JP5793279B2 - 止血用インプラント - Google Patents

Description

（関連出願）
本出願は、２００８年１０月１７日に出願された、米国仮特許出願第６１／１９６，５４３号に対する優先権を主張する。

（技術分野）
本開示はインプラントに関しており、より詳細には、多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を含む止血用インプラントに関する。

（関連技術の背景）
インサイチュでの止血治療は、主として、患者の体内での前駆体溶液の固体への変換に集中してきた。変換は、沈降、ポリマー化、架橋、および脱溶媒和を含む様々な手段によって達成されてきた。しかし、インサイチュでの止血治療のために溶液を用いる場合、重大な制限が存在する。低粘度の溶液は流れ去り得、変換および凝固が起こる前に適用部位から取り除かれ得る。さらに、上記溶液の調合は、代表的には、前駆体溶液の調製が上記前駆体の再構成を必要とする場合、または、上記溶液が冷凍して保存され、解凍される場合、複雑であり得る。

したがって、水性生理学的流体の存在によって活性化される乾燥した材料と組み合わされる移植可能なデバイスを含む、インサイチュでの止血治療を提供することが所望される。乾燥した材料と移植可能デバイスとの組み合わせは、インサイチュでの止血治療が移植する部位で起きることを確実にする。

上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および該多孔性基材へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを有する該多孔性基材を含む、インプラント。

（項目２）
前記多孔性基材が発泡体である、上記項目に記載のインプラント。

（項目３）
前記多孔性基材が編成されたテキスタイルである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目４）
前記多孔性基材が不織テキスタイルである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目５）
前記多孔性基材が生体吸収性材料から作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目６）
前記多孔性基材が非生体吸収性材料から作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目７）
前記多孔性基材が酸化セルロースから作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目８）
前記第一ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目９）
前記第一ヒドロゲル前駆体が発泡体である、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１０）
前記第一ヒドロゲル前駆体がフィルムである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１１）
生物活性剤をさらに含む、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１２）
多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および該多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有し、該多孔性基材の第一部分が該多孔性基材の第二部分から空間的に分離されている、該多孔性基材を含むインプラント。

（項目１３）
前記多孔性基材が発泡体である、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１４）
前記多孔性基材が編成されたテキスタイルである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１５）
前記多孔性基材が不織テキスタイルである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１６）
前記多孔性基材が生体吸収性材料から作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１７）
前記多孔性基材が非生体吸収性材料から作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１８）
前記多孔性基材が酸化セルロースから作製される、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目１９）
前記第一ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２０）
前記第一ヒドロゲル前駆体が発泡体である、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２１）
前記第一ヒドロゲル前駆体がフィルムである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２２）
前記第二ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２３）
前記第二ヒドロゲル前駆体が発泡体である、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２４）
前記第二ヒドロゲル前駆体がフィルムである、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２５）
生物活性剤をさらに含む、上記項目のうちのいずれかに記載のインプラント。

（項目２６）
第一ヒドロゲル前駆体を多孔性基材へ塗布する工程；および
第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを該多孔性基材へ塗布する工程
を包含する方法。

（項目２７）
前記第一ヒドロゲル前駆体を前記多孔性基材へ塗布する工程が
該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含む溶液中へ、該多孔性基材の少なくとも第一部分を少なくとも部分的に沈める工程；ならびに
該溶媒を蒸発させ、該多孔性基材の孔の内部に該第一ヒドロゲル前駆体を堆積させる工程
を包含する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（項目２８）
前記第一ヒドロゲル前駆体を前記多孔性基材へ塗布する工程が
該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含むフィルム形成組成物と、該多孔性基材を接触させる工程；ならびに
該溶媒を蒸発させ、該多孔性基材の少なくとも一部分上に該第一ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを堆積させる工程
を包含する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（項目２９）
前記第一ヒドロゲル前駆体を前記多孔性基材へ塗布する工程が
第一組成物および第二組成物を同時に凍結乾燥し、
該第一組成物が該多孔性基材を形成し、ならびに該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含む該第二組成物が、該第一ヒドロゲル前駆体を含む発泡体を形成する工程
を包含する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（項目３０）
第一ヒドロゲル前駆体を多孔性基材の第一部分へ塗布する工程；
第二ヒドロゲル前駆体を該多孔性基材の第二部分へ塗布する工程
を包含する方法であって、該多孔性基材の第一部分は該多孔性基材の第二部分から空間的に分離されている方法。

（項目３１）
多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および該多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する該多孔性基材を含むシステムであって、ここで、該第一部分が該第二部分より患者の組織に対して近くに配置されるように構成され、ここで、配置されたインプラントが該患者の組織と接触するように構成され、それにより、生理学的流体が該多孔性基材を通して毛管作用で運ばれ、続いて該第一ヒドロゲル前駆体、次いで該第二ヒドロゲル前駆体コーティングを溶解する、システム。

（項目３２）
前記第一ヒドロゲル前駆体が前記多孔性基材へフィルムとして塗布される、上記項目のうちのいずれかに記載のシステム。

（項目３３）
前記多孔性基材の第一部分が該多孔性基材の第二部分から空間的に分離される、上記項目のうちのいずれかに記載のシステム。

（項目３１Ａ）
多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および該多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を配置する工程であって、該第一部分が該第二部分より患者の組織に対して近い状態である工程；および
配置されたインプラントを該患者の組織と接触させ、それにより、生理学的流体が該多孔性基材を通して毛管作用で運ばれ、続いて該第一ヒドロゲル前駆体、次いで該第二ヒドロゲル前駆体コーティングを溶解する工程
を包含する方法。

（項目３２Ａ）
前記第一ヒドロゲル前駆体が前記多孔性基材へフィルムとして塗布される、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（項目３３Ａ）
前記多孔性基材の第一部分が該多孔性基材の第二部分から空間的に分離される、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（摘要）
本開示は、第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を含む止血用インプラントに関しており、第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体は、上記インプラントが移植する部位に配置され、患者の生理学的流体へさらされるまで、互いと反応しないような様式で上記多孔性基材へ塗布される。

（要旨）
本インプラントは、多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体および上記多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を含む。実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体または上記第二ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは、フィルムとして上記多孔性基材へ塗布される。実施形態において、上記基材に塗布される上記第一ヒドロゲル前駆体を有する上記基材の第一部分は、上記多孔性基材の第二部分から空間的に分離され、上記インプラントが移植される部位に置かれて患者の生理学的流体にさらされるまで、第一ヒドロゲル前駆体と第二ヒドロゲル前駆体とが互いに反応するのを防止する。上記インプラントの生理学的流体への曝露は、上記第一ヒドロゲル前駆体が上記多孔性基材の第一部分から上記多孔性基材の第二部分へ向かって移動し、第二ヒドロゲル前駆体との反応を引き起こす。実施形態において、本インプラントはコーティングされた多孔性基材の部分上で止血特性を示すだけでなく、抗癒着特性もさらに示す。

