ES2613253T3 - Composiciones resistentes a la desviación y/o al abuso y métodos para su fabricación - Google Patents

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ES2613253T3 ES11747802.4T ES11747802T ES2613253T3 ES 2613253 T3 ES2613253 T3 ES 2613253T3 ES 11747802 T ES11747802 T ES 11747802T ES 2613253 T3 ES2613253 T3 ES 2613253T3
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Abstract

Una composición que comprende: (a) al menos un alcaloide presente en una forma ácida; (b) al menos un polifenol capaz de acoplarse a la forma ácida del alcaloide para formar un complejo, siendo dicho complejo resistente a la separación por métodos de separación convencionales; y (c) al menos un polímero soluble en agua capaz de acoplarse al polifenol para liberar de este modo el alcaloide del complejo.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones resistentes a la desviacion y/o al abuso y metodos para su fabricacion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la prevencion de la desviacion y del abuso de un ingrediente farmaceutico activo, y mas en particular una composicion que contiene el ingrediente farmaceutico activo resistente a la desviacion y/o al abuso y a los metodos para la fabricacion de la misma.
Antecedentes de la invencion
Ciertos productos farmaceuticos tales como analgesicos y descongestionantes contienen "ingredientes farmaceuticos activos" (IFA) que pueden ofrecer una base para un uso ilicito incluyendo, pero no limitado a, abuso y desviacion, como ingredientes que proporcionan un profundo efecto alucinogeno, o precursores utilizados en la produccion de drogas (por ejemplo, narcoticos). Ademas, se puede producir un uso ilicito con respecto a los ingredientes que se pueden vender para obtener ganancias en el mercado ilicito. Entre estos ingredientes farmaceuticos activos, por ejemplo, se encuentran alcaloides tales como la efedrina, la pseudoefedrina, la fenil propanol amina, los opiaceos tales como la oxicodona, la morfina, la hidrocodona, o la oximorfona.
Estos ingredientes farmaceuticos activos requieren altos niveles de purificacion y normalmente se producen a partir de extractos de plantas mediante tecnologias de separacion sofisticadas y costosas (por ejemplo, extraccion) y conversiones quimicas que unicamente estan disponibles para un numero selecto de companias quimicas y farmaceuticas. Su produccion esta muy controlada por las agencias gubernamentales en todo el mundo. Sin embargo, los esfuerzos clandestinos para producir estos ingredientes farmaceuticos activos para fines ilicitos (por ejemplo, un uso no medico) son un problema importante y siguen siendo el foco de las agencias de lucha contra las drogas.
La produccion casera de estos IFA de alta calidad directamente a partir de extractos de plantas es extremadamente dificil debido al sofisticado y costoso equipo requerido. Sin embargo, su separacion de los productos farmaceuticos disponibles en el mercado es relativamente simple. Por consiguiente, son necesarios esfuerzos para hacer que la separacion de IFA a partir de productos farmaceuticos comerciales sea mas dificil.
Una serie de IFA se clasifican como drogas de "desviacion" y drogas de "abuso recreativos". Las drogas de desviacion se obtienen en un proceso ilegal en el que grandes cantidades de productos farmaceuticos que contienen IFA se procesan para separar el IFA para preparar drogas muy potentes (por ejemplo, narcoticos) para su comercio ilegal. El proceso de separacion normalmente implica la disolucion de una gran cantidad de productos farmaceuticos tales como en forma de comprimidos en un pequeno volumen de un disolvente polar, incrementando el pH de la solucion para precipitar el IFA, y la separacion del IFA con un disolvente no polar para su procesamiento adicional. El incremento del pH normalmente provoca que la forma salina del farmaco se convierta a la forma de base libre, que se puede extraer con un disolvente no polar tal como benceno, tolueno o metil isobutil cetona para separar el IFA de excipientes y a continuacion, la utilizacion del IFA puro para su sintesis adicional.
Una droga de abuso recreativo es un uso personalizado de un producto farmaceutico que contiene un IFA por un adicto a la sustancia para su uso no medico. Hay varias formas de abuso recreativo, que incluyen (a) la extraccion del IFA de comprimidos usando una disolucion, el ajuste del pH, y la separacion para su uso personal por inyeccion intravenosa, (b) el uso multiple de varias formas de dosificacion para incrementar la potencia de una sola aplicacion (sobredosis), y (c) trituracion de los comprimidos y la inhalacion del polvo resultante (es decir, esnifar) para eludir el sistema digestivo e incrementar significativamente la biodisponibilidad del IFA. La fabricacion de productos farmaceuticos que contienen el IFA resistentes a la desviacion y/o al abuso es de importancia fundamental para la lucha contra la epidemia del abuso de drogas.
Es deseable formular productos farmaceuticos que contienen IFA de una manera en la que el IFA se vuelva resistente a la desviacion (es decir, dificil de separar del producto por medios convencionales) y/o resistente al abuso (es decir, dificil de administrar para un efecto no terapeutico o no medico). Ha habido varios intentos de formular drogas resistentes a la desviacion y/o al abuso. En general, estos intentos se dirigen principalmente hacia el desarrollo de farmacos con un perfil de disolucion prolongado o incluyen agentes tales como agonistas, irritantes y compuestos formadores de gel, que hacen que sea dificil separar el IFA. Por ejemplo, el Ejemplo 3 del documento GB1 378 348 (West Laboratories, Inc.) (27 Dic. 1974) describe una composicion antiabuso que comprende un complejo formado por un acido alcanoide tanico como agente precipitante. Sin embargo, ninguno de estos intentos ofrece una solucion real contra la desviacion y abuso recreativo y otros usos ilicitos.
Por consiguiente, existe una necesidad de composiciones resistentes a la desviacion y/o al abuso, incluyendo composiciones farmaceuticas, formuladas de tal manera que dificulte o impida el uso ilicito de un ingrediente farmaceutico activo (IFA) de manera mas eficaz. Existe una necesidad adicional de proporcionar composiciones que contengan IFA que dificulten el uso ilicito, incluyendo la separacion del IFA a traves de metodos de separacion
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Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere en general a un sistema en el que se puede administrar un ingrediente farmaceutico activo (IFA) a un paciente para su uso medico prescrito, pero es resistente a la desviacion y/o al abuso para al menos disuadir de un uso ilicito del IFA. Mas especificamente, de acuerdo con la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica que contiene un IFA y un aditivo que previene la separacion efectiva del IFA mediante tecnicas de separacion convencionales y/o impide la administration del IFA para un efecto no terapeutico o no medico (por ejemplo, abuso recreativo). Los metodos de formulation de las composiciones que contienen IFA y su uso en la administracion del IFA para su uso medico prescrito tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.
En el mundo del abuso de drogas, los usuarios ilicitos disponen de tecnicas de separacion quimica y fisica relativamente simples, como han mencionado anteriormente. La presente invencion, al menos, disuade del uso de estas sencillas tecnicas de separacion quimica y fisica y por lo tanto hace que sea muy dificil, si no imposible para los usuarios ilicitos, desviar y/o abusar del IFA.
La composicion de la presente invencion se formula especificamente para liberar el IFA en las condiciones de uso previsto. En particular, la presente invencion proporciona una nueva combination de un IFA presente en una forma acida con ciertos componentes o ingredientes que juntos presentan un conjunto unico de propiedades fisicas y quimicas utiles para hacer que la composicion resultante sea resistente a la desviacion y/o al abuso. Las composiciones de la presente invencion, incluyendo las composiciones farmaceuticas derivadas de las mismas, incluyen al menos un IFA, cada uno presente en una forma acida.
La composicion de la presente invencion incluye ademas un aditivo que comprende un primer compuesto capaz de acoplarse al IFA presente en una forma acida para formar un complejo en el que el IFA acoplado es resistente a la separacion a traves de metodos de separacion convencionales, y un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo bajo condiciones de uso previsto. Preferentemente, el primer compuesto ademas es capaz de sufrir auto-oxidacion y la formation de una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposition a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) util para mejorar la resistencia a la desviacion de la composicion. La composicion de la presente invencion se puede formular en cualquier forma de dosificacion adecuada, incluyendo, pero no limitado a, comprimidos, capsulas blandas y duras, geles, liquidos o soluciones orales.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "separacion" o "metodo de separacion convencional" se refiere a cualquier metodo o tecnica por la cual el IFA se pueda separar del producto farmaceutico por medios disponibles normalmente para los fabricantes y usuarios de drogas iiicitas, tales como adsorcion, cromatografia, cristalizacion, extraction, filtration, precipitation, y recristalizacion.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" o "composicion farmaceutica" se refiere a la combinacion de IFA en forma acida y otros ingredientes en cualquier forma fisica, incluyendo, pero no limitado a, una mezcla, un complejo, o similar, que hace que la composicion sea resistente a la desviacion y/o al abuso.
Una vez que la forma acida del IFA se compleja con el primer compuesto, el IFA no se puede separar por ningun metodo de separacion fisica o quimica economicamente factible, tales como mediante la conversion de la forma salina del farmaco en la forma de base y a continuation la separacion del IFA con un disolvente no polar. Preferentemente, el primer compuesto ademas es capaz de sufrir auto-oxidacion y la formacion de una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposicion a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) util para mejorar la resistencia a la desviacion de la composicion de la presente invencion.
