ES2609110T3 - Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas - Google Patents

Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de síntesis de un compuesto de mesoporfirina de estaño que comprende transmetalar hemina e hidrogenar la protoporfirina de estaño IX.

Description

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adición de agua convencional con rendimientos idénticos del 97,3 %.
Basándose en el éxito de estos experimentos, la reacción sin sulfato ferroso se escaló hasta 40 g para preparar material para estudiar las transformaciones posteriores. Vea la Tabla 1 para los resultados.
TABLA 1: RESULTADOS ANALÍTICOS, PROTOPORFIRINA DE ESTAÑO
Experimento
Descripción Rendimiento total (%) a partir de hemina Pureza HPLC (% a/a) Ensayo HPLC (% p/p)
1165-CB-141-1
Protoporfirina de estaño 92,5 98,1 104,9
HIDRÓXIDO DE AMONIO DILUIDO: Se llevó a cabo una hidrogenación con hidróxido de amonio diluido sobre un catalizador de paladio. El volumen del disolvente y la concentración se seleccionaron para coincidir con el procedimiento de purificación RPA438-04-EF ilustrado en la FIG. 1.
El análisis IPC inicial de esta reacción parece indicar que no se había tenido lugar ninguna reacción. Sin embargo, cuando el producto se aisló y se analizó según el procedimiento de la pureza del producto final, se determinó que el sólido contenía un 18,2 % de estansoporfina (B992; FIG. 3), 14,7 y 39,5 % de los compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO; FIG. 4), y 27,6 % de protoporfirina de estaño (CH8; FIG. 5).
La reacción con hidróxido de amonio se repitió con un pretratamiento con carbón activo. El primer análisis IPC tras la reacción durante la noche mostró un 83,3 % de estansoporfina (B992), 15,9 % de los compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 0,7 % de protoporfirina de estaño (CH8). La mezcla de reacción se filtró y la hidrogenación continuó con catalizador nuevo para impulsar la reacción hasta completarse en menos de 2 horas. El producto se aisló mediante la adición de ácido acético/ácido clorhídrico (como en el caso del procedimiento de purificación RPA438-04-EF ilustrado en la FIG. 1) y se trituró en HCl 1 N caliente durante 1 hora. El rendimiento de esta transformación fue del 78 %. El producto de la reacción se llevó al procedimiento de purificación con un rendimiento del 91,4 %. El rendimiento global del procedimiento fue del 65,9 %, con una pureza del 98,8 % (véase la Tabla 2, Ref.: 1165-CB-172-1).
DIMETIL FORMAMIDA: Se llevar a cabo la hidrogenación usando dimetilformamida (DMF) como dimetilo y paladio sobre carbono. Tanto el material de partida como el producto se pueden disolver a 50 partes, permitiendo la eliminación del catalizador al finalizar la reacción. Tras reaccionar durante la noche, el análisis del procedimiento (IPC) mostró un 35,5 % de B992, 28 y 11 % de compuestos intermedios de monovinilo, y 25,4 % de protoporfirina de estaño. La solución de DMF en la etapa IPC se analizó mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (CL/EM) para confirmar la identidad de cada pico en el IPC de HPLC.
N-METIL PIRROLIDINONA (NMP): La NMP se evaluó como disolvente para la hidrogenación. Tras reaccionar durante la noche a 50 ºC/60 psi (414 kPa), el análisis mediante IPC mostró un 51 % de estansoporfina (B992), 20 % y 10 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 18,5 % de protoporfirina de estaño (CH8). Durante esta reacción se observó que todo el hidrógeno parecía quedar capturado durante las primeras 1 a 2 horas de reacción sugiriendo que el catalizador podría haber quedado envenenado. La reacción se calentó posteriormente a 90 ºC/60 psi (414 kPa) durante la noche, de nuevo. El análisis mediante IPC mostró que la reacción había avanzado al 68 % de estansoporfina (B992), 21 % y 9 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 2,1 % de protoporfirina de estaño (CH8), lo que sugiere que el catalizador no estaba completamente envenenado.
