ES2608781T3 - Compuestos 3,4-bis(catecol)pirrol-N-sustituidos, su preparación y su utilización en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos 3,4-bis(catecol)pirrol-N-sustituidos, su preparación y su utilización en el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2608781T3 ES13779187.7T ES13779187T ES2608781T3 ES 2608781 T3 ES2608781 T3 ES 2608781T3 ES 13779187 T ES13779187 T ES 13779187T ES 2608781 T3 ES2608781 T3 ES 2608781T3
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Pascal Collin
Maxim Egorov
Bernard Delpech
Joanna Bakala
Maria Achab
Jérôme BIGNON
Odile Thoison
Michel BENECHIE
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que: - m es un número entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2; - n es un número entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2; - m + n >= 1 - EAG representa un grupo electroatrayente seleccionado independientemente de entre un 15 átomo de halógeno, un grupo NO2, CF3, CCl3, CN, CO2H, (C>=O)NR2, CH>=NR, (C>=S)OR, (C>=O)SR, CS2R, SO2R, SO2NR2, SO3R, P(O)(OR)2, P(O)(R)2, B(OR)2, en los que R es un radical alquilo (C1-C6), un grupo fenilo o un átomo de hidrógeno; - A representa una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; y - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo COalquilo-( C1-C6), alquilo (C1-C6), fenilo o fenil-alquilo-(C1-C6), o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno portador de los mismos, un heterociclo de 5 a 15 eslabones, eventualmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C6); comprendiendo sus esteroisómeros y sus mezclas, o una sal de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos 3,4-bis(catecol)pirrol-N-sustituidos, su preparacion y su utilizacion en el tratamiento del cancer.
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos 3,4-bis(catecol)pirrol-N-sustituidos, a sus preparacion y utilizacion en el tratamiento del cancer.
Las celulas tumorales tienen su origen en unas modificaciones cromosomicas innatas o adquiridas que son resultado de translocacion, amplificacion genica, insercion retroviral, mutacion, delecion genetica, as! como trastornos epigeneticos. Estas anomallas afectan numerosos genes implicados en el control del ciclo celular, de la apoptosis, del crecimiento y de la supervivencia, as! como los genes de reparacion, estabilizacion del ADN y de la desintoxicacion.
La gran mayorla de la quimioterapia anticancerosa tradicional se basa principalmente en la utilizacion de farmacos cuyo modo de accion pasa por el bloqueo de la multiplicacion celular, bien en fase S del ciclo celular atacando al ADN de la celula o en fase G2/M, atacando a los microtubulos del huso mitotico necesario para la division celular. Otros agentes anticancerosos tienen como objetivo provocar una muerte celular programada por apoptosis, induciendo un estres oxidativo. El inconveniente de estos enfoques es la relativa no especificidad de los medicamentos que no pueden salvar las celulas sanas. De ello se desprenden unos efectos secundarios multiples. Mas recientemente, se han desarrollado nuevos ejes terapeuticos que no utilizan una accion citotoxica, como medio de curacion, sino mas bien la utilizacion de un freno para ralentizar o parar el desarrollo tumoral. Esta quimioterapia diana tiene como objetivo los mecanismos Intimos de la proliferation celular, bloqueando la multiplicacion de las celulas, por inhibition de las vlas de transmision de las senales de factores de crecimiento, o por inhibition de la angiogenesis.
Sin embargo, con estos nuevos tratamientos anticancerosos diana, han aparecido nuevas quimiorresistencias. Difieren de los mecanismos conocidos de quimiorresistencia relacionados principalmente con la expresion de sistema membranario de expulsion de farmacos: protelna ABC (ATP-Binding Cassette) que pertenece el sistema MDR1 (Multi Drug Resistance-1). En este caso, las celulas cancerosas desarrollan una quimiorresistencia estimulando la via de supervivencia, asociada a la inhibicion de las vlas proapoptoticas. Esta via de supervivencia se activa por los receptores de actividad tirosinocinasa (EGFR, PDGFR, IGFR), ellos mismos activados por los factores de crecimiento. Esta constituida por las protelnas PI3K (Fosfatidil inositol 3 OH cinasa), PDK (fosfoinositido dependiente de tirosina cinasa), Akt (serina/treonina protelna cinasa PKB), PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), FOXO (forkhead box O), mTOR (mamalian target of rapamycin), asociadas a los oncogenos Src y Ras. De manera general, la via de supervivencia tiene un efecto protector contra la apoptosis y puede inducir a la autofagia.
La relation entre la via de supervivencia y la cancerogenesis esta ahora bien establecida. En efecto, unas mutaciones en los genes que codifican la via de supervivencia estan presentes en mas del 30% de los canceres, incluyendo el 70% canceres de mama: mutacion activadora de los genes PIK3CA, PIK3CB, AKT1, AKT2, perdida de funcion de PTEN y sobreexpresion de los oncogenos src y Ras, que regulan esta via.