El primer compuesto presenta ademas preferentemente fuertes propiedades astringentes, incluyendo la capacidad para reducir o constrenir los tejidos del cuerpo, tales como los vasos sanguineos y las membranas mucosas de animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos. Las propiedades astringentes del primer compuesto facilitan la prevention o disuasion de la utilization abusiva de la presente composicion (por ejemplo, esnifar o sobredosis). La actividad constrictiva inducida por el primer compuesto impide o esencialmente reduce la absorcion del IFA en condiciones de abuso. De esta manera, las propiedades astringentes del primer compuesto son utiles para la mejora de la resistencia al abuso de la composicion de la presente invencion.
En una realization preferida de la invencion, el primer compuesto se selecciona entre polifenoles. Los polifenoles presentan la capacidad para formar complejos con la forma acida del IFA, la tendencia a sufrir auto-oxidacion y formar una suspension de particulas finas en presencia del IFA, tras la exposicion a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino), y fuertes propiedades astringentes, incluyendo la contraction o constriction de tejido corporal. Dichos polifenoles incluyen taninos hidrolizables tales como esteres de azucares del acido galico, y fenilpropanoides, tales como ligninas, flavonoides y taninos condensados. Los polifenoles particularmente preferidos
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incluyen acido tanico y acido galico. La capacidad de los polifenoles de unirse, precipitar y contraer protemas, hace que estos compuestos sean eficaces contra los abusos, mientras que la tendencia a auto-oxidarse a niveles de pH mas altos (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) los hace eficaces contra la desviacion.
El acoplamiento del polifenol a la forma acida del IFA forma un complejo insoluble que reduce la biodisponibilidad del IFA, y hace que la composicion resultante sea efectivamente resistente a la desviacion y/o al abuso. Como se ha descrito previamente, el complejo insoluble es resistente a la separacion por metodos convencionales, por lo que el IFA es dificil aislar. Para restaurar la biodisponibilidad del IFA, el segundo compuesto se acopla preferentemente al primer compuesto (por ejemplo, se une preferentemente al primer compuesto) bajo ciertas condiciones. Como resultado, el IFA es liberado del complejo insoluble para llevar a cabo su funcion prevista. En una realization preferida de la presente invention, el segundo compuesto se selecciona entre polimeros solubles en agua incluyendo, pero no limitado a, un oxido de polialquileno tal como, por ejemplo, oxido de polietileno (por ejemplo, polietilenglicol).
La tendencia de los polifenoles a auto-oxidarse y formar una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposition a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) hace la composicion aun mas resistente a la desviacion. En condiciones de abuso, la capacidad del polifenol para reducir o constrenir los tejidos del cuerpo, incluyendo las membranas mucosas y los vasos sanguineos, reduce significativamente la absorcion del IFA por el cuerpo, tal como a traves de las membranas mucosas o el revestimiento gastrointestinal.
En una realizacion preferida adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para la administration a un animal de sangre caliente para la liberation de un ingrediente farmaceutico activo (IFA) para un fin terapeutico, incluyendo una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un IFA presente en una forma acida, un primer compuesto capaz de acoplarse a la forma acida del IFA para formar un complejo, en el que el complejo es resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales, un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto en el animal de sangre caliente para liberar de ese modo el IFA del complejo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, el primer compuesto se selecciona entre un polifenol, y el segundo compuesto se selecciona entre un polimero soluble en agua.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo para la administracion de un IFA a un animal de sangre caliente, que incluye la etapa de administrar la composicion farmaceutica descrita anteriormente.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo para prevenir la desviacion y/o el abuso de un IFA, que comprende las etapas de obtener un primer compuesto capaz de acoplarse a un IFA presente en una forma acida para formar un complejo, en el que el complejo es resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales, la obtencion de un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo, y la mezcla del primer y segundo compuestos con el IFA. Preferentemente, el primer compuesto se selecciona entre un polifenol y el segundo compuesto se selecciona entre un polimero soluble en agua.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el IFA se selecciona entre un alcaloide. Los alcaloides incluyen bases organicas que se encuentran en las plantas y se caracterizan por su action fisiologica y su toxicidad especificas. Se pueden producir sintetica o semi-sinteticamente. Los alcaloides pueden estar relacionados con diversas bases organicas tales como la piridina, quinolina, isoquinolina, pirrol, y otros derivados mas complicados. Contienen nitrogeno como parte de la estructura del anillo y tienen las propiedades generales de aminas.
El alcaloide se puede seleccionar, por ejemplo, entre la efedrina, la pseudoefedrina, la fenil propanol amina, los opiaceos tales como la oxicodona, la morfina, la hidrocodona, o la oximorfona. La composicion de la presente invencion se formula especificamente para liberar el alcaloide en condiciones de uso previsto.
En un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion, que comprende:
(a) al menos un ingrediente farmaceutico activo (IFA), cada uno presente en una forma acida;
(b) un primer compuesto capaz de acoplarse a la forma acida del IFA para formar un complejo, el complejo que es resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales; y
(c) un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para la administracion a un animal de sangre caliente para la liberacion de un ingrediente farmaceutico activo (IFA) para un fin terapeutico, que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un IFA, cada uno presente en una forma acida;
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(b) un primer compuesto capaz de acoplarse a la forma acida del IFA para formar un complejo, el complejo que es resistente a la separation por metodos de separation convencionales;
(c) un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto en el animal de sangre caliente para liberar de ese modo el IFA del complejo; y
(d) un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto adicional mas de la invention, se proporciona una composition farmaceutica para la administration a un animal de sangre caliente para la liberation de un ingrediente farmaceutico activo (IFA) para un fin terapeutico que comprende un complejo de un IFA presente en una forma acida unido a un polifenol y un polimero soluble en agua capaz de unirse preferentemente al polifenol en dicho animal de sangre caliente para liberar de ese modo el IFA del complejo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una mezcla, preferentemente en forma seca de un IFA presente en una forma acida, un polifenol y un polimero soluble en agua.
En otro aspecto mas de la presente invencion, se proporciona un metodo para administrar un ingrediente farmaceutico activo (IFA) a un animal de sangre caliente que comprende la etapa de administrar una composicion farmaceutica que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un IFA, cada uno presente en una forma acida;
(b) un primer compuesto capaz de acoplarse a la forma acida del IFA para formar un complejo, el complejo que es resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales; y
(c) un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto en el animal de sangre caliente para liberar de ese modo el IFA del complejo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para prevenir la desviacion y/o el abuso de un ingrediente farmaceutico activo (IFA), que comprende las etapas de:
la obtencion de un primer compuesto capaz de acoplarse a un IFA presente en una forma acida para formar un complejo, siendo dicho complejo resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales;
la obtencion de un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo; y
la mezcla del primer y segundo compuestos con el IFA.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un aditivo para prevenir la desviacion y/o el abuso de un ingrediente farmaceutico activo (IFA), que comprende:
(a) un primer compuesto capaz de acoplarse a un IFA presente en una forma acida para formar un complejo, siendo dicho complejo resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales; y
(b) un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para la fabrication de un aditivo para prevenir la desviacion y/o el abuso de un ingrediente farmaceutico activo (IFA), que comprende las etapas de:
la obtencion de un primer compuesto capaz de acoplarse a un IFA presente en una forma acida para formar un complejo, siendo dicho complejo resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales;
la obtencion de un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo; y
la mezcla del primer y segundo compuestos juntos.
Breve descripcion de los dibujos
Los siguientes dibujos son ilustrativos de realizaciones de la presente invencion y no pretenden limitar la invencion tal como esta englobada por las reivindicaciones que forman parte de la solicitud.
