ES2614047T3 - Implante hemostático - Google Patents

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ES2614047T3 ES14184313.6T ES14184313T ES2614047T3 ES 2614047 T3 ES2614047 T3 ES 2614047T3 ES 14184313 T ES14184313 T ES 14184313T ES 2614047 T3 ES2614047 T3 ES 2614047T3
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Abstract

Un implante para usar como hemostático que comprende: un sustrato de espuma poroso que tiene poros al menos en una porción del mismo; un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porción del sustrato poroso; y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porción del sustrato poroso, estando la primera porción del sustrato poroso espacialmente separada de la segunda porción del sustrato poroso.

Description

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DESCRIPCION
Implante hemostatico Antecedentes Campo tecnico
La presente descripcion se refiere a implantes y mas en particular a implantes hemostaticos que incluyen un sustrato poroso que tiene un primer precursor de hidrogel y un segundo precursor de hidrogel aplicados al mismo.
Antecedentes de la tecnica relacionada
La terapia hemostatica in situ se ha centrado principalmente en la transformacion de disoluciones precursoras en solidos dentro del cuerpo de un paciente. Se han conseguido transformaciones mediante una variedad de medios, que incluyen precipitacion, polimerizacion, reticulacion, y desolvatacion. Sin embargo, existen limitaciones significativas cuando se usan disoluciones para terapia hemostatica in situ. Las disoluciones de baja viscosidad pueden fluir hacia fuera y ser eliminadas de un sitio de aplicacion antes de que ocurra la transformacion y solidificacion. Ademas, la formulacion de las disoluciones puede ser compleja, porque la preparacion de disoluciones precursoras requiere normalmente reconstitucion de los precursores, o descongelacion cuando las disoluciones se almacenan congeladas. Gracias al documento de EE.UU. US2006/099238 A1 se conoce un aparato para transportar componentes de hidrogel secos, donde dichos componentes reaccionan cuando se exponen a un ambiente acuoso.
Por tanto, sena deseable proporcionar terapia hemostatica in situ que incluye dispositivos implantables combinados con materiales secos que se activan por la presencia de fluidos fisiologicos acuosos. La combinacion de un dispositivo implantable con materiales secos garantiza que la terapia hemostatica in situ ocurrira en el sitio de implantacion.
Compendio
Los presentes implantes incluyen un sustrato poroso que tiene un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del sustrato poroso y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porcion del sustrato poroso, como se define en la reivindicacion independiente 1.
En realizaciones, al menos uno del primer o segundo precursores de hidrogel se aplica al sustrato poroso como una pelfcula. La primera porcion del sustrato que tiene el primer precursor de hidrogel aplicado al mismo se separa espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso para evitar que el primer y segundo precursores de hidrogel reaccionen uno con otro hasta que el implante se coloque en el sitio de implantacion y se exponga a los fluidos fisiologicos de un paciente. La exposicion del implante a los fluidos fisiologicos hace que el primer precursor de hidrogel migre desde la primera porcion del sustrato poroso hacia la segunda porcion del sustrato poroso y reaccione con el segundo precursor de hidrogel. En realizaciones, los presentes implantes muestran no solamente propiedades hemostaticas, sino que muestran ademas propiedades anti-adherentes en las porciones del sustrato poroso revestido.
Se describen tambien metodos para formar un hemostatico in situ en el sitio de sangrado. De acuerdo con los presentes metodos, un implante que tiene un sustrato poroso que tiene un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del sustrato poroso y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porcion del sustrato poroso se coloca en contacto con un fluido fisiologico de un paciente. El implante se orienta con la primera porcion mas cerca del tejido de un paciente que la segunda porcion. El implante asf orientado se pone entonces en contacto con el tejido del paciente de manera que los fluidos fisiologicos son absorbidos a traves del sustrato poroso disolviendo secuencialmente el primer precursor de hidrogel y despues el revestimiento del segundo precursor de hidrogel. Una vez disueltos, el primer y segundo precursores de hidrogel reaccionan para formar un material reticulado biocompatible. En realizaciones, el primer precursor de hidrogel se aplica como una pelfcula a una primera porcion del sustrato. Tras el contacto con los fluidos fisiologicos, la pelfcula se disuelve y el primer precursor queda embebido en el sustrato poroso en contacto con el segundo precursor de hidrogel para formar un material reticulado biocompatible.
Breve descripcion de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran realizaciones de la descripcion y, junto con una descripcion general de la exposicion dada anteriormente y la descripcion detallada de las realizaciones dadas mas adelante, sirven para explicar los principios de la descripcion.