Basándose en la hipótesis de que el catalizador quedaba envenenado durante la reacción, una solución de NMP de protoporfirina de estaño (CH8) se trató con carbón activado KBG Darco-durante 1 hora y se filtró antes de cambiar el catalizador de hidrogenación. Tras reaccionar durante la noche a 50 ºC/60 psi (414 kPa), el análisis mediante IPC mostró un 94,2 % de estansoporfina (B992) y un 1,7 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO). Esta mezcla de reacción se dividió en 2 partes iguales, que se añadieron bien a 300 partes de agua o a 300 partes de metil terc-butil éter (MTBE) y se enfriaron de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 5 ºC durante aproximadamente 2 horas. Tras la filtración, se descubrió que se produjo poca o ninguna precipitación con agua, pero el MTBE da como resultado un buen sólido filtrable con un rendimiento del 90 %.
La hidrogenación con NMP y tratamiento con carbón activo se escaló a 10 g. El primer análisis IPC tras la reacción a 50 ºC/60 psi (414 kPa) durante la noche mostró un 92,5 % de estansoporfina (B992), 3,6 y 2,4 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 0,4 % de protoporfirina de estaño (CH8). La mezcla de reacción se filtró antes de volver a someterse a hidrogenación con catalizador nuevo para impulsar la reacción hasta completarse en 2 horas más. El producto se aisló mediante la adición de una generosa cantidad de metil terc-butil éter con un rendimiento del 119,9 % (el producto contiene NMP residual). El producto de la reacción se llevó al procedimiento de purificación con un rendimiento del 108,0 % (igualmente debido a residuos de disolventes). La pureza obtenida fue del 98,2 %. (Véase la Tabla 2, Ref.: 1165-CB-171-1).
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TABLA 5: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO OXIDATIVO
Experimento
Sal de estaño estudiada 24 horas 48 horas
Con respecto a B991 B992 (%)
Pureza máxima de B992 (%a/a) Con respectoa B991 B992 (%) Pureza máxima de B992 (%a/a)
1198-CB-015
Sulfato de estaño (II) 215,95 25,19 163,6 36,06
1198-CB-086-1
Óxido de estaño (II) 0,11 99,48 0,22 98,63
1198-CB-086-2
Bromuro de estaño (II) 13,65 84,74 12,29 85,99
1198-CB-086-3
Oxalato de estaño (II) 49,5 62,76 48,6 61,05
1198-CB-086-4
Sulfuro de estaño (II) Sin reac. 0,00 10000,00 0,96
1198-CB-086-5
Pirofosfato de estaño (II) hidratado 79,26 54,44 34,09 73,3
1198-CB-086-6
2-Etilhexanoato de estaño 0,04 99,21 0,16 99,09
1198-CB-086-7
Ácido metanosulfónico de estaño (II) (solución acuosa al 50 %) 627 13,72 337,5 12,43
1198-CB-086-8
Trifluorometanosulfonato de estaño Sin reac. 0,00 1007,95 6,16
TABLA 6: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
Experimento
Sal de estaño estudiada 24 horas 48 horas
Con respectoa B991 B992 (%)
Pureza máxima de B992 (%a/a) Con respectoa B991 B992 (%) Pureza máxima de B992 (%a/a)
1198-CB-014
Sulfato de estaño (II)
1198-CB-088-1
Óxido de estaño (II) 1,50 94,53 0,64 99,36
1198-CB-088-2
Bromuro de estaño (II) 34,04 73,09 9,45 91,36
1198-CB-088-3
Oxalato de estaño (II) 51,53 65,72 57,04 62,85
1198-CB-088-4
Sulfuro de estaño (II) Sin reac. 0,00 Sin reac. 0,00
1198-CB-088-5
Pirofosfato de estaño (II) hidratado 296,65 24,48 241,01 28,43
1198-CB-088-6
2-Etilhexanoato de estaño 0,29 99,71 1,17 98,84
1198-CB-088-7
Ácido metanosulfónico de estaño (II) (solución acuosa al 50 %) 4601,42 2,11 5540,91 1,76
1198-CB-088-8
Trifluorometanosulfonato de estaño (II) 2442,82 3,90 2442,28 3,89
Basándose en el avance relativo de la reacción, las reacciones del bromuro de estaño(II), oxalato de estaño (II), y etilhexanoato de estaño (II) se seleccionaron para el estudio adicional respecto de un control de óxido de estaño (II). Las reacciones de inserción de estaño se escalaron a 5 g para preparar material suficiente para un análisis completo. Las reacciones se dejaron durante 96 horas en lugar de 48 debido a un fin de semana intercalado. Los resultados se presentan en la Tabla 7.
