ES2617512T3 - Procedimiento de coprocesamiento y formulación para el compuesto profármaco inhibidor de fijación de VIH y excipientes - Google Patents

Procedimiento de coprocesamiento y formulación para el compuesto profármaco inhibidor de fijación de VIH y excipientes Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de producción de una formulación de compuesto profármaco de sal tris de piperazina inhibidor de fijación del VIH, en el que dicho compuesto es 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1- [(fosfonooxi)metil]- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, comprendiendo dicho procedimiento: a) disolver dicho compuesto profármaco en solvente para formar una solución; b) adicionar una primera cantidad de un primer antisolvente a dicha solución; c) dispersar una primera cantidad de HPMC en dicha solución; d) adicionar una segunda cantidad de dicho primer antisolvente a dicha solución; e) dispersar una segunda cantidad de HPMC en dicha solución; y f) adicionar un segundo antisolvente a dicha solución con el fin de cristalizar dicho compuesto con dicha HPMC y formar de ese modo dicha formulación, en el que dicho segundo antisolvente es una combinación que consiste esencialmente en acetona y acetato de isopropilo (IPAC).

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de coprocesamiento y formulacion para el compuesto profarmaco inhibidor de fijacion de VIH y excipientes
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de una formulacion de compuesto inhibidor de fijacion de VIH con excipientes, como se define en las reivindicaciones y mas espedficamente, a un procedimiento para la produccion de un compuesto profarmaco inhibidor de la fijacion basado en diceto piperazina incrustada con uno o mas excipientes en aglomerados de forma esferica que tienen caractensticas ffsicas mejoradas. La invencion se refiere tambien a la formulacion cristalizada asf producida.
Antecedentes de la invencion
La infeccion por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana -1) sigue siendo un problema medico importante, con un estimado de 45-50 millones de personas infectadas a nivel mundial a finales de 2011. El numero de casos de VIH y SIDA (smdrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rapidamente. En 2005, se informaron aproximadamente 5.0 millones de nuevas infecciones y 3.1 millones de personas murieron a causa del SIDA. Los farmacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores de nucleosidos de la transcriptasa inversa (RT): zidovudina (o AZT o RETROVIR®), didanosina (o VIDEX®), estavudina (o ZERIT®), lamivudina (o 3TC o EPIVIR®), zalcitabina (o DDC o VIHID®), succinato de abacavir (o ZIAGEN®), sal de fumarato de tenofovir disoproxil (o VIREAD®), emtricitabina (o FTC-EMTRIVA®), COMBIVIR® (contiene -3TC mas AZT), TRIZIVIR® (contiene abacavir, Lamivudina y zidovudina), Epzicom (contiene abacavir y lamivudina), TRUVADA® (contiene VIREAD® y EMTRIVA®); inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa: rilpivirina (o Edurant), nevirapina (o VIRAMUNE®), delavirdina (o RESCRIPTOR®) y efavirenz (o SUSTIVA®), Atripla (TRUVADA® + SUSTIVA®), Complera (TRUVADA® + Edurant) y etravirina e inhibidores de la proteasa peptidomimetica o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir e Ritonavir), darunavir, atazanavir (REYATAZ®) y tipranavir (APTIVUS®) e inhibidores de la integrase tales como raltegravir (Isentress), e inhibidores de la entrada tales como enfuvirtide (T-20) (FUZEON®) y maraviroc (Selzentry). Otros farmacos estan programados para su aprobacion dentro de los proximos anos, o estan en los inicios en diversas etapas de desarrollo.
Ademas de lo anterior, los inhibidores de fijacion del VIH son una nueva subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoprotema gp120 de superficie del VIH e interfieren con la interaccion entre la protema de superficie gp120 y el receptor de celula huesped CD4. Por lo tanto, evitan que el VIH se adhiera a las celulas T CD4 humanas y bloqueen la replicacion del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la fijacion del VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos con utilidad y eficacia maximizadas como agentes antivirales.