Las Figuras 1A-D muestran esquematicamente la aplicacion del primer y segundo precursores de hidrogel a un sustrato poroso como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
La Figura 2 muestra esquematicamente una variacion de la realizacion mostrada en las Figuras 1A-1C;
La Figura 3 muestra esquematicamente otra variacion de la realizacion mostrada en las Figuras 1A-1C;
Las Figuras 4A-C muestran esquematicamente la aplicacion de un primer precursor de hidrogel a un sustrato poroso como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
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Las Figuras 5A-C muestran esquematicamente la aplicacion de partfculas, que incluyen un segundo precursor de hidrogel, a un sustrato poroso que tiene ya un primer precursor de hidrogel aplicado al mismo como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
Las Figuras 6A-C muestran esquematicamente la aplicacion de una pelfcula, que contiene un segundo precursor de hidrogel, a un sustrato poroso que ya tiene un primer precursor de hidrogel aplicado al mismo como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
Las Figuras 7A-B muestran esquematicamente la formacion simultanea de una espuma que contiene un primer precursor de hidrogel y un sustrato poroso de espuma; y
Las Figuras 8A-C muestran esquematicamente la aplicacion de partfculas, que incluyen un segundo precursor de hidrogel, a un sustrato poroso que ya tiene un primer precursor de hidrogel aplicado al mismo como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
Las Figuras 9A-C muestran esquematicamente la aplicacion de una pelfcula, que contiene un segundo precursor de hidrogel, a un sustrato poroso que ya tiene un primer precursor de hidrogel aplicado al mismo como se describe en al menos una de las realizaciones de la presente descripcion;
La Figura 10 muestra esquematicamente un sustrato poroso fibroso de punto, que tiene partfculas que incluyen un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del mismo y una pelfcula que contiene un segundo precursor de hidrogel aplicado a la segunda porcion del mismo, como se describe en al menos una de las reivindicaciones de la presente descripcion;
La Figura 11 muestra esquematicamente un sustrato poroso fibroso de punto, que tiene un revestimiento que incluye un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del mismo y una pelfcula que contiene un segundo precursor de hidrogel aplicado a la segunda porcion del mismo, como se describe en al menos una de las reivindicaciones de la presente descripcion; y
La Figura 12 muestra esquematicamente un sustrato poroso fibroso no tejido, que tiene partfculas que incluyen un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del mismo y una pelfcula que contiene un segundo precursor de hidrogel aplicado a la segunda porcion del mismo, como se describe en al menos una de las reivindicaciones de la presente descripcion.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Los implantes hemostaticos de acuerdo con la presente descripcion incluyen un sustrato poroso que tiene un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del sustrato poroso y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porcion del sustrato poroso, con lo que la primera porcion del sustrato poroso esta separada espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso. Durante el uso, el implante se orienta con mas cerca del tejido la porcion a la que el primer precursor de hidrogel se aplica, y mas lejos del tejido la porcion que tiene el segundo precursor de hidrogel aplicado al mismo. En realizaciones, la primera y segunda porcion se pueden distinguir una de otra por la adicion de colorantes de contraste, textura de la superficie, coloracion u otras indicaciones visuales. Al entrar en contacto con el tejido, tal como por ejemplo tejido lesionado, el implante absorbera fluido fisiologico y el primer hidrogel se disolvera por el fluido. A medida que el fluido se absorbe en el implante y migra a traves del mismo, llevara consigo a traves del implante el primer precursor de hidrogel disuelto. Finalmente el fluido migrara a traves del implante suficientemente para llegar a la segunda porcion a la que se aplica el segundo precursor de hidrogel, disolviendo de ese modo el segundo precursor de hidrogel. El primer y segundo precursores de hidrogel reaccionaran entonces para formar un material reticulado biocompatible, ayudando asf a la hemostasia. En algunas realizaciones, el material reticulado biocompatible producido por reaccion del primer y segundo precursores de hidrogel no solamente proporciona propiedades hemostaticas, sino que tambien proporciona el implante con propiedades anti- adherentes.
El sustrato poroso del implante tiene aberturas o poros en al menos una parte de una superficie del mismo. Los poros se pueden formar en el sustrato ya sea antes o despues de la implantacion. Como se describe con mas detalle mas adelante, el sustrato poroso comprende una espuma (p. ej., espumas de celulas abiertas o cerradas). En realizaciones, los poros pueden ser en numero y tamano suficientes como para interconectarse a traves de todo el espesor del sustrato poroso. Espumas de celulas abiertas son ejemplos ilustrativos de estructuras en las que los poros pueden ser en numero y tamano suficientes como para interconectarse a traves de todo el espesor del sustrato poroso. Espumas de celulas cerradas son ejemplos ilustrativos de estructuras en las que los poros no pueden interconectarse a traves de todo el espesor del sustrato poroso. Los poros del sustrato poroso de espuma pueden extenderse a traves de todo el espesor del sustrato poroso. En otras realizaciones mas, los poros no se extienden a traves de todo el espesor del sustrato poroso, sino mas bien estan presentes en una parte de su espesor. En realizaciones, las aberturas o poros se encuentran en una porcion de la superficie del sustrato poroso, teniendo otras porciones del sustrato poroso una textura no porosa. En otras realizaciones, los poros se pueden formar tras la implantacion in situ. La formacion de poros in situ se puede realizar usando cualquier metodo adecuado. Algunos ejemplos no limitantes incluyen el uso de litograffa de contacto, sistemas de polimerizacion radical viviente (LRPP) y
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lixiviacion de sales. Leyendo la presente descripcion los expertos en la tecnica contemplaran otros patrones y configuraciones de distribucion de poros para el sustrato poroso.
El sustrato de espuma poroso, el sustrato poroso se puede formar usando cualquier metodo adecuado para formar una espuma o esponja que incluye, pero no se limita a liofilizacion o criodesecacion de una composicion. La espuma puede ser reticulada o no reticulada, y puede incluir enlaces covalentes o ionicos. Las tecnicas adecuadas para preparar espumas estan dentro del alcance de los expertos en la tecnica.
El sustrato poroso puede ser de al menos 0,1 cm de espesor, desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 1,5 cm de espesor en realizaciones. El tamano de los poros en el sustrato poroso puede ser de aproximadamente 2 |im a aproximadamente 300 |im, de aproximadamente 50 |im a aproximadamente 150 |im en realizaciones. Se preve que los poros del sustrato pueden estar dispuestos en cualquier forma en el sustrato. Por ejemplo, los poros pueden estar configurados de una manera aleatoria o uniforme. En algunas realizaciones, los poros se pueden formar con el uso de alginato de cobre para crear un sustrato poroso en forma de panal. Aun en otras realizaciones, los poros pueden estar configurados para crear un gradiente en el sustrato poroso. El gradiente puede mejorar aun mas la capacidad de los sustratos porosos para absorber el fluido fisiologico y dirigir la migracion del fluido fisiologico que lleva el primer precursor de hidrogel hacia el segundo precursor de hidrogel.
En realizaciones, el implante esta hecho de colageno no desnaturalizado o colageno que ha perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal por calentamiento o por cualquier otro metodo, que consiste principalmente en cadenas a no hidrolizadas, de peso molecular cercano a 100 kDa. El termino “colageno no desnaturalizado” significa colageno que no ha perdido su estructura helicoidal. El colageno usado para el implante del presente implante puede ser colageno nativo o atelocolageno, especialmente el que se obtiene por digestion de pepsina y/o despues de calentamiento moderado como se ha definido anteriormente. El colageno puede haber sido modificado qmmicamente previamente por oxidacion, metilacion, etilacion, succinilacion o por cualquier otro proceso conocido. El colageno puede ser tambien reticulado con cualquier reticulante adecuado, tal como genipina, isocianatos y aldehfdos. El origen y tipo de colageno puede ser como se ha indicado para el no implante descrito anteriormente.
En realizaciones, el implante se puede obtener criodesecando una disolucion acida acuosa de colageno a una concentracion de 2 a 50 g/l y una temperatura inicial de 4 a 25°C. La concentracion de colageno en la disolucion puede ser de aproximadamente 1 g/l a aproximadamente 30 g/l, en realizaciones aproximadamente 10 g/l. Esta disolucion ventajosamente se neutraliza hasta un pH de aproximadamente 6 a 8.