Asl, desde hace algunos anos, se han desarrollado unos compuestos inhibidores de esta via de supervivencia para luchar eficazmente contra las celulas cancerosas que, en asociacion con otros farmacos, bloquean la transmision de las senales de los factores de crecimiento.
Los ensayos cllnicos recientes han revelado que la inhibicion de la via de supervivencia bloqueaba la tumorigenesis. Asl, la utilizacion de inhibidor de la via de supervivencia como tratamiento anticanceroso se puede considerar como una nueva arma contra el cancer.
Uno de los principales objetivos de la farmacologla de los medicamentos anticancerosos es por lo tanto la busqueda permanente de nuevos farmacos susceptibles de manifestar una mejor eficacia terapeutica, a traves de las dianas moleculares especlficas, asociada a la ausencia de quimiorresistencia asl como a la ausencia de toxicidad sobre las celulas sanas.
Estos criterios fundamentales han sido adoptados para la selection de un nuevo medicamento antitumoral.
La presente invencion se refiere a los nuevos compuestos 3,4-bis(catecol)pirrol-N-sustituidos de la formula general (I) siguiente, para su preparacion, asl como para su accion antimitotica y para su modo de accion frente a celulas cancerosas.
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en la que:
- m es un numero entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2;
- n es un numero entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2;
- m + n > 1
- EAG representa un grupo electroatrayente seleccionado independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo NO2, CF3, CCl3, CN, CO2H, (C=O)NR2, CH=NR, (C=S)OR, (C=O)SR, CS2R, SO2R, SO2NR2, SO3R, P(O)(OR)2, P(O)(R)2, B(OR)2, en los que R es un radical alquilo (C1-C6), un grupo fenilo o un atomo de hidrogeno;
- A representa una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 10 atomos de carbono; y
- R1 y R2 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno, un grupo CO- alquilo-(C1-C6), alquilo (C1-C6), fenilo o fenil-alquilo-(C1-C6), o R1 y R2 forman, juntos con el atomo de nitrogeno que los llevan, un heterociclo de 5 a 15 cadenas, eventualmente sustituido por un grupo alquilo (C1- C6);
incluyendo sus esteroisomeros y sus mezclas, o una sal de acido farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion se refiere en particular al compuesto de formula (la) asl como a su utilizacion como medicamento para el tratamiento del cancer.
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En particular, los radicales R1 y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo saturado y que no comprende otro heteroatomo que el atomo de nitrogeno que lleva R1 y R2. Mas particularmente, R1 y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo de 10 a 15 miembros, preferentemente de 13 miembros.
En particular, la cadena A es una cadena hidrocarbonada lineal saturada que comprende 3 a 6 atomos de carbono, preferentemente 3 atomos de carbono.
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La presente invencion se refiere en particular al compuesto de formula (1) o una sal de acido farmaceuticamente aceptable de este
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asl como a su utilization como medicamento en el tratamiento del cancer.
Se subrayara que in vitro, el compuesto (1) utilizado en las concentraciones que enmarcan su IC50, no manifiesta ninguna citotoxicidad frente a celulas humanas normales.
En particular, la sal de acido farmaceuticamente aceptable preferida de la formula general (I), mas particularmente el compuesto (la) y preferiblemente el compuesto (1), es un clorhidrato.
La presente invencion se extiende tambien a una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I), mas particularmente el compuesto (la) y preferiblemente el compuesto (1), con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion se refiere a la utilizacion de los compuestos (I), mas particularmente (la) u (1) como medicamento en el tratamiento del cancer, en particular el cancer de pulmon, de mama, de hlgado, de estomago, de colon, de ano, de esofago, de laringe, de nasofaringe, de pancreas, de prostata, de rinon, de vejiga, de duodeno, de endometrio, de pleura, de piel, de testlculos, de ovarios, de utero, de cerebro, de huesos, de boca, de ojos, o los canceres hematopoyeticos tales como las leucemias, las leucemias mieloides, los linfomas, el cancer de la medula osea o tambien los tumores de origen neuroectodermico tales como los glioblastomas.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento de preparation de un compuesto de formula (I), mas particularmente (Ia) y (1) que comprende:
a) la reaction entre una amina de formula (II) siguiente, un halogenuro de formula (III) siguiente, y un aldehldo de formula (IV) siguiente,
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en las que n y m, EAG, R1, R2 y A son tales como se definen anteriormente en referencia a la formula general (I), y X representa un atomo de halogeno, para proporcionar un compuesto de formula (I).
b) eventualmente la formation de una sal farmaceuticamente aceptable a partir del compuesto de formula (I) obtenida en la etapa a) anterior.
En este procedimiento de preparacion, el halogenuro (III) y la amina (II) son en primer lugar puestos a reaccionar juntos antes de anadir el aldehldo (IV). Preferentemente, el radical X del halogenuro (III) es un atomo de cloro, de bromo o de yodo.
