ES2598056T3 - Nuevos compuestos antiinvasivos - Google Patents

Nuevos compuestos antiinvasivos Download PDF

Info

Publication number
ES2598056T3
ES2598056T3 ES13812086.0T ES13812086T ES2598056T3 ES 2598056 T3 ES2598056 T3 ES 2598056T3 ES 13812086 T ES13812086 T ES 13812086T ES 2598056 T3 ES2598056 T3 ES 2598056T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
amino
phenyl
pyridin
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13812086.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Roux
Florence Mahuteau
Romain Najman
Gilles Gadea
Jamal Tazi
Didier Scherrer
Carsten BROCK
Nathalie CAHUZAC
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Institut Curie, Universite de Montpellier, Abivax SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2598056T3 publication Critical patent/ES2598056T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que A y A' representan independientemente un grupo fenileno o un grupo piridileno; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R3 es un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4-pirimidinilo o un grupo 5-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 1 a 4, representando R6 y R7 independientemente un grupo alquilo (C1-C4) o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino; o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos compuestos antiinvasivos.
La presente invención se refiere, en general, al uso de compuestos para la fabricación de composiciones útiles para tratar el cáncer.
En la mayoría de los tumores malignos, la mortalidad no se debe al tumor primario sino más bien a las metástasis derivadas. Esta progresión maligna que conduce a la invasión del tumor y se define clínicamente por la aparición de metástasis es el resultado final de la pérdida primaria de adhesión celular y aumento de motilidad celular, lo que permite que las células invasivas salgan del sitio del tumor inicial y colonicen diversos tejidos objetivo.
Las metástasis se consideran una característica recurrente del progreso maligno no controlado del cáncer. Durante este procedimiento, las células tumorales completan su transformación maligna aumentando su capacidad migratoria. Las células cancerosas se pueden diseminar después y establecer centros tumorales en sitios más lejanos. La propagación de las células cancerosas en el organismo es el resultado de una serie de acontecimientos denominados “cascada metastásica”: invasión de los tejidos alrededor del tumor, intravasación venosa o linfática, migración y establecimiento en un lugar distante de una nueva colonia que escapa de todos los mecanismos de defensa del organismo.
La invasión metastásica, contra la que no hay una opción terapéutica eficaz disponible en la actualidad, es con diferencia la principal causa de muerte. Debido a la frecuencia de los tumores malignos diagnosticados en la fase metastásica y al estancamiento terapéutico que representan, el desarrollo de moléculas que fijen como objetivo de manera específica la invasión metastásica es así un requerimiento crucial para un avance importante en los tratamientos del cáncer.
El documento de patente internacional WO 2009/087238 describe compuestos que pueden ser útiles para tratar el cáncer. Como resulta del ejemplo 17 en la presente memoria después, se proporcionan datos comparativos en los que un compuesto cerrado como se describe en dicho documento es sorprendentemente menos activo en ensayos de invasión que un compuesto reivindicado.
Ahora se ha encontrado que los derivados de fórmula (I) como se define de ahora en adelante pueden prevenir, como se ilustra en los datos experimentales de ahora en adelante, el progreso invasivo de los tumores malignos metastásicos y sobre la base de dicha actividad, los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como tales, como se define a continuación.
Además, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define a continuación para el uso como medicinas y más en particular para uso para prevenir y/o inhibir y/o tratar el cáncer.
La presente invención se refiere además a compuestos para uso en un método para prevenir, inhibir o tratar el cáncer, que comprende al menos una etapa que consiste en administrar a un paciente que padece el mismo, una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la fórmula (I) a continuación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos de fórmula (I).
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos de fórmula (I).
Según un aspecto, un objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
en la que
A y A' representan independientemente un grupo fenileno o un grupo piridileno;
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);
R3 es un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4
pirimidinilo o un grupo 5-pirimidinilo;
R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y
R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 1 a 4, representando R6 y R7 independientemente un grupo alquilo (C1-C4) o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en la que el grupo NH-entre A y A' y el grupo -R4-R5 están en posición meta entre sí con respecto a A'. Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A1):
en la que A, A', R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente. La presente invención incluye las realizaciones que se describen de ahora en adelante en las que las posiciones de
los grupos de sustitución en A y A' están en conformidad con la estructura de fórmula (A1) como se describió anteriormente, es decir, posición meta en A y posición meta en A'. Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió
anteriormente, en el que: A y A' representan independientemente un grupo fenileno o un grupo piridileno; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 es un grupo 2-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 2 a 3, representando
R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico
que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Según un aspecto más preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I')
en el que: X y X' son independientemente CH o N; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 es un grupo 2-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 2 a 3,
representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Según una realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia):
en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
5 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) en la que el grupo -R4-R5 está en posición meta con respecto al grupo -NH-entre los dos grupos fenilo. Según una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) como se
definió anteriormente, en la que R4 es un grupo carbonilo y R2, R3 y R5 son como se definió anteriormente, 10 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se describe un compuesto de fórmula (Ib):
en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15 Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib) en la que el grupo -R4-R5 está en posición meta con respecto al grupo -NH-entre el grupo fenilo y el grupo piridino.
Más preferiblemente, en la fórmula (Ib), R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-piridilo; R4 es un grupo carbonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, y representando R6 y R7 un grupo etilo o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20 Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ic):
en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic) en la que el grupo 25 R4-R5 está en posición meta con respecto al grupo -NH-entre el grupo fenilo y el grupo piridino.
Según una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic) como se definió anteriormente, en la que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 es un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un
30 grupo heterocíclico que es un grupo 4-metilpiperazinilo o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Id):
en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Id) en la que el grupo 5 R4-R5 está en posición meta con respecto al grupo -NH-entre los dos grupos piridino.
Según una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Id) como se definió anteriormente, en la que R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-piridilo; R4 es un grupo carbonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que es un grupo 4
10 metilpiperazinilo o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ie):
en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15 Según una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib) en la que el grupo -R4-R5 está en posición meta con respecto al grupo -NH-entre el grupo fenilo y el grupo piridino. Según una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ie) como se
definió anteriormente, en la que R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-piridilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un
20 grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida de la presente invención, se elige un compuesto de fórmula (I) entre: -(1) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
25 -(2) 3-((4-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(3) N-(3-morfolinopropil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida -(4) N-(piridin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)benzamida -(5) 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(6) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
30 -(7) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida -(8) 3-((3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(9) 3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il) benzamida -(10) 3-((3-(N-(2-(piperidin-1-il)etil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(11) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
35 -(12) 3-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(13) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(14) N-(3-morfolinopropil)-3-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(15) 4-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(16) N-(piridin-4-il)-4-((3-(N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)sulfamoil)fenil)amino)benzamida
5
- (17) 3-((3-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(18) N-metil-N-(piridin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(19) 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(20) N-metil-3-((3-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(21) N-metil-3-((3-((3-(piperidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
10
- (22) N-metil-3-((3-((3-morfolinopropil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(23) N-metil-3-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(24) N-metil-3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
-
(25) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(26) 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzamida
15
- (27) 3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzamida
-
(28) N-(pirimidin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(29) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(30) N-(3-morfolinopropil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(31) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
20
- (32) N-(3-(dietilamino)propil)-5-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)nicotinamida
-
(33) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)isonicotinamida
-
(34) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((3-(piridin-4-il)carbamoil)-fenil)amino) isonicotinamida
-
(35) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida
-
(36) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida
25
- (37) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)amino) picolinamida
-
(38) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)amino) isonicotinamida
-
(39) 2-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)amino)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)isonicotinamida
-
(40) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida
-
(41) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) isonicotinamida
30
- (42) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil) amino)isonicotinamida
-
(43) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)picolinamida
-
(44) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)isonicotinamida
-
(45) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)isonicotinamida
-
(46) 2-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida
35
- (47) 2-((3-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida
-
(48) 2-((3-((3-morfolinopropil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il) isonicotinamida
-
(49) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida
-
(50) N-(piridin-4-il)-2-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino) isonicotinamida
-
(51) 2-((3-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida
Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, adecuadas, de compuestos de fórmula (I) incluyen: hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) y o sales de los mismos pueden formar solvatos (por ej., hidratos) y la invención incluye todos esos solvatos.