El implante tambien se puede obtener criodesecando una espuma fluida preparada a partir de una disolucion de colageno o colageno calentado, emulsionado en presencia de un volumen de aire en cantidades respectivas variables (el volumen de aire:agua vana de aproximadamente 1 a aproximadamente 10).
El sustrato poroso tiene un primer precursor de hidrogel aplicado al mismo y un segundo precursor de hidrogel aplicado al mismo. Las expresiones “primer precursor de hidrogel” y “segundo precursor de hidrogel” significan cada una un polfmero, polfmero funcional, macromolecula, molecula pequena, o reticulante que puede participar en una reaccion para formar una red de moleculas reticuladas, p. ej., un hidrogel.
En realizaciones, al menos uno de los precursores de hidrogel primero o segundo es una molecula pequena de aproximadamente 1000 Da o menos, y se denomina “reticulante”. El reticulante tiene preferiblemente una solubilidad de al menos 1 g/100 mL en una disolucion acuosa. Una molecula reticulada se puede reticular a traves de un enlace ionico o covalente, una fuerza ffsica, u otra atraccion.
En realizaciones, al menos uno de los precursores de hidrogel primero o segundo es una macromolecula, y se conoce como “polfmero funcional”. La macromolecula, cuando se hace reaccionar en combinacion con un reticulante, es preferiblemente al menos cinco a cincuenta veces mayor en peso molecular que la molecula pequena del reticulante y puede ser menor que aproximadamente 60.000 Da. En realizaciones, se usa una macromolecula que es de siete a treinta veces mayor en peso molecular que el reticulante, y en realizaciones se usa una macromolecula que es aproximadamente de diez a veinte veces la diferencia en peso. Ademas, un peso molecular macromolecular de 5.000 a 50.000 es util. El termino polfmero, como se usa en la presente memoria, significa una molecula formada por al menos tres grupos repetitivos.
Cada uno de los precursores de hidrogel primero y segundo es multifuncional, lo que significa que comprende dos o mas grupos funcionales electrofilos o nucleofilos, de tal manera que, por ejemplo, un grupo funcional nucleofilo en el primer precursor de hidrogel puede reaccionar con un grupo funcional electrofilo en el segundo precursor de hidrogel para formar un enlace covalente. Al menos uno de los precursores de hidrogel primero o segundo incluye mas de dos grupos funcionales, de manera que, como resultado de reacciones electrofilas-nucleofilas, los precursores se combinan para formar productos polimericos reticulados. Tales reacciones se conocen como “reacciones de reticulacion”.
En realizaciones, cada uno de los precursores de hidrogel primero y segundo incluye solamente una categona de grupos funcionales, ya sea solo grupos funcionales nucleofilos o solamente grupos funcionales electrofilos, siempre y cuando ambos precursores nucleofilos y electrofilos se usen en la reaccion de reticulacion. Asf, por ejemplo, si el primer precursor de hidrogel tiene grupos funcionales nucleofilos tales como aminas, el segundo precursor de hidrogel
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puede tener grupos funcionales electrofilos tales como N-hidroxisuccinimidas. Por otra parte, si el primer precursor de hidrogel tiene grupos funcionales electrofilos tales como sulfosuccinimidas, entonces el segundo precursor de hidrogel puede tener grupos funcionales nucleofilos tales como aminas o tioles. Por tanto, se pueden usar polfmeros funcionales tales como protemas, poli(alilamina) acido estireno-sulfonico, o poli(etilenglicol) (“PEG”) di- o multi- funcional terminado en amina.
Los precursores de hidrogel primero y segundo pueden tener nucleos biologicamente inertes y solubles en agua. Cuando el nucleo es una region polimerica que es soluble en agua, los polfmeros preferidos que se pueden usar incluyen: polieter, por ejemplo oxidos de polialquileno tales como poli(etilenglicol) (“PEG”), poli(oxido de etileno) (“PEO”), poli(oxido de etileno)-co-poli(oxido de propileno) (“PPO”), copoUmeros de bloques de co-poli(oxido de etileno) o al azar, y poli(alcohol vimlico) (“PVA”), poli(vinilpirrolidinona) (“PVP”); poliaminoacidos; polisacaridos, tales como dextrano, quitosano, alginatos, carboximetilcelulosa, celulosa oxidada, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, acido hialuronico; y protemas tales como albumina, colageno, casema, y gelatina. Los polieteres y mas en particular poli(oxialquilenos) o poli(etilenglicol) o polietilenglicol son especialmente utiles. Cuando el nucleo es por naturaleza molecula pequena, se puede usar cualquier variedad de funcionalidades hidrofilas para hacer solubles en agua al primer y segundo precursores de hidrogel. Por ejemplo, se pueden usan grupos funcionales como hidroxilo, amina, sulfonato y carboxilato, que son solubles en agua, para hacer al precursor soluble en agua. Ademas, el ester de N- hidroxisuccinimida (“NHS”) de acido subarico es insoluble en agua, pero anadiendo un grupo sulfonato al anillo de succinimida el ester NHS del acido subarico se puede hacer soluble en agua, sin afectar su reactividad frente a los grupos amino.
Si se desea que el polfmero reticulado biocompatible, resultante de la reaccion del primer y segundo precursores de hidrogel, sea biodegradable o absorbible, uno o mas del primer y segundo precursores de hidrogel pueden tener enlaces biodegradables entre los grupos funcionales. El enlace biodegradable opcionalmente puede servir tambien como el nucleo soluble en agua de uno o mas de los precursores. Alternativamente, o ademas, los grupos funcionales del primer y segundo precursores de hidrogel se pueden elegir de tal manera que el producto de la reaccion entre ellos de como resultado un enlace biodegradable. Para cada planteamiento, se pueden elegir enlaces biodegradables de tal manera que el resultante polfmero reticulado biocompatible biodegradable se degradara, disolvera o sera absorbido en un periodo de tiempo deseado. Preferiblemente, se seleccionan enlaces biodegradables que se degradan bajo condiciones fisiologicas en productos no toxicos.