Resultados
Sintesis quimica
5 El compuesto 5,5'-(1 -(3-(azaciclotridecan-1-il)propil)-1 H-pirrol-3,4-diil)bis(3-nitrobenceno-1,2-diol) (1) se ha preparado mediante la condensation del halogenuro de fenacilo 3 con la amina primaria 2 y el fenilacetaldehldo 4, representados a continuation:
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El N-(3-aminopropil)azaciclotridecano (2) ((a) G. Koren-Goldshlager, Y. Kashman, M. Schleyer, J. Nat. Prod., 1998, 61, 282-284; (b) D. E. Williams, K. S. Craig, B. Patrick, L. M. McHardy, R. van Soest, M. Roberge, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 2002, 67, 245-258) se ha obtenido a partir del laurolactamo comercial segun el esquema 1 siguiente:
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Los compuestos 3 (J. Borgulya, H. Bruderer, K. Bernauer, G. Zurcher, M. Da Prada, Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 95220 968) y 4 se han preparado segun el esquema 2 siguiente:
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Un metodo de formation monotipo se ha desarrollado para la sintesis del pirrol 5 partiendo de la amina 2, del halogenuro 3 y del fenilacetaldehldo 4 (Esquema 3).
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Esquema 3
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Mediante el tratamiento del compuesto 5 con una solucion de BBr3 en el diclorometano, se ha obtenido el producto demetilado (1) (Esquema 4).
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Esquema 4
Se ha obtenido el clorhidrato correspondiente mediante tratamiento con una solucion de HCl en el metanol.
Parte experimental 15
Preparation de la 3-(azaciclotridecan-1-il)propan-1-amina (2)
Azaciclotridecano ((a) J. E. Baldwin, H. R. Vollmer, V. Lee, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5401-5404; (b) M. H. Weston, K. Nakajima, T. G. Back, J. Org. Chem., 2008, 73, 4630-4637).
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NH
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A una solucion de azaciclotridecan-2-ona (4,3 g; 21,8 mmoles) en el THF (100 ml) a TA bajo argon, se le anade gradualmente LiAlH4 (1,5 g; 39,5 mmoles) despues la mezcla de reaction se calienta a reflujo durante 16h. Se 25 anade despues una solucion saturada de Na2SO4 gradualmente a 0°C para neutralizar el exceso de L iAlH4, despues se anade una mezcla eter/pentano 1:1 (200 ml) y un exceso de K2CO3 solido para absorber toda la fase acuosa. La fase organica se decanta despues y el precipitado se lava tres veces con una mezcla eter/pentano 1:1. El disolvente se elimina bajo presion reducida para proporcionar el azaciclotridecano (3,9 g; 98%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCis; 300 MHz) 5 (ppm) 2,62 (4 H; t; J = 5,1 Hz); 1,57-1,25 (20 H; m). RMN 13C (CDCh, 75 MHz) 5 (ppm) 30 47,9; 27,9; 26,5; 26,0; 25,4; 24,6.
3-(Azaciclotridecan-1-il)propanenitrilo
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A una solucion de azaciclotridecano (3,8 g; 20,7 mmoles) y de trietilamina (50 pl; 0,35 mmoles) en el DMF (15 ml) bajo argon, se le anade el acrilonitrilo (7,7 ml; 115 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante 16h a 70°C. La
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mezcla de reaccion se extrae con eter, la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se evapora bajo presion reducida para proporcionar el 3-(azaciclotridecan-1-il)propanonitrilo en forma de aceite incoloro (4,64 g; 95%). RMN 1H (CDCl3; 300 MHz) 6 (ppm) 2,76 (2 H; t; J = 7,2 Hz); 2,50-2,35 (6 H; m); 1,55-1,28 (20 H; m). RMN 13C (CDCh; 75 MHz) 6 (ppm) 53,7; 49,7; 26,5; 26,2; 25,23; 25,18; 15,7.
3-(Azaciclotridecan-1-il)propan-1-amina (2) ((a) G. Koren-Goldshlager, Y. Kashman, M. Schleter, J. Nat. Prod., 1998, 61, 282-284; (b) D. E. Williams, K. S. Craig, B. Patrick, L. M. McHardy, R. van Soest, M. Roberge, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 2002, 67, 245-258).
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A una solucion de 3-(azaciclotridecan-1-il)propanonitrilo (0,5 g; 2,1 mmoles) en eter (15 ml) a 0°C bajo argon, se le anade gradualmente LiAlH4 (0,3 g; 7,9 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita a 33°C durante 15 min. Se anade despues una solucion saturada de Na2SO4 gradualmente a 0°C para neutralizar el exceso de L iAlH4, despues K2CO3 solido se anade para absorber toda la fase acuosa. La fase organica se decanta y el precipitado se lava tres veces con eter. El disolvente se elimina bajo presion reducida para proporcionar 2 (0,49 g, 96%) en forma de aceite incoloro. RMN 1H (CDCh; 500 MHz) 6 (ppm) 2,74 (2 H; t; J = 7,0 Hz); 2,40-2,28 (6 H; m); 1,57 (2 H; quint; J = 7,0 Hz); 1,44-1,32 (22 H; m). RMN 13C (CDCh; 125 MHz) 6 (ppm) 54,4; 52,8; 41,2; 31,7; 26,7; 26,5; 26,3; 25,8; 25,6.
