ES2618042T3

ES2618042T3 - Síntesis de compuestos de acridinio mediante n-alquilación de acridanos

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Publication number: ES2618042T3
Application number: ES13817300.0T
Authority: ES
Inventors: Anand MATRAJAN; David Wen
Original assignee: Siemens Healthcare Diagnostics Inc
Current assignee: Siemens Healthcare Diagnostics Inc
Priority date: 2012-07-10
Filing date: 2013-07-10
Publication date: 2017-06-20
Anticipated expiration: 2033-07-10
Also published as: US20150197491A1; WO2014011762A8; EP2872489B1; CN104411688A; EP2872489A1; WO2014011762A1; CN104411688B; US9512080B2; EP2872489A4

Abstract

Método para la N-alquilación de un compuesto de acridina, comprendiendo el método: (a) hacer reaccionar dicho compuesto de acridina con un agente reductor para convertir de ese modo dicho compuesto de acridina en un compuesto de acridano; (b) hacer reaccionar dicho compuesto de acridano con un agente de alquilación en un disolvente líquido iónico para convertir de ese modo dicho compuesto de acridano en un N-alquilacridano; y (c) oxidar dicho N-alquilacridano para convertir de ese modo dicho N-alquilacridano en un compuesto de N-alquilacridinio.

Description

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en la que R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR y R; en los que R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 20 heteroátomos 5 seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y en la que R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 20 heteroátomos.

El método según este aspecto comprende:

10 (a) hacer reaccionar un compuesto de acridina que tiene la estructura de fórmula (VIa)

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en la que R7, R8, R13 y R14 son tal como se definieron anteriormente, con un agente reductor para convertir de ese modo dicho compuesto de acridina en un compuesto de acridano que tiene la estructura de fórmula (VIb):

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en la que R7, R8, R13 y R14 son tal como se definieron anteriormente;

(b) hacer reaccionar dicho compuesto de acridano con un agente de alquilación en un disolvente líquido iónico para convertir de ese modo dicho compuesto de acridano en un N-alquilacridano que tiene la estructura de fórmula (VIc):

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habitualmente hidrógeno, pero también puede ser metilo, etilo, propilo, y similares. Son representativos de los diversos cationes de N-alquilpiridinio de fórmula (I) N-metilpiridinio, N-etilpiridinio, N-propilpiridinio, N-butilpiridinio, Npentilpiridinio y N-hexilpiridinio, sin limitación.

5 En una realización preferida, el líquido iónico comprenderá un catión de 1,3-dialquilimidazolio. Tales cationes tendrán normalmente la estructura mostrada en la fórmula (III):

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10 en la que R2 y R3 representan independientemente radicales hidrocarbonados C1-20, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo (por ejemplo, bencilo), incluyendo cada uno opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de halógeno, oxígeno, azufre, y combinaciones de los mismos, con la condición de que los heteroátomos no formen restos que presenten reactividad con el reactivo de alquilación o con el compuesto de acridina; y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, (metilo, etilo, propilo, butilo,

15 pentilo, hexilo, etc.), y que también puede comprender uno o más heteroátomos, sujeto a la misma condición que antes. En realizaciones preferidas, R2 y R3 serán independientemente grupos alquilo C1-20, más normalmente grupos alquilo C1-10, grupos alquilo preferiblemente C1-6, siendo ilustrativos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, neopentilo e isopentilo. Pueden ejemplificarse los radicales que incluyen uno o más heteroátomos, que no presentan reactividad en las condiciones de la invención, por ejemplo, mediante grupos alquilo que tiene sustitución

20 oxa (es decir, éteres), y sustituyentes fluoroalquilo o perfluoroalquilo.

Los cationes de 1,3-dialquilimidazolio representativos de fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, los facilitados en la tabla 1.

