CN105983098A - 用于提高难溶性的抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了固体组合物及其制备方法，其中，固体组合物包含：药物；以及载体，其中，所述药物以具有更好溶解度、更易吸收的亚稳定型的形式分散于所述载体中。本发明的固体组合物能够分散于体液环境，且药物在体液中保持亚稳定型状态，很容易被胃肠道表面吸收，从而能够显著提高溶解度、溶出速率和体内生物利用度。

Description

用于提高难溶性的抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体的，涉及用于提高难溶性抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物及其制备方法。

背景技术

口服给药通常是众多新药剂型设计的首选给药方式。而新药研发过程中有相当一部分(约40-70％)的新化学个体(NCEs)属于难溶性药物，例如近十年研究热门的替尼类抗肿瘤药物，如达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、克唑替尼、舒尼替尼等。这些药物普遍存在着溶解度低而导致体内吸收不佳，如达沙替尼的口服生物利用度约为24％，帕唑帕尼的口服生物利用度约为21％，克唑替尼的口服生物利用度约为43％，尼洛替尼的口服生物利用度为30％。因此，提高这类化合物的溶解度，增加其体内吸收量是新药研制成功的关键。迄今为止已有一些制剂技术用于提高难溶性药物的生物利用度，如将难溶性药物制成水溶性大的盐类，以减少药物表面粒径大小为目的的药物微粉化或纳米混悬技术、乳剂或微乳技术、固体分散体技术等。这些技术均有代表性的产品上市，如萘普生片()的活性成分是萘普生钠盐，和分别是采用微粉化技术将黄体酮和格列本脲粒径减小后在制成胶囊或片剂，和是采用将环孢素溶于水溶性脂质成分后得到的乳剂或微乳，是采用固体分散技术，制备得到的含有灰黄霉素与水溶性聚合物聚乙二醇固体分散体。

虽然以上技术有着成功的产品实例，但是它们在实际应用时存在一定的局限性，例如成盐技术要求药物分子结构含有可解离的基团，而且成盐后的药物溶解度通常会受到胃肠道pH的影响；药物微粉化或纳米混悬技术需要有特定的生产设备，而且粒径变少的后粒子表面具有很高的结晶度，故容易发生再聚集而使粒径再次变大；乳剂或微乳处方中含有大量表面活性剂，大剂量服用对胃肠道有一定刺激性性，而且这类制剂的但载药量有限(通常小于5％)，贮存过程中；固体分散体所需用到的载体量大，而通常使用的水溶性的载体在贮存过程中容易引湿，使得药物分子重结晶，进而溶出度下降。

口服抗肿瘤药物通常剂量大，以上技术均不适合于本发明所述的这些难溶性的抗肿瘤药物的化合物，因此，现有技术亟待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效提高难溶性抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物。

在本发明的第一方面，本发明提供了一种固体组合物。根据本发明的实施例，该固体组合物包含：药物；以及载体，其中，所述药物以亚稳定型的形式分散于所述载体中。本发明的发明人通过艰苦不懈的努力研究，意外的发现，本发明的固体组合物能够分散于体液环境(如胃液、肠液)，且药物在体液中保持亚稳定型(不同于药物原有的晶型)的形式，很容易被胃肠道表面吸收，从而显著提高溶解度、溶出速率和体内生物利用度。而且，本发明的固体组合物将药物以亚稳定型方式分散于难溶性的载体，不易发生重结晶，具有良好的粉末流动性和可压性，添加适宜辅料后，可进一步制成固体制剂的片剂、包衣片、胶囊剂或颗粒剂。

根据本发明的实施例，所述药物为抗肿瘤药物，进一步的，所述抗肿瘤药物选自达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、克唑替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、化合物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74中的至少一种。由此，上述药物的生物利用度能够显著提高。

本发明所述的化合物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74的结构式如下：

根据本发明的实施例，所述载体为水不溶性且常温下为固态粉末状的磷脂。磷脂来源于天然的水不溶性磷脂或合成的水不溶性磷脂。天然的水不溶性磷脂包括但不限于：氢化卵磷脂，如90H，Epikuron^TM100H和Lipoid S100。合成的水不溶性磷脂包括但不限于：(1)甘油二酯类，如1,2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)和二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)；(2)磷酸胆碱类，如l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)；(3)磷酸乙醇胺类，如l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)和l,2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(POPE)；(4)磷酸甘油类，例如蛋黄磷脂酰甘油钠盐(EPG-Na)和1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DPPG-Na)；(5)磷脂酰丝氨酸类，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DMPS-Na)和1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DPPS-Na)；(6)混合链磷脂类，例如l-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(POPG-Na)；(7)溶血磷脂类，例如l-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)和l-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)。