Por lo tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (1) a (51), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos de los mismos, como tales.
En el contexto de la presente invención, el término:
-
"alquilo (C1-C4)" como se usa en la presente memoria se refiere respectivamente a hidrocarburo saturado, secundario o terciario, normal, C1-C4. Son ejemplos, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
y
-
"paciente" se puede extender a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Un compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) puede comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir así en la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) para uso como una medicina.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) para uso para prevenir y/o inhibir y/o tratar el cáncer.
Según la presente invención, el término "prevenir" o "prevención" significa reducir el riesgo de comienzo o retardo de la aparición de un fenómeno determinado, es decir, un cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales de síntesis orgánica practicados por los expertos en la materia. Las secuencias de reacción generales indicadas en líneas generales a continuación representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no están destinados a limitar el alcance o la utilidad.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según el esquema 1 a continuación.
Esquema I
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento que parte de un compuesto aromático halogenado de fórmula (III), en la que R4 y R5 son como se definió anteriormente y X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo.
Según la ruta (A), se pone el compuesto de fórmula (III) en un disolvente prótico tal como terc-butanol. El compuesto de fórmula (II) en la que R2, R3 y A son como se definió anteriormente, se añade después en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5
Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo) en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles relativo a la cantidad total de compuesto de fórmula (III) y en presencia de un catalizador organometálico, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3 en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles relativo a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). Se puede calentar después la mezcla de reacción a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo, a 90°C y agitar durante un tiempo que oscila de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, en gas inerte y por ejemplo argón. Se puede concentrar la mezcla de reacción a presión reducida y se puede diluir el residuo con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. Se puede lavar la fase orgánica con agua, decantar y secar sobre sulfato de magnesio. Finalmente, se puede secar el sólido a vacío durante la noche para proporcionar producto (I).
Los compuestos de partida de fórmula (II) y (III) están disponibles o pueden prepararse según métodos conocidos para el experto en la materia.
Más en particular, los compuestos de fórmula (II) (es decir, respectivamente (IIa) y (IIc)) cuando se usan para preparar compuestos de fórmula (Ia) y (Ic) pueden prepararse según el esquema 2 a continuación.
Preparación de compuestos intermedios de fórmula (II) para compuestos de fórmula (Ia) y (Ic), siendo uno de X1 o X2 N y siendo el otro de X1 y X2 CH (R3 es un grupo piridilo).
Esquema 2
Como se muestra en el esquema 2, los compuestos intermedios de fórmula (IIa) y (IVa) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Ia) según la invención y los compuestos intermedios de fórmula (IIc) y (IVc) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Ic) según la invención.
Según la ruta (B), la aminopiridina, añadida en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al cloruro de nitrobenzoílo, se pone en una disolución acuosa de base inorgánica tal como hidróxido de sodio en una concentración molar que oscila de 2 M a 5 M. Se añade un disolvente aprótico polar tal como diclorometano a la disolución, se deja enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se puede añadir gota a gota una disolución del cloruro de nitrobenzoílo en un disolvente aprótico polar tal como diclorometano. Después se puede agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 15 a 24 horas, por ejemplo 18 horas, en gas inerte, por ejemplo, argón. Se puede filtrar el precipitado resultante, lavar con agua y diclorometano y secar a vacío durante la noche para proporcionar producto (IVa) o (IVc).
Según la ruta (C), el compuesto de fórmula (IVa) o (IVc) y Pd/C al 10% en una relación que oscila de 2% a 10% relativo a la cantidad de benzamida se pone en un disolvente prótico tal como etanol. Después se puede agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 5 a 20 horas, por ejemplo, 16 horas en una atmósfera de H2. Se puede filtrar después la mezcla de reacción y se puede concentrar el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar producto (IIa) o (IIc).
Según la ruta (D), se pone 4-(metilamino)piridina en un disolvente aprótico polar tal como diclorometano. El cloruro de nitrobenzoílo se añade después en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto a 4(metilamino)piridina, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de un catalizador nucleófilo tal como dimetilaminopiridina en una relación molar que oscila de 0,1 a 1. Se puede agitar después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 5 a 20 horas, por ejemplo, 18 horas, en gas inerte y, por ejemplo, argón. Se puede lavar la fase orgánica con agua, decantar y secar sobre sulfato de magnesio. Finalmente, se puede secar el sólido a vacío durante la noche para proporcionar producto (IVa) o (IVc).
Más en particular, los compuestos de fórmula (II), cuando se usan para preparar compuestos de fórmula (Ia) y (Ic) en un caso o (Id) y (Ie) en otro caso, pueden prepararse según el esquema 3 a continuación.
Preparación de compuestos intermedios de fórmula (II) para compuestos de fórmula (Ia) y (Ic), siendo X1 CH y siendo X2 N (R3 es un grupo pirimidinilo) y para compuestos de fórmula (Id) y (Ie), siendo X1 N y siendo X2 CH (R3 es un grupo piridilo).
Esquema 3
Como se muestra en el esquema 3, los compuestos intermedios de fórmula (IIa) y (Va) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Ia) según la invención, los compuestos intermedios de fórmula (IIc) y (Vc) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Ic) según la invención, los compuestos intermedios de fórmula (IId) y (Vd) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Id) según la invención y los compuestos intermedios de fórmula (IIe) y (Ve) son útiles para preparar compuestos de fórmula (Ie) según la invención.
Según la ruta (E), el derivado de ácido carboxílico se pone en un disolvente aprótico polar tales como diclorometano. El amino derivado se añade después en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al resto ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI.HCl en una relación molar que oscila de 1 a 3, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina en una relación molar que oscila de 1 a 3 y en presencia de un catalizador nucleófilo tal como dimetilaminopiridina en una relación molar que oscila de 0,1 a 1. Se puede agitar después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 5 a 20 horas, por ejemplo, 18 horas, en gas inerte y, por ejemplo, argón. Se puede filtrar el precipitado resultante y lavar con agua y diclorometano. Se puede lavar con agua el líquido filtrado orgánico, decantar y secar sobre sulfato de magnesio. Finalmente, se pueden recoger los sólidos y secar a vacío durante la noche para proporcionar producto (Va), (Vc), (Vd) o (Ve).
De manera similar, para obtener los compuestos de fórmula (Ib), se puede usar el esquema 2 o el esquema 3.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en la siguiente Tabla I y Tabla II.