Un compuesto inhibidor de la fijacion del VIH, en particular, ha mostrado ahora una destreza considerable contra el VIH. Este compuesto se conoce como 1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-[4-metoxi-7-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina- 3-il]-etano-1,2-diona, que se define y describe en la Patente de los Estados Unidos No. 7,354,924:
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Ademas, se ha desarrollado ahora un profarmaco de ester de fosfato del compuesto original anterior. Este compuesto es 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il]-1,2-dioxoetil]-piperazina. Se define y describe en la Patente de los Estados Unidos No. 7,745,625. El compuesto esta representado por la siguiente formula:
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Una formulacion con el profarmaco de ester de fosfato anterior en forma de sal tris, junto con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se define y describe en la Publicacion de los Estados Unidos No. 2010/0056540 A1.
En algunos otros casos, sin embargo, ha habido problemas con la formulacion del profarmaco API con excipientes. La forma cristalina del profarmaco sin procesar de entrada se caracteriza por lo general por agujas fragiles altamente cargables con alta proporcion de aspecto, baja densidad aparente y capacidad de flujo muy pobre, ya sea como API solo o cuando se mezcla adicionalmente con excipientes. La figura 1 comparativa es una fotograffa del compuesto profarmaco de ester de fosfato cristalino sin procesar. Estas caractensticas pueden presentar desaffos significativos con tecnicas de granulacion ya sea en seco o en humedo. Para granulacion en seco, un pobre flujo de polvo presenta un reto importante en el control del flujo de la tolva y la alimentacion en el compactador de rodillos. Con la granulacion en humedo, ha sido diffcil controlar el cambio de forma asociado con el procedimiento global, lo que a menudo resulta en una pobre estabilidad de la formulacion del producto final.
Lo que se necesita ahora en la tecnica es un nuevo procedimiento de procesamiento para formular el compuesto profarmaco de ester de fosfato inhibidor de fijacion del VIH con excipientes, incluyendo HPMC. Este procedimiento debe producir una formulacion con alto contenido de API con buenas caractensticas de liberacion, asf como buen flujo, densidad aparente mejorada y alta capacidad de compactacion
Sumario de la invencion
En una primera realizacion, la invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de una formulacion de compuesto profarmaco de sal tris de piperazina inhibidor de fijacion del VIH, segun se define en las reivindicaciones que comprende:
a) disolver dicho compuesto profarmaco en un solvente para formar una solucion;
b) adicionar una primera cantidad de un primer antisolvente a dicha solucion;
c) dispersar una primera cantidad de HPMC en dicha solucion;
d) adicionar una segunda cantidad de dicho primer antisolvente a dicha solucion;
e) dispersar una segunda cantidad de HPMC en dicha solucion; y
f) adicionar un segundo antisolvente a dicha solucion con el fin de cristalizar dicho compuesto con dicha HPMC y formar de ese modo dicha formulacion, en donde dicho segundo antisolvente es una combinacion que consiste esencialmente en acetona y acetato de isopropilo (IPAC).
Se prefiere ademas que la etapa siguiente comprenda la filtracion y el lavado del compuesto cristalizado/HPMC con una cantidad adicional del primer antisolvente, seguido por secado en agitacion a vacfo para eliminar sustancialmente todos los solventes utilizados.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de una formulacion de compuesto profarmaco de sal tris de piperazina inhibidor de fijacion del VIH, segun se define en las reivindicaciones que comprende:
a) adicionar un primer antisolvente a un primer recipiente;
b) dispersar HPMC en dicho primer recipiente;
c) disolver dicho compuesto profarmaco en un solvente para formar una solucion, y adicionar dicha solucion a dicho primer recipiente;
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d) adicionar un segundo antisolvente a dicha solucion en dicho primer recipiente con el fin de cristalizar dicho compuesto con dicha HPMC y formar de ese modo dicha formulacion, en donde dicho segundo antisolvente es una combinacion que consiste esencialmente en acetona y acetato de isopropilo (IPAC). En esta realizacion, la etapa siguiente implica filtrar y lavar el compuesto cristalizado/HPMC, seguido de secado con agitacion para eliminar sustancialmente todos los solventes.
La invencion se dirige ademas a la formulacion producida de este modo por los procedimientos expuestos en este documento.
En una realizacion adicional, la invencion tambien se refiere al uso de la formulacion para producir comprimidos de calidad farmaceutica.
La presente invencion esta dirigida a estos, asf como a otros fines importantes, descritos a continuacion.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 (comparativa) es una imagen de microscopio electronico de barrido (SEM) de compuesto profarmaco de ester fosfato de piperazina inhibidor de fijacion a VIH API sin procesar de entrada, a un aumento de 650X.