TABLA 7: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
Experimento
Sal de estaño estudiada 24 horas 96 horas
% con respecto aB991 B992
Pureza máxima de B992 (%a/a) % con respecto aB991 B992 Pureza máxima de B992 (%a/a)
1198-CB-091
Óxido de estaño (II) (CONTROL) 8,2 91,55 3,5 96,6
1198-CB-092
Bromuro de estaño (II) 222,7 30,95 2841 3,40
1198-CB-093
Oxalato de estaño (II) 3360 2,9 986,9 9,2
1198-CB-094
Etilhexanoato de estaño (II) 6,6 93,6 5,7 94,6
Por no completarse, las reacciones 1198-CB-092 y 1198-CB-093 se descartaron después de 96 horas. Las reacciones 1198-CB-091 y 1198-CB-094 se aislaron de acuerdo con el procedimiento. En ambos casos, el rendimiento observado tras el secado fue del 79,7 % (4,7 g). A continuación, ambos productos se llevaron al procedimiento de purificación final (RPA438-04-ES) y se analizaron los productos aislados. Las sales de óxido de estaño (II) (1198-CB-091) y de etilhexanoato de estaño (II) produjeron productos con pureza del 99,2 % y 99,4 %, respectivamente (Tabla 8).
TABLA 8: RESULTADOS ANALÍTICOS, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
Ensayo
Productos brutos Productos purificados
1198-CB-096-1
1198-CB-097-1 1198-CB-098-1 1198-CB-099-1
Experimento
Óxido etilhexanoato Óxido etilhexanoato
Pureza de HPLC (% a/a)
98,8 99,3 99,2 99,4
Ensayo HPLC (%p/p tal cual)
95 100 101 100
Descripción
N/A N/A Conforme Conforme
Identificación IR
N/A N/A Conforme Conforme
Identificación HPLC
N/A N/A Conforme Conforme
KF (%p/p)
N/A N/A <0,05 <0,05
Disolventes residuales: Acético y fórmico (% p/p)
N/A N/A <0,1 <0,1
Solubilidad
N/A N/A Soluble Soluble
Ejemplo 5
10 Según el procedimiento RPA438-01-ES, paladio al 5 % sobre carbono (50 % humedad, 0,6 Kg) se hidrogenó en ácido fórmico (60 l) bajo atmósfera inerte a 40 ºC/(60 a 65 psi [414 a 448 kPa]) durante un periodo de 12 horas. Tras enfriar, hemina (B990, 6 Kg) se añadió al recipiente de reacción en forma de suspensión en ácido fórmico (60 l). La hemina se hidrogenó a continuación de 85 a 90 ºC/60 psi (414 kPa) durante de 1 a 2 horas seguido por hidrogenación de 45 a 50 ºC/60 psi (414 kPa) durante de 24 a 36 horas más. La reacción se siguió mediante HPLC. Tras finalizar la reacción,
15 la reacción se enfrió de 20 a 25 ºC, se cargó con Darco KB-G, y se filtró a través de Hyflo Supercel para eliminar el catalizador. Tras la filtración del catalizador de paladio, la mezcla de reacción se dividió en tres partes iguales según la masa.
En referencia a la FIG. 1, un tercio de la mezcla de reacción se aisló como CK1 mediante el procedimiento RPA438-01-ES, que se llevó a continuación a través del resto del procedimiento (1165-CB-155-1). La solución filtrada 20 se concentró mediante destilación a vacío hasta un volumen residual, y se añadieron 30 l de metil terc-butil éter (MTBE, 120 l) al concentrado durante un mínimo de 1 hora para precipitar el producto intermedio. La suspensión resultante se enfrió de -20 a -25 ºC durante 1 hora y se agitó durante 4 horas antes de la filtración. La torta se secó al vacío para eliminar el MTBE residual, proporcionando de 5 a 6 kg de formiato de mesoporfirina IX (CK1 con un
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rendimiento de 85 al 100 %).