本发明的发明人经过大量的实验和探索，发现采用水不溶性、且常温下为固态粉末状的磷脂作为载体，提高药物生物利用度的效果较理想。例如，在具体实验过程中，发明人采用蛋黄卵磷脂(其常温下为半固态或粘稠固态，熔点65-70℃)等其他物质作为载体时，所得到的固体分散体由于粘性较大，进一步加工成片剂较为困难。而本发明所述的水不溶性磷脂在常温下为固态，其熔点大于100℃，呈粉末状，具有良好的流动性和可压性。由此，提高生物利用度的效果较好，且所述固体组合物能够进一步制成片剂、包衣片、胶囊剂或颗粒剂。

根据本发明的实施例，所述水不溶性磷脂为天然的或合成的水不溶性磷脂。由此，本发明所述的载体来源广泛，成本低廉。

根据本发明的实施例，天然的水不溶性磷脂为氢化卵磷脂。由此，药物的生物利用度提高效果明显。

根据本发明的实施例，所述氢化卵磷脂为选自90H，Epikuron^TM100H和Lipoid S100中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，合成的水不溶性磷脂为选自甘油二酯类、磷酸胆碱类、磷酸乙醇胺类、磷酸甘油类、磷脂酰丝氨酸类、混合链磷脂类和溶血磷脂类中的至少一种。由此，药物的生物利用度提高效果明显。

根据本发明的实施例，所述甘油二酯类为选自1,2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)和二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述磷酸胆碱类为选自l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述磷酸乙醇胺类为选自l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)和l,2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(POPE)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述磷酸甘油类为选自蛋黄磷脂酰甘油钠盐(EPG-Na)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DPPG-Na)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述磷脂酰丝氨酸类为选自1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DMPS-Na)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DPPS-Na)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述混合链磷脂类为选自l-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(POPG-Na)。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述溶血磷脂类为选自l-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)和l-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)中的至少一种。由此，能够有效提高药物的生物利用度。

更进一步的，根据本发明的实施例，优选所述载体为选自氢化卵磷脂90H、POPC和DMPC中的至少一种。

在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述的固体组合物的方法。该方法包括：将药物以亚稳定型形式分散于载体中，形成所述固体组合物。本发明的发明人发现，利用本发明所述的制备方法，能够有效地制备获得前面所述的固体组合物，且获得的固体组合物能够分散于体液环境(如胃液、肠液)，且药物在体液中保持亚稳定型(不同于药物原有的晶型)的形式，因此很容易被胃肠道表面吸收，从而能够显著提高溶解度、溶出速率和体内生物利用度。而且，本发明的固体组合物将药物以亚稳定型方式分散于难溶性的载体，不易发生重结晶，且具有良好的粉末流动和可压性，添加适宜辅料后，可进一步制成适合给药的剂型(如胶囊、片剂、包衣片、颗粒剂等)。通过体外溶出或体内动物实验证明用本发明所述的技术得到的含药物-载体的固体组合物，其溶出速率、生物利用度比原制剂得到显著提高。

根据本发明的实施例，本发明的制备方法包括：(1)将所述药物和所述载体按预定比例溶于有机溶剂中，以便获得混合溶液；(2)除去所述混合溶液中的有机溶剂，并将得到的产物粉碎，过筛，得到所述固体组合物。由此，能够有效的制备获得前面所述的固体组合物，且获得的固体组合物进一步制备成含药物-载体的固体组合物后，药物的溶出速率、生物利用度显著提高。

进一步的，根据本发明的实施例，本发明的制备方法包括：(1)将难溶性药物和所述的载体，按预定的比例溶于有机溶剂(如乙醇、氯仿)；(2)将溶剂挥发，除去有机溶剂至残留量小于1％，得到的产物经粉碎，过筛(≥60目)后，即得药物-载体的固体组合物；(3)用粉末X-衍射或差热分析法(DTA)技术等确认药物在药物-载体的固体组合物中与药物的原晶型不同，形成亚稳定型状态；(4)选用适宜的辅料(填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等)和工艺，药物-载体的固体组合物进一步制备成适合给药的剂型(如胶囊、片剂、包衣片、颗粒剂等)。

根据本发明的实施例，所述预定比例为1：(0.5～20)。由此，药物的生物利用度提高显著。

根据本发明的实施例，所述有机溶剂为选自乙醇和氯仿中的至少一种。由此，有利于将药物以亚稳定型的形式分散于载体中，进而能够有效提高药物的生物利用度。

根据本发明的实施例，所述有机溶剂是利用溶剂挥发，例如通过旋转减压蒸发、或冷冻干燥、或喷雾干燥、或真空干燥去除的。由此，有利于提高制备固体组合物的效率，且操作简单，方便快捷。

在本发明的第三方面，本发明提供了前面所述的固体组合物在提高难溶性抗肿瘤药物的生物利用度中的用途。发明人发现，本发明所述的固体组合物及其制备方法，可有效的提高难溶性药物的生物利用度。