La figura 2A es una imagen SEM de la formulacion de profarmaco/HPMC secada en bandeja a un aumento de 50X de acuerdo con una realizacion de la invencion.
La figura 2B es una imagen SEM de la formulacion de profarmaco/HPMC secada por agitacion con un aumento de 50X de acuerdo con una realizacion adicional de la invencion.
La figura 3A es la misma imagen presentada en la figura 2A para fines de comparacion con las figuras 3B y 3C a continuacion.
La figura 3B es una imagen SEM de la formulacion mostrada en la figura 3A, pero a un aumento de 100X.
La figura 3C es una imagen SEM de la formulacion mostrada en la figura 3A, pero a un aumento de 250X.
La figura 4A es una imagen SEM de la superficie de la formulacion expuesta en la figura 3A que muestra agujas individuales a un aumento de 1000X.
La figura 4B es una imagen SEM de la formulacion mostrada en la figura 4A con un aumento de 2500X.
La figura 4C es una imagen SEM de la formulacion mostrada en la figura 4A con un aumento de 5000X.
La figura 5A es una imagen en seccion transversal FIB-SEM de la formulacion de la invencion de acuerdo con una realizacion a un aumento de 696X.
La figura 5B es una imagen de superficie FIB-SEM de la formulacion de la invencion expuesta en la figura 5A con un aumento 4340X.
La figura 6A es una imagen en seccion transversal FIB-SEM de la formulacion de la invencion de acuerdo con una realizacion adicional a un aumento de 500X.
La figura 6B es una imagen de superficie FIB-SEM de la formulacion de la invencion como se expone en la figura 6A con un aumento de 500X.
Descripcion detallada de las realizaciones
Aunque se puede emplear una gama de sales solubles en agua alternativas del profarmaco de ester de fosfato, en particular, se prefiere la forma de sal tris de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-l-il)-1- [(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, para uso en el presente documento.
El profarmaco se disuelve primero en un solvente con el fin de formar una solucion. El solvente es preferiblemente agua en el intervalo de aproximadamente 1,67 a 2,67 volumen (mL) con respecto al peso del profarmaco (gramos).
A continuacion, se adiciona una primera cantidad de un primer antisolvente a la solucion de profarmaco. Este primer antisolvente es preferiblemente acetona en el intervalo de aproximadamente 4,0 a 5,0 volumen (mL), mas preferiblemente aproximadamente 4,66 volumen (mL), con respecto al peso del profarmaco (gramos). Los expertos en la tecnica pueden encontrar que el acetonitrilo es una posible alternativa como primer antisolvente en este documento.
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A continuacion, se dispersa una primera cantidad de HPMC en la solucion. La primera cantidad de HPMC sera preferiblemente de aproximadamente 40-60%, e incluso mas preferiblemente, aproximadamente 50% de la cantidad total de HPMC utilizada en el procedimiento de coprocesamiento con el profarmaco de ester de fosfato. Se prefiere ademas que la proporcion del compuesto profarmaco con la HPMC despues de que el procedimiento de la invencion se complete sea de aproximadamente 3: 1. Dicho de otra manera, la HpMC comprendera aproximadamente 20-30% de la formulacion final, mas preferiblemente aproximadamente 25% de la misma. Despues de la adicion de la HPMC, preferiblemente se deja reposar la solucion durante al menos 20 minutos, y mas preferiblemente, hasta aproximadamente una hora aproximadamente.
Una segunda cantidad del primer antisolvente de aproximadamente 4,0 a 5,0 volumen (mL), mas preferiblemente aproximadamente 4,66 volumen (mL), con respecto al peso del profarmaco (gramos) se adiciona entonces a la solucion de profarmaco que contiene la HPMC dispersa.
A continuacion, la HPMC restante se dispersa en la solucion. Esta cantidad representa aproximadamente 60-40%, e incluso mas preferiblemente, aproximadamente 50% de la cantidad total de HPMC utilizada en este documento. De nuevo, la solucion que contiene la HPMC se deja preferiblemente en reposo o envejece durante 20 minutos, y preferiblemente, durante una hora aproximadamente.