Tabla 1. Cationes de 1,3-dialquilimidazolio a modo de ejemplo de fórmula (II) R2 R3 R4R5R6

CH3 CH3 HHH CH3 CH3CH2 H H H CH3 CH3CH2 CH3 H H CH3 CH3CH2 H CH3 H CH3 CH3CH2 H H CH3 CH3 CF3CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2 CH3 H H CH3 CH3CH2CH2 H CH3 H CH3 CH3CH2CH2 H H CH3 CH3 CH3OCH2CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2CH2 CH3 H H CH3 CH3CH2CH2CH2 H CH3 H CH3 CH3CH2CH2CH2 H H CH3 CH3 (CH3)2CH2CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2CH2CH2 H H H CH3 CH3CH2CH2CH2CH2CH2 H H H CH3 (C6H5)CH2 H H H

CH3CH2 CH3CH2 H H H CH3CH2 CH3CH2 CH3 H H CH3CH2 CH3CH2CH2 H H H CH3CH2 CH3CH2CH2CH2 H H H (C6H5)CH2 CH3CH2CH2 CH3 H H (C6H5)CH2 CH3CH2CH2CH2 CH3 H H (C6H5)CH2 (CH3CH2)(CH3)CH CH3 H H (C6H5)CH2 CH3CH2CH2CH2CH2 CH3 H H

25 Puede hacerse una mención especial del catión 1-etil-3-metil-imidazolio, 1-propil-3-metil-imidazolio, 1-butil-3-metilimidazolio, 1-pentil-3-metil-imidazolio, 1-hexil-3-metil-imidazolio, 1-heptil-3-metil-imidazolio y 1-octil-3-metilimidazolio. El 1-butil-3-metil-imidazolio, que se designa frecuentemente como [BMIM] en la bibliografía, es el catión preferido actualmente en los líquidos iónicos útiles en la práctica de la invención.

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Otros cationes contemplados como que son adecuados incluyen, sin limitación, cationes de pirrolidinio, tales como 1-butil-1-metilpirrolidinio, cationes de alquil-amonio, incluyendo tri(etil)hexilamonio y etil-dimetil-propil-amonio y cationes fosfonio, por ejemplo, tri(hexil)tetradecilfosfonio.

Una amplia variedad de aniones, que pueden ser especies inorgánicas u orgánicas, puede emplearse como contraión en el líquido iónico, incluyendo sin limitación aniones de haluro de metal o metaloide, tales como tetracloroaluminato (AlCl4-), tetrabromoaluminato (AlBr4-), hexafluoroantimoniato (SbF6-), hexafluoroarseniato (AsF6-), por nombrar algunos. Otros aniones adecuados incluyen, sin limitación, iones de haluro (Cl-, Br-e I-), perclorato, hidróxido, F(HF)n-, tetrafluoroborato (BF4-), tetracloroborato, hexafluorofosfato (PF6-), nitrato, trifluorometanosulfonato (triflato), metilsulfonato (mesilato), p-toluenosulfonato (tosilato), dicianamida, perfluorobutil-sulfonato, trifluoroacetato (CF3COO-), CF3CF2CF2COO-, dibutil-fosfato, carbonato, lactato, tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato [(C2F5)3PF3]-, bis(trifluorometilsulfonil)imida [(CF3SO2)2N-], bis(perfluoroetilsulfonil)imida, hidrogenosulfato, metil-carbonato, (alquil C1-16)-sulfato, incluyendo por ejemplo, metil-sulfato, etil-sulfato y octil-sulfato, 2-(2-metoxietoxi)etil-sulfato, tiocianato, tris(trifluorometilsulfonil)metanuro [(CF3SO2)3C-], y similares.

En una realización, el anión es un anión que contiene flúor. En otra realización, el anión es un ion que contiene flúor inorgánico. Preferiblemente, el anión es tetrafluoroborato (BF4-) o hexafluorofosfato (PF6-). Aunque se contempla que cualquier líquido iónico que está fundido a temperatura ambiente sea útil según la invención, los líquidos iónicos preferidos serán sales de tetrafluoroborato (BF4-) o hexafluorofosfato (PF6-) de los cationes según las formulas (II) y (III).