Tabla I
Fórmula (Ia)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
Fórmula (Ib)
32
Formula (Ic)
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Fórmula (Id)
43
44
45
Formula (Ie)
46
Fórmula (Id)
47
48
49
50
51
Tabla II
Ej
Caracterizaciones
1
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,43 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,31 -7,28 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 -2,51 (m, 6H), 1,79 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,4, 169,5, 150,7, 148,4, 145,3, 145,0, 136,9, 136,8, 130,7, 130,6, 122,0, 121,7, 120,5, 120,1, 117,4, 117,2, 115,9, 51,4, 47,8, 46,9, 44,0, 39,5, 26,7, 11,0
MS (ESI) [M+H]+ = 446,4
2
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,38 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,52 -7,44 (m, 1H), 7,39 -7,34 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,15 3,03 (m, 6H), 2,02 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
3
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,44 -7,23 (m, 7H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 -2,99 (m, 6H), 2,08 (c, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H) MS (ESI) [M+H]+ = 460,2
4
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,43 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 -7,25 (m, 4H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 -2,53 (m, 6H), 1,90 -1,75 (m, 6H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,2, 169,3, 150,7, 148,3, 145,2, 144,8, 136,8, 136,7, 130,6, 130,5, 122,0, 121,6, 120,3, 120,0, 117,2, 117,1, 115,7, 55,1, 54,9, 39,4, 29,2, 24,1
Ej
Caracterizaciones
MS (ESI) [M+H]+ = 444,4
5
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,6, 4,0 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46 (c, J = 7,3 Hz, 6H), 1,67 -1,51 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 169,3, 150,9, 148,5, 145,8, 144,7, 142,9, 136,9, 131,4, 130,9, 122,9, 121,8, 121,2, 119,4, 118,0, 115,9, 115,6, 51,3, 47,8, 43,0, 27,1, 11,4
MS (ESI) [M+H]+ = 482,2
6
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,40 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 2H), 7,82 (dd,J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 -7,24 (m, 6H), 3,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70 -2,31 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 1,85 -1,73 (m, 2H).
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,4, 169,5, 150,8, 148,5, 145,4, 145,0, 137,1, 136,9, 130,8, 130,7, 122,2, 121,7, 120,5, 120,2, 117,4, 117,3, 115,9, 57,4, 55,6, 53,6, 46,0, 39,7, 27,2
MS (ESI) [M+H]+ = 473,2
7
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,40 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 -7,15 (m, 6H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59 -2,26 (m, 6H), 1,89 -1,71 (m, 2H), 1,67 -1,50 (m, 4H), 1,49 -1,33 (m, 2H) 13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,4, 169,5, 150,7, 148,4, 145,4, 145,0, 137,0, 136,8, 130,7, 130,5, 122,1, 121,7, 120,4, 120,1, 117,1, 115,8, 58,0, 55,5, 39,6, 27,1, 26,5, 25,1
MS (ESI) [M+H]+ = 458,2
8
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,48 7,26 (m, 4H), 7,25 -7,10 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,41 (s, 2H)
9
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,43 (s, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 -7,26 (m, 6H), 3,02 -2,83 (m, 2H), 2,55 -2,14 (m, 6H), 1,73 -1,62 (m, 2H), 1,61 -1,48 (m, 4H), 1,46 -1,34 (m, 2H)
MS (ESI) [M+H]+ = 494,2
10
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,43 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 -7,41 (m, 3H), 7,40 -7,30 (m, 3H), 3,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,41 -2,32 (m, 4H), 1,61 -1,49 (m, 4H), 1,48 -1,36 (m, 2H)
MS (ESI) [M+H]+ = 480,1
11
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 8,61 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 -8,13 (m, 1H), 7,73 -7,66 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 -7,33 (m, 1H), 7,33 -7,18 (m, 5H), 7,04 -6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,50 (dd, J = 11,1, 5,4 Hz, 2H), 2,72 -2,50 (m, 6H), 1,87 -1,71 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
MS (ESI) [M+H]+ = 446,3
12
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 -7,45 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 -7,28 (m, 3H), 3,68 -3,54 (m, 6H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,42 -2,27 (m, 6H), 1,64 (quint, J = 6,9 Hz, 2H).
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 169,2, 150,7, 148,3, 145,9, 145,6, 144,5, 142,7, 131,3, 130,8, 122,8, 121,7, 121,1, 119,3, 117,8, 115,8, 115,4, 67,9, 57,3, 54,6, 42,6, 27,0
MS (ESI) [M+H]+ = 496,1
13
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,40 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J= 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,68 -7,63 (m, 1H), 7,43 -7,30 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 2,50 (m, 6H), 1,79 (qt, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
14
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 -7,31 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 -2,42 (m, 6H), 1,83 (qt, J = 6,9 Hz, 2H)
15
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,39 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 -7,35 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,49 -2,34 (m, 6H), 1,67 (qt, J = 6,7 Hz, 2H)
16
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,40 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 -7,37 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,82 2,69 (m, 6H), 1,90 -1,80 (m, 4H)
17
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,87 (ddd, J
Ej
Caracterizaciones
= 7,4, 2,5, 1,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,44 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,03 -2,90 (m, 6H), 2,02 -1,90 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
18
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,51 -7,47 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,92 -6,82 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,49 -3,42 (m, 2H), 3,09 -2,99 (m, 5H), 2,00 -1,90 (m, 7H)
19
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 -7,25 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 -7,08 (m, 2H), 6,96 -6,87 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 -2,78 (m, 6H), 1,88 -1,74 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
20
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,45 -7,42 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 -7,06 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 -2,33 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 1,81 (c, J = 6,9 Hz, 2H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 172,7, 170,2, 154,1, 151,1, 144,9, 144,7, 137,5, 137,1, 130,5, 122,2, 121,4, 120,9, 120,7, 120,1, 117,6, 57,2, 55,5, 53,5, 45,8, 39,6, 37,7, 27,1
MS (ESI) [M+H]+ = 487,5
21
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,92 -6,81 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,48 -3,39 (m, 2H), 3,08 -2,87 (m, 6H), 2,12 -1,97 (m, 2H), 1,88 -1,71 (m, 4H), 1,63 1,50 (m, 2H)
22
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 -2,42 (m, 6H), 1,83 (qt, J = 6,8 Hz,, 2H)
23
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,15 -7,07 (m, 2H), 6,97 -6,88 (m, 2H), 3,67 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,94 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,55 -2,38 (m, 6H), 1,68 (qt, J= 6,7 Hz,, 2H)
24
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 -7,07 (m, 2H), 6,96 -6,88 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,80 -2,61 (m, 6H), 1,87 -1,75 (m, 2H), 1,69 (dt, J= 10,9, 5,5 Hz, 4H), 1,56 -1,44 (m, 2H)
25
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,44 -7,27 (m, 5H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 -2,60 (m, 6H), 1,87 -1,76 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
MS (ESI) [M+H]+ = 447,4
26
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 5,9, 0,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,48 -7,40 (m, 2H), 7,40 7,30 (m, 3H), 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 -2,45 (m, 6H), 1,69 -1,56 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
27
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,3 0 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 -7,39 (m, 2H), 7,38 -7,29 (m, 3H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,68 -2,52 (m, 6H), 1,78 -1,68 (m, 2H), 1,67 -1,58 (m, 4H), 1,55 -1,44 (m, 2H)
28
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,83 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 -7,39 (m, 1H), 7,39 -7,21 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 2,00 -1,65 (m, 6H)
29
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,87 (d, J = 0,8, 1H), 8,65 (d, J = 5,9, 1H), 8,33 (dd, J = 1,3, 5,9, 1H), 7,68 (t, J = 1,6, 1H), 7,5 (t, J = 1,7, 1H), 7,46 (t, J = 1,7, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 4,4, 2H), 7,36 -7,29 (m, 3H), 3,41 (t, J = 6,6, 2H), 2,57 -2,45 (m, 6H), 1,91 -1,79 (m, 2H), 1,66 -1,57 (m, J= 5,4, 10,9, 6H), 1,55 -1,44 (m, 2H)
30
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,86 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 -7,25 (m, 6H), 3,74 -3,66 (m, 4H), 3,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,65 -2,48 (m, 6H), 1,85 (quint, J= 7,0 Hz, 2H)
31
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,9, 1H), 8,32 (dd, J = 1,1, 5,9, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 -7,28 (m, 8H), 3,44 (t, J = 6,7, 2H), 2,72 (s, 8H), 2,60 -2,52 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,91 -1,77 (quint, J = 6,7, 2H)
Ej
Caracterizaciones
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,4, 169,5, 160,0, 159,2, 158,8, 145,4, 144,9, 136,9, 136,2, 130,7, 130,6, 122,4, 121,8, 120,6, 120,2, 117,3, 117,2, 112,0, 56,8, 55,1, 52,9, 45,2, 39,3, 27,0.