出血部位において、インサイチュで止血物質を形成するための方法もまた記載される。本方法に従って、上記多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を有するインプラントは、患者の生理学的流体と接触するように位置決めされる。上記インプラントは、第二部分よりも、第一部分を患者の組織のより近くにして配置される。そうして配置されたインプラントは次いで患者の組織と接触し、その結果、生理学的流体は上記多孔性基材を通って毛管作用で運ばれ、第一ヒドロゲル前駆体コーティング、次いで第二ヒドロゲル前駆体コーティングを連続的に溶解する。溶解されると、上記第一ヒドロゲル前駆体と第二ヒドロゲル前駆体とが反応し、生体適合性架橋物質を形成する。実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体は、上記基材の第一部分へフィルムとして塗布される。生理学的流体との接触の際、上記フィルムは溶解し、上記第一前駆体は上記多孔性基材中へ毛管作用で運ばれ、上記第二ヒドロゲル前駆体と接触し、生体適合性架橋物質を形成する。

水性生理学的流体の存在によって活性化される乾燥した材料と組み合わされる移植可能なデバイスを含む、インサイチュでの止血治療が提供される。

添付した図面は、本明細書中に組み込まれ、本明細書の一部分を構成し、上で与えられた本開示の一般的説明および以下で与えられる実施形態の詳細な説明と共に本開示の実施形態を例示し、本開示の原理を説明するのに役立つ。
図１Ａ〜図１Ｂは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材への第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体の塗布を概略的に示す。 図１Ｃ〜図１Ｄは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材への第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体の塗布を概略的に示す。 図２は、図１Ａ〜図１Ｃに示される実施形態の変形を概略的に示す。 図３は、図１Ａ〜図１Ｃに示される実施形態の別の変化を概略的に示す。 図４Ａ〜図４Ｃは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材への第一ヒドロゲル前駆体の塗布を概略的に示す。 図５Ａ〜図５Ｃは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体をすでに有する多孔性基材への、第二ヒドロゲル前駆体を含む粒子の塗布を概略的に示す。 図６Ａ〜図６Ｃは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体をすでに有する多孔性基材への、第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムの塗布を、概略的に示す。 図７Ａ〜図７Ｂは、第一ヒドロゲル前駆体を含む発泡体および発泡体多孔性基材の同時形成を概略的に示す。 図８Ａ〜図８Ｃは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体をすでに有する多孔性基材への、第二ヒドロゲル前駆体を含む粒子の塗布を、概略的に示す。 図９Ａ〜図９Ｃは、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、多孔性基材へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体をすでに有する多孔性基材への、第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムの塗布を、概略的に示す。 図１０は、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、編成された繊維状多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体を含む粒子および上記基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを有する、編成された繊維状多孔性基材を概略的に示す。 図１１は、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、編成された繊維状多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体を含むコーティングおよび上記基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を含む、フィルムを有する編成された繊維状多孔性基材を概略的に示す。 図１２は、本開示中の実施形態のうちの少なくとも１つに記載される、不織繊維状多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体を含む粒子および上記基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを有する不織繊維状多孔性基材を、概略的に示す。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本開示に従う止血用インプラントは、多孔性基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体および上記多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材を含む。使用中に上記インプラントは、上記第一ヒドロゲル前駆体が塗布された部分を組織に対してより近くにし、そして塗布された第二ヒドロゲル前駆体を有する部分を上記組織からより遠くにして配置される。実施形態において、上記第一部分および第二部分は、対照的な染料、表面模様付け、着色、または他の視覚的手がかりの付加によって互いに区別可能であり得る。組織、例えば、損傷した組織との接触のとき、上記インプラントは生理学的流体を吸収し、上記第一ヒドロゲルが上記流体によって溶解される。上記流体は上記インプラント中へ毛管作用で運ばれ、インプラントの反対側まで移動するので、インプラントを通って溶解された第一ヒドロゲル前駆体を一緒に運ぶ。ついには、上記流体は、上記インプラントを通って上記第二ヒドロゲル前駆体が塗布された第二部分へ到達するほど十分に移動し、それによって第二ヒドロゲル前駆体を溶解する。上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体は次いで反応し、生体適合性架橋物質を形成し、それによって止血を助ける。いくつかの実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体と第二ヒドロゲル前駆体との反応により産生される上記生体適合性架橋物質は、止血特性を提供するだけではなく、上記インプラントに抗癒着特性もまた提供する。

上記インプラントの多孔性基材は、上記基材の表面の少なくとも一部分に開口部または孔を有する。上記孔は移植の前または後のいずれかに上記基材中に形成され得る。以下により詳細に記載されるように、上記多孔性基材を形成するのに適した物質としては、限定はされないが、繊維状構造物（例えば、編物構造物、織物構造物、不織構造物など）および／または発泡体（例えば、連続気泡発泡体または独立気泡発泡体）が挙げられる。実施形態において、上記孔は、上記多孔性基材の厚い部分全体にわたって、相互に連結するのに十分な数およびサイズであり得る。織物、編物、および連続気泡発泡体は、上記孔が上記多孔性基材の厚い部分全体にわたって相互に連結するのに十分な数およびサイズであり得る構造物の実例である。実施形態において、上記孔は、上記多孔性基材の厚い部分全体にわたって相互に連結しない。独立気泡連続体または溶融不織材料は、上記孔が上記多孔性基材の厚い部分全体にわたって相互に連結しなくともよい構造の実例である。上記発泡体多孔性基材の孔は、多孔性基材の厚い部分全体に広がり得る。さらに他の実施形態において、上記孔は上記多孔性基材の厚い部分全体にわたって伸張しないが、むしろ、上記基材の厚い部分の一部分に存在する。実施形態において、上記開口部または孔は上記多孔性基材の表面上の一部に位置し、上記多孔性基材の他の部分は非多孔性組織を有する。他の実施形態において、上記孔はインサイチュでの移植後に形成され得る。インサイチュでの孔形成は、任意の適切な方法を用いて実施され得る。いくつかの非限定的な例としては、接触リソグラフィー（ｃｏｎｔａｃｔ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）、リビングラジカル光ポリマー（ｌｉｖｉｎｇ ｒａｄｉｃａｌ ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒ）（ＬＲＰＰ）システム、および塩浸出（ｓａｌｔ ｌｅａｃｈｉｎｇ）の使用が挙げられる。本開示を読む当業者は、上記多孔性基材について他の孔分布パターンおよび配置を想定する。

上記多孔性基材が繊維状である場合、繊維は、編成または製織に適したフィラメントまたはスレッドであり得、またはスフ（例えば、不織材料を調製するために頻繁に使用されるもの）であり得る。上記繊維は、任意の生体適合性材料から製作され得る。したがって、上記繊維は、天然材料または合成材料から形成され得る。上記繊維を形成する材料は、生体吸収性または非生体吸収性であり得る。無論、天然材料、合成材料、生体吸収性材料、および非生体吸収性材料の任意の組み合わせが上記繊維を形成するために使用され得ることは理解されるべきである。上記繊維を作製し得る材料のいくつかの非限定的な例としては、限定はされないが、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ホスファジン）、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、超高分子量ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリプロピレン、脂肪族ポリエステル、グリセロール、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート（ｏｘａｌａｔｅ）、ポリ（サッカリド）、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリオキサエステル、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、バイオポリマー、ポリマー薬物（ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｒｕｇ）、およびコポリマー、ブロックコポリマー、ホモポリマー、これらのブレンドおよび組み合わせが挙げられる。