Los líquidos iónicos más preferidos según la invención pueden describirse en general mediante la fórmula (IV):

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que se abrevia en el presente documento como [BMIM][Y-], en la que Y-representa cualquiera de los aniones enumerados en el presente documento, dándose preferencia a tetrafluoroborato [BF4-] y hexafluorofosfato [PF6-] en vista de los excelentes resultados obtenidos con estos compuestos. Los líquidos iónicos de estos dos aniones se designan, por tanto, como tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio [BMIM][BF4-] y hexafluorofosfato de 1-butil-3metilimidazolio [BMIM][PF6-], respectivamente.

Los líquidos iónicos a modo de ejemplo según la fórmula (IV) incluyen, sin limitación:

tetracloroaluminato de 1-butil-3-metilimidazolio;

hexafluoroantimoniato de 1-butil-3-metilimidazolio;

dicianamida de 1-butil-3-metilimidazolio;

tiocianato de 1-butil-3-metilimidazolio;

nitrato de 1-butil-3-metilimidazolio;

cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio;

yoduro de 1-butil-3-metilimidazolio;

trifluoroacetato de 1-butil-3-metilimidazolio;

tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio;

hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio;

metilsulfonato de 1-butil-3-metilimidazolio;

trifluorometilsulfonato de 1-butil-3-metilimidazolio;

tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio;

bis(trifluorometilsulfonil)imida de 1-butil-3-metilimidazolio.

Otros ejemplos no limitativos de líquidos iónicos que se contempla que son útiles en la práctica de los métodos de

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síntesis descritos en el presente documento son aquellos en los que el grupo butilo de los líquidos iónicos anteriores se reemplaza por otras cadenas de alquilo C1-10, tales como metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo

o decilo. Ejemplos no limitativos adicionales de líquidos iónicos son aquellos distintos a los líquidos iónicos de fórmula (IV), tales como: tetrafluoroborato de tri(etil)hexilamonio; hexafluorofosfato de tri(etil)hexilamonio; hexafluoroantimoniato de tri(etil)hexilamonio; bis(trifluorometilsulfonil)imida de tri(etil)hexilamonio; tetrafluoroborato de tri(hexil)tetradecilfosfonio; hexafluorofosfato de tri(hexil)tetradecilfosfonio; hexafluoroantimoniato de tri(hexil)tetradecilfosfonio; bis(trifluorometilsulfonil)imida de tri(hexil)tetradecilfosfonio; tetracloroaluminato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; hexafluoroantimoniato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; tetrafluoroborato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; hexafluorofosfato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; metilsulfonato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; trifluorometilsulfonato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de 1-butil-1-metilpirrolidinio; bis(trifluorometilsulfonil)imida de 1-butil-1-metilpirrolidinio; tetracloroaluminato de N-butilpiridinio; hexafluoroantimoniato de N-butilpiridinio; tetrafluoroborato de N-butilpiridinio; dicianamida de N-butilpiridinio; tiocianato de N-butilpiridinio; nitrato de N-butilpiridinio; cloruro de N-butilpiridinio; yoduro de N-butilpiridinio; hexafluorofosfato de N-butilpiridinio; trifluoroacetato de N-butilpiridinio; metilsulfonato de N-butilpiridinio; trifluorometilsulfonato de N-butilpiridinio; tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de N-butilpiridinio;

bis(trifluorometilsulfonil)imida de N-butilpiridinio; y bis(trifluorometilsulfonil)imida de etil-dimetil-propil-amonio.

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Las acridinas de partida pueden hacerse reaccionar con un agente reductor para convertir el compuesto de acridina que tiene la estructura de fórmula (Vb) en un compuesto de acridano que tiene la estructura de fórmula (Vd):

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5 en la que R7, R8, R10, R11 y R12 son tal como se definieron anteriormente;

El compuesto de acridano que tiene la estructura de fórmula (Vd) puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación en un disolvente líquido iónico para convertir de ese modo el compuesto de acridano en un N10 alquilacridano que tiene la estructura de fórmula (Ve):

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en la que R7, R8, R10, R11 y R12 son tal como se definieron anteriormente.

Además, el N-alquilacridano que tiene la estructura de fórmula (Ve) puede oxidarse para convertir de ese modo dicho N-alquilacridano en un éster de acridinio que tiene la estructura de fórmula (V):

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en la que R7, R8, R10, R11 y R12 son tal como se definieron anteriormente.