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La FIG. 1 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de una solucion que contiene taninos a 430 nm despues de la adicion de una solucion que contiene aminofilina de acuerdo con la presente invention;
La FIG. 2 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de una solucion despues de la disolucion de un complejo de drotaverina-taninos en HCl 0,1 M que contiene el 4,4 % en peso de polietilenglicol de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 3 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de la drotaverina en HCl 0,1 M de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 4 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta del complejo de papaverina-tanino- polietilenglicol en HCl 0,1 M, en el que el espectro se muestra despues de (1) 1 minuto, (2) 3 minutos, (3) 5 minutos, (4) 7 minutos, (5) minutos, 9 (6), 11 minutos (7) 13 minutos (8) 15 minutos, y (9) 17 minutos, de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 5 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de la papaverina en HCl 0,1 M de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 6 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de un complejo de aminofilina-tanino- polietilenglicol en HCl 0,1 M, en el que se muestra el espectro despues de (1) 1 minuto, (2) 3 minutos, (3) 5 minutos, (4) 7 minutos, (5) 9 minutos, (6) 11 minutos, (7) 13 minutos, (8) 15 minutos, (9) 17 minutos, y (10) 19 minutos de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 7 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de la aminofilina en HCl 0,1 M de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 8 es un grafico que ilustra el espectro de absorcion ultravioleta de un complejo de drotaverina-tanino- polietilenglicol en HCl 0,1 M, en el que se muestra el espectro despues de (1) 1 minuto, (2) 3 minutos, (3) 5 minutos, (4) 7 minutos (5) 9 minutos, (6), 11 minutos (7) 13 minutos (8) 15 minutos, (9), 17 minutos, y (10) 19 minutos de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 9 es un cromatograma de HPLC de suero de ratones tres minutos despues de la administration intranasal de 20 |jl de una solucion de control que contiene el 4 % en peso de aminofilina de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 10 es un cromatograma de HPLC de suero de ratones tres minutos despues de la administracion intranasal de 20 jl de una solucion de control que contiene el 24 % en peso de aminofilina de acuerdo con la presente invencion;
La FIG. 11 es un grafico que muestra la concentration de alcaloides en suero sanguineo de ratones con el tiempo despues de la administracion oral de una composition resistente al abuso de acuerdo con la presente invencion; y
La FIG. 12 es un grafico que muestra la concentracion de alcaloide en suero sanguineo de ratones, respectivamente, a los 10 minutos y 120 minutos despues de la administracion oral de composiciones resistentes al abuso a varias concentraciones de la dosis de alcaloide de acuerdo con la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere en general a un sistema en el que se puede administrar un ingrediente farmaceutico activo (IFA) a un paciente para su uso medico prescrito, pero es resistente a la desviacion y/o al abuso para al menos disuadir el uso ilicito del IFA. Mas especificamente, de acuerdo con la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica que contiene un IFA y un aditivo, que evita la separation efectiva del IFA mediante tecnicas de separacion convencionales y/o impide la administracion del IFA para un efecto no terapeutico o no medico (por ejemplo, abuso recreativo). Los metodos de formulation de las composiciones que contienen IFA y su uso en la administracion del IFA para su uso medico prescrito tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.
En el mundo del abuso de drogas, los usuarios ilicitos disponen de tecnicas de separacion quimica y fisica relativamente simples como se ha mencionado anteriormente. La presente invencion, al menos, disuade del uso de estas tecnicas sencillas de separacion quimica y fisica y por lo tanto hace que sea muy dificil, si no imposible para los usuarios ilicitos desviar y/o abusar del IFA.
La composicion de la presente invencion se formula especificamente para liberar el IFA en condiciones de uso previsto. En particular, la presente invencion proporciona una nueva combination de un IFA presente en una forma acida con ciertos componentes o ingredientes que juntos presentan un conjunto unico de propiedades fisicas y
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qmmicas utiles para hacer que la composicion resultante sea resistente a la desviacion y/o al abuso. Las composiciones de la presente invencion, incluyendo composiciones farmaceuticas derivadas de las mismas, incluyen al menos un IFA, cada uno presente en una forma acida.
La composicion de la presente invencion incluye ademas un aditivo que comprende un primer compuesto capaz de acoplarse al IFA presente en una forma acida para formar un complejo en el que el IFA acoplado es resistente a la separacion a traves de metodos de separation convencionales, y un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto para liberar de ese modo el IFA del complejo bajo condiciones de uso previsto. Preferentemente, el primer compuesto ademas es capaz de sufrir auto-oxidacion y la formation de una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposition a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) util para mejorar la resistencia a la desviacion de la composicion. La composicion de la presente invencion se puede formular en cualquier forma de dosificacion adecuada, incluyendo, pero no limitado a, comprimidos, capsulas blandas y duras, geles, liquidos o soluciones orales, y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "forma acida de IFA" se refiere a cualquier IFA que se encuentra o se ha convertido en una forma acida con un acido, incluyendo acidos fuertes o debiles. Ejemplos de acidos fuertes adecuados son acidos fuertes tales como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido bromhidrico, acido clorhidrico, o acido nitrico. Ejemplos de acidos debiles adecuados son el acido fosforico, acido acetico, acido formico, acido tartarico, acido citrico, acido succinico, y acido oxalico. En una realization preferida, el acido utilizado es un acido fuerte, mas preferentemente acido clorhidrico.
Una vez que la forma acida del IFA se compleja con el primer compuesto, el IFA no se puede separar por ningun metodo de separacion fisica o quimica economicamente factible, tal como mediante la conversion de la forma salina del farmaco en la forma de base y a continuation la separacion del IFA con un disolvente no polar. Preferentemente, el primer compuesto ademas es capaz de sufrir auto-oxidacion y la formacion de una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposicion a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) util para mejorar la resistencia a la desviacion de la composicion de la presente invencion.
El primer compuesto presenta ademas preferentemente fuertes propiedades astringentes, incluyendo la capacidad para reducir o constrenir los tejidos del cuerpo, tales como los vasos sanguineos y las membranas mucosas de animales de sangre caliente incluyendo los seres humanos. Las propiedades astringentes del primer compuesto facilitan la prevention o desviacion de la utilization abusiva de la presente composicion (por ejemplo, esnifar o sobredosis). La actividad constrictiva inducida por el primer compuesto impide o esencialmente reduce la absorcion del IFA en condiciones de abuso. De esta manera, las propiedades astringentes del primer compuesto son utiles para la mejora de la resistencia al abuso de la composicion de la presente invencion.
La presente invencion es aplicable para la modification de formulaciones farmaceuticas que contienen IFA sinteticos, semi-sinteticos o de origen natural o vegetal, sus analogos o sus materiales precursores, incluyendo, pero no limitado a, tranquilizantes, farmacos anti-depresivos, farmacos para trastornos del sueno, psicofarmacos, y remedios para el resfriado.
En una realizacion preferida de la invencion, el primer compuesto se selecciona entre polifenoles. Los polifenoles presentan la capacidad para formar complejos con la forma acida del IFA, la tendencia a sufrir auto-oxidacion y formar una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposicion a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino), y fuertes propiedades astringentes, incluyendo la contraction o constriction de tejido corporal. Dichos polifenoles incluyen taninos hidrolizables tales como esteres de azucares del acido galico, y fenilpropanoides, tales como ligninas, flavonoides y taninos condensados. Los polifenoles particularmente preferidos incluyen acido tanico y acido galico. La capacidad de los polifenoles de unirse, precipitar y contraer proteinas, hace que estos compuestos sean eficaces contra los abusos, mientras que la tendencia a auto-oxidarse a niveles de pH mas altos (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) los hace eficaces contra la desviacion.
El acoplamiento del polifenol a la forma acida del IFA forma un complejo insoluble que reduce la biodisponibilidad del IFA, y hace que la composicion resultante sea efectivamente resistente a la desviacion y/o al abuso. Como se ha descrito previamente, el complejo insoluble es resistente a la separacion por metodos convencionales por lo que el IFA es dificil aislar. Para restaurar la biodisponibilidad del IFA, el segundo compuesto se acopla al complejo bajo ciertas condiciones para sustituir y liberar el IFA. Como resultado, el IFA es liberado del complejo insoluble para llevar a cabo su funcion prevista.
La tendencia de los polifenoles a auto-oxidarse y formar una suspension de particulas finas en presencia del IFA tras la exposicion a un incremento en el pH (por ejemplo, condiciones de pH alcalino) hace la composicion aun mas resistente a la desviacion. En condiciones de abuso, la capacidad del polifenol para reducir o constrenir los tejidos del cuerpo, incluyendo las membranas mucosas y los vasos sanguineos, reduce significativamente la absorcion del IFA por el cuerpo, tal como a traves de las membranas mucosas o el revestimiento gastrointestinal.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el segundo compuesto es un polimero soluble en agua incluyendo, pero no limitado a, un oxido de polialquileno tal como, por ejemplo, polietilenglicol.
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En una realization preferida de la presente invention, la suma de las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto superan la cantidad del IFA.
En una realizacion preferida adicional de la presente invencion, la relation en peso del IFA al primer compuesto al segundo compuesto se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1:1-10:1-30. Mas preferentemente, la relacion en peso es de aproximadamente 1:1-3:5-10, y aun mas preferentemente de aproximadamente 1:1:7.
La composition de la presente invencion puede incluir ademas agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, polisorbato-80 o lauril sulfato de sodio, y/o compuestos formadores de geles tales como, por ejemplo, acido alginico, quitosano, colageno, gelatina o polisacaridos sulfatados como estabilizadores de soluciones de coloides para mejorar aun mas las propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso, especialmente para IFA tales como alcaloides con altos pesos moleculares. La cantidad de tensioactivos y compuestos formadores de geles es una cantidad convencional que se utiliza normalmente en composiciones farmaceuticas, tal como de aproximadamente el 0,1 % al 5,0 % en peso basado en el peso total de la composicion. La cantidad de tensioactivo solo puede variar de aproximadamente el 0,1 % al 1,0 % en peso basado en el peso total de la composicion.