上記多孔性基材が繊維状である場合、多孔性基材は繊維状構造物を形成するのに適した任意の方法（限定はされないが、編成、製織、不織技術、湿式紡糸、静電紡糸（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｓｐｉｎｎｉｎｇ）、押出し成形、共有押出し成形などが挙げられる）を用いて形成され得る。繊維状構造物を作製するのに適した技術は、当業者の理解し得る範囲内である。実施形態において、上記テキスタイルは、米国特許第７，０２１，０８６号および同第６，４４３，９６４号に記載されるテキスタイルのような三次元構造を有する（これらの特許文献の開示内容は、本明細書中でここの参考としてその全体が援用される）。

実施形態において、上記多孔性基材は酸化セルロースの繊維から作製される。そのような材料は公知であり、商標名ＳＵＲＧＩＣＥＬ（登録商標）の下で市販される酸化セルロース止血用材料が挙げられる。酸化セルロース止血用材料を調製するための方法は、当業者に公知であり、例えば、米国特許第３，３６４，２００号、同４，６２６，２５３号、同５，４８４，９１３号、同６，５００，７７７号に開示される（これらの特許文献の開示内容は、本明細書中でここの参考としてその全体が援用される）。

上記多孔性基材が発泡体である場合、多孔性基材は、発泡体またはスポンジを形成するのに適した任意の方法（限定はされないが、組成物の凍結乾燥またはフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）が挙げられる）を用いて形成され得る。上記発泡体は、架橋されていてもされていなくともよく、共有結合またはイオン結合を含み得る。発泡体を作製するのに適した技術は、当業者の理解し得る範囲内である。

上記多孔性基材は少なくとも０．１ｃｍの厚さであり得、実施形態においては約０．２ｃｍ〜約１．５ｃｍの厚さであり得る。上記多孔性基材中の孔のサイズは約２μｍ〜約３００μｍであり得、実施形態においては約５０μｍ〜約１５０μｍであり得る。上記基材の孔は、基材中で任意の様式で配置され得ることが想定される。例えば、上記孔は、ランダムまたは一定の様式で構成され得る。いくつかの実施形態において、上記孔は、ハニカム形の多孔性基材を作成するためにアルギン酸銅を用いて形成され得る。さらに他の実施形態において、上記孔は、上記多孔性基材中に勾配を作成するように構成され得る。上記勾配は、上記生理学的流体を吸収し、生理学的流体の移動が上記第一ヒドロゲル前駆体を上記第二ヒドロゲル前駆体の方へ運ぶように導く多孔性基材の能力をさらに高め得る。

実施形態において、上記インプラントは非変性コラーゲン、または、加熱もしくは任意の他の方法を通してそのらせん構造を少なくとも部分的に失い、主に非加水分解性α鎖からなり、分子量は１００ｋＤａに近いコラーゲンから作製される。用語「非変性コラーゲン」は、そのらせん構造を失っていないコラーゲンを意味する。本インプラントのインプラントのために使用されるコラーゲンは、特に、ペプシン消化を通して、および／もしくは、前に規定された通りの適度な加熱後に得られるような天然コラーゲンまたはアテロコラーゲンであり得る。上記コラーゲンは、酸化、メチル化、エチル化、スクシニル化、または任意の他の公知のプロセスにより前もって化学的に改質され得る。上記コラーゲンはまた、任意の適した架橋剤（例えば、ゲニピン（ｇｅｎｉｐｉｎ）、イソシアネート、およびアルデヒド）を用いて架橋され得る。コラーゲンの由来および種類は、上記の非インプラントに対して示された通りであり得る。

実施形態において、上記インプラントは、２ｇ／ｌ〜５０ｇ／ｌの濃度で最初の温度が４℃〜２５℃のコラーゲンの酸性水溶液をフリーズドライすることにより得られ得る。上記溶液中のコラーゲンの濃度は約１ｇ／ｌ〜約３０ｇ／ｌであり得、実施形態においては約１０ｇ／ｌであり得る。この溶液は都合よく、約６〜８のｐＨへ中和される。

上記インプラントはまた、コラーゲンまたは加熱されたコラーゲンの溶液から調製される流動性発泡体をフリーズドライすることにより得られ得、可変するそれぞれの量（空気の体積：水の体積は約１〜約１０に変わる）の中で、ある量の空気の存在下、乳化され得る。

上記多孔性基材は、多孔性基材へ塗布された第一ヒドロゲル前駆体および多孔性基材へ塗布された第二ヒドロゲル前駆体を有する。用語「第一ヒドロゲル前駆体」および「第二ヒドロゲル前駆体」はそれぞれ、ポリマー、機能性ポリマー、巨大分子、小分子、または架橋分子（例えば、ヒドロゲル）の網目構造を形成する反応に貢献し得る架橋剤を意味する。

実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体または第二ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは、約１０００Ｄａ以下の小分子であり、「架橋剤」と呼ばれる。上記架橋剤は、好ましくは、水溶液中に少なくとも１ｇ／１００ｍＬの溶解性を有する。架橋分子は、イオン結合もしくは共有結合、物理的な力、または他の引力によって架橋され得る。

実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体または第二ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは巨大分子であり、「機能性ポリマー」と呼ばれる。上記巨大分子は、架橋剤と組み合わせて反応する場合、好ましくは、上記小分子である架橋剤より少なくとも５〜５０大きい分子量であり、約６０，０００Ｄａ未満であり得る。実施形態において、上記架橋剤より７〜３０倍大きい分子量である巨大分子が使用され、実施形態においては、重量で約１０〜２０倍異なる巨大分子が使用される。さらに、５，０００〜５０，０００の巨大分子の分子量が有用である。用語ポリマーは、本明細書中で使用される場合、少なくとも３回繰り返される基から形成される分子を意味する。

上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体のそれぞれは、多官能性であり、それぞれが２つ以上の求電子性官能基または求核性官能基を含み、その結果、例えば、上記第一ヒドロゲル前駆体上の求核性官能基が上記第二ヒドロゲル前駆体上の求電子性官能基と反応し得、共有結合を形成し得ることを意味する。上記第一ヒドロゲル前駆体または第二ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは、２つより多く官能基を含み、その結果、求電子−求核反応の結果として、上記前駆体は結合して架橋ポリマー生成物を形成する。そのような反応は「架橋反応」と呼ばれる。

実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体のそれぞれは、求核性前駆体および求電子性前駆体の両方が架橋反応に使用される限りは、官能基の１つのカテゴリーのみ、求核基のみかまたは求電子性官能基のみのいずれかを含む。したがって、例えば、上記第一ヒドロゲル前駆体が求核性官能基（例えば、アミン）を有する場合、上記第二ヒドロゲル前駆体は求電子官能基（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド）を有し得る。他方で、第一ヒドロゲル前駆体が求電子性官能基（例えば、スルホコハク酸イミド）を有する場合、そのとき、上記第二ヒドロゲル前駆体は求核性官能基（例えば、アミンまたはチオール）を有し得る。したがって、機能性ポリマー（例えば、タンパク質、ポリ（アリルアミン）、スチレンスルホン酸、またはアミン末端二官能性もしくはアミン末端多官能性ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」））が使用され得る。