En otra realización, pueden usarse compuestos de sulfonamida de acridina como el compuesto de acridina de partida en la transformación en sulfonamidas de acridinio. Normalmente, las sulfonamidas de acridina tendrán la siguiente estructura:

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10 en la que R7 y R8 se seleccionan independientemente y son tal como se definieron anteriormente, y R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 20 heteroátomos.

15 Las acridinas de partida pueden hacerse reaccionar con un agente reductor para convertir el compuesto de acridina que tiene la estructura de fórmula (VIa) en un compuesto de acridano que tiene la estructura de fórmula (VIb):

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9: Éster bencílico de acridina, 5d [BMIM][BF4] 2,6-di-t-butilpiridina 10

10: Éster bencílico de acridina, 5d [BMIM][BF4] Carbonato de potasio
10

Se calentaron cada una de las mezclas de reacción de los ejemplos 1 a 10 a 160-165ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se midió el porcentaje de conversación para cada una de las reacciones a modo de ejemplo mediante análisis por HPLC basándose en la cantidad de éster dimetilfenílico de acridinio 6 producido en comparación con la cantidad de éster dimetilfenílico de acridina 5 que queda en la mezcla de reacción. Los datos para cada una de estas reacciones a modo de ejemplo se proporcionan a continuación en la tabla 3.

Tabla 3.

Ejemplo: % de conversión

1: 14

2: 16

3: 13

4: 16

5: <10

6: <10

7: <10

8: 16

9: <10

10: <10

10 Tal como se muestra en la tabla 3, N-alquilar directamente un éster dimetilfenílico de acridina 5 con 3bromopropanosulfonato de sodio para producir un éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6 en un líquido iónico dio como resultado una escasa conversión. Tal como puede observarse a partir de los ejemplos 1 a 10, el porcentaje de conversión para todos estos ejemplos es inferior al 20%. Esta escasa conversión puede atribuirse a

15 una combinación de escasa reactividad del nitrógeno de acridina así como a reactividad atenuada del reactivo de alquilación 3-bromopropanosulfonato de sodio.

EJEMPLO II

20 N-Alquilación de ésteres dimetilfenílicos de acridano con 3-bromopropanosulfonato de sodio en líquidos iónicos

También se investigó el grado de conversión para la N-alquilación de un éster dimetilfenílico de acridano 7 en un éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6 en líquidos iónicos según el procedimiento inventivo de la presente invención. El procedimiento de N-alquilar directamente un éster dimetilfenílico de acridano 7, en un líquido iónico se

25 ilustra de la siguiente manera:

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Se llevaron a cabo varias reacciones a modo de ejemplo diferentes, ejemplos 11 a 19, para determinar el grado de 30 conversión del éster dimetilfenílico de acridano 7, en el éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6 mediante N

alquilación del éster dimetilfenílico de acridano 7 en líquidos iónicos y oxidación del producto resultante para producir el éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6. Cada mezcla de reacción de los ejemplos 11 a 15 y 17 a 19 comprende éster dimetilfenílico de acridano 7 0,129 M, en el que R es o bien metilo 7a, o bien etilo 7b o bien isopropilo 7c, en el líquido iónico tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio [BMIM][BF4], tal como se especifica a

5 continuación en la tabla 3. El ejemplo 16 mostrado a continuación en la tabla 3 comprende éster dimetilfenílico de acridano 7 0,065 M, en el que R es metilo 7a, en el líquido iónico tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio [BMIM][BF4]. Se llevó a cabo el ejemplo 20 mostrado en la tabla 3 en sulfolano, en ausencia de un líquido iónico. La mezcla de reacción del ejemplo 20 comprende éster dimetilfenílico de acridano 7 0,129 M, en el que R es isopropilo 7c.