Los terminos "ingrediente farmacologico activo" o "IFA", como se usa en el presente documento esta previsto que se refiera a cualquier compuesto capaz de inducir una respuesta biologica, fisiologica o farmacologica (por ejemplo, efectos alucinogenos) en animales de sangre caliente incluyendo los seres humanos, que poseen el potencial de uso ilicito, incluyendo, pero no limitado a, la apropiacion indebida, el abuso de drogas, o la desviacion, y capaces de formar un complejo con el primer compuesto (por ejemplo, polifenoles) bajo ciertas condiciones. Ademas, IFA incluye compuestos, que ofrecen potencial de ganancias en el mercado de drogas ilicitas, sin tener en cuenta si existe o no el abuso potencial. En consecuencia, la presente invencion abarca cualquier IFA que pueda ser deseable para la extraction, aislamiento, o la separation de una composicion, formulation o mezcla para fines mas alla de su uso o aplicacion prevista.
Los ejemplos no limitantes ilustrativos de los ingredientes farmaceuticos activos (IFA) especificos utilizados en la presente invencion son la efedrina, pseudoefedrina, opiaceos (morfina, oxicodona, codeina), trimeperidina (promedol), prodina, atropina, hiosiamina, platifilina, relanium, seduxen, fenazepam, oxazepam, diazepam, tisercin, barbituricos, oxibutirato o aminazina.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el IFA se selecciona entre un alcaloide. La composicion de la presente invencion se puede formular especificamente para liberar el alcaloide en condiciones de uso previsto.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alcaloide" esta previsto que se refiera a cualquier compuesto quimico o un precursor del mismo, que tienen atomos de nitrogeno basicos o una base que contiene nitrogeno tal como una amina, y preferentemente a los que tienen un efecto farmacologico en animales de sangre caliente incluyendo los seres humanos. El alcaloide puede ser natural, sintetico o semi-sintetico. Se incluyen los alcaloides producidos de forma natural por una gran variedad de organismos, incluyendo bacterias, hongos, plantas y animales. La basicidad de los alcaloides es el resultado de los pares de electrones solitarios en los atomos de nitrogeno. Los alcaloides a menudo tienen importantes efectos farmacologicos y se usan como medicamentos y drogas recreativas.
Los ejemplos de alcaloides incluyen, pero no se limitan a, la efedrina, la pseudoefedrina, la fenil propanol amina, los opiaceos tales como la oxicodona, la morfina, la hidrocodona, o la oximorfona.
Los alcaloides a menudo tambien se clasifican de la siguiente manera.
El grupo piridina incluye, por ejemplo, piperina, coniina, trigonelina, arecolina, arecaidina, guvacina, citisina, lobelina, nicotina, anabasina, esparteina, y peletierina.
El grupo pirrolidina incluye, por ejemplo, higrina, cuscohigrina, y nicotina. El grupo tropano se selecciona entre atropina, cocaina, ecgonina, escopolamina, y catuabina.
El grupo quinolina incluye, por ejemplo, quinina, quinidina, dihidroquinina, dihidroquinidina, estricnina, brucina, veratrina, y cevadina.
El grupo isoquinolina incluye, por ejemplo, un alcaloides del opio (papaverina, narcotina, narceina), sanguinaria, hidrastina, berberina, emetina, berbamina, y oxiacantina.
Los alcaloides fenantreno incluyen, por ejemplo, los alcaloides del opio, la morfina, la codeina, y la tebaina.
El grupo fenetilamina incluye, por ejemplo, la mescalina, la efedrina, y la dopamina.
El grupo indol incluye, por ejemplo, triptaminas, la serotonina, la dimetiltriptamina (DMT), 5-MeO-dimetiltriptamina, bufotenina, psilocibina, ergolinas, alcaloides del cornezuelo del centeno, ergina, ergotamina, acido lisergico, b-
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carbolinas, harmina, harmalina, tetrahidroharmina, yohimbanos, reserpina, yohimbina, alcaloides de la vinca, vinblastina, vincristina, alcaloides de Mitragyna speciosa, mitragina, 7-hidroximitraginina, alcaloides de Tabernanthe iboga, ibogaina, voacangina, coronaridina, alcaloides de Strychnos nux-vomica, estricnina, y brucina.
El grupo purina incluye, por ejemplo, xantinas, cafeina, teobromina, y teofilina.
El grupo terpenoide incluye, por ejemplo, un alcaloides de aconito, la aconitina, alcaloides esteroides (que contienen un esqueleto esteroide en una estructura que contiene nitrogeno), alcaloides de solanum (por ejemplo, la patata y el tomate), solanidina, solanina, chaconina, alcaloides de veratrum, veratramina, ciclopamina, cicloposina, jervina, muldamina, alcaloides de triton, samandarin, y conessina.
Los compuestos de amonio cuaternario incluyen, por ejemplo, muscarina, colina, y neurina.
Alcaloides diversos incluyen capsaicina, cinarina, fitolaccina y fitolaccotoxina.
En una realization preferida de la presente invention, el alcaloide es un opioide seleccionado entre alfentanil, buprenorfina, butorfanol, carfeotanil, cocaina, codeina, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeina, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, b-hidroxi-3-metilfentantanilo, levo- a-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, o-metilnaltrexona, naloxona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina y tramadol.
Mas preferentemente, el opioide se selecciona entre codeina, diacetilmorfina, dihidrocodeina, hidrocodona, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona propoxifeno, y combinaciones de los mismos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "polifenoles" esta previsto que se refiera a cualquier compuesto natural, sintetico o semi-sintetico que se caracteriza por la presencia de al menos un grupo o unidad fenol, y capaz de acoplarse a una forma acida de un IFA (por ejemplo, un alcaloide) para formar un complejo resistente a la separation por medio de metodos de separation convencionales. Preferentemente, los polifenoles, ademas, presentan propiedades astringentes, incluyendo la union, la precipitation o la contraction de proteinas.
El termino "astringente" se refiere a una propiedad quimica de un compuesto que induce la contraccion o constriction de los tejidos del cuerpo tales como las membranas mucosas y los vasos sanguineos, por lo general a nivel local despues del contacto topico. La astringencia tambien es la sensation de boca seca fruncida causada por los taninos que se encuentran en muchas frutas. Los taninos desnaturalizan las proteinas salivales, causando una sensacion aspera de "papel de lija" en la boca. Los compuestos astringentes causan la contraccion de las membranas mucosas o tejidos expuestos y a menudo se utilizan internamente para comprobar la descarga del suero de la sangre o las secreciones mucosas.
El polifenol se puede seleccionar entre taninos, incluyendo taninos hidrolizables, fenilpropanoides, compuestos que tienen al menos un subcomponente fenolico seleccionado entre fenoles, pirocatecoles, pirogaloles, resorcinol, floroglucinol, hidroquinona, y combinaciones de los mismos. Los subcomponentes fenolicos se pueden esterificar, metilar, dimerizar o polimerizar adicionalmente. Los polifenoles preferidos se seleccionan entre taninos, acido tanico, acido galico, y combinaciones de los mismos. Los polifenoles mas preferidos son los taninos.
Los ejemplos de taninos hidrolizables incluyen, pero no se limitan a, esteres de azucares del acido galico tales como la glucosa.
Los ejemplos de fenilpropanoides incluyen, pero no se limitan a, ligninas, flavonoides y taninos condensados. Los flavonoides se pueden seleccionar entre flavonoles, flavonas, catequinas, flavanonas, antocianidinas, isoflavonoides, y combinaciones de los mismos.
Los taninos son polifenoles vegetales amargos astringentes que presentan la capacidad de unirse, precipitar o contraer proteinas. El termino "taninos" como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto polifenolico relativamente grande que contenga suficientes hidroxilos y otros grupos adecuados (por ejemplo, carboxilos) para formar complejos fuertes con proteinas y otras macromoleculas. Los taninos normalmente tienen pesos moleculares que varian de aproximadamente 500 a 3000.
Los taninos hidrolizables incluyen un hidrato de carbono (por ejemplo, D-glucosa) en el centro de la molecula de taninos. Los grupos hidroxilo del hidrato de carbono estan parcial o totalmente esterificados con grupos fenolicos tales como el acido galico (es decir, galotaninos) o acido elagico (es decir, elagitaninos). Los taninos hidrolizables son hidrolizados por acidos debiles o bases debiles para producir hidratos de carbono y acidos fenolicos. Ejemplos de galotaninos son esteres de glucosa del acido galico en acido tanico (C76H52O46). Los taninos condensados, tambien conocidos como proantocianidinas, incluyen polimeros de al menos dos unidades de flavonoides unidos por enlaces carbono-carbono.
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Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "poKmero soluble en agua" esta previsto que se refiera a un compuesto hidrofilo soluble en agua capaz de acoplarse preferentemente a un primer compuesto, preferentemente un polifenol, acoplado a un IFA (por ejemplo, un alcaloide) en un complejo para liberar de ese modo el IFA del mismo.
Ejemplos de polimeros solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, oxidos de polialquileno, y polivinilpirrolidona.
Los polimeros solubles en agua preferidos se seleccionan entre oxidos de polialquileno, polimeros solubles en agua unidos con cadenas de oxido de polialquileno, y sus combinaciones.