上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体は、生物学的に不活性かつ水溶性のコアを有し得る。上記コアが水溶性のポリマー領域である場合、使用され得る好ましいポリマーとしては、ポリエーテル、例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ｃｏ−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはｃｏ−ポリエチレンオキシドランダムコポリマー）、ならびにポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリジノン）（「ＰＶＰ」）；ポリ（アミノ酸）；ポリ（サッカリド）（例えば、デキストラン、キトサン、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒアルロン酸）；および、タンパク質（例えば、アルブミン、コラーゲン、カゼイン、およびゼラチン）が挙げられる。上記ポリエーテル、より詳細には、ポリ（オキシアルキレン）またはポリ（エチレングリコール）またはポリエチレングリコールは特に有用である。上記コアが事実上小さな分子である場合、様々な親水性官能基のいずれも、上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体を水溶性にするために使用され得る。例えば、水溶性であるヒドロキシル基、アミン基、スルホネート基、およびカルボキシレート基のような官能基は、上記前駆体を水溶性にするために使用され得る。加えて、スベリン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（「ＮＨＳ」）エステルは水不溶性であるが、コハク酸イミドの環にスルホネート基を付加することにより、アミン基への反応性に影響を与えることなくスベリン酸のＮＨＳエステルは水溶性になり得る。

第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体の反応の結果生じる生体適合性架橋ポリマーは、生物分解性または吸収性であることが所望される場合、第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体のうちの１つ以上が上記官能基間に存在する生物分解性結合を有し得る。上記生物分解性結合はまた、必要に応じて、上記前駆体のうちの１つ以上の水溶性コアとして役立ち得る。あるいは、または加えて、上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体の官能基は、上記前駆体間の反応の生成物が生物分解性結合をもたらすように選択され得る。各アプローチについて、生物分解性結合は、生じる生物分解性の生体適合性架橋ポリマーが所望される時間の中で分解する、溶解する、または吸収されるように選択され得る。好ましくは、生理学的条件下で非毒性生成物へ分解する生物分解性結合が選択される。

上記生物分解性結合はキレートであるか、または化学的もしくは酵素的に加水分解可能または吸収可能であり得る。例示的な、化学的に加水分解可能な生物分解性結合としては、グリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートのポリマー、グリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ならびにグリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートのオリゴマーが挙げられる。例示的な、酵素的に加水分解可能な生物分解性結合としては、メタロプロテアーゼおよびコラーゲナーゼによって開裂されるペプチド結合が挙げられる。追加の例示的な生物分解性結合としては、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（カーボネート）、ポリ（サッカリド）、およびポリ（ホスホネート）のポリマー、ならびにポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（カーボネート）、ポリ（サッカリド）、およびポリ（ホスホネート）のコポリマーが挙げられる。

実施形態において、上記生物分解性結合はエステル結合を含み得る。いくつかの非限定的な例としては、コハク酸、グルタル酸、プロピオン酸、アジピン酸、またはアミノ酸のエステル、およびカルボキシメチルエステルが挙げられる。

実施形態において、多官能性の求核性ポリマー（例えば、トリリジン）は第一ヒドロゲル前駆体として使用され得、多官能性の求電子性ポリマー（例えば、多数のＮＨＳ基で官能化されたマルチアーム（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍ）ＰＥＧ）は第二ヒドロゲル前駆体として使用され得る。上記多数のＮＨＳ基で官能化されたマルチアームＰＥＧは、例えば、４本、６本、または８本のアームを有し得、約５，０００〜約２５，０００の分子量を有し得る。適した第一前駆体および第二前駆体の多くの他の例は、米国特許第６，１５２，９４３号、同第６，１６５，２０１号、同第６，１７９，８６２号、同第６，５１４，５３４号、同第６，５６６，４０６号、同第６，６０５，２９４号、同第６，６７３，０９３号、同第６，７０３，０４７号、同第６，８１８，０１８号、同第７，００９，０３４号、および同第７，３４７，８５０号に記載される（これらの特許文献それぞれの内容全体が本明細書中で参考として援用される）。

上記第一ヒドロゲル前駆体は上記多孔性基材の第一部分へ塗布され、第二ヒドロゲル前駆体は上記多孔性基材の第二部分へ塗布される。例えば、上記前駆体は乾燥形態（例えば、粒状物質）、または固体状態もしくは半固体状態（例えば、フィルムまたは発泡体）で塗布され得る。実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体または第二ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは、上記多孔性基材へフィルムとして塗布される。実施形態において、上記基材の第一部分へ塗布された上記第一ヒドロゲル前駆体を有する基材の第一部分は、上記基材の第二部分へ塗布された上記第二ヒドロゲル前駆体を有する多孔性基材の第二部分から空間的に分離される。互いに空間的に分離された上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体を有することは、上記インプラントが移植部位に配置されて、患者の生理学的流体へさらされるまで、前駆体が互いと反応するのを防止する。

上記第一ヒドロゲル前駆体は、当業者に公知の任意の適した方法（限定はされないが、噴霧、はけ塗り、浸漬、注入（ｐｏｕｒｉｎｇ）、積層（ｌａｍｉｎａｔｉｎｇ）などが挙げられる）を用いて上記多孔性基材へ塗布され得る。実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体は、上記多孔性基材を形成する前に多孔性基材へ組み込まれ得る。他の実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体は、上記基材の形成後、上記多孔性基材の孔の中または多孔性基材の表面上に位置決めされ得る。さらに他の実施形態において、上記多孔性基材は上記第一ヒドロゲル前駆体の塗布前にカレンダーにかけられ得、それによって、カレンダーがけプロセスにより生成された上記基材上の開口部の中へ、第一前駆体が浸透することを可能にし得る。さらに他の実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体は溶液中で上記多孔性基材へ塗布され得、続いて、溶媒の蒸発または凍結乾燥が実施される。実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体は、上記基材の少なくとも１つの面上にコーティングとして、または上記基材の少なくとも１つの面上へ積層されるフィルムとして上記多孔性基材へ塗布され得る。

上記第二ヒドロゲル前駆体は同様に、当業者に公知の任意の適した方法（限定はされないが、噴霧、はけ塗り、浸漬、注入、積層など）を用いて上記多孔性基材へ塗布され得る。実施形態において、上記第二ヒドロゲル前駆体は、止血用インプラントを形成することが可能な任意の濃度、範囲、および構成で上記基材上にコーティングとして塗布され得る。実施形態において、上記第二ヒドロゲル前駆体コーティングは上記多孔性基材の孔に浸透し得る。上記コーティングは非多孔質層または多孔質層を形成し得る。実施形態において、上記第二ヒドロゲル前駆体は、上記基材の少なくとも１つの面上に積層されるフィルムとして上記多孔性基材へ塗布され得る。