Preparation de la 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)etanona (3)
1-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)etanona ((a) L. E. Kiss, H. S. Ferreira, L. Torrao, M. J. Bonifacio, P. N. Palma, P. Soares-da-Silva, D. A. Learnmonth, J. Med. Chem., 2010, 53, 3396-3411; (b) X. Lu, S. Wan, J. Jiang, X. Jiang, W. Yang, P. Yu, L. Xu, Z. Zhang, G. Zhang, L. Shan, Y. Wang, Eur. J. Med. Chem., 2011,46, 2691-2698).
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A una solucion de 4'-hidroxi-3'-metoxiacetofenona (10 g; 60,2 mmoles) en acido acetico (140 ml) a TA, se le anade HNO3 a 70% (4,2 ml; 66,3 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 30 min y los cristales amarillos se filtran, se lavan con eter y se secan para proporcionar la 1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)etanona (10,5 g; 83%), p.f. 158- 159°C (lit. 159-161 "C, etanol, X. Lu, S. Wan, J. Jia ng, X. Jiang, W. Yang, P. Yu, L. Xu, Z. Zhang, G. Zhang, L. Shan, Y. Wang, Eur. J. Med. Chem., 2011,46, 2691-2698). RMN 1H (CDCh; 300 MHz) 6 (ppm) 11,09 (1 H; s), 8,30 (1 H; d; J = 1,5 Hz); 7,75 (1 H; d; J = 1,5 Hz); 4,01 (3 H; s); 2,62 (3 H; s). RMN 13C (CDCh, 75 MHz) 6 (ppm) 194,9; 150,4; 150,1; 133,0; 128,3; 117,7; 115,3; 56,9; 26,0. IR (neat) vmax cm-1 3228; 3091; 2988; 2925; 1676; 1612; 1535; 1413; 1378; 1350; 1329; 1218; 1136; 1047; 869; 735; 709; SMHR (ES) (m/z) [M-H]- calculado para C9H8NO5 210,0402; encontrado 210,0404.
2-Bromo-1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)etanona (3) (J. Borgulya, H. Bruderer, K. Bernauer, G. Zurcher, M. Da Prada, Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 952-968).
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A una solucion de 1-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)etanona (9,6 g; 45,5 mmoles) en CH2Cl2 (200 ml) a TA, se le anade gradualmente bromo (2,4 ml; 46,8 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante 10 min. Durante este periodo, el color del bromo desaparece totalmente. Se anade entonces pentano (400 ml). Despues de 10 min, los cristales amarillos se filtran bajo una campana, se lavan con una mezcla pentano/eter 1:1, y se secan para proporcionar 3 (10 g; 76%), p.f. 143-145°C (lit. 147-149°C; J. Borgulya, H. Bruderer, K. Bernauer, G. Zurcher, M. Da Prada, Helv. Chim. Acta, 1989, 72, 952-968). RMN 1H (CDCh; 300 MHz) 6 (ppm) 11,18 (1 H; s), 8,36 (1 H; d; J= 1,8 Hz); 7,77 (1 H; d; J= 1,8 Hz); 4,44 (2 H; s); 4.03 (3 H; s). RMN 13C (CDCh; 75 MHz) 6 (ppm) 188,7; 150,7; 150,6; 133,0; 125,0; 118,3; 115,9; 57,0; 29,4. IR (neat) vmax cm-1 3366; 3093; 2991; 2942; 1765; 1689; 1608; 1535; 1386;
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1246; 1151; 1060; 912; 887; 850; 762. SMHR (ES) (m/z) [M-H]- calculado para CgH/zgBr^ 287,9508; encontrado 287,9480.
Preparation del 2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)acetaldehldo (4)
4-Alil-2-metoxi-6-nitrofenol (D. E. Lewin, A. Lowy, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 1995-2000).
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A una solution de eugenol (6,76 g; 41,2 mmoles) en acido acetico (100 ml) a TA, se le anade HNO3 a 70% (2,8 ml;
44,2 mmoles). La mezcla de reaction se agita durante 15 min, se extrae con eter, se lava vigorosamente con salmuera y finalmente con un tampon fosfato (pH = 7). La solucion eterada se diluye con el mismo volumen de pentano, se filtra sobre gel de sllice y se evapora bajo presion reducida para proporcionar el 4-alil-2-metoxi-6- nitrofenol (6,36 g, 79%) en forma de aceite rojo oscuro. RMN 1H (CDCh; 300 MHz) 5 (ppm) 10,61 (1 H; sl), 7,48 (1 H; d; J= 1,5 Hz); 6,96 (1 H; d; J = 1,5 Hz); 5,91 (1 H; m); 5,20-5,08 (2 H; m); 3,92 (3 H; s); 3,35 (2 H; d; J = 6,6 Hz). RMN 13C (CDCh; 75 MHz) 5 (ppm) 149,8; 144,8; 135,9; 133,6; 131,2; 118,6; 117,1; 115,0; 56,7; 39,4. IR (neat) vmax cm-1 3225; 3080; 2976; 2939; 1639; 1539; 1428; 1390; 1326; 1259; 1133; 1061; 916; 763. SMHR (ES) (m/z) [M+Na]+ calculado para C10HnNNaO4 232,0586; encontrado 232,0578.