Ejemplos de oxidos de polialquileno incluyen, pero no se limitan a, oxido de polietileno, oxido de polipropileno, y polietilenglicol. Preferentemente, el polimero soluble en agua es polietilenglicol. El peso molecular del polimero soluble en agua preferentemente es de al menos 400 Da, y mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 400 Da a 40.000 Da.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "fin terapeutico" esta previsto que se refiera ampliamente a cualquier tratamiento medicamente apropiado, alivio, prevencion o alivio de una afeccion, enfermedad o sintoma en un animal de sangre caliente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "cantidad terapeuticamente eficaz" esta previsto que se refiera a una cantidad de un IFA (por ejemplo, un alcaloide) ya sea en una sola dosis o un regimen de dosificacion que provoca una respuesta biologica o farmacologica deseable en un tejido o sistema de un animales de sangre caliente para lograr un fin terapeutico.
El termino "farmaceuticamente aceptable", como "vehiculo farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un compuesto que es farmacologicamente aceptable y esencialmente no toxico para el paciente.
Los primeros compuestos de la presente invention, incluyendo polifenoles tales como, por ejemplo, taninos, acido tanico y acido galico, presentan una fuerte afinidad de union o de acoplamiento con un IFA para formar un complejo, y son excepcionalmente dificiles de separar del IFA. La formation del complejo reduce o limita significativamente la biodisponibilidad del IFA. La composition resultante se vuelve resistente a la desviacion. La presencia de los segundos compuestos de la presente invencion, incluidos los polimeros solubles en agua tales como, por ejemplo, oxidos de polialquileno, libera el IFA (por ejemplo, un alcaloide) del complejo de polifenol-IFA bajo ciertas condiciones, y restaura la biodisponibilidad del iFa (por ejemplo, un alcaloide).
Los polifenoles ademas presentan propiedades astringentes utiles para hacer que las presentes composiciones se vuelvan resistentes al abuso. Concentraciones de los polifenoles por encima de un cierto umbral da lugar a una intensa constriction de los tejidos del cuerpo, incluyendo los vasos sanguineos, las membranas mucosas y los revestimientos gastrointestinales, lo que reduce significativamente la capacidad del cuerpo para absorber el IFA (por ejemplo, un alcaloide). En consecuencia, a medida que se incrementa la concentration de polifenoles, tal como durante condiciones de abuso o sobredosis, la capacidad del cuerpo para absorber el IFA (por ejemplo, un alcaloide) se ve muy gravemente comprometida.
Cuando se administra por via oral, los componentes de la presente composicion se liberan en el estomago. El primer y segundo compuestos (por ejemplo, polifenoles y polimero soluble en agua, respectivamente) normalmente forman entre si un complejo insoluble, restaurando asi la biodisponibilidad del IFA (por ejemplo, un alcaloide). Pequenas cantidades de los polifenoles y el polimero soluble en agua permanecen en el estomago en un estado de equilibrio a medida que el IFA (por ejemplo, un alcaloide) se absorbe a traves del revestimiento gastrointestinal.
Si la presente composicion se administra por inhalation o sobredosis, las propiedades astringentes del polifenol hacen que los vasos sanguineos en las membranas mucosas o revestimiento gastrointestinal se contraigan e impiden o inhiben la absorcion del IFA (por ejemplo, un alcaloide) en el cuerpo. A medida que la concentracion del polifenol se incrementa mas (por ejemplo, debido al abuso con cantidades de dosificacion mas grandes), el efecto de constriccion correspondiente sobre el tejido corporal (por ejemplo, los vasos sanguineos) se hace mas pronunciada, inhibiendo aun mas de este modo la absorcion del IFA (por ejemplo, un alcaloide) y disuadiendo o frustrando el uso mas abusivo del IFA (por ejemplo, un alcaloide).
La presencia del aditivo que comprende el primer y segundo compuestos hace que cualquier intento por separar el IFA (por ejemplo, un alcaloide) de la composicion de la presente invencion sea extremadamente dificil mediante el uso de metodos de separation convencionales. Cuando se disuelve en soluciones acidas o ligeramente basicas, el primer y segundo compuestos se acoplan para producir un complejo insoluble en forma de suspension de particulas finas. La suspension fina solo se puede separar mediante el uso de los dispositivos modernos, caros y no facilmente accesibles o tecnicas tales como, por ejemplo, ultrafiltracion o cromatografia preparatoria. En el caso de que se pueda eliminar la suspension fina, permanece disuelta una cantidad significativa de primer y segundo compuestos impidiendo o dificultando la separacion del IFA (por ejemplo, un alcaloide). El proceso de separacion se hace cada
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vez mas dificil con cada forma acabada.
Cuando el pH se eleva en un intento de precipitar el IFA (por ejemplo, un alcaloide) en forma de base en la preparacion para la separacion de seguimiento con disolvente no polar, el primer compuesto (por ejemplo, polifenol) sufre auto-oxidacion para producir una suspension de partfculas finas con el IFA (por ejemplo, un alcaloide) en una forma finamente dispersa. El uso subsiguiente del disolvente no polar forma una emulsion viscosa estable debido a la concentracion relativamente alta del segundo compuesto (por ejemplo, el polimero soluble en agua). Cuando se utiliza un disolvente polar para disolver el IFA (por ejemplo, un alcaloide) para la administracion parenteral, la presencia del segundo compuesto causa un efecto pirogenico grave que disuade de un mayor abuso.
La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica para la administracion a un animal de sangre caliente para la liberacion de un IFA para un fin terapeutico, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un IFA, un primer compuesto capaz de acoplarse al IFA para formar un complejo, en el que el complejo es resistente a la separacion por metodos de separacion convencionales, un segundo compuesto capaz de acoplarse preferentemente al primer compuesto en el animal de sangre caliente para liberar de ese modo el IFA del complejo, y un vehiculo farmaceutico. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede incluir ademas otros ingredientes terapeuticos.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para cualquier via de administracion estan englobadas por la presente invencion. La administracion oral es la via de administracion preferida. Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion oral incluyen pastillas, comprimidos, trociscos, capsulas de gel blando o duro, geles y formulaciones liquidas que incluyen dispersiones, suspensiones, emulsiones y soluciones. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar mediante cualquier metodo o tecnica como se conoce en la tecnica farmaceutica. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz, o una fraccion apropiada de la misma, del IFA.
La composicion farmaceutica de la presente invencion incluye ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable. El vehiculo farmaceuticamente aceptable puede adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la via deseada para su administracion, tales como, por ejemplo, administracion oral. En la preparacion de la composicion farmaceutica para la forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los vehiculos farmaceuticamente aceptables habituales, tales como, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, y agentes colorantes en el caso de una preparacion de liquido oral, incluyendo una suspension, elixires y soluciones.
Se pueden utilizar vehiculos farmaceuticamente aceptables, tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes para preparar preparaciones solidas para la administracion oral tales como polvos, capsulas y comprimidos oblongos, con las preparaciones orales solidas que se prefieren por encima de las preparaciones liquidas. Las preparaciones orales solidas preferidas son comprimidos o capsulas, debido a su facilidad de administracion. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tambien se pueden usar formas de dosificacion oral de liberacion sostenida.
Los jarabes orales, asi como otras formulaciones liquidas orales, son bien conocidos para los expertos en la tecnica, y los metodos generales para su preparacion se encuentran en cualquier libro de texto convencional de farmacia, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Capitulo 86 de la 19a edicion de Remington titulado "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" describe con todo detalle la preparacion de jarabes (paginas 1503-1505) y otros liquidos orales.
Del mismo modo, las formulaciones de liberacion sostenida son bien conocidas en la tecnica, y en el capitulo 94 de la misma referencia, titulado "Sustained-Release Drug Delivery Systems", describe los tipos mas comunes de formas de dosificacion de liberacion sostenida orales y de otros tipos (paginas 1660-1675). La divulgacion relevante de cada uno de estos capitulos se incorpora al presente documento por referencia. Debido a que reducen las concentraciones plasmaticas maximas, en comparacion con formas de dosificacion oral convencionales, las formas de dosificacion de liberacion controlada son particularmente utiles para proporcionar concentraciones plasmaticas terapeuticas, al tiempo que evitan los efectos secundarios asociados a las altas concentraciones maximas en plasma que se producen con las formas de dosificacion convencionales.
En un metodo ilustrativo no limitante de la presente invencion, se puede anadir lentamente una solucion de un alcaloide (por ejemplo, aminofilina al 2,4 %) a una solucion acuosa de un polifenol (por ejemplo, acido tanico) en un acido fuerte (por ejemplo, HCl 0,1 M). Se forma un precipitado blanco insoluble, que se elimina por filtracion para proporcionar el complejo insoluble de aminofilina-polifenol. El complejo resultante no es una sal producida por la reaccion de un alcaloide en forma basica con el acido tanico. El complejo comprende un alcaloide presente en forma acida, por ejemplo, en presencia de un acido fuerte (por ejemplo, HCl). El acido tanico es un acido mucho mas debil que el HCl y no desplazara el HCl en el alcaloide. La reaccion del acido tanico con alcaloides es una reaccion comun de precipitacion, que se utiliza en un analisis quimico. Esta reaccion requiere un medio acido fuerte (pH menor que 2). Un pH mas alto no permite esta reaccion. Por lo tanto el complejo de acido tanico con el alcaloide en forma de HCl no es una simple formacion de sales. El bajo pH no permite que existan grupos carboxilo del acido tanico en
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forma acida. En estas condiciones no es posible la formacion de un enlace ionico de los grupos amino secundarios de alcaloides con los grupos carboxilo del acido tanico.