MS (ESI) [M+H]+ = 474,4
32
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,58 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,2, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4,9, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 19,2, 2H), 7,36 (d, J = 8,3, 1H), 4,10 (dd, J = 4,9, 10,4, 2H), 3,00 -2,85 (m, 6H), 1,71 -1,53 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,0, 6H)
33
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,44 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H), 7,84 -7,80 (m, 1H), 7,54 -7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,00 -2,85 (m, 6H), 2,00 -1,87 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
34
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,44 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 8,26 (dd, J = 0,7, 5,4, 1H), 8,21 (t, J = 1,9, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 7,77 (ddd, J = 1,2, 2,3, 7,9, 1H), 7,52 (dt, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,45 (t, J = 7,8, 1H), 7,21 -7,18 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 1,5, 5,4, 1H), 3,43 (t, J = 6,9, 2H), 2,65 -2,44 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (quint, J = 7,1, 2H).
35
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,58 -7,38 (m, 4H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 2,41 (m, 6H), 1,81 (quint, J = 6,7 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 195,0, 169,2, 167,1, 156,1, 150,8, 148,5, 143,0, 139,7, 136,0, 130,0, 123,5, 121,0, 119,5, 115,8, 115,4, 114,3, 51,1, 47,6, 38,9, 27,1, 11,2
MS (ESI) [M+H]+ = 447,4
36
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,80 7,67 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,73 -2,41 (m, 6H), 1,92 1,70 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
37
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,38 (dd, J = 1,6, 4,7, 2H), 8,08 -8,02 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,4, 8,3, 1H), 7,49 (dd, J = 0,8, 7,3, 1H), 7,39 (ddd, J = 0,9, 2,3, 8,2, 1H), 7,22 (dd, J = 1,6, 4,7, 2H), 7,16 (t, J = 7,9, 1H), 6,86 (dd, J = 0,8, 8,3, 1H), 6,83 -6,76 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,9, 2H), 2,68 -2,53 (m, 6H), 1,86 (quint, J = 6,9, 2H), 1,02 (t, J = 7,2, 6H)
38
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,38 (dd, J = 1,5, 4,8, 2H), 8,20 (d, J = 5,3, 1H), 7,99 -7,92 (m, 1H), 7,56 (ddd, J = 0,8, 2,1, 8,2, 1H), 7,24 (dd, J = 1,5, 4,7, 3H), 7,19 (t, J = 7,9, 1H), 7,08 (dd, J = 1,4, 5,3, 1H), 6,91 (d, J = 7,9, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,6, 2H), 2,87 (c, J = 7,3, 6H), 1,93 (quint, J = 6,9, 2H), 1,17 (t, J= 7,2, 6H)
39
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 -7,89 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 -2,62 (m, 7H), 2,61 -2,52 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,93 -1,77 (m, 2H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 173,0, 168,5, 157,7, 154,1, 150,9, 149,1, 144,7, 142,8, 136,9, 129,8, 122,4, 122,2, 121,8, 119,7, 112,8, 110,2, 56,5, 55,0, 52,7, 45,2, 39,2, 37,8, 26,9
MS (ESI) [M+H]+ = 488,4
40
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,92 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2, 1H), 7,73 (dd, J = 7,4, 8,3, 1H), 7,61 7,55 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,2, 1H), 7,46 (dd, J = 1,7, 3,6, 2H), 7,02 (d, J = 8,3, 1H), 3,64 (t, J = 6,3, 2H), 3,20 (c, J = 7,2, 6H), 2,15 -2,02 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,3, 6H)
41
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,83 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 8,26 -8,20 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 7,2 Hz, 6H), 1,84 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,09 (c, J = 7,2 Hz, 6H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 169,5, 168,5, 160,0, 159,2, 158,7, 157,8, 149,1, 144,8, 142,9, 135,7, 130,2, 124,1, 121,9, 119,3, 112,9, 111,9, 110,3, 51,2, 47,8, 39,3, 26,5, 10,8
MS (ESI) [M+H]+ = 448,5
42
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,9, 1H), 8,29 (d, J = 5,7, 1H), 8,22 (d, J = 5,2, 1H), 8,18 (d, J = 5,4, 2H), 7,80 (d, J= 7,8, 1H), 7,45 (d, J= 7,7, 1H), 7,36 (d, J = 6,8, 2H), 6,97 (d, J = 5,1, 1H), 3,58 -3,45 (m, J = 4,9, 2H), 2,66 -2,34 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 1,84 -1,64 (m, J = 5,0, 2H)
43
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 8,35 (d, J= 5,2, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,81 -7,73 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 0,9, 7,3, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 5,3, 1H), 3,45 (t, J = 6,7, 2H), 2,72 (c, J = 7,2, 6H), 1,90 (quint, J = 6,7, 2H), 1,07 (t, J = 7,2, 6H)
Ej
Caracterizaciones
44
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,86 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 12,1, 6,5 Hz, 3H), 2,57 -2,43 (m, 8H), 1,74 -1,62 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 7H)
13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 175,2, 174,7, 164,3, 164,2, 159,9, 157,8, 157,5, 155,0, 153,3, 152,7, 123,6, 123,2, 123,0, 119,7, 119,7, 59,5, 55,7, 47,5, 35,5, 20,9
MS (ESI) [M+H]+ = 448,4
45
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,47 (d, J = 6,4, 2H), 8,42 (d, J = 5,3, 1H), 8,36 (d, J = 5,2, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,5, 2H), 7,33 (dd, J= 1,3, 5,2, 1H), 7,21 (dd, J = 1,4, 5,2, 1H), 3,73 (t, J = 6,6, 2H), 3,45 (t, J = 6,8, 2H), 2,63 -2,41 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,92 -1,78 (m, 4H)
46
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,45 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 8,39 (t, J= 1,8, 1H), 8,34 (dd, J = 0,6, 5,3, 1H), 7,83 (dd, J = 1,6, 4,9, 2H), 7,81 -7,77 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,8, 1H), 7,41 (t, J = 1,5, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5, 5,3, 1H), 2,96 (t, J = 6,7, 2H), 2,56 -2,44 (m, 6H), 1,62 (quint, J = 6,9, 2H), 0,99 (t, J = 7,2, 6H)
47
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,41 (dd, J = 1,5, 5,0, 2H), 8,25 (d, J = 5,3, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,5, 5,0, 2H), 7,76 (dt, J = 2,1, 6,9, 1H), 7,37 -7,29 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 1,4, 5,3, 1H), 3,40 (t, J= 6,7, 2H), 2,73 -2,61 (m, J = 3,1, 7,2, 6H), 1,82 (quint, J = 6,7, 2H), 1,07 (t, J = 7,2, 6H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,7, 167,7, 158,0, 150,9, 149,4, 148,1, 144,6, 142,9, 136,5, 130,1, 123,2, 121,3, 119,0, 116,0, 113,1, 110,6, 51,4, 47,9, 39,5, 26,8, 11,1
MS (ESI) [M+H]+ = 447,4
48
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,46 (d, J = 6,1, 2H), 8,31 (d, J = 5,3, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,0, 1H), 7,84 (d, J = 6,6, 2H), 7,79 -7,71 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,1, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,3, 1H), 6,81 (d, J = 6,9, 1H), 3,70 (t, J = 4,7, 4H), 3,45 (t, J = 6,9, 2H), 2,60 -2,48 (m, 6H), 1,86 (quint, J = 6,9, 2H)
49
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,46 (dd, J = 1,5, 5,0, 2H), 8,31 (d, J = 5,3, 1H), 8,15 -8,10 (m, J = 1,1, 1H), 7,84 (dd, J = 1,5, 5,0, 2H), 7,80 -7,73 (m, 1H), 7,41 -7,37 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,5, 5,3, 1H), 3,44 (t, J = 6,7, 2H), 2,70 -2,58 (m, 6H), 1,96 -1,84 (m, 2H), 1,72 -1,62 (m, J = 5,4, 11,0, 4H), 1,57 -1,48 (m, J = 5,0, 2H)
50
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 8,97 (t, J = 4,9, 1H), 8,45 (d, J = 6,2, 2H), 8,16 (d, J= 5,2, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,2, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,8, 1H), 7,25 -7,18 (m, J = 5,9, 3H), 7,07 (d, J = 5,2, 1H), 3,53 -3,42 (m, J = 5,2, 10,8, 2H), 2,73 (t, J= 5,9, 2H), 2,64 (s, 4H), 1,79 (s, 6H)
51
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 8,64 -8,56 (m, J = 4,7, 1H), 8,45 (d, J = 6,3, 2H), 8,15 (d, J = 5,2, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 -7,72 (m, 3H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 7,23 (d, J = 17,1, 2H), 7,07 (d, J = 4,8, 1H), 3,53 -3,42 (m, J = 5,2, 11,3, 2H), 2,52 (dd, J = 8,5, 13,9, 10H), 2,21 (s, 3H), 1,78 -1,65 (m, 2H)
13C RMN (75 MHz, MeOD) δ 170,6, 167,8, 158,1, 151,0, 149,5, 148,1, 144,9, 142,9, 136,8, 130,2, 123,3, 121,4, 119,1, 116,0, 113,1, 110,5, 57,5, 55,8, 53,8, 46,1, 39,8, 27,2
MS (ESI) [M+H]+ = 474,5
Entre dichos compuestos de fórmula (I), los compuestos (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9), (10), (12), (20), (25), (28), (29), (30), (31), (34), (35), (40), (41), (42), (44), (45), (48), (49) y (51) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables son de interés particular.