本发明针对难溶性的药物，采用具有特殊性能的载体(磷脂)与难溶性药物形成固体组合物，以显著性的提高难溶性药物的生物利用度，其具有的有益效果如下：

(1)采用常温下为固态、高熔点、具有一定流动性和可压性的磷脂(熔点大于100℃呈粉末状，)作为药物的载体，先将药物与载体形成药物-磷脂固体组合物，所述的载体来源广泛，成本低廉；

(2)采用本发明所述的制备方法，药物在固体组合物以不同于药物原有的晶型形式的亚稳定型形式存在，溶解度显著增加，且更有利于药物吸收；

(3)本发明所述的该固体组合物能够分散于体液环境(如胃液、肠液)，且药物在体液中保持亚稳定型(不同于药物原有的晶型)的形式，因此很容易被胃肠道表面吸收，从而显著提高溶出速率和体内生物利用度。通过体外溶出或体内动物实验证明用本发明所述的技术得到的固体组合物，其溶出速率、生物利用度比原制剂得到显著提高；

(4)该固体组合物具有一定的流动性和可压性，选用适宜的辅料和工艺，药物-载体的固体组合物能够进一步加工制成适合给药的剂型如胶囊、片剂、包衣片、颗粒剂等；

(5)本发明所述的技术将难溶性药物以亚稳定型方式分散于磷脂载体中，得到的药物-载体的固体组合物，其稳定性优于固体分散体中的无定型或微粉化药物，且不易发生重结晶。

附图说明

图1显示了根据本发明的一个实施例，化合物11-PL90H简单物理混合物(重量比为1:3)、以及重量比分别为1:0.5，1:1，1:2和1:3的化合物11-PL90H的组合物的DTA曲线；

图2显示了根据本发明的一个实施例，化合物11原料药分散于人工胃液的偏差显微镜观察结果；

图3显示了根据本发明的一个实施例，化合物11-PL90H组合物分散于人工胃液的偏差显微镜观察结果；

图4显示了根据本发明的一个实施例，化合物11(样品A)、以及化合物11-PL90H组合物的4个样品(B、C、D、E)的DTA曲线；

图5显示了根据本发明的一个实施例，化合物11原料药制备成的普通片和按实施例95制备的含化合物11-PL90H组合物的片剂的体外溶出曲线；以及

图6显示了根据本发明的一个实施例，化合物46原料药制备成的普通片和按实施例97制备的化合物46-PL90H组合物的片剂在零时刻、以及放置6个月后的体外溶出曲线。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，本发明提供的技术也适用于其它治疗类别的难溶性药物。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1溶剂挥发法制备化合物11-90H(PL90H)组合物

取1g克化合物11(中国专利申请CN103923081A中所述的化合物)和3g PL90H至100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙醇，至旋转蒸发仪，水浴加热至60℃完全溶解后，减压蒸发除去乙醇至小于1％。收集内容物，粉碎，过80目筛，密闭保存，得重量比为1:3的化合物11-PL90H组合物。

按上述方法，同理制备化合物11和PL90H重量比分别为1:0.5，1:1，1:2的化合物11-PL90H固体组合物。

对比实施例1：

将化合物11和PL90H按照重量比为1:3的比例混合，制备获得化合物11和PL90H重量比为1:3的简单物理混合物。

实施例2溶剂挥发法制备化合物11-POPC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:3的化合物11-POPC组合物。

实施例3喷雾干燥法制备化合物11-PL90H组合物

取1g化合物11和3g PL90H至1000mL玻璃瓶中，加入200mL乙醇，加热至50℃溶解，所用溶液用Yamoto喷雾干燥(流速：5mL/min，干燥氮气流速：0.3-0.4m3/min，进风温度：105℃)得到的初粉末进一步用真空干燥，使得残余有机溶剂小于1％，干粉末过120目筛后，密闭保存。

实施例4喷雾干燥法制备化合物11-DMPC的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:3的化合物11-DMPC的组合物。

实施例5溶剂挥发法制备化合物16-PL90H组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:10的化合物16-PL 90H组合物。

实施例6溶剂挥发法制备化合物16-Epikuron^TM100H(EK 100H)组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:4的化合物16-EK100H组合物。

实施例7喷雾干燥法制备化合物16-Epikuron^TM100H(EK 100H)组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:4的化合物16-EK100H组合物。

实施例8溶剂挥发法制备化合物46-PL90H组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:15的化合物46-PL 90H组合物。

实施例9真空干燥法制备化合物46-Lipoid S 100(S100)组合物

取1g克化合物46(中国专利申请CN103923081A中所述的化合物)和3g Lipoid S 100(S100)至100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙醇，水浴加热至60℃完全溶解后，再真空干燥除去乙醇至小于1％。收集内容物，粉碎，过60目筛，密闭保存，得重量比为1:3的化合物46-S100组合物。

实施例10喷雾干燥法制备化合物46-Lipoid S100(S100)组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2的化合物46-S100组合物。