2-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)acetaldehldo (4)
imagen16
A una solucion de 4-alil-2-metoxi-6-nitrofenol (2,0 g; 9,6 mmoles) en THF (23 ml) y agua (8 ml) a 0°C, se le anade una solucion de tetroxido de osmio 0,166 M (23 mg; 0,09 mmoles) en una mezcla THF/agua 7:5 (0,55 ml). Despues de 5 min, se anade NaIO4 (4,8 g; 22 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 1h a 0°C, se deja volver gradualmente a TA durante 1h, se extrae con una mezcla CH2Ch/eter 1:1 y la fase organica se lava una vez con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se evapora bajo presion reducida a 25°C. El residuo se disuelve en el volumen mlnimo de CH2Cl2 y se anade una mezcla pentano/eter 1:1. El disolvente se evapora bajo presion reducida a 2513 hasta la formation de cristales amarillos; se anade pentano y la solucion se concentra otra vez. Los cristales se filtran para proporcionar 4 (1.66 g, 82%), p.f. 130-132*0. RMN 1H (CDCh; 300 MHz) 5 (ppm) 10,71 (1 H; s), 9,80 (1 H; t; J = 1,8 Hz); 7,57 (1 H; d; J = 1,8 Hz), 6,97 (1 H; d; J = 1,8 Hz), 3,96 (3 H; s); 3,74 (2 H; d; J = 1,8 Hz). RMN 13C (CDCh; 75 MHz) 5 (ppm) 197,8; 150,4; 145,8; 133,8; 123,1; 119,0; 116,6; 56,8; 49,5. IR (neat) vmax cm-1 3226; 1720; 1583; 1449; 1333; 1264; 1238; 1134; 1064; 921; 764. SMHR (ES) (m/z) [M-H]- calculado para CgHaNOs 210,0402; encontrado 210,0399.
5-(1-(3-(Azaciclotridecan-1-il)propil)-4-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-1H-pirrol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol (5)
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El bromuro de fenacilo 3 (1,23 g; 4,2 mmoles) y Nal (3,2 g; 21 mmoles) se anaden a una solucion de la amina 2 (1 g,
4,2 mmoles) en el DMSO (20 ml) a TA bajo argon y la mezcla de reaccion se agita durante 15 min a TA. Une solution de aldehldo 4 (900 mg, 4,3 mmoles) en metanol (60 ml) se anade despues y la mezcla de reaccion se agita
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durante 16 h a TA. Se extrae con CH2CI2 y la fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3, salmuera, se seca sobre Na2SO4, se evapora bajo presion reducida y se cromatografia sobre gel de silice (gradiente de elucion de CH2Cl2 a CH2Ch/MeOH 80:1) para proporcionar 5 (682 mg, 26%) en forma de un solido rojo amorfo. RMN 1H (CDCl3; 500 MHz) 6 (ppm) 7,65 (2 H; d; J = 2,0 Hz); 7,01 (2 H; d; J = 2,0 Hz); 6,87 (2 H; s); 4,05 (2 H; t; J = 7,0 Hz); 3,77 (6 H; s); 2,70-2,43 (6 H; m); 2,15 (2 H; quint; J = 7,5 Hz); 1,66-1,34 (20 H; m). RMN 13C (CDCh; 75 MHz) 6 (ppm) 149,7; 144,8; 133,9; 126,7; 121,0; 120,7; 118,7; 114,5; 56,8; 53,0; 51,7; 47,7; 27,9; 25,7; 25,6; 25,5; 25,2; 23,9. IR (neat) Vmax cm-1 3255; 2930; 2859; 1552; 1522; 1464; 1337; 1240; 1156; 919; 732. SMHR (ES) (m/z) [M+H]+ calculado para C33H45N4O8 625,3237; encontrado 625,3228.
5.5,-(1-(3-(Azaciclotridecan-1-il)propil)-1H-pirrol-3,4-diil)bis(3-nitrobenceno-1,2-diol) (1)
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Al compuesto 5 (50 mg; 0,080 mmoles) bajo argon a TA, se le anade BBr3 (solucion 1 M en CH2Cl2, 2 ml; 2 mmoles). La mezcla heterogenea se agita durante 30 min a TA. Se anade una mezcla CH2Ch/pentano 1:1 (30 ml) y, despues de 5 min, se separa el precipitado, se lava con la misma mezcla de disolventes y se disuelve en el volumen mmimo de CH2Cl2/etanol 10:1. La solucion se introduce en una columna de gel de sflice, se eluye con CH2Cl2/etanol 20:1 y se evapora bajo presion reducida para proporcionar 1 en forma de solido amorfo rojo-naranjo (44 mg; 92%). RMN 1H (CD3OD; 300 MHz) 6 (ppm) 7,44 (2 H; d; J= 1,8 Hz); 7,00 (2 H; s); 6,97 (2 H; d; J= 1,8 Hz); 4,12 (2 H; t; J =
6,3 Hz); 3,30-3,12 (6 H; m); 2,32 (2 H; quint; J = 6,0 Hz); 1,85-1,70 (4 H; m); 1,60-1,39 (16 H; m). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) 6 (ppm) 147,5; 141,9; 134,7; 127,0; 121,4; 121,3; 120,5; 113,5; 52,4; 52,0; 46,1; 25,9; 25,3; 24,6; 24,2; 23,9; 21,2. IR (neat) vmax cm-1 3379; 2932; 1621; 1555; 1471; 1300; 1236; 803; 762; 667. SMHR (ES) (m/z) [M+H]+ calculado para C31H41N4O8 597,2924; encontrado 597,2938.