Los siguientes ejemplos ilustran con detalle la preparación de los compuestos (1), (4), (5), (6) (7), (20), (25), (31), (35), (39), (41), (44), (47) y (51) según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado al menos por espectros RMN.
Ejemplos
10 Ejemplo 1: compuesto (1) en la tabla I.
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (4,2 g, 44 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (56 ml) y se añadió diclorometano (24 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (7,4 g, 40 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (40 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera
15 inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3-nitro-N(piridin-4-il)benzamida (2,5 g, 26%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se puso 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (1,5 g, 6,2 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (250 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (1,24 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,44 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,03 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H).
Se puso N,N-dietilpropilendiamina (8,7 ml, 55 mmoles, 1,1 eq,) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (71 ml) y se añadió diclorometano (30 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (6,6 ml, 50 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (50 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(3-dietilamino-propil)benzamida (15,6 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,15 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 2H), 2,67 -2,53 (m, 6H), 1,74 (quint, J = 5,7 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(3-dietilaminopropil)benzamida (291 mg, 0,9 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (300 mg, 1,4 mmoles, 1,5 eq.), Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmoles, 5% en moles), XPhos (44 mg, 0,09 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (514 mg, 3,72 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (4 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(piridin-4ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida (1) (230 mg, 57%).
Ejemplo 2: compuesto (4) en la tabla I.
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (4,2 g, 44 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (56 ml) y se añadió diclorometano (24 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (7,4 g, 40 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (40 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3-nitro-N(piridin-4-il)benzamida (2,5 g, 26%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (994 mg, 4,1 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (218 mg) en EtOH (20,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (900 mg, 100%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,42 (s, 1H), 8,44 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H).
Se puso 3-(pirrolidin-1-il)propilamina (1,4 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida (2,9 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,4, 4,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 4H), 1,86 (s, 4H), 1,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(3-dietilaminopropil)benzamida (611 mg, 1,97 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (630 mg, 2,96 mmoles, 1,5 eq.), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,095 mmoles, 5% en moles), XPhos (94 mg, 0,19 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (1,1 g, 7,88 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (8 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(piridin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1
il)propil)carbamoil)fenil)amino)benzamida (4) (427 mg, 49%).
Ejemplo 3: compuesto (5) en la tabla I
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (4,2 g, 44 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (56 ml) y se añadió diclorometano (24 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (7,4 g, 40 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (40 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3-nitro-N-(piridin-4il)benzamida (994 mg, 20%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (994 mg, 4,1 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (218 mg) en EtOH (20,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (900 mg, 100%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,42 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H).
Se pusieron cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (0,56 ml, 3,9 mmoles, 1 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (1,02 ml, 5,9 mmoles, 1,5 eq.) en diclorometano anhidro (20 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota N,N-dietilpropilendiamina (1,23 ml, 7,8 mmoles, 2 eq.). Se agitó después la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la mezcla con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl y después NaCl. Se extrajeron las fases acuosas con diclorometano. Se recogieron las fases orgánicas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(3dietilaminopropil)bencenosulfonamida (524 mg, 38%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,63 -2,47 (m, 6H), 1,68 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(3-dietilaminopropil)bencenosulfonamida (153 mg, 0,44 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (103 mg, 0,48 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmoles, 5% en moles), XPhos (21 mg, 0,044 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (243 mg, 1,76 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)N-(piridin-4-il)benzamida (5) (97 mg, 46%).
Ejemplo 4: compuesto (6) en la tabla I
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (2,1 g, 22 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (28 ml) y se añadió diclorometano (12 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (3,7 g, 20 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (20 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,4 g, 50%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (1 g, 4,1 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (150 mg) en EtOH (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (660 mg, 75%).
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,03 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H).
Se puso 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina (1,9 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (2,7 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 -2,35 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (quint, J = 5,2 Hz, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)benzamida (170 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (117 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida (6) (52 mg, 22%).
Ejemplo 5: compuesto (7) en la tabla I
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (4,2 g, 44 mmoles, 1,1 eq,) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (56 ml) y se añadió diclorometano (24 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (7,4 g, 40 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (40 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,5 g, 26%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (1,5 g, 6,2 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (250 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (1,24 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,44 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,03 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H).
Se puso 3-(piperidin-1-il)propilamina (1,7 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(piperidin-1-il-propil)benzamida (3,24 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz" 2H), 2,44 (s, 4H), 1,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,62 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,50 (s, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(piperidin-1-ilpropil)benzamida (162 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (117 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida (7) (115 mg, 50%).
Ejemplo 6: compuesto (20) en la tabla I
Según la ruta (D), una mezcla de reacción de 4-(metilamino)piridina (1,25 g, 11,6 mmoles, 1,0 eq.), cloruro de 3nitrobenzoílo (2,57 g, 13,9 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (3,02 ml, 17,3 mmoles, 1,5 eq.) y dimetilaminopiridina (103 mg, 1,41 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-metil-3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,96 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H).