10 Las reacciones también pueden incluir una base, tal como se especifica en la tabla 4. En el ejemplo 11 en el que no se especifica una base, la base está ausente de la mezcla de reacción. En los ejemplos 12 y 14-20, la mezcla de reacción también incluye dos equivalentes (en comparación con la cantidad de éster de acridano) de una base, tal como se especifica en la tabla 4. En el ejemplo 13, la mezcla de reacción incluye cuatro equivalentes de la base 2,6

15 di-t-butilpiridina. La mezcla de reacción comprende además 3-bromopropanosulfonato de sodio como agente de alquilación. La cantidad de agente de alquilación se especifica en la tabla 4 en equivalentes de la cantidad de éster de acridano presente en la mezcla de reacción.

Tabla 4. 20

Ejemplo: Éster de acridano Líquido iónico o disolvente Base 3bromopropanosulfonato de sodio (equivalentes)

11: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] - 10

12: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] 2,6-di-t-butilpiridina 10

13: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] 2,6-di-t-butilpiridina 20

14: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 10

15: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 10

16: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 20

17: Éster metílico de acridano, 7a [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 10

18: Éster etílico de acridano, 7b [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 10

19: Éster isopropílico de acridano, 7c [BMIM][BF4] Carbonato de potasio 10

20: Éster isopropílico de acridano, 7c sulfolano Carbonato de potasio 10

Se calentaron cada una de las mezclas de reacción de los ejemplos 11 a 15 y 18 a 20 a 160-165ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, seguido por oxidación al aire. El ejemplo 16 estaba a 160-165ºC bajo una atmósfera de argón durante 3 horas, seguido por oxidación al aire. Se calentó el ejemplo 17 a 190ºC bajo una 25 atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, seguido por oxidación al aire. Entonces se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió en metanol (20 ml). Se realizó análisis por HPLC usando una columna Phenomenex C18, de 10 micrómetros, 3,9 x 300 mm y un gradiente de 30 minutos de MeCN al 10 → 100%/agua (cada uno con el 0,05% de ácido trifluoroacético) a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto y detección UV a 260 nm.

30 Se midió el porcentaje de conversión para cada una de las reacciones a modo de ejemplo mediante análisis por HPLC basándose en la cantidad de éster dimetilfenílico de acridinio 6 producido en comparación con la cantidad de éster dimetilfenílico de acridano 7 que queda en la mezcla de reacción. Los datos para cada una de estas reacciones a modo de ejemplo se proporcionan a continuación en la tabla 5.

35 Tabla 5.

Ejemplo: % de conversión

11: 22

12: 52

13: 44

14: 48

15: 44

16: 45

17: 48

18: 47

19: 51

20: <10

A diferencia de los resultados del ejemplo I, la N-alquilación del éster dimetilfenílico de acridano 7 con 10-20 equivalentes de 3-bromopropanosulfonato de sodio en el líquido iónico [BMIM][BF4] proporcionó una conversión de aproximadamente ∼50% en el éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6 tras oxidación al aire del producto

5 intermedio de N-sulfopropilacridano (no mostrado). Tanto bases inorgánicas (carbonato de potasio) como orgánicas (di-terc-butilpiridina) fueron eficaces en estas reacciones de N-alquilación. En ausencia de base (ejemplo 11), la conversión del éster dimetilfenílico de acridano 7 en el éster dimetilfenílico de N-sulfopropil-acridinio 6 fue significativamente menor.

10 El ejemplo 20 muestra que el uso de un líquido iónico en la etapa de N-alquilación es crítico para obtener una alta tasa de conversión. La ausencia de un líquido iónico en el ejemplo 20 dio como resultado una escasa tasa de conversión, inferior al 10%, y produjo varios productos de descomposición no deseados diferentes.

Comparando el grado de conversión para las reacciones de los ejemplos I y II, puede observarse que la presente

15 invención, que requiere una primera etapa de reducir una acridina para dar un acridano, se aprovecha del aumento de reactividad de los acridanos en líquidos iónicos hacia 3-bromopropanosulfonato de sodio y elimina el uso del reactivo carcinogénico 1,3-propanosultona. Este procedimiento novedoso proporciona un método de N-alquilación eficaz y más seguro desde el punto de vista ambiental para la introducción del grupo hidrófilo N-sulfopropilo en marcadores de ésteres de acridinio quimioluminiscentes útiles comercialmente.