实施例11溶剂挥发法制备化合物52-POPC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:3的化合物52-POPC组合物。

实施例12喷雾干燥法制备化合物52-PL90H组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:5的化合物52-PL90H的组合物。

实施例13喷雾干燥法制备化合物52-DMPC的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:1的化合物52-DMPC的组合物。

实施例14溶剂挥发法制备化合物74-POPC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的化合物74-POPC组合物。

实施例15喷雾干燥法制备化合物74-S100组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:15的化合物74-S100组合物。

实施例16喷雾干燥法制备化合物74-DMPC的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:3的化合物74-DMPC的组合物。

实施例17喷雾干燥法制备化合物11-DLG的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:3的化合物11-DLG的组合物。

实施例18溶剂挥发法制备化合物16-DMPE组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:1的化合物16-DMPE组合物。

实施例19溶剂挥发法制备化合物46-POPE组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2的化合物16-POPE组合物。

实施例20真空干燥法制备化合物52-S-lyso-PC组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:20的化合物52-S-lyso-PC组合物。

实施例21冷冻干燥法制备化合物74-P-lyso-PC组合物

取1g克化合物74(中国专利申请CN103923081A中所述的化合物)和5g P-lyso-PC(S100)至100mL圆底烧瓶中，加入40mL乙醇，水浴加热至60℃完全溶解后，再冷冻干燥除去乙醇至小于1％。收集内容物，粉碎，过100目筛，密闭保存，制备得重量比为1:5的化合物74-P-lyso-PC组合物。

实施例22溶剂挥发法制备化合物46-DMG组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的化合物46-DMG组合物。

实施例23：用溶剂挥发法制备克唑替尼-PL90H组合物

取1g克唑替尼和1g PL90H至100mL圆底烧瓶中，加入40mL氯仿，至旋转蒸发仪，水浴加热至60℃完全溶解后，减压蒸发除去乙醇至残留量小于1％。收集内容物，粉碎后过80目筛，密闭保存，得克唑替尼-PL90H组合物。

实施例24用喷雾干燥法制备克唑替尼-POPC组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:1的克唑替尼-POPC组合物。

按上述方法制备克唑替尼和PL90H重量比为1:2，1:3，1:4的克唑替尼-PL90H固体组合物。

对比实施例2：

将克唑替尼和POPC按照重量比为1:4的比例混合，制备获得克唑替尼和POPC重量比为1:4的简单物理混合物。

实施例25用溶剂挥发法制备达沙替尼-EK 100H组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:5的达沙替尼-EK100H组合物。

实施例26用喷雾干燥法制备达沙替尼-EK 100H组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:0.5的达沙替尼-EK 100H组合物。

实施例27用溶剂挥发法制备达沙替尼-POPC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2.5的达沙替尼-POPC组合物。

实施例28帕唑帕尼-S100组合物的制备

按实施例1的方法，制备重量比为1:3的帕唑帕尼-S100组合物。

实施例29帕唑帕尼-POPC组合物的制备

按实施例1的方法，制备重量比为1:4的帕唑帕尼-POPC组合物。

实施例30帕唑帕尼-DMPC的组合物的制备

按实施例23的方法，制备重量比为1:4的帕唑帕尼-DMPC组合物。

实施例31真空干燥法制备克唑替尼-DLG的组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:3的克唑替尼-DLG的组合物。

实施例32冷冻干燥法制备吉非替尼-DMPE组合物

按实施例21的方法，制备重量比为1:1的吉非替尼-DMPE组合物。

实施例33喷雾干燥法制备拉帕替尼-POPE组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2.5的拉帕替尼-POPE组合物。

实施例34喷雾干燥法制备拉帕替尼-S-lyso-PC组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2的拉帕替尼-S-lyso-PC组合物。

实施例35溶剂挥发法制备拉帕替尼-P-lyso-PC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的拉帕替尼-P-lyso-PC组合物。

实施例36溶剂挥发法制备拉帕替尼-DMG组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:5的拉帕替尼-DMG组合物。

实施例37喷雾干燥法制备dacomitinib-DLG的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:0.8的dacomitinib-DLG的组合物。

实施例38溶剂挥发法制备dacomitinib-DMPE组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:1.2的dacomitinib-DMPE组合物。

实施例39喷雾干燥法制备dacomitinib-POPE组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2.5的dacomitinib-POPE组合物。

实施例40喷雾干燥法制备吉非替尼-S-lyso-PC组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:4.5的吉非替尼-S-lyso-PC组合物。

实施例41喷雾干燥法制备吉非替尼-P-lyso-PC组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:5的吉非替尼-P-lyso-PC组合物。

实施例42溶剂挥发法制备吉非替尼-DMG组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的吉非替尼-DMG组合物。

实施例43喷雾干燥法制备尼洛替尼-DLG的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:3.5的尼洛替尼-DLG的组合物。