Según la ruta (C), se pusieron N-metil-3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,96 g, 11,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (450 mg) en EtOH (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida (2,5 g, 96%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,40 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H).
Se puso 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina (1,9 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (2,7 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 -2,35 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (quint, J = 5,2 Hz, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (170 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida (125 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-metil-3-((3-((3-(4-metilpiperazin-1il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida (20) (34 mg, 14%).
Ejemplo 7: compuesto (25) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopirimidina (885 mg, 9,3 mmoles, 1,1 eq.), ácido 3-nitrobenzoico (1,4 g, 8,4 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (2,4 g, 12,6 mmoles, 1,5 eq.), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles, 1,1 eq.) y se agitó dimetilaminopiridina (103 mg, 0,8 mmoles, 0,1 eq.) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano. Se concentró el líquido filtrado orgánico a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se recogió el precipitado primero y el compuesto purificado para proporcionar 3-nitro-N(pirimidin-4-il)benzamida (1,35 g, 66%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 -8,40 (m, 2H), 8,22 (dt, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,35 g, 5,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (303 mg) en EtOH (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,2 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,93 (s a, 1H), 8,92 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,8, 0,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 1H), 7,20 -7,12 (m, 3H), 6,78 (dt, J = 4,1, 2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Se puso N,N-dietilpropilendiamina (8,7 ml, 55 mmoles, 1.1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (71 ml) y se añadió diclorometano (30 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (6,6 ml, 50 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (50 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(3-dietilamino-propil)benzamida (15,6 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,15 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 δ (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 2H), 2,67 -2,53 (m, 6H), 1,74 (quint, J = 5,7 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(3-dietilaminopropil)benzamida (156 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (118 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-metil-3-((3-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)N-(piridin-4-il)benzamida (25) (16 mg, 7%).
Ejemplo 8: compuesto (31) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopirimidina (1,0 g, 10,5 mmoles, 1 eq.), ácido 3-nitrobenzoico (1,76 g, 10,5 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (3,0 g, 15,8 mmoles, 1,5 eq.), trietilamina (1,6 ml, 11,6 mmoles, 1,1 eq.) y se agitó dimetilaminopiridina (129 mg, 1,05 mmoles, 0,1 eq.) en diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente durante
18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano. Se concentró el líquido filtrado orgánico a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se recogió el precipitado primero y el compuesto purificado para proporcionar 3-nitro-N(pirimidin-4-il)benzamida (2,5 g, 97%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,51 8,41 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(pirimidin-4-il)benzamida (3,3 g, 13,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (719 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,6 g, 55%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,94 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,8, 0,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 1H), 7,20 -7,10 (m, 3H), 6,78 (dt, J = 4,1, 2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Se puso 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina (1,9 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (2,7 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 -2,35 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (quint, J = 5,2 Hz, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (576 mg, 1,7 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (400 mg, 1,87 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (78 mg, 0,085 mmoles, 5% en moles), XPhos (81 mg, 0,17 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (940 mg, 6,8 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (7 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino)benzamida (31) (54 mg, 7%).
Ejemplo 9: compuesto (35) en la tabla I
Según la ruta (B), se puso 4-aminopiridina (2,1 g, 22 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (28 ml) y se añadió diclorometano (12 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (3,7 g, 20 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (20 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano para proporcionar 3nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,4 g, 50%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (1 g, 4,1 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (150 mg) en EtOH (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (660 mg, 75%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,03 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H).
Se puso ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico (4,4 g, 27,9 mmoles, 1 eq.) en una atmósfera inerte de argón. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (8,1 ml, 111,6 mmoles, 4 eq.). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo y se agitó durante 48 horas. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se puso N,N-dietilpropilendiamina (2,5 ml, 15,7 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (20 ml) y se añadió diclorometano (10 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió una disolución del residuo de cloruro de 6-cloropiridina-2-carbonilo (2,5 g, 14,3 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (13 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico (3-dietilamino-propil)amida (2,7 g, 70%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 2H), 2,65 -2,49 (m, 6H), 1,82 -1,68 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico (3-dietilamino-propil)amida (135 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(piridin-4-il)benzamida (117 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(piridin-4ilcarbamoil)fenil)amino)picolinamida (35) (79 mg, 35%).
Ejemplo 10: compuesto (39) en la tabla I
Según la ruta (D), una mezcla de reacción de 4-(metilamino)piridina (1,25 g, 11,6 mmoles, 1,0 eq.), cloruro de 3nitrobenzoílo (2,57 g, 13,9 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (3,02 ml, 17,3 mmoles, 1,5 eq.) y dimetilaminopiridina (103 mg, 1,41 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-metil-3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,96 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H).
Según la ruta (C), se pusieron N-metil-3-nitro-N-(piridin-4-il)benzamida (2,96 g, 11,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (450 mg) en EtOH (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 3-amino-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida (2,5 g, 96%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,40 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H).
Se puso ácido 2-cloro-isonicotínico (2,0 g, 12,7 mmoles, 1 eq.) en acetonitrilo (25,4 ml) en una atmósfera inerte de argón. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,2 ml, 16,5 mmoles, 1,3 eq.) y DMF (100 µl, 1,27 mmoles, 0,1 eq.). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo y se agitó durante 1 hora. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se puso 3-(4-metilpiperazin-1il)propilamina (2,7 ml, 15,7 mmoles, 1,2 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (20 ml) y se añadió a la disolución diclorometano (10 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución del residuo de cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo (12,7 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (13 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-cloro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-isonicotinamida (1,8 g, 43%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,71 -7,64 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 10,8, 5,0 Hz, 2H), 2,66 -2,40 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 1,84 -1,73 (m, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 2-cloro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-isonicotinamida (148 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida (125 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)amino)-N-(3(4-metilpiperazin-1-il)propil)isonicotinamida (39) (43 mg, 18%).
Ejemplo 11: compuesto (41) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopirimidina (885 mg, 9,3 mmoles, 1,1 eq.), ácido 3-nitrobenzoico (1,4 g, 8,4 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (2,4 g, 12,6 mmoles, 1,5 eq.), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles, 1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (103 mg, 0,8 mmoles, 0,1 eq.) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y diclorometano. Se concentró el líquido filtrado orgánico a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se recogió el precipitado primero y el compuesto purificado para proporcionar 3-nitro-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,35 g, 66%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 -8,40 (m, 2H), 8,22 (dt, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Según la ruta (C), se pusieron 3-nitro-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,35 g, 5,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (303 mg) en EtOH (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión
reducida para proporcionar 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (1,2 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,93 (s a, 1H), 8,92 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,8, 0,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 1H), 7,20 -7,12 (m, 3H), 6,78 (dt, J = 4,1, 2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Se puso ácido 2-cloro-isonicotínico (2,0 g, 12,7 mmoles, 1 eq.) en acetonitrilo (25,4 ml) en una atmósfera inerte de argón. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,2 ml, 16,5 mmoles, 1,3 eq.) y DMF (100 µl, 1,27 mmoles, 0,1 eq.). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo y se agitó durante 1 hora. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se puso N,N-dietilpropilendiamina (2,5 ml, 15,7 mmoles, 1,2 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (20 ml) y se añadió a la disolución diclorometano (10 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución del residuo de cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo (12,7 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (13 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-cloro-N-(3-dietilaminopropil)isonicotinamida (1,8 g, 47%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,4, 5,0 Hz, 2H), 2,70 -2,55 (m, 6H), 1,81 -1,72 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 2-cloro-N-(3-dietilaminopropil)isonicotinamida (135 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 3-amino-N-(pirimidin-4-il)benzamida (118 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(pirimidin-4ilcarbamoil)fenil)amino)isonicotinamida (41) (79 mg, 35%).