En este punto, se adiciona un segundo antisolvente con la cantidad de aproximadamente 11,0 a 12,0 volumen (mL), mas preferiblemente aproximadamente 11.65 volumen (mL), con respecto al peso del profarmaco (gramos) a la solucion que contiene el profarmaco y HPMC dispersa. El segundo antisolvente es una mezcla de acetona y acetato de isopropilo (IPAC). Preferiblemente, la mezcla es aproximadamente 22:78 a 18:82 v/v de acetona: IPAC, e incluso mas preferiblemente, aproximadamente 20:80 v/v de proporcion acetona:IPAC. El segundo antisolvente debe estar sustancialmente libre de compuestos adicionales, por ejemplo, compuestos tales como acetato de etilo y acetato de n-butilo. Tanto la combinacion particular de los segundos anti-solventes utilizados, como sus respectivas proporciones, son aspectos importantes del procedimiento en este documento. El segundo antisolvente se adiciona a la solucion en el transcurso de aproximadamente 1 a 5 horas. Despues de la adicion del segundo antisolvente, toda la solucion se agita lentamente y se deja envejecer durante un periodo prolongado, preferiblemente no inferior a aproximadamente 12 horas, y mas preferiblemente, durante aproximadamente 16 horas. Sin estar limitado por ninguna teona en particular, parece que este periodo de tiempo prolongado permite el crecimiento de cristales de profarmaco en el interior y en la superficie de los polfmeros de HpMc.
Finalmente, el profarmaco y la mezcla de suspension de HPMC se diluye con acetona y se filtra sobre un secador de filtro. La mezcla de formulacion se lava de nuevo, preferiblemente se lava dos veces, preferiblemente con acetona. A continuacion, la formulacion se puede densificar durante varios minutos bajo agitacion. A continuacion, la formulacion se deja secar bajo vacfo o secar con agitacion opcional. La formulacion tambien puede ser tamizada o comolida utilizando el aparato y procedimientos disponibles en la tecnica.
La figura 2A muestra la formulacion resultante despues de haber sido secada en bandeja, mientras que la figura 2B muestra una formulacion similar despues de agitar el secado. Las figuras 3A, 3B y 3C ilustran la formulacion de la invencion con un aumento progresivamente mayor. Los aglomerados de forma esferica se muestran claramente en cada imagen de microscopio electronico de barrido. Las figuras 4A, 4B y 4C ilustran las agujas individuales cristalizadas presentes en los aglomerados de formulacion. En particular, las imagenes de las figuras 4A-4C deben contrastarse con la imagen presentada en la figura 1.
Como se ha expuesto anteriormente, en algunas realizaciones puede ser preferible permitir que la formulacion se densifique y se seque bajo agitacion. Las figuras 5A y 5B ilustran el perfil de la composicion de la formulacion bajo secado con agitacion. Las figuras 6A y 6B, aunque tambien forman parte de la invencion, ilustran el procedimiento ligeramente menos preferido de secado en bandeja sin agitacion. Todas las figuras 5 y 6 se caracterizaron por FIB- SEM (haz de iones enfocados SEM). El instrumento FIB-SEM aplica un haz de iones de alta energfa para separar la superficie de una partfcula de muestra y luego aplica una sonda de rayos X para escanear la composicion del elemento sobre la superficie interna para obtener un perfil de composicion en seccion transversal. La caracterizacion FIB-SEM indica dos puntos: 1) las agujas API estan incrustadas dentro y sobre la superficie de una estructura esqueletica formada por la HPMC; y 2) las partfculas secadas en bandeja tienen mas huecos dentro de la estructura, mientras que las partfculas procedentes del secado con agitacion estan rellenadas mas estrechamente con menos huecos observables. En ambas figuras 5A y 6A, las fases de polfmero se delinean en negrita. Ademas, en la figura 6A, el API se indica con flechas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos preferidos de la invencion, pero no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la misma:
Ejemplo 1
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Escala de 105 g como un ejemplo Etapas de cristalizacion:
1. Disolver 105,0 g de API en 245 mL de agua DI en un reactor de 4 L.
2. Diluir con 490 mL de acetona agitar a 160 rpm y 35 °C.
3. Adicionar lentamente 21 g de HPMC a una agitacion de 160 rpm y 35 °C. (Nota: Evitar la formacion de grumos de polfmero en la suspension al agregar el polfmero).