Las composiciones de la presente invention se pueden preparar de acuerdo con los ejemplos que figuran a continuation. Los ejemplos se presentan con el fin de demostrar, pero no de limitar, la preparation de los compuestos y composiciones de esta invencion. Los componentes de la presente invencion, incluyendo los alcaloides presentados en los ejemplos, se seleccionan para demostrar la capacidad de funcionamiento de la presente invencion, y que tales selecciones no estan destinadas a limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento general para la preparacion de un complejo insoluble de alcaloide-polifenol
Para demostrar la interaction entre un polifenol, tal como el acido tanico y un alcaloide, tal como la aminofilina en un entorno similar al del estomago, se preparo una solution de acido tanico al 3 % en peso en HCl 0,1 M. Una solution que contiene un alcaloide (2,4 % de aminofilina) se anadio lentamente a 3,0 ml de la solucion de acido tanico en incrementos de 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 1,0 ml, 1,2 ml y 1,4 ml. Despues de cada adicion, se formo un precipitado blanco insoluble, que despues se retira de la solucion utilizando un filtro de 0,2 |jm. El filtrado, que es una solucion clara de un color amarillo palido tipico para el acido tanico con una intensidad inversamente proporcional a la adicion incremental de la aminofilina, se analizo a continuacion para el acido tanico utilizando espectroscopia UV a una longitud de onda de 430 nm. Los resultados se muestran en la FIG. 1. Por encima de una cierta dosis de alcaloide, no se observo acido tanico presente en la solucion. Los datos confirman la union quimica entre el acido tanico y la aminofilina y la consiguiente formacion de un complejo insoluble de aminofilina-acido tanico.
Ejemplo 2
Liberation de un alcaloide con un polimero soluble en agua del complejo de alcaloide-polifenol
Se preparo un complejo de alcaloide-polifenol de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El alcaloide usado era drotaverina y el polifenol usado era acido tanico. Se recogio el precipitado resultante, se lavo con HCl 0,1 M, se seco a 40 °C durante 72 horas y a continuacion se homogeneizo. Se anadieron 200 mg del complejo de drotaverina-acido tanico a 5 ml de solucion de HCl 0,1 M y se mezcla. El complejo permanecio insoluble en la solucion resultante.
Se anadio 4 ml de una solucion que contiene el 10 % en peso de polietilenglicol (PEG), con un peso molecular de aproximadamente 4000 Da en mezcla continua. El complejo de drotaverina-acido tanico se disolvio en presencia de PEG. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro con un diametro de poro de 0,2 jm. Despues, el filtrado se diluyo con agua en un factor de 150 y se analizo usando un espectrofotometro UV en el intervalo de longitud de onda de aproximadamente 190 nm a 500 nm.
Los espectros UV del filtrado y el patron de drotaverina se muestran en las Figs. 2 y 3, respectivamente. Como se muestra en la Figura 2, los picos y valles del espectro UV del filtrado, coinciden estrechamente con el espectro UV del patron de drovaterina en la Figura 3. Esto confirma que se libera drotaverina en la solucion del complejo de drotaverina-acido tanico tras la adicion de polietilenglicol.
Ejemplo 3
Preparacion de un complejo de alcaloide-polifenol resistente a la desviacion y/o al abuso
El HCl de papaverina, un alcaloide del opio que se utiliza principalmente en el tratamiento de espasmo visceral, vasoespasmos (especialmente los que implican el corazon y el cerebro), y de vez en cuando en el tratamiento de la disfuncion erectil, se selecciono como modelo alcaloide para su uso en la preparacion de la presente composition que presenta propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. 100 ml del 2 % en peso de solucion de HCl de papaverina se mezclo con volumenes predeterminados del 10 % en peso de una solucion de acido tanico y el 15 % en peso de una solucion de PEG para producir una relation en peso de HCl de papaverina/acido tanico/PEG de aproximadamente 1,0:1,0:15,5.
La solucion resultante se mezclo durante aproximadamente 20 minutos y a continuacion se seco a 50 °C en un termostato durante aproximadamente 60 horas para producir la papaverina/acido tanico/PEG en forma seca. La papaverina/acido tanico/PEG se homogeneizo para producir un nuevo IFA de HCl de papaverina modificada de la presente invencion con propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. Los componentes de la presente composicion y sus cantidades respectivas se enumeran a continuacion en la Tabla 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Inarediente:
Cantidad (a):
HCl de papaverina
2,0
Acido tanico
2,0
PEG
30,0
Mediante tecnicas tradicionales de preparation y de formulation de comprimidos, se formulo la papaverina/acido tanico/PEG en comprimidos con un peso de unos 0,4 g utilizando excipientes farmaceuticos convencionales tales como celulosa, dioxido de silicio, talco, y almidon, incluyendo el 0,5 % en peso (base seca) de cada uno de polisorbato-80 y lauril sulfato de sodio (SDS).
Un comprimido que contiene una composition de la presente invention en forma de papaverina/acido tanico/PEG se puso en 100 ml de solution de HCl 0,1 M. La disolucion del comprimido se investigo en condiciones similares al entorno en el estomago. Las muestras de la solucion se tomaron a intervalos de tiempo de 1 minuto, 3 minutos, 5 minutos, 7 minutos, 9 minutos, 11 minutos, 13 minutos, 15 minutos, 17 minutos, y 19 minutos despues de la disolucion completa del comprimido. Se observo el tiempo de disolucion de la presente composicion que contiene la papaverina modificada para que sea compatible con los tiempos de disolucion requeridos para las formas orales acabadas.
Las muestras en solucion se analizaron usando un espectrofotometro UV y se comparan con un espectro UV del alcaloide puro (es decir, la papaverina) en solucion de HCl 0,1 M. Los espectros UV de la disolucion del comprimido y el patron de la papaverina se muestran en las Figs. 4 y 5, respectivamente. Como se muestra en la Figura 4, los picos y valles del espectro UV de la solucion que contiene el comprimido disuelto coincide con el espectro UV del patron de papaverina en la Figura 5 con cada muestra sucesiva, indicando asi una mayor liberation de papaverina con el tiempo. La comparacion de los espectros UV muestra la liberacion completa de la papaverina de la papaverina/acido tanico/PEG en la solucion.
Ejemplo 4
Preparacion de un complejo de alcaloide-polifenol resistente a la desviacion y/o al abuso
La aminofilina, una combination de farmacos broncodilatadores que contiene el alcaloide teofilina, y etilendiamina en una relation 2:1, se selecciono como alcaloide modelo para su uso en la preparacion de las presentes composiciones que presentan propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. 100 ml del 2,4 % en peso de una solucion acuosa de aminofilina se mezclo con volumenes predeterminados del 13 % en peso de una solucion acuosa de acido tanico y el 20 % en peso de una solucion acuosa de PEG para producir una relacion en peso de aminofilina/acido tanico/PEG de aproximadamente 1,0:1,0: 7,0.
La solucion resultante se mezclo durante aproximadamente 20 minutos y a continuation se seco a 60 °C en un termostato durante aproximadamente 60 horas para producir aminofilina/acido tanico/PEG en forma seca. La aminofilina/acido tanico/PEG se homogeneizo para producir un nuevo IFA de aminofilina modificada de la presente invencion con propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. Los componentes de la composicion y sus cantidades respectivas se enumeran a continuacion en la Tabla 2.
Tabla 2
Ingrediente:
Cantidad (g):
Aminofilina
2,4
Acido tanico
2,4
PEG
16,8
Mediante tecnicas tradicionales de preparacion y de formulacion de comprimidos, la aminofilina/acido tanico/PEG se formulo en comprimidos con un peso de unos 0,4 g utilizando excipientes farmaceuticos convencionales tales como celulosa, dioxido de silicio, talco, y almidon, incluyendo el 0,5 % en peso (base seca) de cada uno de polisorbato-80 y lauril sulfato de sodio (SDS).
Un comprimido que contiene una composicion de la presente invencion en forma de aminofilina/acido tanico/PEG se puso en 100 ml de solucion de HCl 0,1 M. La disolucion del comprimido se investigo en condiciones similares al entorno en el estomago. Las muestras de la solucion se tomaron a intervalos de tiempo de 1 minuto, 3 minutos, 5 minutos, 7 minutos, 9 minutos, 11 minutos, 13 minutos, 15 minutos, 17 minutos, y 19 minutos despues de la disolucion completa del comprimido. Se observo que el tiempo de disolucion de la presente composicion que contiene la aminofilina modificada era compatible con los tiempos de disolucion requeridos para las formas orales acabadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las muestras en solucion se analizaron usando un espectrofotometro UV y se comparan con un espectro UV del alcaloide puro (es dedr, aminofilina) en solucion de HCl 0,1 M. Los espectros UV de la disolucion del comprimido y el patron de aminofilina se muestran en las Figs. 6 y 7, respectivamente. Como se muestra en la Figura 6, los picos y valles del espectro UV de la solucion que contiene el comprimido disuelto se correspondia con el espectro UV del patron de aminofilina en la Figura 7 con cada muestra sucesiva, indicando asi una mayor liberation de la aminofilina con el tiempo. La comparacion de los espectros UV muestra la liberacion completa de aminofilina de la mezcla de papaverina/acido tanico/PEG en la solucion.