Ejemplo 12: compuesto (44) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopiridina (837 mg, 8,9 mmoles, 1,3 eq.), ácido 2-nitroisonicotínico (1,15 g, 6,8 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (1,7 g, 8,9 mmoles, 1,3 eq.), N,N-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,1 mmoles, 2,5 eq.) y dimetilaminopiridina (272 mg, 2,2 mmoles, 0,25 eq.) en diclorometano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (835 mg, 50%).
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,86 -8,80 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (835 mg, 3,4 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (150 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (727 mg, 99%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,28 (s, 2H).
Se puso ácido 2-cloro-isonicotínico (2,0 g, 12,7 mmoles, 1 eq.) en acetonitrilo (25,4 ml) en una atmósfera inerte de argón. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,2 ml, 16,5 mmoles, 1,3 eq.) y DMF (100 µl, 1,27 mmoles, 0,1 eq.). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo y se agitó durante 1 hora. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se puso N,N-dietilpropilendiamina (2,5 ml, 15,7 mmoles, 1,2 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (20 ml) y se añadió a la disolución diclorometano (10 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución del residuo de cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo (12,7 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (13 ml). Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-cloro-N-(3-dietilaminopropil)isonicotinamida (1,8 g, 47%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,4, 5,0 Hz, 2H), 2,70 -2,55 (m, 6H), 1,81 -1,72 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 2-cloro-N-(3-dietilaminopropil)isonicotinamida (135 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (118 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía
de columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-(dietilamino)propil)-2-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2il)amino)isonicotinamida (44) (70 mg, 31%).
Ejemplo 13: compuesto (47) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopiridina (837 mg, 8,9 mmoles, 1,3 eq.), ácido 2-nitroisonicotínico (1,15 g, 6,8 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (1,7 g, 8,9 mmoles, 1,3 eq.), N,N-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,1 mmoles, 2,5 eq.) y dimetilaminopiridina (272 mg, 2,2 mmoles, 0,25 eq.) en diclorometano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (835 mg, 50%).
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,86 -8,80 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (835 mg, 3,4 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (150 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (727 mg, 99%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,28 (s, 2H).
Se puso N,N-dietilpropilendiamina (8,7 ml, 55 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (71 ml) y se añadió diclorometano (30 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (6,6 ml, 50 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (50 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(3-dietilamino-propil)benzamida (14,6 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s a, 1H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 2H), 2,72 -2,50 (m, 6H), 1,75 (quint, J = 5,7 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H)
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(3-dietilaminopropil)benzamida (156 mg, 0,5 mmoles, 1 eq.), 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (118 mg, 0,55 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmoles, 5% en moles), XPhos (24 mg, 0,05 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (2 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 20 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-((3-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4il)isonicotinamida (47) (52 mg, 23%).
Ejemplo 14: compuesto (51) en la tabla I
Según la ruta (E), una mezcla de reacción de 4-aminopiridina (1,57 g, 16,7 mmoles, 1,3 eq.), ácido 2-nitroisonicotínico (2,16 g, 12,9 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl (3,69 g, 19,3 mmoles, 1,5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (5,3 ml, 32,1 mmoles, 2,5 eq.) y dimetilaminopiridina (392 mg, 3,2 mmoles, 0,25 eq.) en diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (1,68 g, 54%).
1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,86 -8,80 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H).
Según la ruta (C), se pusieron 2-nitro-N-piridin-4-il-isonicotinamida (1,1 g, 4,5 mmoles, 1 eq.) y Pd/C al 10% (240 mg) en EtOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de H2. Después se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se lavó con EtOH y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (898 mg, 93%).
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,68 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,27 (s, 2H).
Se puso 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina (1,9 ml, 11 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa de NaOH 3 N (14 ml) y se añadió diclorometano (6 ml) a la disolución. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo y se añadió una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (1,3 ml, 10 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (10 ml) gota a gota. Se agitó después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera inerte de argón. En la decantación, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró
a presión reducida para proporcionar 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (2,7 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 -2,35 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (quint, J = 5,2 Hz, 2H).
Según la ruta (A), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(4-metilpiperazin-1-il-propil)benzamida (123 mg, 0,36
5 mmoles, 1 eq.), 2-amino-N-piridin-4-il-isonicotinamida (96 mg, 0,45 mmoles, 1,1 eq.), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmoles, 5% en moles), XPhos (17 mg, 0,036 mmoles, 10% en moles) y K2CO3 (200 mg, 1,44 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (1,4 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 48 horas en una atmósfera inerte de argón. Después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
10 resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-((3-((3-(4-metilpiperazin-1il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida (51) (34 mg, 20%).
Ejemplo 15: Datos farmacológicos.
Procedimiento de operación clásico:
Efecto de compuestos farmacológicos sobre la invasión de células MDA-MB231-D3H2LN en colágeno.
15 Antecedentes:
Una etapa clave en la generación de metástasis de tumores es la invasión de células tumorales en la matriz extracelular, un componente principal de la cual es el colágeno. Por lo tanto, la invasión de células tumorales en colágeno in vitro puede ser indicativo de la generación de metástasis in vivo. Por ej., las células de cáncer de mama de ratón MDA-MB231-luc-D3H2LN muestran por supuesto tanto mayor invasión en colágeno in vitro como un mayor
20 potencial metastásico in vivo cuando se compara con células MDA-MB231 (de las que procedían). Usando estas células MDA-MB231-luc-D3H2LN como modelo, el objeto del experimento descrito aquí es identificar compuestos farmacológicos que inhiban la invasión de células tumorales en colágeno in vitro, por lo tanto que inhiban potencialmente también la generación de metástasis de tumores in vivo.
Principio de la prueba:
25 Etapa 1: Preparación de células en el fondo de un gel de colágeno: Se suspendieron células en una disolución de colágeno líquida (4°C), distribuidas en pozos recubiertos de BSA y después se recogieron en el fondo de los pozos por centrifugación. Se solidifica después el colágeno por incubación a 37°C. El recubrimiento de BSA mejora la adhesión del gel de colágeno.
Etapa 2: Pre-tratamiento con los compuestos para ensayar: Se añaden después disoluciones concentradas
30 de fármaco en la parte de arriba del colágeno y se incuban previamente las células durante 48 h con los fármacos en condiciones bajas en suero (FBS al 0,025%).
Etapa 3: Estimulación de invasión: Se añade después medio con FBS al 5% para estimular la invasión de las células en el gel de colágeno.
Etapa 4: Ensayo de viabilidad, fijación y coloración: Después de otras 24 h de incubación, se realiza una
35 prueba MTS directamente sobre las células en el colágeno. Después, se fijan las células y se colorean los núcleos.
Etapa 5: Análisis: Finalmente, se analizan las placas usando un microscopio automatizado. Las perlas fluorescentes que se han incluido en el recubrimiento de BSA sirven para detectar el fondo de los pozos. Se
40 toman fotos de los núcleos coloreados en el mismo nivel (0 µm) así como 25 µm y 50 µm, anteriormente.
Nota:
Para detectora posibles efectos tóxicos, se ensayan todos los compuestos en paralelo en una prueba de viabilidad. La prueba de viabilidad se realiza en paralelo en células privadas de suero (como en la prueba de invasión) frente a células en condiciones normales de cultivo (FBS al 10%).
