. Apagado - actualiza el estado de error y apaga el aparato.

El software del Aplicador puede contener unidades modulares adicionales para las funciones de interfaz, hardware e internas tales como, por ejemplo y sin limitacion: Interfaz de Usuario (UI); Ensayo Funcional; Operador de Errores; Conversion Analogica a Digital (ADC); Temporizadores; Puerto I/O; y/o Contador Programable (PCA).

La Figura 30 ilustra esquematicamente un diagrama de flujo de comportamiento de alto nivel ilustrativo del software del aplicador.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Un sistema de administracion transdermico de permeante para administracion de al menos un permeante dentro de una membrana tisular de un sujeto, que comprende:

   un sustrato desechable (40) que tiene una superficie superior de sustrato (42), y que define un area de poracion, comprendiendo el sustrato desechable (40) que comprende una matriz de filamentos (70) que tiene una pluralidad de filamentos (72) que estan dispuestos en el area de poracion, en donde cada filamento (72) esta configurado para formar un microporo en la membrana tisular;

   un primer revestimiento desprendible (110) que tiene una superficie superior (112) y una superficie inferior opuesta (114), en donde al menos una parte de la superficie inferior (114) del primer revestimiento desprendible (110) esta conectada con la superficie superior de sustrato (42); y

   un parche (100) que se puede retirar selectivamente de la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110) que comprende:

   una capa de soporte (102) que tiene una superficie superior (105) y una superficie inferior opuesta (106); y

   un reservorio (104) que lleva montado sobre el mismo una parte de la superficie inferior (106) de la capa de soporte (102) y que esta configurado para contener de forma liberable al menos un permeante;

   en donde, en una posicion conectada, una primera parte (107) de la capa de soporte (102) esta montada de forma separable sobre la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110) en alineacion espaciada con el area de poracion del sustrato (40), y en donde, en la posicion conectada, una segunda parte (108) de la capa de soporte (102) esta plegada en una posicion de plegado, en la que la superficie inferior (106) de la segunda parte (108) de la capa de soporte (102) esta encarada en direccion opuesta a la superficie superior de sustrato (42) del sustrato (40), en donde la matriz de filamentos (70) esta montada a una porcion de la superficie superior de sustrato (42), y en donde el sustrato (40) ademas comprende un soporte (74) que esta configurado para montarse sobre y superponerse a una superficie superior (71) de la matriz de filamentos (70) de forma tal que una parte de la matriz de filamentos (70) en el area de poracion esta expuesta, y

   en donde la matriz de filamentos (70) es un material de lamina de metal de doble capa que comprende una capa de cobre y una capa subyacente de acero inoxidable, en donde el material de lamina de metal de doble capa esta entre aproximadamente 10 pm - 300 pm en una dimension de espesor y en donde la capa de acero inoxidable comprende entre aproximadamente 5 a aproximadamente 25 por ciento del espesor del material de lamina de metal de doble capa.
2. 2. El sistema de la reivindicacion 1, en donde el sustrato (40) ademas comprende una capa adhesiva (76) dispuesta entre el soporte (74) y la matriz de filamentos (70).
3. 3. El sistema de la reivindicacion 1, en donde la matriz de filamentos (70) comprende medios para distribuir energfa a los filamentos (72) de la matriz de filamentos (70) que comprende al menos un banco electrico (86), teniendo cada banco electrico (86) filamentos (72) asociados, en donde el al menos un banco electrico (86) comprende una pluralidad de bancos electricos (86).
4. 4. El sistema de la reivindicacion 3, en donde el area de poracion tiene una primera parte y una segunda pate en espejo, y en donde las partes de cada banco electrico (86) estan posicionadas tanto en la primera como en la segunda parte del area de poracion.
5. 5. El sistema de la reivindicacion 1, en donde el parche (100) comprende ademas una capa adhesiva a la piel (103) dispuesta sobre la misma al menos una parte de la superficie inferior (106) de la capa de soporte (102) del parche (100).
6. 6. El sistema de la reivindicacion 5, que comprende ademas un segundo revestimiento desprendible (120) que se puede montar de forma desprendible en una parte de la capa adhesiva a la piel (103) que esta dispuesta sobre la segunda parte (108) de la capa de soporte (102).
7. 7. El sistema de la reivindicacion 6, en donde la fuerza requerida para retirar el segundo revestimiento desprendible (120) de la capa adhesiva a la piel (103) es menor que la fuerza requerida para retirar la primera parte (107) de la capa de soporte (102) de la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110).
8. 8. El sistema de la reivindicacion 1, en donde la superficie superior (112) del primer revestimiento desprendible (110) tiene un revestimiento desprendible dispuesto sobre ella seleccionado de un grupo que consiste en: silicona, silicona catalizada con latino, fluorosilicona, y un polfmero basado en perfluorocarbono.
9. 9. El sistema de la reivindicacion 1, que comprende ademas una capa adhesiva (76) posicionada entre la superficie de sustrato superior (42) del sustrato (40) y la superficie inferior (114) del primer revestimiento desprendible (110).
10. 10. El sistema de la reivindicacion 1, que ademas comprende un medio para aplicar un estfmulo a la pluralidad de filamentos (72), dicho estimulo iniciando la formacion de microporos mediante cada uno de los respectivos filamentos (72).
11. 11. El sistema de la reivindicacion 10, en donde dicho estimulo se selecciona de un grupo que consiste en un pulso 5 termico, un pulso electrico y un pulso RF.
12. 12. El sistema de la reivindicacion 10, en donde el sustrato (40) define un par de puertos (45) que se extienden desde la superficie interior (44) y estan en comunicacion con las partes respectivas de la matriz de filamentos (70).
13. 13. El sistema de la reivindicacion 1, en donde el al menos un permeante es un farmaco o ingrediente biologicamente activo.

    10 14. El sistema de la reivindicacion 1, que ademas comprende un aplicador (20) que comprende:

    un cuerpo (22) que define una cavidad inferior (24);

    una tarjeta de control (26) que comprende electronica de accionamiento y una fuente de energfa, en donde la tarjeta de control (26) esta situada dentro de la cavidad interior (24);

    una interfaz (30) para recibir deforma liberable el sustrato (40).

    15 15. El sistema de la reivindicacion 14, en donde el sustrato (40) define al menos un canal (60) sobre la superficie

    superior del sustrato (42) del sustrato (40), subyaciendo el al menos un canal (60) el area de poracion, en donde el aplicador (20) ademas comprende una fuente de vacfo (33), en donde la interfaz (30) define un puerto (34) en comunicacion con la fuente de vacfo (33), y en donde, en una posicion conectada en la que el sustrato (40) esta montado en la interfaz (30), el puerto (34) de la interfaz (30) esta en comunicacion de fluidos con el conducto (56) 20 del sustrato (40).