实施例44溶剂挥发法制备舒尼替尼-DMPE组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:1.6的舒尼替尼-DMPE组合物。

实施例45溶剂挥发法制备舒尼替尼-POPE组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2的舒尼替尼-POPE组合物。

实施例46喷雾干燥法制备舒尼替尼-S-lyso-PC组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2.4的舒尼替尼-S-lyso-PC组合物。

实施例47溶剂挥发法制备尼洛替尼-P-lyso-PC组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2.5的尼洛替尼-P-lyso-PC组合物。

实施例48喷雾干燥法制备尼洛替尼-DMG组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:0.8的尼洛替尼-DMG组合物。

实施例49溶剂挥发法制备化合物11-DPPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:3.2的化合物11-DPPS-Na组合物。

实施例50真空干燥法制备化合物11-EPG-Na的组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:18的化合物11-EPG-Na的组合物。

实施例51冷冻干燥法制备化合物16-POPG-Na组合物

按实施例21的方法，制备重量比为1:3的化合物16-POPG-Na组合物。

实施例52喷雾干燥法制备化合物16-DMPS-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:4.5的化合物16-DMPS-Na组合物。

实施例53溶剂挥发法制备化合物46-DMPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:16的化合物46-DMPS-Na组合物。

实施例54真空干燥法制备化合物46-EPG-Na组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:2.5的化合物46-EPG-Na组合物。

实施例55喷雾干燥法制备化合物74-POPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:20的化合物46-POPG-Na组合物。

实施例56溶剂挥发法制备化合物52-DPPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:1.05的化合物52-DPPS-Na组合物。

实施例57喷雾干燥法制备化合物52-DPPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:5的化合物52-DPPG-Na的组合物。

实施例58用真空干燥法制备克唑替尼-EPG-Na组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:2的克唑替尼-EPG-Na组合物。

实施例59用喷雾干燥法制备克唑替尼-EPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:1.5的克唑替尼-EPG-Na组合物。

实施例60用溶剂挥发法制备达沙替尼-EPG-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:5的达沙替尼-EPG-Na组合物。

实施例61用喷雾干燥法制备达沙替尼-POPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:0.9的达沙替尼-POPG-Na组合物。

实施例62用溶剂挥发法制备达沙替尼-DMPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2的达沙替尼-DMPS-Na组合物。

实施例63帕唑帕尼-EPG-Na组合物的制备

按实施例21的方法，制备重量比为1:3.5的帕唑帕尼-EPG-Na组合物。

实施例64帕唑帕尼-DPPS-Na组合物的制备

按实施例1的方法，制备重量比为1:4.5的帕唑帕尼-DPPS-Na组合物。

实施例65帕唑帕尼-POPG-Na的组合物的制备

按实施例23的方法，制备重量比为1:5的帕唑帕尼-POPG-Na组合物。

实施例66真空干燥法制备克唑替尼-DPPS-Na的组合物

按实施例9的方法，制备重量比为1:1的克唑替尼-DPPS-Na的组合物。

实施例67冷冻干燥法制备吉非替尼-EPG-Na组合物

按实施例21的方法，制备重量比为1:1.2的吉非替尼-EPG-Na组合物。

实施例68喷雾干燥法制备拉帕替尼-EPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2的拉帕替尼-EPG-Na组合物。

实施例69喷雾干燥法制备拉帕替尼-DPPS-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:12的拉帕替尼-DPPS-Na组合物。

实施例70溶剂挥发法制备拉帕替尼-DMPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的拉帕替尼-DMPS-Na组合物。

实施例71溶剂挥发法制备拉帕替尼-POPG-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:4的拉帕替尼-POPG-Na组合物。

实施例72喷雾干燥法制备dacomitinib-DPPS-Na的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2的dacomitinib-DPPS-Na的组合物。

实施例73溶剂挥发法制备dacomitinib-DPPG-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:3的dacomitinib-DPPG-Na组合物。

实施例74喷雾干燥法制备dacomitinib-POPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:4的dacomitinib-POPG-Na组合物。

实施例75喷雾干燥法制备吉非替尼-DPPS-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:5的吉非替尼-DPPS-Na组合物。

实施例76喷雾干燥法制备吉非替尼-DMPS-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:1.5的吉非替尼-DMPS-Na组合物。

实施例77溶剂挥发法制备吉非替尼-DPPG-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:0.5的吉非替尼-DPPG-Na组合物。

实施例78喷雾干燥法制备尼洛替尼-EPG-Na的组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:3的尼洛替尼-EPG-Na的组合物。

实施例79溶剂挥发法制备舒尼替尼-DPPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:1.8的舒尼替尼-DPPS-Na组合物。

实施例80溶剂挥发法制备舒尼替尼-DPPG-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:2.5的舒尼替尼-DPPG-Na组合物。