上記第一ヒドロゲル前駆体か、または上記第二ヒドロゲル前駆体のいずれかが非多孔質層、すなわち、フィルムを形成する実施形態において、フィルムの厚さは、上記インプラントが創傷を密封する前に、上記ヒドロゲル前駆体の部分のみが他のヒドロゲル前駆体と反応することを可能にするのに十分であり得る。そのような実施形態において、残った未反応のヒドロゲルフィルムは、創傷と周囲の組織との間のバリア層として作用し得、癒着の形成を防止し得る。上記ヒドロゲルインプラントを形成するとき、上記前駆体はまた、上記生理学的流体上で特定の特性（例えば、抗癒着性）を与え得る。上記生理学的流動性ヒドロゲルはまた、創傷と周囲の組織との間のバリア層として作用し得、癒着の形成を防止し得る。実施形態において、上記多孔性基材は、癒着を減少させるまたは防止することが知られる非反応性材料（例えば、ヒアルロン酸など）をさらに含み得る。そのような実施形態において、上記非反応性材料は、上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体が相互作用した後の、癒着の形成を防止し得る。

止血性を提供することに加えて、上記インプラントは、生物活性剤の送達のためにさらに使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの生物活性剤が上記第一ヒドロゲル前駆体か、または上記第二ヒドロゲル前駆体のいずれかと組み合わされ得、そして／または、上記多孔性基材へ別々に塗布され得る。上記薬剤は、上記前駆体と自由に混合され得るか、または任意の様々な化学結合を通して上記前駆体へ結び付けられ得る。これらの実施形態において、本インプラントはまた、上記生物活性剤の送達のためのビヒクルとしても役立ち得る。用語「生物活性剤」は、本明細書中で使用される場合、その最も広範な意味で使用され、臨床用途を有する任意の物質または、物質の混合物を含む。その結果、生物活性剤はそれ自体が薬理学的活性を有していてもいなくともよい（例えば、染料または芳香剤）。あるいは、生物活性剤は、治療効果もしくは予防効果を提供する任意の薬剤、組織の成長、細胞の成長、細胞の分化に影響を与えるもしくは関与する化合物、抗癒着性化合物、生物学的作用（例えば、免疫応答）を生じさせることが可能であり得る化合物であり得、または１つ以上の生物学的プロセスにおいて任意の他の役割を果たし得る。上記生物活性剤は、物質の任意の適した形態（例えば、フィルム、粉末、液体、ゲルなど）で本インプラントへ塗布され得ることが想定される。

本開示に従って利用され得る生物活性剤の分類の例としては、抗癒着剤、抗菌剤、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓血管薬、診断薬、交感神経興奮剤、コリン様作用剤、抗ムスカリン剤、抗痙攣薬、ホルモン剤、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫原性剤、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類、血小板活性化薬、凝固因子、および酵素が挙げられる。また、生物活性剤の組み合わせが用いられ得ることも意図される。

抗癒着剤は、移植可能な医療用デバイスと標的組織の反対にある周囲組織との間に癒着が形成するのを防止するために使用され得る。加えて、抗癒着剤はコーティングされた移植可能な医療用デバイスとパッケージ材料との間に癒着が形成するのを防止するために使用され得る。これらの薬剤のいくつかの例としては、限定はされないが、親水性ポリマー、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

本開示の生物活性コーティング中に生物活性剤として含まれ得る適した抗菌剤としては、トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られる）、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコネート、塩酸クロルヘキシジン、および硫酸クロルヘキシジンを含む）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、およびスルファジアジン銀を含む）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン（例えば、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシン、およびシプロフロキサシン）、ペニシリン（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ））、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、抗菌性タンパク質および抗菌性ペプチド（例えば、ウシラクトフェリンおよびラクトフェリシンＢ（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｃｉｎ Ｂ））が、本開示の生物活性コーティング中に生物活性剤として含まれ得る。

本開示に従って塗布されるコーティング組成物中に生物活性剤として含まれ得る他の生物活性剤としては：局所麻酔薬；非ステロイド系避妊剤；副交感神経作用剤；精神治療剤；精神安定薬；うっ血除去薬；鎮静催眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経興奮剤；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗偏頭痛剤；抗パーキンソン病剤（例えば、Ｌ−ドパ）；抗痙攣薬；抗コリン作用薬（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓血管薬（例えば、冠血管拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛薬；麻酔薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、およびモルヒネなど）；非麻酔薬（例えば、サリシレート、アスピリン、アセトアミノフェン、およびｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗ガン剤；鎮痙剤；制吐剤；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬（例えば、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、プレドニソン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬物；化学療法薬、エストロゲン；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウィルス剤；抗凝固剤；鎮痙剤；抗うつ剤；抗ヒスタミン薬；ならびに、免疫学的薬剤が挙げられる。

コーティング組成物中に含まれ得る適した生物活性剤の他の例としては、ウィルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、これらのアナログ、ムテイン、および活性フラグメント、例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮ、およびγ−ＩＦＮ）、エリトロポイエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍剤および腫瘍抑制剤、血液タンパク質、フィブリン、トロンビン、フィブリノゲン、合成トロンビン、合成フィブリン、合成フィブリノゲン、ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍性抗原、細菌性抗原、およびウィルス性抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；成長因子（例えば、神経成長因子、インスリン様成長因子）；骨形成タンパク質、ＴＧＦ−Ｂ、タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニストおよびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉ）；オリゴヌクレオチド；ポリヌクレオチド、ならびにリボザイムが挙げられる。

ここで図１Ａ〜１Ｄを参照すると、第一ヒドロゲル前駆体が多孔性基材の孔の内部に塗布され、第二ヒドロゲル前駆体が上記多孔性基材の第二部分へ塗布されるシークエンスが示される。図１Ａにおいて、多孔性基材２０は、多数の孔２５（図１Ａにおいて規定される）を有する発泡体である。溶液３５は、溶媒中に溶解された第一ヒドロゲル前駆体を含み、容器１９中に供給される。多孔性基材２０は溶液３５へ浸され、溶液３５中に完全に沈められる。取り除く際、上記インプラントは乾燥され、溶液３５からの溶媒を除去され、図１Ｂに示されるように、基材２０の孔２５の内部に第一ヒドロゲル前駆体３０を含む粒子を堆積する。

図１Ｃにおいて、上記第一ヒドロゲル前駆体を含む多孔性基材２０は、上記第二ヒドロゲル前駆体の溶融物４５と接触する。冷却の際、上記第二ヒドロゲル前駆体の溶融物４５は凝固し、基材２０の少なくとも一部分上にフィルム４０を形成する。上記第二前駆体のフィルム４０の塗布後、上記インプラントは任意の所望されるサイズおよび形状に仕上げられ得る。図１Ｄのインプラント１０は、上記多孔性基材２０の第一部分２２へ塗布された粒子３０の形態の第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材２０の第二部分２４へ塗布されたフィルム４０の形態の第二ヒドロゲル前駆体を有することが示される。

図２のインプラント１１０は、上記多孔性基材１２０が、粒子１３０の形態の第一ヒドロゲル前駆体、およびメッシュ状材料へ塗布されたフィルム１４０の形態の第二ヒドロゲル前駆体を有するメッシュ状材料であることを除いて、図１Ａ〜１Ｄのシークエンスに示すものとある程度同様に調製される。不織材料（示されない）は、図１Ａ〜１Ｄに示される発泡体または図２に示されるメッシュの代わりに多孔性基材として使用され得ることが想定される。