Los enlaces biodegradables pueden ser quelatos o qmmicamente o enzimaticamente hidrolizables o absorbibles. Los enlaces biodegradables qmmicamente hidrolizables ilustrativos incluyen polfmeros, copolfmeros y oligomeros de glicolido, dl-lactida, l-lactida, caprolactona, dioxanona, y carbonato de trimetileno. Los enlaces biodegradables qmmicamente hidrolizables ilustrativos incluyen enlaces peptfdicos escindibles por metaloproteinasas y colagenasas. Enlaces biodegradables ilustrativos adicionales incluyen polfmeros y copolfmeros de polihidroxiacidos, poliortocarbonatos, polianhudridos, polilactonas, poliaminoacidos, policarbonatos, polisacaridos y polifosfonatos.
En realizaciones, el enlace biodegradable puede contener enlaces ester. Algunos ejemplos no limitantes incluyen esteres de acido succmico, acido glutarico, acido propionico, acido adfpico, o aminoacidos, asf como carboximetilesteres.
En realizaciones, un polfmero nucleofilo multifuncional tal como trilisina se puede usar como un primer precursor de hidrogel, y un polfmero electrofilo multifuncional tal como un PEG multi-brazo funcionalizado con multiples grupos NHS se puede usar como un segundo precursor de hidrogel. El PEG multi-brazo funcionalizado con multiples grupos NHS puede tener, por ejemplo, cuatro, seis u ocho brazos y tener un peso molecular de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 25.000. Muchos otros ejemplos de los precursores primero y segundo adecuados se describen en los Nos. de patente de U.S. 6.152.943; 6.165.201; 6.179.862: 6.514.534; 6.566.406; 6.605.294; 6.673.093; 6.703.047; 6.818.018; 7.009.034; y 7.347.850.
El primer precursor de hidrogel se aplica a una primera porcion del sustrato poroso y un segundo precursor de hidrogel se aplica a una segunda porcion del sustrato poroso. Por ejemplo, los precursores se pueden aplicar en forma seca, tal como material en partfculas o en estado solido o semi-solido tal como una pelmula, o espuma. En realizaciones, al menos uno del primer o segundo precursores de hidrogel se aplica al sustrato poroso como una pelmula. En realizaciones, la primera porcion del sustrato que tiene el primer precursor de hidrogel aplicado a la misma se separa espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso que tiene el segundo precursor de hidrogel aplicado a la misma. El tener los precursores de hidrogel primero y segundo separados espacialmente uno del otro les impide reaccionar uno con el otro hasta que el implante se coloca en el sitio de implantacion y se expone a los fluidos fisiologicos del paciente.
El primer precursor de hidrogel se puede aplicar al sustrato poroso usando cualquier metodo adecuado conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitarse a pulverizacion, brocha, inmersion, vertido, laminado, etc. En realizaciones, el primer precursor de hidrogel se puede incorporar en el sustrato poroso antes de formar el sustrato poroso. En otras realizaciones, el primer precursor de hidrogel se puede situar en los poros del sustrato poroso o sobre una superficie del sustrato poroso tras la formacion del sustrato poroso. Aun en otras realizaciones, el sustrato poroso puede ser calandrado antes de la aplicacion del primer precursor de hidrogel permitiendo asf al primer precursor penetrar en las aberturas del sustrato que se crearon por el procedimiento de calandrado. Aun en otras
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realizaciones, el primer precursor de hidrogel se puede aplicar al sustrato poroso en disolucion seguido por evaporacion o liofilizacion del disolvente. En realizaciones, el primer precursor de hidrogel puede aplicarse al sustrato poroso como un revestimiento sobre al menos una cara del sustrato o como una pelfcula laminada sobre al menos una cara del sustrato.
Del mismo modo el segundo precursor de hidrogel se puede aplicar al sustrato poroso usando cualquier metodo adecuado conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitarse a pulverizacion, brocha, inmersion, vertido, laminado, etc. En realizaciones, el segundo precursor de hidrogel se puede aplicar como un revestimiento sobre el sustrato en cualquier concentracion, dimension y configuracion capaz de formar un implante hemostatico. En realizaciones, el revestimiento de segundo precursor de hidrogel puede penetrar en los poros del sustrato poroso. El revestimiento puede formar una capa no porosa o una capa porosa. En realizaciones, el segundo precursor de hidrogel se puede aplicar al sustrato poroso como una pelfcula que se lamina sobre al menos un lado del sustrato.
En realizaciones en las que o bien el primer o bien el segundo precursor de hidrogel forma una capa no porosa, es decir, una pelfcula, el espesor de la pelfcula puede ser suficiente para permitir que solo partes del precursor de hidrogel reaccionen con el otro precursor de hidrogel antes de que el implante selle una herida. En tales realizaciones, la pelfcula restante de hidrogel sin reaccionar puede actuar como una capa barrera entre la herida y el tejido circundante para evitar la formacion de adherencias. En la formacion del implante de hidrogel, los precursores pueden tambien impartir a los fluidos fisiologicos ciertas propiedades, tales como anti-adherencia. El hidrogel de fluido fisiologico puede tambien actuar como una capa barrera entre la herida y el tejido circundante para evitar la formacion de adherencias. En realizaciones, el sustrato poroso puede contener ademas materiales no reactivos que se conocen por reducir o evitar adherencias, tales como acido hialuronico o similares. En tales realizaciones, los materiales no reactivos pueden evitar la formacion de adherencias despues de interaccionar el primer y segundo precursores de hidrogel.
Ademas de proporcionar hemostasia, los implantes se pueden usar ademas para liberar un agente bioactivo. Por tanto, en algunas realizaciones, al menos un agente bioactivo se puede combinar con el primer precursor de hidrogel o el segundo precursor de hidrogel y/o se puede aplicar por separado al sustrato poroso. Los agentes se pueden mezclar libremente con los precursores o pueden estar ligados a los precursores a traves de cualquier variedad de enlaces qmmicos. En estas realizaciones, el presente implante puede tambien servir como un vehfculo para administracion del agente bioactivo. La expresion “agente bioactivo”, como se usa en la presente memoria, se usa en su sentido mas amplio e incluye cualquier sustancia o mezcla de sustancias que tienen uso clmico. En consecuencia, los agentes bioactivos pueden tener o no tener actividad farmacologica per se, por ejemplo, un colorante, o fragancia. Alternativamente, un agente bioactivo podna ser cualquier agente que proporciona un efecto terapeutico o profilactico, un compuesto que afecta o participa en el crecimiento tisular, crecimiento celular, diferenciacion celular, un compuesto anti-adherente, un compuesto que puede ser capaz de invocar una accion biologica tal como un respuesta inmune, o podna jugar cualquier otro papel en uno o mas procesos biologicos. Se contempla que el agente bioactivo se puede aplicar al presente implante en cualquier forma adecuada de material, p. ej., pelfculas, polvos, lfquidos, geles y similares.