Ejemplo 5
Preparation de un complejo de alcaloide-polifenol resistente a la desviacion y/o al abuso
El HCl de drotaverina, un alcaloide antiespasmodico estructuralmente relacionado con la papaverina, se selecciono como alcaloide modelo para su uso en la preparacion de las presentes composiciones que presentan propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. 20 ml del 2,0 % en peso de una solucion acuosa de drotaverina se mezclo con volumenes predeterminados del 26 % en peso de una solucion acuosa de acido tanico y el 20 % en peso de una solucion acuosa de PEG para producir una mezcla de drotaverina/tanico acido/PEG en una relation en peso de 1:10:30.
La solucion resultante se mezclo durante aproximadamente 10 minutos y a continuation se seco a 40 °C en un termostato durante aproximadamente 72 horas para producir drotaverina/acido tanico/PEG en forma seca. La drotaverina/acido tanico/PEG se homogeneizo para producir un nuevo IFA de HCl de drotaverina modificado de la presente invention con propiedades de resistencia a la desviacion y/o al abuso. Los componentes de la composition y sus cantidades respectivas se enumeran a continuacion en la Tabla 3.
Tabla 3
Ingrediente:
Cantidad (g):
Drotaverina
0,4
Acido tanico
4,0
PEG
12,0
Mediante tecnicas tradicionales de preparacion y de formulation de comprimidos, se formulo la drotaverina/acido tanico/PEG en comprimidos con un peso de unos 0,4 g utilizando excipientes farmaceuticos convencionales tales como celulosa, dioxido de silicio, talco, y almidon, incluyendo el 0,5 % en peso (base seca) de cada uno de polisorbato-80 y lauril sulfato de sodio (SDS).
Un comprimido que contiene una composicion de la presente invencion en forma de drotaverina/acido tanico/PEG se puso en 100 ml de solucion de HCl 0,1 M. La disolucion del comprimido se investigo en condiciones similares al entorno en el estomago. Las muestras de la solucion se tomaron a intervalos de tiempo de 1 minuto, 3 minutos, 5 minutos, 7 minutos, 9 minutos, 11 minutos, 13 minutos, 15 minutos, 17 minutos, y 19 minutos despues de la disolucion completa del comprimido. Se observo que el tiempo de disolucion de la composicion que contiene la presente drotaverina modificada era compatible con los tiempos de disolucion requeridos para las formas orales acabadas.
Las muestras en solucion se analizaron usando un espectrofotometro UV y se comparan con un espectro UV de alcaloide puro (es decir, drotaverina) en solucion de HCl 0,1 M. Los espectros UV de la disolucion del comprimido y el patron de drotaverina se muestran en las Figs. 8 y 3, respectivamente. Como se muestra en la Figura 8, los picos y valles del espectro UV de la solucion que contiene el comprimido disuelto se correspondia con el espectro UV del patron de drotaverina en la Figura 3 con cada muestra sucesiva, indicando asi una mayor liberacion de drotaverina con el tiempo. La comparacion de los espectros UV muestra la liberacion completa de drotaverina de la drotaverina/acido tanico/PEG en la solucion.
Ejemplo 6
Verification de las propiedades de resistencia a la desviacion de las presentes composiciones
Para demostrar las propiedades de resistencia a la desviacion de las presentes composiciones que contienen un alcaloide, los comprimidos preparados en los Ejemplos 3 a 5 se sometieron a metodos tipicos de desviacion, tales como disolucion en un disolvente polar tal como etanol, seguido por el incremento del pH mediante la adicion de sosa caustica, y la extraction con un disolvente polar tal como xileno. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 4.
5
10
15
20
25
30
35
IFA modificado
Adicion de etanol Adicion de sosa caustica a metanol Adicion de xileno al etanol basico, mezcla
1) HCl de papaverina
Disolucion completa, solucion clara amarilla palida La solucion se vuelve de color marron rojizo con producto fino en suspension de la auto-oxidacion del acido tanico Se forma una emulsion verdadera, sin separacion de fases
2) Aminofilina *
Disolucion completa, solucion clara amarilla transparente La solucion se vuelve de color marron rojizo con producto fino en suspension de la auto-oxidacion del acido tanico Se forma una emulsion verdadera, sin separacion de fases
3) Drotaverina HCl
Disolucion completa, solucion clara verde palida La solucion se vuelve de color marron rojizo con producto fino en suspension de la auto-oxidacion del acido tanico Se forma una emulsion verdadera, sin separacion de fases
* La aminofilina se compone de una combinacion de teofilina y etilendiamina, cada una presente en forma acida
El uso de tecnicas de desviacion tradicionales o metodos de separacion convencionales normalmente resulta en soluciones, suspensiones finas o emulsiones que no se pueden tratar facilmente para eliminar el alcaloide. Como se muestra espedficamente en la Tabla 4, los intentos de separacion del IFA dan como resultado la formacion de una emulsion no deseable, lo que evidencia la ausencia de separacion de fases y la ausencia de aislamiento del IFA.
Ejemplo 7
Verificacion de las propiedades de resistencia al abuso de las presentes composiciones contra el uso recreativo a traves de inhalacion nasal
Para demostrar las propiedades de resistencia al abuso de la presente composicion, se prepararon diversas soluciones basadas en la aminofilina como se indica a continuacion en la Tabla 5, y se administraron por via intranasal a ratones macho (linea CBA C50 Black F1), cada uno con un peso medio de aproximadamente 30 g a 40 g.
Tabla 5
ID de la muestra
Concentracion en solucion acuosa (% en peso) Relacion en peso de los componentes en la formulacion resistente al abuso
Aminofilina
Total Aminofilina Polietilenglicol (PM 4000 Da) Tanino
Control-1
4,0 4,0 - - -
Control-2
24 24 - - -
Formulacion 1
4,0 50 10,5 79,0 10,5
Formulacion 2
4,0 50 9,5 71,5 19,0
Formulacion 3
4,0 50 8,7 65,2 26,1
Formulacion 4
2,0 25 9,5 71,5 19,0
Se administro 10 |jl de cada solucion experimental a un grupo correspondiente de tres ratones. Aproximadamente 3 a 5 minutos despues de la administracion, se extrajeron muestras de sangre de los senos retro-orbitales (sinus retroorbitalis) de los ratones, se combinaron y se centrifugo durante 10 minutos a 3000 rpm. A continuacion, el suero recogido se desproteinizo con acido tricloroacetico 0,3 M a una relacion de suero a acido de aproximadamente 0,2 ml a 1,0 ml. Para completar la precipitacion de proteinas, las muestras se mantuvieron en un termostato a 20 °C durante aproximadamente 20 minutos y despues se filtraron a traves de un filtro de acetato de celulosa de 0,45 jm. Los filtrados se analizaron para la concentracion de aminofilina mediante la inyeccion de muestras de 20 jl en una HPLC Schimadzu LC-20AD con detector de matriz de fotodiodos (PDA) y columna Phenomenex Luna 5|j C18, 250 x 460 mm. Se utilizo acetonitrilo en acido fosforico 0,1 M como fase movil con gradiente lineal de acetonitrilo del 1 al 50 % vol., una presion de 6,3 MPa, un caudal 0,5 ml/min, y una longitud de onda de detector de aproximadamente 272 nm.
Los cromatogramas de los sueros procedentes de los Controles 1 y 2 con una concentracion de aminofilina del 4 % en peso y del 24 % en peso se muestran en las Figs. 9 y 10, respectivamente. Se prepararon cromatogramas similares para todas las muestras. Las areas de los picos aminofilina que son proporcionales a su concentracion en la sangre tomada del seno retro-orbital, se presentan en la Tabla 6 a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ID de la muestra
Concentracion de aminofilina en solucion acuosa (% en peso) Relacion en peso de alcaloide/polifenol/polimero Concentracion de aminofilina en suero sanguineo (ug/ml)
Control-1
4,0 - 19,91
Control-2
24,0 - 20,09
Formulacion 1
4,0 1:1:8 6,26
Formulacion 2
4,0 1:2: 8 5,87
Formulacion 3
4,0 1:3: 8 3,39
Formulacion 4
2,0 1:2: 8 15,20
Los resultados mostrados en la Tabla 6 para el Control 1 y el Control 2 indican que la absorcion del alcaloide de la membrana mucosa nasal en el torrente sanguineo no depende de la concentracion de alcaloide durante la administracion, sino que depende de las condiciones de la superficie de la membrana de la mucosa nasal.
Las propiedades de resistencia al abuso de las presentes composiciones relativas al abuso por inhalacion son evidentes al comparar los resultados de las pruebas para las Formulaciones 1, 2 y 3 con los resultados del Control- 1. La adicion de polifenol y el polimero soluble en agua reduce significativamente la absorcion del alcaloide en el torrente sanguineo. El nivel de reduction depende de la concentracion de los polifenoles en la presente composition. A una relation de alcaloide a polifenol de 1:1 (Formulation 1) la concentracion de alcaloide en sangre se redujo en un factor de aproximadamente 3, mientras que a una relacion de 1:3 (Formulacion 3) la reduccion fue de 6 veces.