Clorhidrato 1^HCl
A una solucion de 1 en un volumen mmimo de diclorometano, se le anade una solucion de HCl 2 M en el metanol (5 eq.) diluido en eter. El precipitado formado se filtra y se seca entonces. P.f. 179-184°C (dec). RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz) 6 (ppm) 7,19 (2 H; d; J = 3,0 Hz); 7,06 (2 H; s); 6,90 (2 H; d; J = 3,0 Hz); 4,00 (2 H; t; J = 6,0 Hz); 3,15-2,97 (6 H; m); 2,24 (2 H; quint; J = 6,0 Hz); 1,75-1,58 (4 H; m); 1,44-1,28 (16 H; m). RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz) 6 (ppm) 148,0; 140,4; 137,7; 126,7; 121,3; 120,5; 120,1; 113,5; 51,9; 51,2; 46,7; 25,9; 25,7; 24,9; 24,7; 24,4; 20,9. IR (neat) vmax cm-1 3111; 2930; 2861; 1552; 1463; 1293; 1233; 1061; 866; 801; 762. SMHR (ES) (m/z) [M-HCl-H]- calculado para C31H39N4O8 595,2768; encontrado 595,2773.
Estudio biologico in vitro
Se ha estudiado la actividad biologica del compuesto (1) in vitro sobre 3 lmeas celulares cancerosas diferentes:
- HCT-116 (carcinoma colorrectal)
- U87 (glioblastoma)
- K562 (leucemia mieloide)
asi como sobre 3 tipos celulares normales no cancerosas:
- HUVEC (celulas endoteliales umbilicales vasculares humanas).
- NHDF (fibroblastos de dermis humana)
- HFDPC (celulas papilares dermicas derivadas de folmulos de cabello humano).
Las celulas seleccionadas para este estudio se han incubado a 37°C en presencia del compuesto (1) anadido en el medio de cultivo a diferentes concentraciones y a diferentes tiempos.
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El conjunto de los experimentos realizados ha permitido determinar el grado de toxicidad del compuesto ensayado, estudiar su efecto sobre el desarrollo del ciclo celular as! como su capacidad para inducir una respuesta autofagica y una muerte celular por apoptosis. Se ha estudiado su modo de accion para determinar su diana molecular.
1. Estudio del efecto del compuesto (1) sobre el crecimiento celular
El efecto del compuesto (1) sobre el crecimiento de las celulas HCT-116, U87 y K562 se ha evaluado con la ayuda de un ensayo de crecimiento celular (CellTiter-Blue™ Cell Viability Assay, Promega). Las curvas de crecimiento as! como los valores de IC50 (concentracion del compuesto que induce la disminucion del crecimiento celular del 50%) determinadas despues de 72h de tratamientos de las celulas con el compuesto (1) se presentan en la figura 1. Son de 30 nM para las celulas HCT-116, 45 nM para las celulas U87 y 70 nM para K562.
El efecto del compuesto (1) sobre el crecimiento celular se ha descrito de manera mas detallada en la llnea celular HCT-116. Este estudio se ha realizado en funcion de la concentracion y del tiempo de exposicion de las celulas a la molecula ensayada (24h, 48h, y 72h) mediante el recuento del numero de celulas vivas despues de la exclusion de las celulas muertas por coloracion con azul de tripano.
La figura 2 representa el efecto del compuesto (I) sobre el numero y la viabilidad de las celulas HCT 116 en funcion de su concentracion y del tiempo de tratamiento.
Los resultados presentados en la figura 2a muestran que el numero de celulas disminuye en funcion de la concentracion y del tiempo de tratamiento con el compuesto (1). El compuesto (1) a la concentracion de 25 nM manifiesta ya una actividad a partir de 24 horas de tratamiento, reduciendo el numero de celulas del 40%, yendo hasta mas del 80% de inhibicion a partir de 48 horas para las concentraciones superiores a IC50. Este efecto inhibidor esta no obstante asociado a una ausencia de modificacion de la viabilidad celular (figura 2b). Esto indica que la accion del compuesto (1) es citoestatico y no citotoxico.