Los ejemplos de clases de agentes bioactivos que se pueden utilizar de acuerdo con la presente descripcion incluyen anti-adherentes, agentes antimicrobianos, analgesicos, antipireticos, anestesicos, antiepilepticos, antihistammicos, antiinflamatorios, farmacos cardiovasculares, agentes de diagnostico, simpaticomimeticos, colinomimeticos, antimuscannicos, antiespasmodicos , hormonas, factores de crecimiento, relajantes musculares, bloqueadores neuronales adrenergicos, antineoplasicos, agentes inmunogenicos, inmunosupresores, farmacos gastrointestinales, diureticos, esteroides, lfpidos, lipopolisacaridos, polisacaridos, farmacos de activacion de plaquetas, factores de coagulacion y enzimas. Tambien se pretende que las combinaciones de agentes bioactivos puedan usarse.
Se pueden usar agentes anti-adherentes para evitar que se formen adherencias entre el dispositivo medico implantable y los tejidos circundantes frente al tejido diana. Ademas, se pueden usar agentes anti-adherentes para evitar que se formen adherencias entre el dispositivo medico implantable revestido y el material de embalaje. Algunos ejemplos de estos agentes incluyen, pero no se limitan a polfmeros hidrofilos tales como poli(vinilpirrolidona), carboximetilcelulosa, acido hialuronico, poli(oxido de etileno), alcoholes polivinilicos, y sus combinaciones.
Agentes antimicrobianos adecuados que se pueden incluir como agente bioactivo en el revestimiento bioactivo de la presente descripcion incluyen triclosan, conocido tambien como 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil-eter, clorhexidina y sus sales, que incluyen acetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, hidrocloruro de clorhexidina, y sulfato de clorhexidina, plata y sus sales, que incluyen acetato de plata, benzoato de plata, carbonato de plata, citrato de plata, yodato de plata, yoduro de plata, lactato de plata, laurato de plata, nitrato de plata, oxido de plata, palmitato de plata, protema de plata, y sulfadiazina de plata, polimixina, tetraciclina, aminoglicosidos, tales como tobramicina y gentamicina, rifampicina, bacitracina, neomicina, cloranfenicol, miconazol, quinolonas tales como acido oxolmico, norfloxacina, acido nalidfxico, pefloxacina, enoxacina y ciprofloxacina, penicilinas tales como oxacilina y pipracil, nonoxinol 9, acido fusfdico, cefalosporinas, y sus combinaciones. Ademas, protemas y peptidos antimicrobianos tales como lactoferrina bovina y la lactoferricina B se pueden incluir como agente bioactivo en el revestimiento bioactivo de la presente descripcion.
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Otros agentes bioactivos que se pueden incluir como agente bioactivo en la composicion de revestimiento aplicada de acuerdo con la presente descripcion incluyen: anestesicos locales; agentes de antifertilidad no esteroideos; agentes parasimpaticomimeticos; agentes psicoterapeuticos; tranquilizantes; descongestivos; hipnoticos sedantes; esteroides; sulfonamidas; agentes simpaticomimeticos; vacunas; vitaminas; antimalaricos; agentes anti-migrana; agentes anti- Parkinson, tales como L-dopa; antiespasmodicos; agentes anticolinergicos (p. ej., oxibutinina); antitusivos; broncodilatadores; agentes cardiovasculares tales como vasodilatadores coronarios y nitroglicerina; alcaloides; analgesicos; narcoticos tales como codema, dihidrocodeinona, meperidina, morfina y similares; no narcoticos tales como salicilatos, aspirina, acetaminofeno, d-propoxifeno y similares; antagonistas de los receptores opioides, tales como naltrexona y naloxona; agentes anticancerosos; anticonvulsivos; antiemeticos; antihistammicos; agentes antiinflamatorios tales como agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, indometacina, fenilbutazona y similares; prostaglandinas y farmacos citotoxicos; agentes quimioterapeuticos, estrogenos; antibacterianos; antibioticos; antifungicos; antivirales; anticoagulantes; anticonvulsivos; antidepresivos; antihistammicos; y agentes inmunologicos.
Otros ejemplos de agentes bioactivos adecuados que se pueden incluir en la composicion de revestimiento incluyen virus y celulas, peptidos, polipeptidos y protemas, analogos, mutemas, y fragmentos activos de los mismos, tales como inmunoglobulinas, anticuerpos, citoquinas (p. ej., linfoquinas, monoquinas, quimioquinas), factores de coagulacion sangumea, factores hematopoyeticos, interleuquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferones (P-IFN, (a-IFN y y-IFN), eritropoyetina, nucleasas, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias (p. ej., GCSF, GM- CSF, MCSF), insulina, agentes antitumorales y supresores tumorales, protemas sangumeas, fibrina, trombina, fibrinogeno, trombina sintetica, fibrina sintetica, fibrinogeno sintetico, gonadotropinas (p. ej., FSH, LH, CG, etc.), hormonas y analogos de hormonas (p. ej., hormona del crecimiento), vacunas (p. ej., antfgenos tumorales, bacterianos y virales); somatostatina; antfgenos; factores de coagulacion de la sangre; factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento analogo a la insulina); protemas morfogeneticas oseas, tGF-B, inhibidores proteicos, antagonistas proteicos, y agonistas proteicos; acidos nucleicos, tales como moleculas antisentido, ADN, ARN, ARNi; oligonucleotidos; polinucleotidos; y ribozimas.
Volviendo ahora a las Figuras 1A - D, se muestra una secuencia en donde un primer precursor de hidrogel se aplica dentro de los poros de un sustrato poroso y un segundo precursor de hidrogel se aplica a una segunda porcion del sustrato poroso. En la Fig. 1A, el sustrato poroso 20 es una espuma que tiene una pluralidad de poros 25 definida en el mismo. La disolucion 35, que incluye un primer precursor de hidrogel disuelto en un disolvente, se almacena en el recipiente 19. Se recurre al sustrato poroso 20 y se sumerge completamente dentro de la disolucion 35. Tras retirarlo, el implante se seca separando el disolvente de la disolucion 35 y se depositan las partmulas que incluyen el primer precursor de hidrogel 30 dentro de los poros 25 del sustrato 20, como se muestra en la Fig. 1B.