20 EJEMPLO III

Síntesis de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridano 7a

25 La figura 1 proporciona una síntesis a modo de ejemplo de un compuesto de acridano útil para el procedimiento novedoso para la presente invención. La síntesis a modo de ejemplo se describe a continuación con respecto a la producción de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridano (7a), se entiende que esta síntesis es igualmente aplicable para la preparación de compuestos que tienen la estructura de 7, en la que R puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 20 heteroátomos.

30

a) 3,5-Dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo, compuesto 9a

Se enfrió una disolución de ácido 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoico (5 g, 0,030 moles) en metanol (75 ml) en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (8 ml). Entonces se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y

35 se agitó durante 16 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio sólido para neutralizar el ácido y se concentró la suspensión resultante a presión reducida. Se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo (75 ml de cada uno). Se separó la fase de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego se concentró a presión reducida para proporcionar un polvo de color tostado. Rendimiento = 5,49 g (cuantitativo).

40 Se prepararon de manera similar los compuestos 9b (3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de etilo, rendimiento del 97%) y 9c (3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de isopropilo, rendimiento del 93%).

b) 9-Carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridina, compuesto 5a

45 Se trató una suspensión de ácido acridin-9-carboxílico (5 g, 0,0224 moles) en piridina anhidra (100 ml) con cloruro de p-toluenosulfonilo (8,5 g, 0,0446 moles). Se agitó la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15-20 minutos y luego se añadió 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 0,0222 moles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió la mezcla de reacción en bruto en cloroformo (150 ml) y se lavó con carbonato de sodio al 5% (400 ml),

50 agua (100 ml), HCl al 10% (200 ml) y agua (100 ml) en ese orden. Entonces se secó la disolución en cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto (10,8 g) mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando el 70% de hexanos, el 25% de cloroformo, el 5% de acetato de etilo como eluyente. Rendimiento = 5,9 g (68%); polvo de color amarillo brillante.

55 Se prepararon de manera similar los compuestos 5b (rendimiento cuantitativo) y 5c (rendimiento del 91%).

c) 9-Carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridano, compuesto 7a: Reducción con cianoborohidruro de sodio

60 Se mezcló una disolución de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridina (1 g, 0,0026 moles, 5a) en

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tetrahidrofurano (100 ml) con HCl 1 M (40 ml). Se trató la disolución de color amarillo resultante con cianoborohidruro de sodio (0,82 g, 0,0130 moles) en una porción. El color amarillo de la disolución desapareció instantáneamente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se extinguió la reacción con acetona (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (30 ml) y cloroformo (50-60 ml). Se separó la fase de cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. Entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El análisis por CCF (sílice, el 25% de acetato de etilo, el 75% de hexanos) indicó producto limpio sin trazas de material de partida. Rendimiento del compuesto 7a = 0,95 g (95%, sólido pulverulento blanco).

Se prepararon de manera similar los compuestos 7b (rendimiento cuantitativo) y 7c (rendimiento cuantitativo).

d) 9-Carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-etoxicarbonilfenil-acridano, compuesto 7b: Reducción con picolina-borano

Se mezcló una disolución de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-etoxicarbonilfenil-acridina (0,84 g, 0,0021 moles, 5b) en tetrahidrofurano (40 ml) con HCl 1 M (4 ml). Se trató la disolución de color amarillo resultante con picolina-borano (0,27 g, 0,0025 moles) en una porción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se extinguió la reacción con HCl al 10% (10 ml) y se agitó durante 3 horas. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida hasta 10-15 ml y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). Se separó la fase de acetato de etilo y se lavó dos veces con agua (2 x 25 ml) seguido por bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) y salmuera (25 ml). Entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El análisis por CCF (sílice, el 25% de acetato de etilo, el 75% de hexanos) indicó producto limpio sin trazas de material de partida. Rendimiento del compuesto 7b = 0,84 g (cuantitativo, sólido pulverulento de color amarillo claro).