図３のインプラント２１０は、上記多孔性基材２２０が、コーティング２３０の形態の第一ヒドロゲル前駆体、およびメッシュ状材料へ塗布されたフィルム２４０の形態の第二ヒドロゲル前駆体を有するメッシュ状材料であることを除いて、図１Ａ〜１Ｄのシークエンスに示すものとある程度同様に調製される。上記第一ヒドロゲル前駆体のコーティング２３０は、上記第一ヒドロゲル前駆体の溶液へまたは上記第一ヒドロゲル前駆体の溶融物へ多孔性基材２２０を浸すことにより形成され得る。あるいは、上記第一ヒドロゲル前駆体は、上記基材への塗布前にフィルム形成ポリマーと組み合わされ得、コーティング２３０を提供し得る。この開示を読む当業者は、上記第一ヒドロゲル前駆体を含むコーティングを上記基材へ塗布するための他の方法および材料を想定する。

ここで図４Ａ〜４Ｃを参照すると、第一ヒドロゲル前駆体が多孔性基材の第一部分へ塗布されるシークエンスが示される。図４Ａにおいて、多孔性基材３２０は、多数の孔３２５（図４Ａにおいて規定される）を有する発泡体材料であり、少なくとも第一部分３２２および第二部分３２４を含む。溶液３３５は溶媒中に溶解された第一ヒドロゲル前駆体を含み、容器３１９中に供給される。多孔性基材３２０は、溶液３３５上で第一部分３２２が溶液３３５に面し、第二部分３２４が溶液３３５から背けられた状態で位置決めされる。

図４Ｂにおいて、多孔性基材３２０の第一部分３２２は、図４Ａ中の矢印により表される通りの、溶液３３５の方向に多孔性基材３２０を移動させることにより、溶液３３５中に部分的に沈められる。多孔性基材３２０の第一部分３２２のみが溶液３３５と接触し、その結果、十分な量の溶液３３５が、多孔性基材３２０の第一部分３２２の孔３２５へ塗布され得、孔３２５を満たし得る。取り除く際、上記インプラントは乾燥され、溶液３３５からの溶媒を除去され、図４Ｃに示されるように、第一部分３２２に上記第一ヒドロゲル前駆体３３０を含む粒子を堆積する。粒子３３０は、乾燥形態で上記第一ヒドロゲル前駆体を含み、第一部分３２２へ空間的に限定される。

図５Ａ〜５Ｃにおいて、溶媒中に溶解された第二ヒドロゲル前駆体を含む溶液３４５が多孔性基材３２０の第二部分３２４へ塗布されるシークエンスが示され、ここで、第一ヒドロゲル前駆体を含む粒子３３０は、基材３２０の第一部分３２２へ前もって組み込まれている（図４Ａ〜４Ｃ参照）。多孔性基材３２０は、溶液３４５上で第二部分３２４が溶液３４５に面し、第一部分３２２が溶液３４５から背けられた状態で位置決めされる。

図５Ｂに示されるように、多孔性基材３２０の第二部分３２４は、図５Ａ中の矢印により表される通りの、溶液３４５の方向に多孔性基材３２０を移動させることにより、溶液３４５中に部分的に沈められる。多孔性基材３２０の第二部分３２４のみが溶液３４５と接触し、その結果、十分な量の溶液３４５が、第二部分３２４へ塗布され得る。取り除く際、上記インプラントは乾燥され、第二部分３２４に第二ヒドロゲル前駆体を含む第二粒子３４０を堆積する。粒子３４０は、乾燥形態で上記第二ヒドロゲル前駆体を含み、第二部分３２４へ空間的に限定される。図５Ｃの多孔性基材３２０は、上記基材の第一部分へ塗布される第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有しており、上記基材の第一部分は上記多孔性基材の第二部分から空間的に分離されていることが示される。

代替の実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体は、異なる形態で上記インプラントへ塗布され得る。例えば、図６Ａ〜６Ｃにおいて、多孔性基材は、第一部分４２２へ塗布された上記第一ヒドロゲル前駆体を含む粒子４３０を含み、支持体４２９へ塗布されていた上記第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルム形成溶液４４５に第二部分４２４が面していることが示される。

図６Ｂにおいて、多孔性基材４２０の第二部分４２４は、図６Ａ中の矢印により示される方向に多孔性基材４２０を移動させることにより、フィルム形成溶液４４５と接触し、そして／またはフィルム形成溶液４４５中に部分的に沈められる。多孔性基材４２０の第二部分４２４のみが、フィルム形成溶液４４５と接触し、その結果、十分な量の材料４４５が第二部分４２４へ塗布され得る。フィルム形成溶液４４５は、（加熱しながらか、または加熱せずに）凝固し、第二部分４２４の少なくとも一部分上にフィルムを形成することが可能である。図６Ｃの多孔性基材４２０は、上記基材の第一部分へ塗布される粒子の形態の第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材の第二部分へ塗布されるフィルムの形態の第二ヒドロゲル前駆体を有し、上記基材の第一部分は上記多孔性基材の第二部分から空間的に分離されていることが示される。

ここで図７Ａ〜７Ｂを参照すると、上記多孔性基材および第一ヒドロゲル前駆体を含む多孔質層は一緒に形成されることが示される。図７Ａにおいて、容器５１９は上記多孔性基材を形成することが予定されている第一溶液５２５、および上記第一ヒドロゲル前駆体を含む第二溶液５３５を含み、ここで、上記２つの溶液は実質的に別々の層としての状態である。上記２つの溶液は、当業者に公知の任意の方法を用いて凍結乾燥され、図７Ｂに示されるような多孔性基材を形成する。この多孔性基材は、凍結乾燥された第一溶液５２５から作製される第一多孔性基材５２０を含み、この第一多孔性基材５２０は、凍結乾燥された第二溶液５３５から作製される第二多孔質層５３０へ連結される。第二多孔質層５３０は上記第一ヒドロゲル前駆体を含み、第一部分５２２を介して第一多孔性基材５２０へ結合され、多孔性材料の２つの層を有するインプラントを形成する。

図８Ａ〜８Ｃにおいて、第二ヒドロゲル前駆体を含む溶液５４５が、第一部分５２２で第二部分５２４へ結合する上記第一ヒドロゲル前駆体を含む多孔性基材５３０をすでに有する多孔性基材５２０の第二部分５２４へ塗布されるシーケンスが示される。多孔性基材５２０は、溶液５４５上で第二部分５２４が溶液５４５に面し、第一部分５２２および第二多孔質層５３０が溶液５４５から背けられた状態で位置付けられる。

図８Ｂに示されるように、多孔性基材５２０の第二部分５２４は、図８Ａ中の矢印により表される通りの、溶液５４５の方向に多孔性基材５２０を移動させることにより、溶媒中に溶解された上記第一ヒドロゲル前駆体を有する溶液５４５中に部分的に沈められる。多孔性基材５２０の第二部分５２４のみが溶液５４５と接触し、その結果、十分な量の溶液５４５が第二部分５２４へ塗布され得る。取り除く際、上記インプラントは乾燥されるか、または、乾燥し、溶媒を除去し、第二部分５２４に粒子５４０を堆積することが可能である。第二粒子５４０は乾燥形態で上記第二ヒドロゲル前駆体を含み、第二部分５２４へ空間的に限定される。図８Ｃの多孔性基材５２０は、上記基材の第一部分へ塗布される発泡体形態の第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材の第二部分へ塗布される粒子形態の第二ヒドロゲル前駆体を有し、上記基材の第一部分が上記多孔性基材の第二部分から空間的に分離されていることが示される。