4. Esperar por 30 minutos, luego agregar 490 mL de acetona en 5 min (~ 100 mL/min) con 160 rpm de agitacion.
5. Adicionar 14 g de HPMC (mismo lote) y agitar a 125 rpm durante 30 min.
6. Adicionar 1225 mL de acetona/IPAC (1: 4) en 280 min (velocidad de adicion 4.4 mL/min) comenzando a 45 °C y con la velocidad del agitador a 100-105 rpm.
(Nota: El aumento de escala se basa en el tiempo de mezcla de 70 minutos de 15 g de lote, y 4 veces mas necesario para escalar de 70 mL a 2450 mL del volumen de trabajo).
7. Temperatura del bano bajada de 45 °C a 20 °C en 280 min, durante la adicion de acetona/IPAC (velocidad de enfriamiento 25 °C/280 min).
8. Despues de la adicion de todo el solvente de acetona/IPAC, envejecer la suspension a 20 °C y con 90-95 rpm de agitacion durante 12-16 h.
9. Retener la suspension para HPLC y el instrumento de Karl-Fisher, retener el ML (licor madre) y el lfquido de lavado para verificar el rendimiento.
Ejemplo 2
Alternativamente, la secuencia de cristalizacion se puede cambiar como otro ejemplo representado a continuacion:
1. Adicionar 980 mL de acetona (como primer antisolvente) a un reactor de 4 litros.
2. Adicionar 35 g de HPMC y agitar a 160 rpm a 45 °C.
3. Disolver 105,0 g de API en 245 mL de agua DI en un recipiente separado, adicionar la solucion al reactor.
4. Esperar 40 min.
5. Adicionar 1225 mL de acetona/IPAC (1: 4) (como segundo antisolvente) en 280 min (velocidad de adicion 4.4 mL/min) comenzando a 45 °C y con velocidad del agitador a 100-105 rpm.
(Nota: El aumento de la escala se basa en el tiempo de mezcla de 70 minutos de 15 g de lote, y 4 veces mas necesario para escalar de 70 mL a 2450 mL del volumen de trabajo.)
6. Temperatura del bano bajada de 45 °C a 20 °C en 280 minutos durante la adicion de acetona/IPAC (velocidad de enfriamiento 25°C 1280 min).
7. Despues de la adicion de todo el solvente de acetona/IPAC, envejecer la suspension a 20 °C y con 90-95 rpm de agitacion durante 12-16 h.
8. /9. Retener la suspension por HPLC y el instrumento Karl-Fisher, retener el ML (licor madre) y el lfquido de lavado para verificar el rendimiento.
Filtracion
10. Cargar 315 mL de acetona a la suspension en el cristalizador mientras se agita.
Agitar durante 2-3 minutos.
11. Filtrar la suspension.
12. Extraer el licor de la torta completamente. No seque.
13. Lavar de nuevo con 525 mL de acetona. Agitar durante 5-10 minutos a 10-40 rpm.
14. Extraer el licor de la torta completamente. No secar.
15. Lavar el desplazamiento con 210 mL de acetona.
16. Extraer el licor de la torta por completo. No secar.
Densificacion
5 17. Agitar la torta.
• RPM = 10-40, agitar bajando y elevando el agitador para una mezcla completa a RPM = 3-10 rpm.
• Continuar la agitacion hasta que el volumen de la torta sea constante (~ 10-30 minutos).
Secado
18. Secar al vado con agitacion periodica.
10 • Elevar la temperature de la camisa de 25 °C a 50 °C durante 2-4 horas.
• Agitar durante 2-5 minutos cada 15 a 30 minutos hasta que se seque.
• Secar hasta LOD (perdida por secado) < 3% LOD.
La formulacion de profarmaco de ester fosfato obtenida de acuerdo con las diversas realizaciones del procedimiento descritas en este documento contiene un contenido de API muy alto. La formulacion tambien se caracteriza por una 15 densidad aparente mejorada, buenas caractensticas de flujo y alta capacidad de compactacion. Cuando se comprimen adicionalmente y se formulan en forma de comprimidos utilizando procedimientos y aparatos disponibles en la tecnica, los comprimidos resultantes exhiben excelentes propiedades de liberacion prolongada. Los resultados de caracterizacion del ejemplo 1 (Lotes 1-5) para reflejar las propiedades de formulacion de los lotes tfpicos se proporcionan a continuacion para ilustracion.