实施例81喷雾干燥法制备舒尼替尼-EPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:2的舒尼替尼-EPG-Na组合物。

实施例82溶剂挥发法制备尼洛替尼-DPPS-Na组合物

按实施例1的方法，制备重量比为1:4的尼洛替尼-DPPS-Na组合物。

实施例83喷雾干燥法制备尼洛替尼-POPG-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:0.5的尼洛替尼-POPG-Na组合物。

实施例84喷雾干燥法制备尼洛替尼-DMPS-Na组合物

按实施例3的方法，制备重量比为1:1.6的尼洛替尼-DMPS-Na组合物。

实施例85各种含化合物11样品的DTA曲线及晶型研究

本实验的目的在于：用DTA的方法研究实施例1中各种比例的化合物11-PL90H组合物及其简单物理混合物，以证明本发明所述的固体组合物中的药物晶型是不同于原料药的晶型、以及不同于用简单物理方法混合得到药物-载体混合物的晶型。

具体实验的样品及方法如下：

取按照实施例1的方法制备得到的重量比分别为的1:0.5、1:1、1:2和1:3的各种化合物11-PL90H的固体组合物，分别标注为样品1、样品2、样品3、样品4；

以及按照对比实施例1的方法制备得到的重量比为1:3的化合物11-PL90H简单物理混合物，标注为样品5；

以及按照中国专利申请CN103923081A所制备得到的化合物11原料药，标注为样品6；

上述6个样品经DTA分析，测定结果见表1和附图1。

表1不同含化合物11样品的DTA分析结果

由以上表1以及附图1的结果可以看出，化合物11(样品6)在169.5℃有一原料药晶型的特征峰，为其熔点，熔化热为116.9μV·s/mg。与PL90H物理混合物(1:3)(样品5)仍显示与化合物11位置相同的特征峰。当以PL90H为载体制备组合物时，随着PL90H的用量增加，组合物在169.5℃附近的熔点下降，熔化热减少，并且在153-162℃之间出现了新的熔点峰，说明化合物11在组合物中形成了不同于纯原料药晶型的亚稳定型状态。(附图1中，实验结果所示的DTA曲线中，样品1、样品2、样品3、样品4、样品5、样品6各自所示的曲线，均有标注)。

同理，本发明的发明人用同样的方法测定了实施例2～实施例22、实施例49～实施例57、所制备得到的化合物16、化合物46、化合物52、化合物74分别与载体混合制备得到的固体组合物的DTA曲线及晶型，均得到了同样的结果，即化合物16、化合物46、化合物52、化合物74在各自的组合物中，均形成了不同于纯原料药晶型的亚稳定型状态。

实施例86各种含克唑替尼样品的DTA曲线及晶型研究

取克唑替尼原料药、对比实施例2制备获得的克唑替尼-POPC简单物理混合物(重量比为1:4)和实施例24中制备获得的重量比分别为1:1，1:2，1:3和1:4的克唑替尼-POPC固体组合物，以上6个样品经DTA分析，测定结果见表2。

表2不同含克唑替尼样品的的DTA分析结果

由表2的测定结果可以看出，克唑替尼原料药的原料药在201℃有一原料药晶型的特征峰，为其熔点，熔化热为120.5μV·s/mg。原料药与POPC物理混合物(1:4)仍显示与原料药位置相同的特征峰。当以POPC为载体制备形成的固体组合物时，随着POPC的用量增加，组合物在201℃附近的熔点下降，熔化热减少，并且在176℃附近出现了新的熔点峰，说明克唑替尼在组合物中形成了不同于纯原料药晶型的亚稳定型状态。

同理，本发明的发明人用同样的方法测定了实施例23、实施例25～实施例48、实施例58～实施例84所制备得到的达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼分别与载体混合制备得到的固体组合物的DTA曲线及晶型，均得到了同样的结果，即达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼在各自的固体组合物中，均形成了不同于纯原料药晶型的亚稳定型状态。

实施例87X射线粉末衍射(XRPD)研究达沙替尼-EK 100H组合物

用XRPD研究达沙替尼原料药、以及按实施例25、和实施例26制备得到的两种达沙替尼-EK 100H组合物，XRPD的研究结果表明，无论是用溶剂挥发法还是喷雾干燥法，得到的达沙替尼-EK 100H组合物的晶型均不同于原料药的晶型结构，说明无论是溶剂挥发法还是喷雾干燥法均可使药物形成新的亚稳定型形态。

实施例88XRPD研究化合物11-PL90H组合物

用XRPD研究化合物11和按实施例1和实施例3制备的两种化合物11-PL90H组合物，XRPD研究结果表明，无论是用溶剂挥发法还是喷雾干燥法，得到的化合物11-PL90H组合物的晶型均不同于化合物11的晶型结构，说明无论是溶剂挥发法还是喷雾干燥法均可使药物形成新的亚稳定型形态。