La dilution de la solution administrada con agua para reducir la concentracion de aminofilina del 4,0 % en peso al 2,0 % en peso (comparar la Formulacion 2 a la Formulacion 4) dio lugar a un fuerte incremento de la tasa de absorcion. Este incremento de la tasa de absorcion se atribuye a la disminucion correspondiente en la concentracion del polifenol. Las pruebas muestran que a medida que se incrementa la concentracion de los polifenoles, mas profundo es el efecto que tiene la presente composicion en la prevention del abuso por inhalacion. Por consiguiente, existe una fuerte correlation entre la concentracion de polifenoles en la composicion y el nivel de protection contra el abuso por inhalacion. Puesto que el abuso por inhalacion normalmente implica las formas de polvo seco de la composicion, la proteccion contra el abuso se maximiza debido a la mayor concentracion de polifenoles.
Los resultados del analisis de la concentracion de alcaloide en suero sanguineo de ratones despues de la administracion intranasal de una solucion que contiene un alcaloide y una solucion resistente a la desviacion y abuso de un alcaloide, muestran que el uso de la composicion de la presente invention reduce la absorcion de alcaloide a traves de las membranas de la mucosa nasal en al menos un factor de 5. La concentracion del polifenol en la membrana mucosa presenta un mayor efecto en la determination de la concentracion de alcaloide en suero sanguineo que la concentracion de alcaloide en la dosis administrada. Los resultados indican que el efecto limitante de la absorcion es mas profundo cuando la composicion esta en forma de polvo seco. Los resultados demuestran las propiedades de resistencia al abuso de la presente composicion a traves de la administracion nasal (por ejemplo, inhalacion).
Ejemplo 8
Verification de las propiedades de resistencia al abuso de las presentes composiciones contra el uso recreativo por sobredosis
Para demostrar las propiedades de resistencia al abuso de la presente composicion, se preparo una composicion acuosa que contiene el 4 % de aminofilina. La relacion en peso de alcaloides:taninos:polietilenglicol (4000 Da) fue de 1:1:8.
En primer lugar se obtuvo un perfil farmacodinamico de la aminofilina tras la administracion oral de la formulacion preparada a ratones macho (linea CBA C50 Black F1), cada uno con un peso promedio de aproximadamente 30 g a 40 g. 50 ^l de cada solucion experimental descrita anteriormente se administro a un grupo correspondiente de tres ratones. Las muestras de sangre se recogieron bajo anestesia despues de la decapitation. El metodo de preparation de la muestra de suero fue identico al descrito en el Ejemplo 7 con la exception de que las muestras de sangre se tomaron durante la fase de absorcion del estomago (5 y 10 minutos despues de la administracion), la fase de absorcion del duodeno (20 y 30 minutos), la fase de absorcion del intestino superior y medio (1 y 2 horas despues de la administracion), y la fase de absorcion del intestino medio y distal (4 y 6 horas despues de la administracion). Los resultados se muestran en la FIG. 11.
5
10
15
20
25
30
35
Los resultados muestran que se detecta la aminofilina en solo 5 minutos despues de la administracion oral, con una concentracion maxima de aminofilina obtenida despues de aproximadamente 1 hora. Despues de 6 horas solo se encontro trazas del alcaloide. Este es un perfil farmacodinamico clasico para un alcaloide libre que confirma la bioequivalencia de la composicion de la presente invencion.
Las siguientes soluciones se prepararon para investigar las propiedades de resistencia al abuso de la presente composicion como se muestra en la Tabla 7 a continuacion.
Tabla 7
ID de la
Concentracion de aminofilina en solucion acuosa Relacion en peso de
muestra
(% en peso) alcaloide/polifenol/polimero
Formulacion 5
0,6 1:1:8
Formulacion 6
1,1 1:1:8
Formulacion 7
2,0 1:1:8
Formulacion 8
4,0 1:1:8
Las formulaciones preparadas se administraron a ratones por via oral en una sola dosis de 50 |jl. Las muestras de sangre se recogieron 10 y 120 minutos despues de la administracion y se prepararon y analizaron siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 7. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 8.
Tabla 8
ID de la muestra
Concentracion de aminofilina en suero sanguineo (jg/ml)
10 minutos
120 min
Formulacion 5
5,77 1,20
Formulacion 6
8,28 4,79
Formulacion 7
9,40 14,57
Formulacion 8
8,94 19,67
Los resultados indican claramente las propiedades de resistencia al abuso de la presente invencion. A medida que el nivel de dosis alcaloide se incrementa, el nivel de alcaloide en la sangre no se incrementa proporcionalmente durante la fase de absorcion del estomago (veanse los puntos de datos en circulo de la FIG. 12) dentro de todo el intervalo de niveles de dosificacion. Tambien se observo el mismo efecto, aunque no tan pronunciado, para las dosis mas altas durante la fase de absorcion en el intestino superior (veanse los puntos de datos cuadrados de la FIG. 12). Se observa que el efecto menos pronunciado observado durante la fase de absorcion en el intestino superior puede estar relacionado con las diferencias entre el volumen y la velocidad de dilucion del intestino y el estomago, que afectan a la concentracion real tanto del alcaloide como del polifenol.
Es importante mencionar que el incremento de la absorcion de la Formulacion 8 sobre la Formulacion 7 no era proporcional al incremento de la dosis de alcaloide. El nivel de dosis se incremento dos veces, pero la velocidad de absorcion solo se incremento un 30 %. Los datos indican que a bajos niveles de dosificacion la presente composicion se comporta de forma similar a un medicamento tipico que contiene alcaloide, y a altos niveles de dosis la absorcion se ve comprometida.
Los resultados del analisis de la concentracion de alcaloide en sangre de ratones despues de la administracion oral de una solucion que contiene alcaloide y una solucion resistentes a la desviacion y al abuso de un alcaloide, mostraron que el uso de la composicion de la presente invencion reduce significativamente la absorcion de alcaloide a traves de las membranas del estomago. Los resultados tambien mostraron que este efecto es mas profundo a medida que la absorcion del alcaloide se incrementa progresivamente. Los resultados apoyan las propiedades de resistencia al abuso de la presente composicion por medio de sobredosis.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition que comprende:
    (a) al menos un alcaloide presente en una forma acida;
    (b) al menos un polifenol capaz de acoplarse a la forma acida del alcaloide para formar un complejo, siendo dicho complejo resistente a la separation por metodos de separation convencionales; y
    (c) al menos un polimero soluble en agua capaz de acoplarse al polifenol para liberar de este modo el alcaloide del complejo.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polifenol es capaz de experimentar auto-oxidacion y formar una suspension de particulas finas en presencia del alcaloide tras la exposition a un aumento del pH.
  3. 3. La composicion de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la suma de las cantidades de polifenol y polimero soluble en agua supera la cantidad del alcaloide.
  4. 4. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relation en peso de (a):(b):(c) esta en el intervalo de aproximadamente 1:1-10:1-30.
  5. 5. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la relacion en peso es de aproximadamente 1:1-3:5-10.
  6. 6. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcaloide es una molecula organica nitrogenada o un precursor de la misma, que tiene una base que contiene nitrogeno.
  7. 7. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alcaloide se selecciona del grupo que consiste en opiaceos, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanol amina y combinaciones de los mismos.
  8. 8. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el alcaloide es natural, sintetico, semisintetico o combinaciones de los mismos.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 7, en la que los opiaceos se seleccionan del grupo que consiste en oxicodona, morfina, hidrocodona, oximorfona y combinaciones de los mismos.
  10. 10. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el polifenol se selecciona del grupo que consiste en taninos hidrolizables, fenilpropanoides, compuestos que tienen al menos un subcomponente fenolico seleccionado del grupo que consiste en fenoles, pirocatecoles, pirogaloles, resorcinol, floroglucinol e hidroquinona, y combinaciones de los mismos.
  11. 11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el polifenol es astringente.
  12. 12. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el polifenol es natural, sintetico, semisintetico o combinaciones de los mismos.
  13. 13. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el polifenol se selecciona del grupo que consiste en taninos, acido tanico, acido galico y combinaciones de los mismos.
  14. 14. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el polimero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en oxidos de polialquileno, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 14, en la que el oxido de polialquileno es polietilenglicol y el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 400 Da a 400.000 Da.
  16. 16. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que esta presente al menos un alcaloide en cantidades terapeuticamente eficaces, y en donde dicha composicion comprende ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  17. 17. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende ademas al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, compuestos formadores de geles y combinaciones de los mismos.
  18. 18. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en forma de comprimidos, capsulas blandas, capsulas duras, geles y formulaciones liquidas.
  19. 19. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que el polimero soluble en agua se une preferentemente al polifenol en un ambiente acido o ligeramente basico.
  20. 20. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en la prevencion del desvio y/o del abuso de un alcaloide.
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