En la Fig. 1C, el sustrato poroso 20 que contiene el primer precursor de hidrogel se pone en contacto con una masa fundida 45 del segundo precursor de hidrogel. Tras enfriar, la masa fundida 45 del segundo precursor de hidrogel se solidificara para formar una pelmula 40 sobre al menos una porcion del sustrato 20. Tras la aplicacion de la pelmula 40 del segundo precursor, el implante se puede recortar a cualquier tamano y forma deseados. El implante l0 de la Fig. 1D se muestra con un primer precursor de hidrogel en forma de partmulas 30 aplicadas a una primera porcion 22 del sustrato poroso 20 y un segundo precursor de hidrogel en forma de una pelmula 40 aplicada a una segunda porcion 24 del sustrato poroso 20.
El implante 110 de la Fig. 2 se prepara de una manera similar a la mostrada en la secuencia de las Figuras 1A-D, con la excepcion de que el sustrato poroso 120 es un material de malla que tiene un primer precursor de hidrogel en forma de partmulas 130 y un segundo precursor de hidrogel en forma de una pelmula 140 aplicada al mismo. Se contempla que se puede usar un material no tejido (no mostrado) como sustrato poroso en vez de la espuma mostrada en las Figuras 1A-D o la malla mostrada en la Figura 2.
El implante 210 de la Fig. 3 se prepara de una manera similar a la mostrada en la secuencia de las Figuras 1A-D, con la excepcion de que el sustrato poroso 220 es un material de malla que tiene un primer precursor de hidrogel en forma de un revestimiento 230 y un segundo precursor de hidrogel en forma de una pelmula 240 aplicada al mismo. El revestimiento 230 del primer precursor de hidrogel se puede formar por inmersion del sustrato poroso 220 en una disolucion del primer precursor de hidrogel o en una masa fundida del primer precursor de hidrogel. Alternativamente, el primer precursor de hidrogel se puede combinar con un polfmero formador de pelmula antes de la aplicacion al sustrato para proporcionar el revestimiento 230. Los expertos en la tecnica que lean esta descripcion contemplaran otro metodo y materiales para aplicar al sustrato un revestimiento que contiene el primer precursor de hidrogel.
Volviendo ahora a las Figs. 4A-4C, se muestra una secuencia en donde un primer precursor de hidrogel se aplica a una primera porcion de un sustrato poroso. En la Fig. 4A, el sustrato poroso 320 es un material de espuma que tiene una pluralidad de poros 325 definidos en el mismo, que incluye al menos una primera porcion 322 y una segunda porcion 324. La disolucion 335, que incluye un primer precursor de hidrogel disuelto en un disolvente, se almacena en el recipiente 319. El sustrato poroso 320 se coloca sobre la disolucion 335 con la primera porcion 322 de cara a la disolucion 335 y la segunda porcion 324 de espaldas a la disolucion 335.
En la Fig. 4B, la primera porcion 322 del sustrato poroso 320 se sumerge parcialmente en la disolucion 335 desplazando el sustrato poroso 320 en la direccion de la disolucion 335, como se representa por la flecha en la Fig.
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4A. Solamente la primera porcion 322 del sustrato poroso 320 entra en contacto con la disolucion 335 de manera que una cantidad suficiente de disolucion 335 se puede aplicar y llenar los poros 325 de la primera porcion 322 del sustrato poroso 320. Tras retirarlo el implante se seca, separando el disolvente de la disolucion 335 y se depositan las partfculas que incluyen el primer precursor de hidrogel 330 en la primera porcion 322, como se muestra en la Fig. 4C. Las partfculas 330 incluyen el primer precursor de hidrogel en un formato seco y estan limitadas espacialmente a la primera porcion 322.
En las Figs. 5A-5C, se muestra una secuencia en donde la disolucion 345 que contiene un segundo precursor de hidrogel disuelto en un disolvente se aplica a la segunda porcion 324 de sustrato poroso 320, en donde las partfculas 330 que contienen un primer precursor de hidrogel se han incorporado previamente en la primera porcion 322 del sustrato 320 (ver las Figs. 4A-4C). El sustrato poroso 320 se coloca sobre la disolucion 345 con la segunda porcion 324 de cara a la disolucion 345 y la primera porcion 322 de espaldas a la disolucion 345.
Como se muestra en la Fig. 5B, la segunda porcion 324 del sustrato poroso 320 se sumerge parcialmente en la disolucion 345 desplazando el sustrato poroso 320 en la direccion de la disolucion 345, como se representa por la fecha en la Fig. 5A. Solo la segunda porcion 324 del sustrato poroso 320 entra en contacto con la disolucion 345 de manera que una cantidad suficiente de disolucion 345 se puede aplicar a la segunda porcion 324. Tras retirarlo, el implante se seca para depositar las segundas partfculas 40 que incluyen el segundo precursor de hidrogel en la segunda porcion 324. Las partfculas 340 incluyen el segundo precursor de hidrogel en un formato seco y estan limitadas espacialmente a la segunda porcion 324. El sustrato poroso 320 de la Fig. 5C se muestra con un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del sustrato y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porcion del sustrato poroso con la primera porcion del sustrato que esta separada espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso.
En realizaciones alternativas, el primer y segundo precursores de hidrogel se pueden aplicar al implante en diferentes formas. Por ejemplo, en las Figs. 6A-6C el sustrato poroso se muestra incluyendo partfculas 430 que incluyen el primer precursor de hidrogel aplicado a la primera porcion 422, con la segunda porcion 424 de cara a la disolucion 445A formadora de pelfcula que contiene el segundo precursor de hidrogel que se ha aplicado a un soporte 429.