实施例89化合物11-DMPC组合物在人工胃液中的分散性和显微观察

将化合物11和实施例4制备的化合物11-DMPC组合物分散于人工胃液(SGF)中，评价其分散性。室温放置1小试后，用偏差显微镜观察。

结果看出，化合物11所得为混悬液，不易分散于SGF中，而按实施例3制备的化合物11-DMPC组合物可以分散于SGF中。偏差显微镜下可观察到化合物11有明亮的药物晶体，而化合物11-DMPC组合物在SGF放置1小时后，仍未观察到明亮的晶体。观察结果见附图2、附图3，其中，图2为化合物11原料药的偏差显微镜观察结果，图3为按实施例3制备的化合物11-DMPC组合物的偏差显微镜观察结果。结果表明化合物11在SGF放置1小时后仍以亚稳定型的形式存在。

实施例90达沙替尼-EK 100H组合物在人工胃液中的分散性和显微观察

将达沙替尼原料药和实施例26制备的达沙替尼-EK 100H组合物分散于人工胃液(SGF)中，评价其分散性。室温放置1小时后，用偏差显微镜观察结果。

结果看出，达沙替尼原料药不易分散于SGF中，所得为混悬液，而按实施例26制备的达沙替尼-EK 100H组合物可以均匀的分散于SGF中。偏差显微镜下可观察到沙替尼原料药有明亮的药物晶体，而达沙替尼-EK 100H在SGF放置1小时后，未观察到明亮的晶体。结果表明达沙替尼在SGF放置1小时后仍以亚稳定型的形式存在。

实施例91DTA研究化合物11-PL90H组合物的晶型稳定性

取实施例1下的化合物11-PL90H组合物，在25℃×60％RH和40℃×75％RH分别密闭或敞开条件下置放置三个月。即：

样品A：化合物11；

样品B：化合物11-PL90H，25℃×60％RH，密闭3个月；

样品C：化合物11-PL90H，40℃×75％RH，密闭3个月；

样品D：化合物11-PL90H，25℃×60％RH，敞口3个月；

样品E：化合物11-PL90H，40℃×75％RH，敞口3个月。

经DTA分析，结果见图4。可见，在各种条件下，样品B、样品C、样品D、样品E的化合物11-PL90H组合物，仍以亚稳定型的形式存在，未见原料药(样品A)的特征熔点(169.5℃)。

实施例92DTA研究克唑替尼-PL90H组合物的稳定性

取实施例23中制备获得的克唑替尼-PL90H组合物，在敞开条件下分别置于25℃×60％RH和40℃×75％RH放置三个月。经DTA分析，结果表明，与零时刻相比，克唑替尼-PL90H组合物25℃×60％RH和40℃×75％RH下放置三个月后，克唑替尼仍以亚稳定型的形式存在，未见原料药克唑替尼的特征熔点(201℃)。

实施例93溶解度测定

测定一下化合物的溶解度：化合物11、实施例1下化合物11-PL90H组合物(1：3)、化合物16、实施例5下化合物16-PL90H组合物、化合物46和实施例8下化合物46-PL90H组合物。具体操作如下：取各种样品适量(约含5mg的化合物11)，分别加入50mL的水或50mL的1％十二烷基硫酸钠(SDS)37℃振摇24小时后，测定药物浓度，结果见表3。可见，各种组合物均比原料药在水中或SDS中的溶解度有了显著性的提高。

表3各种化合物及其组合物的溶解度

实施例94溶解度测定

测定帕唑帕尼原料药和按实施例28制备的帕唑帕尼-S100组合物、按实施例29制备的帕唑帕尼-POPC组合物、按实施例30制备的帕唑帕尼-DMPC的组合物的溶解度。具体操作如下：分别取帕唑帕尼原料药、帕唑帕尼-S100组合物、帕唑帕尼-POPC组合物、以及帕唑帕尼-DMPC组合物适量(均含帕唑帕尼约10mg)，分别加入10mL的水或10mL的1％十二烷基硫酸钠(SDS)37℃振摇24小时后，测定药物浓度，结果见表4。可见，帕唑帕尼-S100组合物、帕唑帕尼-POPC组合物、以及帕唑帕尼-DMPC组合物比原料药在水中或SDS中的溶解度，均有了显著的提高。

表4帕唑帕尼的溶解度(μg/mL)

实施例95含化合物11-PL90H组合物的片剂制备

(1)每片处方(每片含100mg化合物11)

(2)工艺(100片工艺)

用等量递增法将十二烷基硫酸钠和实施例下的化合物11-PL90H组合物混匀，加入微晶纤维素(PH102)、羧甲基淀粉钠，过60目筛，在V-形混合机中混匀15分钟，加入硬脂酸镁，继续混匀2分钟，用17.6x 8.7mm的椭圆形冲膜压片，硬度为9-12kg。