代替の実施形態において、図７Ｂに示されるような多孔性基材は、上記第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルム形成材料と組み合わされ得る。図９Ａ〜図９Ｃに示されるように、多孔性基材６２０は第一部分６２２および第二部分６２４を含み、ここで、第一ヒドロゲル前駆体を含む第二多孔質層６３０は、第一部分６２２で多孔性基材６２０へ連結される。第二部分６２４は、支持体６２９へ塗布されるフィルム形成溶液６４５に面していることが示される。フィルム形成材料６４５は、第二ヒドロゲル前駆体および溶媒を含む。

図９Ｂにおいて、多孔性基材６２０の第二部分６２４は、図９Ａ中の矢印により表される方向に多孔性基材６２０を移動させることにより、フィルム形成溶液６４５と接触し、そして／または、フィルム形成溶液６４５中に部分的に沈められる。多孔性基材６２０の第二部分６２４のみがフィルム形成溶液６４５と接触し、その結果、十分な量の材料６４５が第二部分６２４へ塗布され得る。フィルム形成溶液６４５は、第二部分６２４の少なくとも一部分上にフィルムを形成することが可能である。図９Ｃの多孔性基材６２０は、上記基材の第一部分へ塗布される発泡体形態の第一ヒドロゲル前駆体、および上記多孔性基材の第二部分へ塗布されるフィルム形態の第二ヒドロゲル前駆体を有し、上記基材の第一部分が上記多孔性基材の第二部分から空間的に分離されていることが示される。

図４〜図９に示されるような発泡体ではなく、上記多孔性基材は繊維状構造物であり得ることが理解されるべきである。したがって、実施形態において、図１０〜図１２に概略的に示されるように、上記多孔性基材は繊維状構造物、すなわち、織物構造物または不織構造物であり得る。上記第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体は、発泡体多孔性基材２０に関して上で記載された実質的に同じ技術を用いて、繊維状多孔性基材へ塗布され得る。したがって、上記の発泡体多孔性基材を用いた場合と同様に、上記多孔性基材が繊維状である場合、上記第一ヒドロゲル前駆体および／または第二ヒドロゲル前駆体は、例えば、溶液から堆積される粒子、フィルム形成溶液を乾燥することにより形成される非多孔質フィルム、または上記繊維状多孔性基材の少なくとも一部分へ塗布される発泡体として塗布され得る。図１０に示されるように、例えば、インプラント７１０は、多数の孔７２５（図１０において規定される）を含み、かつ第一部分７２２および第二部分７２４を有する、編成された多孔性基材７２０を含む。乾燥形態で第一ヒドロゲル前駆体を含む粒子７３０は、例えば、図４Ａ〜図４Ｃにおける発泡体多孔性基材３２０に関して上で示された様式と実質的に同様の様式で、第一部分７２２へ塗布される。第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルム７５０は、例えば、図５Ａ〜図５Ｃにおける発泡体多孔性基材３２０に関して上で示された様式と実質的に同様の様式で第二部分７２４へ塗布される。移植の際、第二部分７２４は止血を必要とする組織へ適用される。組織との接触の際、生理学的流体はインプラント７１０に浸透し、矢印Ａにより表される方向に移動し、それにより、粒子７３０に到達する前にフィルム７５０と相互作用し、フィルム７５０を溶かす。上記流体は基材７２０の第一部分７２２の方へ毛管作用で運ばれるので、フィルム７５０の溶液は、生理学的流体により溶解もされ、生理学的流体と混合もされた粒子７３０と接触することが想定される。この混合は、上記第一前駆体および第二前駆体を活性化し、これらが相互作用し、架橋し、上記インプラントの止血作用を助けるシールを形成することを可能にする。実施形態において、この新たに形成されるヒドロゲル／生理学的流体インプラントはまた、癒着バリアとしても作用する。

上記第一ヒドロゲル前駆体および／または第二ヒドロゲル前駆体は、第一ヒドロゲル前駆体および／または第二ヒドロゲル前駆体を含む溶液からではなく、溶融物から塗布され得ることがさらに企図される。図１１において、例えば、インプラント８１０は、第一部分８２２および第二部分８２４を有する編成された多孔性基材８２０を含み、ここで、第二部分８２４は第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルム８５０を再び含む。しかし、この実施形態において、上記第一ヒドロゲル前駆体８３０は、溶液から粒子としてではなく、溶融物からコーティングとして第一部分８２２へ塗布される。示されるように、溶融物８３０は本質的に、基材８２０の第一部分８２２の繊維の少なくとも一部分をコーティングする一方で、孔８２５が、多孔性基材８２０を通しての流体の移動を可能にするのに十分開いたままであることを可能にする。上記コーティング８３０は不連続であり得、上記基材８２０の一部８３２をコーティングされていないままにし得ることが理解されるべきである。

上で言及された通り、上記多孔性基材は不織繊維状多孔性基材であり得る。図１２において、例えば、インプラント９１０は、第一部分９２２および第二部分９２４を有する不織多孔性基材９２０として示され、ここで、粒子９３０は第一部分９２２へ塗布された上記第一ヒドロゲル前駆体を含み、フィルム９４０は第二部分９２４へ塗布された上記第二ヒドロゲル前駆体を含む。

トリリジンの飽和ボレート緩衝溶液を調製する。この溶液は、溶液１ｍＬあたり２０．６ｍｇのトリリジンを含む。この溶液のｐＨは約９．２である。１シートの酸化セルロースを上記溶液へ浸し、次いで、乾燥のためにラックへ固定する。上記ラックを真空オーブン中に置く。このオーブンをポンプを使用して約５０ｍＴｏｒｒ（約６．７Ｐａ）へ下げ、約２５℃の温度に約３日間保ち、湿度レベルを２重量％未満へ下げる。約１５０００の分子量を有する、８本のアームのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドで官能化されたポリエチレングリコールを、ホットプレート上で約５０℃で溶融する。乾燥したトリリジンを含む酸化セルロースシートを溶融したＰＥＧ成分と接触するように置く。冷却後、上記ＰＥＧ成分は、インプラントの１つの面上にフィルムを形成させる。

結果として生じる生成物を２インチ（５．０８ｃｍ）×２インチ（５．０８ｃｍ）の正方形へ形を整え、乾燥し、箔の容器の中に包む。

使用の際、上記箔の包みを開き、上記インプラントを出血する創傷へ、上記ＰＥＧフィルム面を上記創傷とは反対側にして適用する。数秒以内に止血が起こる。

様々な改変が本明細書中で開示される実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、２つを超える前駆体が上記多孔性基材へ塗布され得、上記止血用インプラントを形成し得る。別の例として、上記第一前駆体および第二前駆体はそれぞれ、上記多孔性基材へフィルムとして塗布され得る。したがって、当業者は特許請求の範囲および意図の範囲内での他の改変を想定する。