Con el fin de determinar la especificidad de accion del compuesto (1) sobre las celulas cancerosas, se ha evaluado su efecto frente a celulas normales humanas HUVEC, NHDF y HFDPC y las leyendas de celula cancerosa HCT-116, U87 y K652. Los resultados presentados en la figura 3 muestran que IC50 determinado despues de 72h de tratamiento con el compuesto (1) es 2 pM para las celulas HUVEC, 5 pM para las celulas NHDF y 10 pM para HFDPC.
Los valores de IC50 son as! hasta 300 veces mas elevados para las celulas normales con respecto a las que se obtienen para las celulas cancerosas. Esto indica claramente que las celulas malignas son significativamente mas sensibles a la accion del compuesto (1) con respecto a las celulas sanas.
2. Estudio del efecto del compuesto (1) sobre el ciclo celular
El analisis por citometrla de flujo (FC500, Beckman Coulter) de las celulas HCT-116 tratadas con el compuesto (1) ha mostrado que este compuesto bloquea la division celular en fase G0/G1. Este efecto es significativo despues de 24 horas de exposicion de las celulas al compuesto (1) utilizado a las concentraciones de 30 y 50 nM (figura 4).
3. Estudio del efecto del compuesto (1) sobre la expresion de las proteinas p21 y p27 implicadas en la parada del ciclo celular
A partir de los resultados anteriores que muestran una parada del ciclo en G0/G1, asociada a una disminucion del numero de celulas en ausencia de toxicidad, se ha evaluado la expresion de las proteinas p21 y p27 asociadas a la parada del ciclo celular en G0/G1. El gen de la protelna p27 esta descrito como siendo regulado por FOXO3, mientras que el de la protelna p21 esta controlado por el factor de transcripcion p53, estimulado entre otro por el estres oxidativo. Las celulas HCT 116 se trataron mediante el compuesto (1) durante 24h. Los extractos celulares se analizaron despues por transferencia Western. Los resultados presentados en la figura 5 muestran un aumento de la expresion de la protelna p27 tras un tratamiento con el compuesto (1) a las concentraciones de 25 y 50 nM. El compuesto (1) no tiene ningun efecto significativo sobre la expresion de la proteina p21.
4. Estudio del efecto del compuesto (1) sobre la induccion de la apoptosis
A fin de confirmar que el compuesto (1) no induce la muerte celular por apoptosis, las celulas HCT-116 tratadas durante 24h se analizaron para evaluar la actividad de las caspasas 3 y 7 y la modificacion del potencial transmembranario mitocondrial.
La actividad de las caspasas 3 y 7, enzimas marcadores de la apoptosis, se midio con la ayuda del ensayo Apo- ONE (Promega) despues del tratamiento de las celulas HCT-116 con el compuesto (1) a las concentraciones variantes de 5 nM a 75 nM. Los resultados presentados en la figura 6a muestran la ausencia de variaciones en la actividad de estas enzimas tras el tratamiento con la molecula ensayada.
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El estudio del potencial transmembranario mitocondrial, A^m, se realizo por citometrla de flujo, utilizando la sonda JC-1 (MitoProbe™ JC-1 assay, Molecular Probes). JC-1 es un compuesto anionico lipofilo que penetra selectivamente en la mitocondria, cuyo color cambia del verde al rojo cuando el potencial transmembranario aumenta. Al contrario de las celulas sanas, las celulas en apoptosis presentan un bajo A^m que esta asociado a una fuerte coloracion verde de la sonda JC-2.
Los resultados presentados en la figura 6b muestran que el tratamiento de las celulas HCT-116 con el compuesto (1) a las concentraciones variantes de 25 nM a 100 nM no modifica significativamente el A^m. El conjunto de estos resultados indica que el compuesto (1) no induce la via apoptotica dependiente de las caspasas (muerte celular programada de tipo I).
5. Estudio de la autofagia
Con el objetivo de saber si la parada del ciclo celular inducido por el compuesto (1) conlleva una reaccion autofagica, las celulas HCT-116 se trataron mediante el compuesto (1) a diferentes dosis durante 24 horas. Los extractos celulares se sometieron despues al analisis por transferencia Western a fin de visualizar la expresion de la protelna LC2-II. En efecto, la protelna LC3 existe en la celula o bien en forma citosolica (LC3-I) o bien asociada a los fagosomas (LC3-II). Esta ultima es el marcador de la reaccion autofagica.
Los resultados presentados en la figura 7 muestran claramente un aumento de la expresion de LC3-II en presencia del compuesto (1) utilizado a las concentraciones variantes de 5 nM a 100 nM.
6. Estudio del modo de accion del compuesto (1)
Debido a la parada del ciclo celular en fase G0/G1 asociada a una respuesta autofagica en ausencia de apoptosis tras el tratamiento con el compuesto (1), se ha estudiado la accion de este compuesto sobre la via de supervivencia que implica PI3 quinasa - Akt - Foxo. Esta via de serialization se encuentra muy frecuentemente desrregulada (por estimulacion) en un gran numero de celulas cancerosas y contribuye a su supervivencia.