En la Fig. 6B, la segunda porcion 424 del sustrato poroso 420 se pone en contacto con, y/o se sumerge parcialmente en, la disolucion 445 formadora de pelfcula desplazando el sustrato poroso 420 en la direccion mostrada por la flecha en la Fig. 6A. Solo la segunda porcion 424 del sustrato poroso 420 entra en contacto con la disolucion 445 formadora de pelfcula de manera que una cantidad suficiente de material 445 se puede aplicar a la segunda porcion 424. La disolucion 445 formadora de pelfcula se deja solidificar (con o sin aplicacion de calor) para formar una pelfcula sobre al menos una porcion de la segunda porcion 424. El sustrato poroso 420 de la Fig. 6C se muestra con un primer precursor de hidrogel, en forma de partfculas aplicadas a una primera porcion del sustrato, y un segundo precursor de hidrogel en forma de una pelfcula aplicada a una segunda porcion del sustrato poroso, con la primera porcion del sustrato que esta separada espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso.
Volviendo ahora a las Figs. 7A-7B, se muestran formados conjuntamente un sustrato poroso y una capa porosa que incluye el primer precursor de hidrogel. En la Fig. 7A, el recipiente 519 incluye la primera disolucion 525 destinada a formar el sustrato poroso y una segunda disolucion 535 que incluye el primer precursor de hidrogel, en donde las dos disoluciones permanecen sustancialmente como capas separadas. Se liofilizan las dos disoluciones usando cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica para formar un sustrato poroso como se muestra en la Fig. 7B, que incluye el primer sustrato poroso 520, producido a partir de la primera disolucion 525 liofilizada, conectado a una segunda capa porosa 530, producida a partir de la segunda disolucion 535 liofilizada. La segunda capa porosa 530 contiene el primer precursor de hidrogel y esta unida al primer sustrato poroso 520 a traves de la primera porcion 522 para formar un implante que tiene dos capas de material poroso.
En las Figs. 8A-8C, se muestra una secuencia en donde la disolucion 545 que contiene un segundo precursor de hidrogel se aplica a la segunda porcion 524 de sustrato poroso 520 que tiene ya sustrato poroso 530 que incluye el primer precursor de hidrogel unido al mismo poroso en la primera porcion 522. El sustrato poroso 520 se coloca sobre la disolucion 545 con la segunda porcion 524 de cara a la disolucion 545 y la primera porcion 522 y segunda capa porosa 530 de espaldas a la disolucion 545.
Como se muestra en la Fig. 8B, la segunda porcion 524 de sustrato poroso 520 se sumerge parcialmente en la disolucion 545 que tiene el primer precursor de hidrogel disuelto en un disolvente desplazando el sustrato poroso 520 en la direccion de la solucion 545, como se representa por la flecha en la Fig. 8A. Solo la segunda porcion 524 del sustrato poroso 520 entra en contacto con la disolucion 545 de manera que una cantidad suficiente de disolucion 545 se puede aplicar a la segunda porcion 524. Tras retirarlo, el implante se seca o se deja secar para separar el disolvente y depositar las partfculas 540 en la segunda porcion 524. Las segundas partfculas 540 incluyen el segundo precursor de hidrogel en un formato seco y estan limitadas espacialmente a la segunda porcion 524. El sustrato poroso 520 de la Fig. 8C se muestra con un primer precursor de hidrogel en forma de espuma aplicada a una primera porcion del sustrato, y un segundo precursor de hidrogel en forma de partfculas aplicadas a una segunda porcion del sustrato poroso, con la primera porcion del sustrato que esta separada espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso.
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En una realizacion alternativa, el sustrato poroso como se muestra en la fig. 7B se puede combinar con un material formador de pelfcula que incluye el segundo precursor de hidrogel. Como se muestra en las Figs. 9A-9C, el sustrato poroso 620 incluye una primera porcion 622 y una segunda porcion 624, en donde una segunda capa porosa 630 que contiene un primer precursor de hidrogel esta conectada al sustrato poroso 620 en la primera porcion 622. La segunda porcion 624 se muestra de cara a la disolucion 645 formadora de pelfcula aplicada al soporte 629. El material formador de pelfcula 645 incluye un segundo precursor de hidrogel y un disolvente.
En la Fig. 9B, la segunda porcion 624 del sustrato poroso 620 esta en contacto con, y/o se sumerge parcialmente en, la disolucion 645 formadora de pelfcula desplazando el sustrato poroso 620 en la direccion representada por la flecha en la Fig. 9A. Solo la segunda porcion 624 del sustrato poroso 620 entra en contacto con la disolucion 645 formadora de pelfcula de manera que una cantidad suficiente de material 645 se puede aplicar a la segunda porcion 624. La disolucion 645 formadora de pelfcula se deja que forme una pelfcula sobre al menos una porcion de la segunda porcion 624. El sustrato poroso 620 de la Fig. 9C se muestra con un primer precursor de hidrogel en forma de una espuma aplicada a una primera porcion del sustrato, y un segundo precursor de hidrogel en forma de una pelfcula aplicada a una segunda porcion del sustrato poroso, con la primera porcion del sustrato que esta separada espacialmente de la segunda porcion del sustrato poroso.
En una realizacion de referencia, y como se muestra esquematicamente en las figuras 10 - 12, el sustrato poroso puede ser una estructura fibrosa, es decir, una estructura tejida o no tejida. Los precursores de hidrogel primero y segundo se pueden aplicar a un sustrato poroso, fibroso, utilizando sustancialmente las mismas tecnicas descritas anteriormente con respecto a sustrato poroso de espuma 20. En consecuencia, como con los sustratos porosos de espuma descritos anteriormente, en donde el sustrato poroso es fibroso, el primero y/o segundo precursor de hidrogel se pueden aplicar, por ejemplo como partfculas depositadas a partir de una disolucion, pelfculas no porosas formadas por el secado de una solucion formadora de pelfcula, o como una espuma aplicada a al menos una porcion del sustrato poroso fibroso. Como se muestra en la Fig. 10, por ejemplo, el implante 710 incluye sustrato poroso de punto 720 que incluye una pluralidad de poros 725 definidos en el mismo y que tiene la primera porcion 722 y la segunda porcion 724. Las partfculas 730 que contienen un primer precursor de hidrogel en un formato seco se aplican a la primera porcion 722 de una manera sustancialmente similar a la manera mostrada anteriormente con respecto a sustrato poroso 20 de espuma, anteriormente en Figuras 4A-C, por ejemplo. La pelfcula 750 que contiene un segundo precursor de hidrogel se aplica a la segunda porcion 724 de una manera sustancialmente similar a la manera mostrada anteriormente con respecto al sustrato poroso 720 de espuma, anteriormente en las Figuras 5A-C, por ejemplo. Tras la implantacion, la segunda porcion 750 se aplica al tejido en necesidad de hemostasia. Al entrar en contacto con el tejido, fluidos fisiologicos penetran en el implante 710 y migran en la direccion representada por la flecha A interactuando asf y licuando la pelfcula 750 antes de alcanzar a las partfculas 730. Se preve que a medida que los fluidos se absorben hacia la primera porcion 722 del sustrato 720, una disolucion de la pelfcula 750 entrara en contacto con las partfculas 730 que tambien se disolveran por, y se mezclaran con, los fluidos fisiologicos. Esta mezcla activara al primer y segundo precursores y les permitira interaccionar y reticularse para formar un sello ayudando en la funcion hemostatica del implante. En realizaciones, este implante de hidrogel/fluido fisiologico recien formado actuara tambien como una barrera de adherencia.