１０、１１０、２１０、７１０、８１０、９１０ インプラント
１９、３１９、５１９ 容器
２０、１２０、２２０、３２０、４２０、５２０、６２０、７２０、８２０、９２０ 多孔性基材
２２、３２２、４２２、５２２、６２２、７２２、８２２、９２２ 第一部分
２４、３２４、４２４、５２４、６２４、７２４、８２４、９２４ 第二部分
２５、３２５、７２５、８２５ 孔
３０、１３０、３４０、５４０、７３０、９３０ 粒子
３５、３３５、３４５ 溶液
４０、１４０、２４０、７５０、８５０、９４０ フィルム
４５ 溶融物
２３０、８３０ コーティング
４２９、６２９ 支持体
４４５、６４５ フィルム形成溶液

Claims (32)

1. 多孔性基材へ塗布され、該多孔性基材の第一部分の孔の内部に堆積される第一ヒドロゲル前駆体、および
   該多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルム、
   を有する多孔性基材を含む、止血用インプラントであって、該止血用インプラントの生理学的流体への曝露は、該第一ヒドロゲル前駆体が、該第二ヒドロゲル前駆体と反応することを引き起こし、
   該多孔性基材の該第一部分が、該多孔性基材の該第二部分とは空間的に分離されている、止血用インプラント。
2. 前記多孔性基材が発泡体である、請求項１に記載の止血用インプラント。
3. 前記多孔性基材が編成されたテキスタイルである、請求項１に記載の止血用インプラント。
4. 前記多孔性基材が不織テキスタイルである、請求項１に記載の止血用インプラント。
5. 前記多孔性基材が生体吸収性材料から作製される、請求項１に記載の止血用インプラント。
6. 前記多孔性基材が非生体吸収性材料から作製される、請求項１に記載の止血用インプラント。
7. 前記多孔性基材が酸化セルロースから作製される、請求項１に記載の止血用インプラント。
8. 前記第一ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、請求項１に記載の止血用インプラント。
9. 前記第一ヒドロゲル前駆体が発泡体である、請求項１に記載の止血用インプラント。
10. 前記第一ヒドロゲル前駆体がフィルムである、請求項１に記載の止血用インプラント。
11. 生物活性剤をさらに含む、請求項１に記載の止血用インプラント。
12. 多孔性基材の第一部分へ塗布され、該多孔性基材の第一部分の孔の内部に堆積される第一ヒドロゲル前駆体、および該多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有し、該多孔性基材の該第一部分が該多孔性基材の該第二部分から空間的に分離されている、該多孔性基材を含む止血用インプラントであって、該止血用インプラントの生理学的流体への曝露は、該第一ヒドロゲル前駆体が、該第二ヒドロゲル前駆体と反応することを引き起こす、止血用インプラント。
13. 前記多孔性基材が発泡体である、請求項１２に記載の止血用インプラント。
14. 前記多孔性基材が編成されたテキスタイルである、請求項１２に記載の止血用インプラント。
15. 前記多孔性基材が不織テキスタイルである、請求項１２に記載の止血用インプラント。
16. 前記多孔性基材が生体吸収性材料から作製される、請求項１２に記載の止血用インプラント。
17. 前記多孔性基材が非生体吸収性材料から作製される、請求項１２に記載の止血用インプラント。
18. 前記多孔性基材が酸化セルロースから作製される、請求項１２に記載の止血用インプラント。
19. 前記第一ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、請求項１２に記載の止血用インプラント。
20. 前記第一ヒドロゲル前駆体が発泡体である、請求項１２に記載の止血用インプラント。
21. 前記第一ヒドロゲル前駆体がフィルムである、請求項１２に記載の止血用インプラント。
22. 前記第二ヒドロゲル前駆体が粒子を構成する、請求項１２に記載の止血用インプラント。
23. 前記第二ヒドロゲル前駆体が発泡体である、請求項１２に記載の止血用インプラント。
24. 前記第二ヒドロゲル前駆体がフィルムである、請求項１２に記載の止血用インプラント。
25. 生物活性剤をさらに含む、請求項１２に記載の止血用インプラント。
26. 止血用インプラントを製造するための方法であって、
    第一ヒドロゲル前駆体を止血用多孔性基材へ塗布する工程であって、該第一ヒドロゲル前駆体が該多孔性基材の第一部分の孔の内部に堆積される工程；および
    第二ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを該止血用多孔性基材の第二部分へ塗布する工程
    を包含し、
    該多孔性基材の該第一部分が、該多孔性基材の該第二部分とは空間的に分離されている、方法。
27. 前記第一ヒドロゲル前駆体を前記止血用多孔性基材へ塗布する工程が
    該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含む溶液中へ、該止血用多孔性基材の少なくとも前記第一部分を少なくとも部分的に沈める工程；ならびに
    該溶媒を蒸発させ、該止血用多孔性基材の孔の内部に該第一ヒドロゲル前駆体を堆積させる工程
    を包含する、請求項２６に記載の方法。
28. 前記第一ヒドロゲル前駆体を前記止血用多孔性基材へ塗布する工程が
    該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含むフィルム形成組成物と、該止血用多孔性基材を接触させる工程；ならびに
    該溶媒を蒸発させ、該止血用多孔性基材の少なくとも一部分上に該第一ヒドロゲル前駆体を含むフィルムを堆積させる工程
    を包含する、請求項２６に記載の方法。
29. 前記第一ヒドロゲル前駆体を前記止血用多孔性基材へ塗布する工程が
    第一組成物および第二組成物を同時に凍結乾燥し、
    該第一組成物が該止血用多孔性基材を形成し、ならびに該第一ヒドロゲル前駆体および溶媒を含む該第二組成物が、該第一ヒドロゲル前駆体を含む発泡体を形成する工程
    を包含する、請求項２６に記載の方法。
30. 止血用インプラントを製造するための方法であって、
    第一ヒドロゲル前駆体を止血用多孔性基材の第一部分へ塗布する工程であって、該第一ヒドロゲル前駆体が該多孔性基材の第一部分の孔の内部に堆積される工程；
    第二ヒドロゲル前駆体を該止血用多孔性基材の第二部分へ塗布する工程
    を包含し、該止血用多孔性基材の該第一部分は該止血用多孔性基材の該第二部分から空間的に分離されている、方法。
31. 止血用多孔性基材の第一部分へ塗布され、該多孔性基材の第一部分の孔の内部に堆積される第一ヒドロゲル前駆体、および該止血用多孔性基材の第二部分へ塗布される第二ヒドロゲル前駆体を有する止血用多孔性基材であって、
    ここで、該第一部分が該第二部分より患者の組織に対して近くに配置されるように構成され、
    ここで、配置されたインプラントが該患者の組織と接触するように構成され、それにより、生理学的流体が該止血用多孔性基材を通して毛管作用で運ばれ、続いて該第一ヒドロゲル前駆体、次いで該第二ヒドロゲル前駆体コーティングを溶解し、
    該止血用多孔性基材の該第一部分が、該止血用多孔性基材の該第二部分から空間的に分離されている、止血用多孔性基材。
32. 前記第一ヒドロゲル前駆体が前記止血用多孔性基材へフィルムとして塗布される、請求項３１に記載の止血用多孔性基材。

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