Se preparó de manera similar el compuesto 7c (rendimiento cuantitativo).

EJEMPLO IV

Procedimiento general para la N-alquilación de ésteres dimetilfenílicos de acridina 5 con 3-bromopropanosulfonato de sodio en líquidos iónicos

Se calentó una mezcla de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridina 5a (25 mg, 0,065 mmol), 3bromopropanosulfonato de sodio (0,146 g, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (18 mg, 0,13 mmol) en [BMIM][BF4] (1 ml) a 160-165ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Entonces se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió en metanol (20 ml). Se realizó análisis por HPLC usando una columna Phenomenex C18, de 10 micrómetros, 3,9 x 300 mm y un gradiente de 30 minutos de MeCN al 10 → 100%/agua (cada uno con el 0,05% de ácido trifluoroacético) a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto y detección UV a 260 nm. Se observó una escasa conversión en el producto 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-10sulfopropilacridinio 6a (∼13%) que eluía a los 17 minutos. Se observó material de partida que eluía a los 24 minutos.

EJEMPLO V

Procedimiento general para la N-alquilación de ésteres dimetilfenílicos de acridano 7 con 3-bromopropanosulfonato de sodio en líquidos iónicos

Se calentó una mezcla de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-acridano 7a (25 mg, 0,065 mmol), 3bromopropanosulfonato de sodio (0,146 g, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (18 mg, 0,13 mmol) en [BMIM][BF4] (1 ml) a 160-165ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, luego abierta al aire durante una hora. Entonces se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió en metanol (20 ml). Se realizó análisis por HPLC usando una columna Phenomenex C18, de 10 micrómetros, 3,9 x 300 mm y un gradiente de 30 minutos de MeCN al 10 → 100%/agua (cada uno con el 0,05% de ácido trifluoroacético) a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto y detección UV a 260 nm. Se observó una conversión del 48% en el producto 9-carboxilato de 2’-6’dimetil-4’-metoxicarbonilfenil-10-sulfopropilacridinio 6a que eluía a los 17 minutos. Se observó material de partida oxidado 5a que eluía a los 24 minutos.

EJEMPLO VI

N-alquilación a escala de gramos de ésteres dimetilfenílicos de acridano con 3-bromopropanosulfonato de sodio en líquidos iónicos

Se calentó una mezcla de 9-carboxilato de 2’-6’-dimetil-4’-etoxicarbonilfenil-acridano 7b (1 g, 2,491 mmol), 3bromopropanosulfonato de sodio (2,8 g, 12,45 mmol) y carbonato de potasio (0,689 g, 4,98 mmol) en [BMIM][BF4] (10 ml) a 165ºC bajo una atmósfera de argón durante 5 horas. Entonces se calentó abierta al aire durante unas 3 horas más. Luego se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió una pequeña porción en metanol y se analizó por HPLC usando una columna C18 de 3 micrómetros, YMC, de 4,0 x 50 mm y un gradiente de 10 minutos de MeCN al 10 →90%/agua (cada uno con el 0,05% de TFA) a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto y detección UV a 260 nm. El producto 6b eluía a los 7,1 minutos (conversión del 69%) y material de partida oxidado 5b eluía a los

11,3 minutos (figura 2). Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción que luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Se concentró la disolución en acetato de etilo a presión reducida para dar un aceite de color marrón que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo para eluir el material de partida sin reaccionar seguido por el 40% de metanol, el 60% de acetato de etilo para eluir el producto. Se

5 recuperó el producto como un aceite viscoso. Rendimiento = 0,91 g (rendimiento del 62%, pureza del 89% mediante análisis por HPLC, figura 3). Rendimiento del material de partida oxidado 5b = 0,24 g (24%).

Una reacción similar a escala de 1 g proporcionó una conversión del 71%. Rendimiento del producto = 0,87 g (rendimiento del 67%, pureza del 90% mediante análisis por HPLC). Rendimiento del material de partida oxidado 5b 10 = 0,31 g (31%). (Se recupera el material de partida oxidado en el intervalo del 25-30% que puede recircularse potencialmente para la reacción de reducción).

Claims

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