Se contempla ademas que el primer y/o segundo precursor de hidrogel se puede aplicar a partir de una masa fundida que contiene el primer y/o segundo precursor de hidrogel en vez de a partir de una disolucion. En la Fig. 11, por ejemplo, el implante 810 incluye un sustrato poroso 820 de punto con la primera porcion 822 y la segunda porcion 824, en donde la segunda porcion 824 incluye de nuevo la pelfcula 850 que contiene un segundo precursor de hidrogel. Sin embargo, en esta realizacion, el primer precursor de hidrogel 830 se aplica como un revestimiento a la primera porcion 822 a partir de una masa fundida, no como partfculas a partir de una disolucion. Como se muestra, la masa fundida 830 reviste esencialmente al menos una porcion de las fibras de la primera porcion 822 del sustrato 820 mientras que permite a los poros 825 permanecer suficientemente abiertos para permitir la migracion de los fluidos a traves del sustrato poroso 820. Se debe entender que el revestimiento 830 puede ser discontinuo, dejando porciones 832 del sustrato 820 que pueden no estar revestidas.
Como se ha senalado anteriormente, en realizaciones de referencia, el sustrato poroso puede ser un sustrato poroso fibroso no tejido. En la Fig. 12, por ejemplo, el implante 910 se muestra como un sustrato poroso no tejido 920 con una primera porcion 922 y segunda porcion 924 en donde las partfculas 930 que incluyen el primer precursor de hidrogel se aplican a la primera porcion 922 y una pelfcula 940 que incluye el segundo precursor de hidrogel se aplica a la segunda porcion 924.
Ejemplo
Se prepara una disolucion saturada de trilisina en tampon borato. La disolucion contiene 20,6 miligramos de trilisina por mililitro de disolucion. El pH de la disolucion es aproximadamente 9,2. Una hoja de celulosa oxidada se sumerge en la disolucion y despues se fija a un bastidor para el secado. El bastidor se coloca en un horno de vado. El horno se bombea hasta aproximadamente 6,67 Pa (50 mTorr) y se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente tres dfas para reducir el nivel de humedad a menos del 2% en peso. Un poli(etilenglicol) de ocho brazos funcionalizado con N-hidroxisuccinimida, con un peso molecular de aproximadamente quince mil, se funde a aproximadamente 50°C sobre una placa caliente. La hoja seca de celulosa oxidada que contiene trilisina se
coloca en contacto con el componente PEG fundido. Despues de enfriar, el componente PEG forma una pelfcula sobre un lado del implante.
El producto resultante se recorta a un cuadrado de 5,08 cm por 5,08 cm (2 pulgadas por 2 pulgadas), se seca y se envasa en un recipiente de papel de aluminio.
5 En el uso, el envase de la hoja de aluminio se abre y el implante se aplica a una herida sangrante con el lado de la pelfcula de PEG contra la herida. En varios segundos se produce la hemostasia.
Se entendera que pueden hacerse diversas modificaciones a las realizaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, se pueden aplicar mas de dos precursores al sustrato poroso para formar el implante hemostatico. Como otro ejemplo, los precursores primero y segundo pueden aplicarse cada uno al sustrato poroso como una pelfcula.
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Claims (13)

  1. 5
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    20
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    REIVINDICACIONES
    1. Un implante para usar como hemostatico que comprende:
    un sustrato de espuma poroso que tiene poros al menos en una porcion del mismo; un primer precursor de hidrogel aplicado a una primera porcion del sustrato poroso; y un segundo precursor de hidrogel aplicado a una segunda porcion del sustrato poroso,
    estando la primera porcion del sustrato poroso espacialmente separada de la segunda porcion del sustrato poroso.
  2. 2. El implante de la reivindicacion 1, en el que el sustrato poroso es una espuma de celulas abiertas o cerradas.
  3. 3. El implante de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el sustrato poroso es una espuma de celulas cerradas y los poros no estan interconectados a lo largo de todo el sustrato poroso.
  4. 4. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sustrato poroso esta formado por liofilizacion o criodesecacion de una composicion.
  5. 5. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el tamano de los poros del sustrato poroso es de 2 pm a 300 pm y mas preferiblemente de 50 pm a 150 pm.
  6. 6. El implante de cualquier reivindicacion anterior, en el que los poros estan formados usando alginato de cobre para crear un sustrato poroso con forma de panal de abejas.
  7. 7. El implante de cualquier reivindicacion anterior, en el que los poros estan configurados para crear un gradiente en el sustrato poroso.
  8. 8. El implante de la reivindicacion 4, en el que el sustrato poroso se obtiene criodesecando una disolucion acida acuosa de colageno a una concentracion de 2 a 50 g/l y a una temperatura inicial de 4 a 25°C.
  9. 9. El implante de la reivindicacion 4, en el que el sustrato poroso se obtiene criodesecando una espuma fluida preparada a partir de una disolucion de colageno o colageno calentado y emulsionado en presencia de un volumen de una relacion de aire a agua de 1 a 10.
  10. 10. El implante segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el primer precursor de partfculas.
  11. 11. El implante segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el segundo precursor de partfculas o una pelfcula.
  12. 12. El implante segun cualquier reivindicacion anterior, que ademas comprende un agente bioactivo.
  13. 13. El implante segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el primer precursor de hidrogel esta dentro de los poros de la primera porcion del sustrato poroso.
    hidrogel comprende hidrogel comprende
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