Un tercio se aisló directamente como B991 mediante el procedimiento RPA438-02-ES y a continuación se llevó a cabo a través del resto del procedimiento (1165-CB-154-1). En el RPA438-02-ES, el formiato de mesoporfirina IX (CK1, 5 kg como base libre) se disolvió en ácido fórmico (22 l) y se trató con carbón activo (Darco KB-G, 0,2 Kg) y Hyflo Supercel (0,4 Kg) y se agitó durante un periodo de 2 horas de 20 a 25 ºC antes de la filtración para eliminar sólidos. El filtrado se concentró mediante destilación a vacío hasta un volumen residual de 12 l. A este concentrado se añadió una solución de HCl 1 N (13 l) durante un mínimo de 1 hora para precipitar el producto intermedio. La suspensión resultante se agitó de 20 a 25 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas antes de la filtración. Tras la filtración, el producto se secó en una corriente de nitrógeno para dar como resultado 3,4 a 4,5 kg de mesoporfirina IX (rendimiento de 60 a 80 %).
El tercio restante de la mezcla de reacción se llevó a cabo directamente en la reacción de inserción del estaño, RPA438-03-ES, como la solución de ácido fórmico filtrada para preparar la estansoporfina (B992) (1165-CB-153-1). En el procedimiento RPA438-03-ES, el óxido de estaño (II) (SnO, 1,7 kg) en polvo se suspendió en 40,5 l de ácido acético de 20 a 25 ºC y a continuación se calentó de 60 a 65 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se añadió una solución de diclorhidrato de mesoporfirina IX (B991, 2,1 kg) en 10,5 l de ácido fórmico durante un periodo de 6 horas. La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de nitrógeno de 60 ºC a 65 ºC durante un mínimo de aproximadamente 12 horas. La reacción se siguió mediante HPLC. Cuando la reacción está completa, Se pueden añadir aproximadamente 17 l de agua durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación de 20 a 25 ºC durante 0,5 horas, se agitó de 1 a 3 horas y a continuación se filtró. La torta de filtro se enjuagó con agua (USP), se suspendió en HCl 1 N y se calentó de 85 a 95 ºC durante de 1 a 3 horas. La suspensión se enfrió a continuación de 20 a 25 ºC, se agitó durante 0,5 horas, se filtró, enjuagarse con agua destilada (USP) y secarse bajo atmósfera de nitrógeno para proporcionar de 1,3 a 1,5 kg de dicloruro de mesoporfirina IX (estansoporfina™, B992) (rendimiento de 65 a 75%).
Todos los productos B992 obtenidos también se sometieron a purificación final, RPA438-04-ES. Según el procedimiento RPA438-04-ES, dicloruro de mesoporfirina de estaño IX (B992, 1,7 Kg) se disolvió en hidróxido de amonio al 2 % (22 l). Se realizó una comprobación del pH para garantizar que el pH es 2: 9,0. La solución se trató con Darco KB-G (0,1 Kg) y Hyflo Supercel (0.2 Kg), se agitó durante un periodo de 1 a 2 horas y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se añadió a continuación gota a gota a ácido acético (44 l) que contiene ácido clorhídrico (31 %, 2,7 l) manteniendo la temperatura de 20 a 25 ºC. Se realiza de nuevo una comprobación del pH para garantizar que el pH es < 1,0. La suspensión resultante se agitó de 1 a 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno antes de aislar el producto mediante filtración. La torta húmeda se tritura a continuación en HCl 3 N (35 l) de 85 ºC a 90 ºC y se agitó de 16 horas a 18 horas para convertir la forma cristalina en un monómero. La suspensión se enfrió de 20 a 25 ºC y el producto se aisló mediante filtración. La torta del producto se enjuagó con HCl 0,3 N (16 l) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para producir de 1,2 a 1,6 kg de estansoporfina. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
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