实施例96体外溶出试验

按中国专利CN103923081A中实施例70制备得到含化合物11的普通片；

以及按本专利实施例16(即化合物11-PL90H的片)。

按以下条件进行溶出度测定：(1)方法：美国药典<711>，浆法，100RPM，37℃；(2)介质：1.5％SDS水溶液，1000mL；(3)剂量：相当于100mg化合物11。

其结果见图5。

由此可见，采用本发明所述的方法制备得到的化合物11-PL90H组合物的溶出曲线比普通片有了明显的提高和改善。

实施例97含化合物46-PL90H组合物的片剂制备

(1)每片处方(每片含10mg克唑替尼)

(2)工艺(100片工艺)

用等量递增法将十二烷基硫酸钠和实施例下的化合物46-PL90H组合物混匀，加入微晶纤维素(PH102)、羧甲基淀粉钠，过60目筛，在V-形混合机中混匀15分钟，加入硬脂酸镁，继续混匀2分钟，用17.6x 8.7mm的椭圆形冲膜压片，硬度为8-11kg。

实施例98体外溶出试验

取化合物46原料药和按实施例97制备的化合物46-PL90H组合物(零时刻，25℃x60％RH放置6个月)，按以下条件进行溶出度测定：(1)方法：美国药典<711>，浆法，100RPM，37℃；(2)介质：1.5％SDS水溶液，1000mL；(3)剂量：相当于100mg克唑替尼。

其结果见图6。结果表明，采用本发明方法制备的化合物46-PL90H组合物的溶出曲线比原料药有了很大的提高和改善，而且经过放置6个月后，其稳定性依然良好。

同理的，本发明的发明人用同样的方法测定了化合物16、化合物46、化合物52、化合物74分别与载体混合制备得到的各固体组合物样品的体外溶出，均得到了同样的结果。即化合物16、化合物46、化合物52、化合物74在各自的固体组合物中，应用本发明的方法制备得到的固体组合物的溶出曲线，均比用普通工艺得到的普通片，有了明显的提高和改善。

同理的，本发明的发明人用同样的方法测定了克唑替尼、达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼分别与载体混合制备得到的各固体组合物样品的体外溶出，均得到了同样的结果。即达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼、舒尼替尼在各自的固体组合物中，应用本发明的方法制备得到的固体组合物的溶出曲线，均比用普通工艺得到的普通片，有了明显的提高和改善，而且经过放置6个月后，其稳定性依然良好。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种固体组合物，其特征在于，包含：

药物；以及

载体，

其中，所述药物以亚稳定型形式分散于所述载体中。

2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述药物为难溶性抗肿瘤药物，所述难溶性抗肿瘤药物为选自达沙替尼、拉帕替尼、dacomitinib、吉非替尼、帕唑帕尼、克唑替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、化合物11、化合物16、化合物46、化合物52和化合物74中的至少一种，

3.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述载体为水不溶性且常温下为固态粉末状的磷脂，

任选地，所述水不溶性磷脂为选自天然的水不溶性磷脂、合成的水不溶性磷脂中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述天然的水不溶性磷脂为氢化卵磷脂，

任选地，所述氢化卵磷脂为选自Epikuron^TM100H和Lipoid S100中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述合成的水不溶性磷脂为选自甘油二酯类、磷酸胆碱类、磷酸乙醇胺类、磷酸甘油类、磷脂酰丝氨酸类、混合链磷脂类和溶血磷脂类中的至少一种，

任选地，所述甘油二酯类为选自1,2-二月桂酰-sn-甘油和二肉豆蔻酰-sn-甘油中的至少一种；

任选地，所述磷酸胆碱类为选自l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱中的至少一种；

任选地，所述磷酸乙醇胺类为选自l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和l,2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺中的至少一种；

任选地，所述磷酸甘油类为选自蛋黄磷脂酰甘油钠盐、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐中的至少一种；

任选地，所述磷脂酰丝氨酸类为选自1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐中的至少一种；

任选地，所述混合链磷脂类为选自l-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐；

任选地，所述溶血磷脂类为选自l-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱和l-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱中的至少一种。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述载体为选自氢化卵磷脂l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱中的至少一种。

7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的固体组合物的方法，其特征在于，包括：

将药物以亚稳定型形式分散于载体中，形成所述固体组合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述将药物以亚稳定型形式分散于所述载体进一步包括：

(1)将所述药物和所述载体按预定比例溶于有机溶剂中，以便获得混合溶液；

(2)除去所述混合溶液中的有机溶剂，并将得到的产物粉碎，过筛，得到所述固体组合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，

所述预定比例为1：(0.5～20)；

所述有机溶剂为选自乙醇和氯仿中的至少一种；

所述有机溶剂是利用溶剂挥发、或旋转减压蒸发、或冷冻干燥、或喷雾干燥、或真空干燥去除的。

10.权利要求1-6中任一项所述的固体组合物在提高难溶性抗肿瘤药物的生物利用度中的用途。