20
Lote
Escala (kg) Densidad aparente (g/cm3) Densidad compactada (g/cm3) Flujo (s/100g) Flujo volumetrico (mL/s)
API
120 0,13 0,23 incompleto incompleto
1
0,5 0,31 0,40 19,1 17,0
2
0,5 0,39 0,48 12,8 19,9
3
3,8 0,30 0,39 26,7 12,4
4
3,8 0,34 0,43 24,2 12,3
5
14,5 0,33 0,43 33,6 9,2

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de produccion de una formulacion de compuesto profarmaco de sal tris de piperazina inhibidor de fijacion del VIH, en el que dicho compuesto es 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazoM-il)-1- [(fosfonooxi)metil]- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, comprendiendo dicho procedimiento:
    a) disolver dicho compuesto profarmaco en solvente para formar una solucion;
    b) adicionar una primera cantidad de un primer antisolvente a dicha solucion;
    c) dispersar una primera cantidad de HPMC en dicha solucion;
    d) adicionar una segunda cantidad de dicho primer antisolvente a dicha solucion;
    e) dispersar una segunda cantidad de HPMC en dicha solucion; y
    f) adicionar un segundo antisolvente a dicha solucion con el fin de cristalizar dicho formar de ese modo dicha formulacion, en el que dicho segundo antisolvente es esencialmente en acetona y acetato de isopropilo (IPAC).
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas las etapas compuesto cristalizado.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicho solvente es agua.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que dicho primer antisolvente es acetona.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha primera cantidad de HPMC es aproximadamente del 40 al 60% de la cantidad total.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que dicho segundo antisolvente es una combinacion de acetona e IPAC en una proporcion de aproximadamente 20:80 v/v.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que dicho segundo antisolvente esta sustancialmente libre de compuestos adicionales.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 7, en el que dichos compuestos adicionales comprenden acetato de etilo y acetato de n-butilo.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que dicha filtracion y lavado se realiza con acetona.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en el que dicho secado se realiza bajo agitacion.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 10, en el que dicho compuesto cristalizado tiene un flujo de polvo mejorado y capacidad de compactacion.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 11, en el que dicho compuesto cristalizado esta en forma de aglomerados de forma esferica.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 12, en el que dicho compuesto se cristaliza sustancialmente dentro de dicha HPMC.
  14. 14. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que en la etapa a) dicho compuesto es sustancialmente cristalino y se caracteriza por agujas fragiles altamente cargables con proporcion de aspecto alta y caractensticas de flujo pobres.
  15. 15. El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que en la etapa f) dicho segundo antisolvente se adiciona en el transcurso de aproximadamente 1 a 5 horas.
  16. 16. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que despues de la etapa f) la proporcion de dicho compuesto con dicha HPMC es aproximadamente 3: 1.
  17. 17. La formulacion obtenida de acuerdo con el procedimiento de la reivindicacion 1.
  18. 18. Un procedimiento para la produccion de una formulacion de compuesto profarmaco de sal tris de piperazina inhibidor de fijacion del VIH, en donde dicho compuesto es 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1- [(fosfonooxi)metil]- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, comprendiendo dicho procedimiento:
    compuesto con dicha HPMC y una combinacion que consiste
    de filtrar, lavar y secar dicho
    a) adicionar un primer antisolvente a un primer recipiente;
    b) dispersar HPMC en dicho recipiente;
    c) disolver dicho compuesto profarmaco en un solvente para formar una solucion, y adicionar dicha solucion a dicho primer recipiente;
    5 d) adicionar un segundo antisolvente a dicha solucion en dicho primer recipiente con el fin de cristalizar dicho compuesto con dicha HPMC y formar de ese modo dicha formulacion, en donde dicho segundo antisolvente es una combinacion que consiste esencialmente en acetona y acetato de isopropilo (IPAC).
  19. 19. El procedimiento de la reivindicacion 18, en donde dicho primer antisolvente es acetona.
  20. 20. El procedimiento de la reivindicacion 18, en donde dicho solvente es agua.
    10
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