Los resultados presentados en la figura 8 muestran que el compuesto (1) bloquea esta via de supervivencia. En efecto, las celulas HCT-116 se han expuesto durante 24h a la accion del compuesto (1) a las concentraciones que varlan de 5 nM a 100 nM. El analisis de los extractos celulares por transferencia Western ha revelado que el

compuesto (1) a partir de la concentration de 25 nM suprime totalmente la fosforilacion de la serina 473 de la
protelna Akt (figura 8a). Estimula la expresion de la protelna FOXO3 (figura 8b), cuya slntesis esta reducida por la protelna Akt-fosforilada. Estimula la expresion de la protelna peroxirredoxina 1, cuyo gen esta descrito como estando bajo el control del factor FOXO3(figura 8c).

La protelna peroxiredoxina es una enzima que tiene una actividad peroxidasa, que controla la concentracion de

peroxido de hidrogeno (H2O2) intracelular. Se ha evaluado por lo tanto el efecto del compuesto (1) sobre la
concentracion de H2O2 intracelular, utilizando el DCF-DA (diacetato de 2',7'-diclorofluorescelna, Sigma) como marcador de H2O2 intracelular. El peroxido de hidrogeno es un segundo mensajero intracelular. Regula, segun su concentracion, numerosas funciones como la proliferation o la apoptosis. Una reduction de su concentracion esta asociada a una disminucion de proliferacion. Los resultados de analisis en citometrla de flujo de las celulas HCT-116 tratadas por el compuesto (1) a la concentracion de 50 nM muestran una disminucion de aproximadamente el 50% de la concentracion de H2O2 intracelular despues de 18 horas de tratamiento (figura 9a). El efecto observado depende de la dosis (figura 9b).

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I) siguiente:
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    en la que:
    - m es un numero entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2;
    - n es un numero entero de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2;
    - m + n > 1
    - EAG representa un grupo electroatrayente seleccionado independientemente de entre un atomo de halogeno, un grupo NO2, CF3, CCh, CN, CO2H, (C=O)NR2, CH=NR, (C=S)OR, (C=O)SR, CS2R, SO2R, SO2NR2, SO3R, P(O)(OR)2, P(O)(R)2, B(OR)2, en los que R es un radical alquilo (C1-C6), un grupo fenilo o un atomo de hidrogeno;
    - A representa una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 10 atomos de carbono; y
    - R1 y R2 representan cada uno, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno, un grupo CO- alquilo-(C1-C6), alquilo (C1-C6), fenilo o fenil-alquilo-(C1-C6), o R1 y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno portador de los mismos, un heterociclo de 5 a 15 eslabones, eventualmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C6);
    comprendiendo sus esteroisomeros y sus mezclas, o una sal de acido farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se trata de un compuesto de la formula (la) siguiente:
    imagen2
    en la que los radicales A, R1 y R2 presentan los significados proporcionados en la reivindicacion 1, incluyendo sus esteroisomeros y sus mezclas, o una sal de acido farmaceuticamente aceptable del mismo.
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  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que Ri y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno portador de los mismos, un heterociclo que esta saturado y que no comprende otro heteroatomo que el atomo de nitrogeno portador de Ri y R2.
  4. 4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que Ri y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno portador de los mismos, un heterociclo de 10 a 15 eslabones, preferentemente de 13 eslabones.
  5. 5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que A es una cadena hidrocarbonada lineal saturada que comprende 3 a 6 atomos de carbono, preferentemente 3 atomos de carbono.
  6. 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que corresponde al compuesto de la formula (1) siguiente:
    imagen3
    0 una sal de acido farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la sal de acido farmaceuticamente aceptable es un clorhidrato.
  8. 8. Composition farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 7, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilization como medicamento.
  10. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, para su utilizacion como medicamento para el tratamiento del cancer.
  11. 11. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el cancer se selecciona de entre el cancer de pulmon, de mama, de hlgado, de estomago, de colon, de ano, de esofago, de laringe, de nasofaringe, de pancreas, de prostata, de rinon, de vejiga, de duodeno, de endometrio, de pleura, de piel, de testlculos, de ovarios, de utero, de cerebro, de huesos, de boca, de ojos, o los canceres hematopoyeticos tales como las leucemias, las leucemias mieloides, los linfomas, el cancer de la medula osea o ademas los tumores de origen neuroectodermico tales como los glioblastomas.
  12. 12. Procedimiento de preparation de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    a) la reaction entre una amina de formula (II) siguiente, un halogenuro de la formula (III) siguiente, y un aldehldo de formula (IV) siguiente,
    imagen4
    en las que n y m, EAG, R1, R2 y A son tales como se definen en la reivindicacion 1 y X representa un atomo de halogeno, para proporcionar un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, y
    b) eventualmente la formacion de una sal farmaceuticamente aceptable a partir del compuesto de formula (I) obtenido en la etapa a) anterior.
    5 13. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 12, caracterizado por que
    el halogenuro (III) y la amina (II) en primer lugar se hacen reaccionar juntos antes de anadir el aldehldo (IV).
  13. 14. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado por que X es un atomo de cloro, de bromo o de yodo.
    10
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