45 Materiales:
Equipo general: Congelador (-20 °C), refrigerador (4 °C), máquina de hielo, baño de agua (37°C), incubadora (37°C / CO2 al 5%), campana de cultivo de células, vortex, bomba de vacío, microscopio, Pipet-aid, micropipetas (para pipetear 1 – 1.000 µl), pipetas multicanal (para pipetear 20 -200 µl), centrífuga de cultivo de células clásica, centrífuga refrigerada para placas de 96 pozos.
50 Consumibles generales: Tubos estériles (1,5 / 15 / 50 ml), pipetas estériles (5 / 10 / 25 ml), puntas de micropipetas
estériles (para pipetear 1 – 1.000 µl), pipetas Pasteur estériles, depósitos para reactivos estériles. Productos generales: PBS estéril, agua Milli-Q estéril, DMSO, FBS descomplementado (alícuotas congeladas), NaOH 0,1 N, Hepes 1 M, MEM sin suero (de no más de 1 mes), 2,5 x MEM sin suero (de no más de 1 mes), MEM con FBS al 10% (de no más de un mes), tripsina al 0,25% / disolución de AEDT 1 mM, disolución de formaldehído al 5 37%.
Equipo específico: lector de placas: Tecan Infinite F200 microscopio automatizado: Lector HCS Cellomics ArrayScan VTI
Consumibles específicos: 10 placas de 96 pozos negras, estériles (para la prueba de invasión): Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225
Productos específicos: colágeno de cola de rata, tipo 1: BD Biosciences, ref. 354236 (nota: se tiene que validar cada nuevo lote) perlas fluorescentes rojas (diámetro 1 µm): Invitrogen, ref. F13083
15 Y-27632 (disolución acuosa 5 mM): Calbiochem, ref. 688001 (en disolución) o 688000 (polvo seco) BSA sin ácidos grasos (disolución acuosa al 4% filtrada estéril): Sigma, ref. A8806 (polvo seco) Coloración nuclear Hoechst 33342 (10 mg/ml): Invitrogen, ref. H3570 Reactivo MTS: Reactivo Una Disolución Acuosa Promega CellTiter 96®, ref. G3581 compuestos farmacológicos para ensayar: en general 50 mM en DMSO al 100% (alícuotas almacenadas a
20 -20°C, después a 4°C durante un máx. de 3 meses) células MDA-MB231-luc-D3H2LN: Límites para los cultivos celulares que se tienen que usar en las pruebas:
número de pases total: máx. 30 último pase: entre 2 y 4 días antes, entre 1:3 y 1:20
25 densidad celular: entre 50 y 90% (lo más óptimo 70%) (entre 1 y 2 x 106 células por placa de 100 mm) Procedimientos experimentales: Consideraciones generales: Controles y mapas de placas: Control negativo: Sin fármaco (justo DMSO en concentración equivalente). Control positivo: Y-2763210 µM. Para
evitar efectos de borde, se añaden células sólo en los 60 pozos centrales B2 -G11; las líneas A y H recibieron sólo
30 colágeno sin células (blanco para la prueba MTS) las columnas 1 y 12 permanecen libres. Se ensaya cada fármaco al menos por triplicado. Se deberían ensayar los controles positivo y negativo en varios triplicados en diferentes posiciones en cada placa. Mapa de placas típico (-= control negativo, + = control positivo, 1 -12 = 12 diferentes condiciones de ensayo, es decir, compuestos farmacológicos o concentraciones diferentes):
Los volúmenes u otras cantidades indicadas en lo siguiente se requieren para cuatro placas de 96 pozos según el mapa de placas anterior. Según el número de compuestos ensayados, los volúmenes y otras cantidades se deberían adaptar.
Día 1: Preparación y tratamiento de las células (todas las etapas se realizaron en una campana de cultivo de
células): Preparación de disoluciones de fármaco concentradas x 4 en MEM + FBS al 0,1% + Lutrol E-400 al 2%+ DMSO al 0,8%: Mezclar cada 620 µl de MEM + FBS al 0,1% + Lutrol E-400 al 2% con cada 4 µl de DMSO + cada 1 µl de las disoluciones patrón de compuesto 50 mM (proporcionando compuesto 20 µM y DMSO al 0,8%). Si la concentración de compuesto final deseada es < 5 µM, entonces se diluye además en MEM + FBS al 0,1% + DMSO al 0,8%. Control negativo: MEM + FBS al 0,1% + Lutrol E-400 al 2%+ DMSO al 0,8% sin fármaco. Preparación del control positivo: mezclar 4,5 ml de MEM + FBS al 0,1% + Lutrol E-400 al 2%+ FBS al 0,8% con 36 µl de Y-27632 5 mM (alícuota recién descongelada) (proporcionando 40 µM). Recubrimiento de las placas para la prueba de invasión:
mezclar 38 ml de MEM sin suero + 2 ml de BSA al 4% sin ácidos grasos + 4 µl de perlas fluorescentes
sometidas a agitadora vorticial (es decir, se diluye 1:10.000), se somete a agitadora vorticial, se distribuye 100 µl/pozo en la placa para la prueba de invasión centrifugar 30' con 1.800 x g a 4°C (por ej., 314 rad/s (3.000 rpm) en una centrífuga Jouan GR412) retirar los sobrenadantes por aspiración
Preparación de una suspensión de células de 10 x 106 células/ml un (durante la centrifugación de las placas):
retirar medio, lavar las células con ~ 10 ml/placa de PBS, añadir 1 ml/placa de tripsina al 0,25% / AEDT 1
mM
incubar 30 -60 s a 37 °C
añadir 5 -10 ml/placa MEM pre-calentado + FBS al 10%
homogenizar pipeteando arriba y abajo usando una pipeta de 10 ml, juntar todas las células de recuento
centrifugar 3 x 106 (o más) células durante 5' con 150 x g a TA (89 rad/s (850 rpm) en una centrífuga de
cultivo de células clásica)
retirar sobrenadante, volver a suspender el botón de células en 0,3 ml (o más, respectivamente) de MEM
sin suero, proporcionando 10 x 106 células/ml. Preparación de la prueba de invasión (sobre hielo; iniciar durante la centrifugación de las células):
mezclar sobre hielo en un tubo enfriado previamente: ejemplo para una disolución patrón de colágeno de 4,01 mg/ml; los volúmenes de colágeno y agua que se tienen que adaptar según la concentración patrón de cada lote
de colágeno:
16 ml de MEM x 2,5
5,452 ml de agua
0,8 ml de Hepes 1 M
0,39 ml de NaOH 1 N
16,958 ml de disolución patrón de colágeno de 4,01 mg/ml
homogenizar pipeteando cuidadosamente arriba y abajo (mantener sobre hielo). A 29,7 ml de esto, añadir 300 µl de la suspensión de células de 10 x 106 células/ml, homogenizar pipeteando cuidadosamente arriba y abajo (rendimientos 0,1 x 106 células/ml en 1,7 mg/ml de colágeno en 30 ml de MEM x 1 + Hepes 20 µM) (mantener sobre hielo). A los restantes 9,9 ml, añadir 100 µl de MEM sin suero, homogenizar pipeteando cuidadosamente arriba y abajo (rendimientos 1,7 mg/ml de colágeno en 10 ml de MEM x 1 + Hepes 20 µM sin células) (mantener sobre hielo).
distribuir 100 µl/pozo en los pozos recubiertos (todo sobre hielo), según el mapa de placas anterior (líneas A y H: colágeno sin células, líneas B -G: colágeno con células: 10.000 células/pozo ) centrifugar 5' con 200 x g a 4°C (por ej., 105 rad/s (1.000 rpm) en una centrífuga Jouan GR412) añadir 200 µl/pozo de PBS a todos los pozos libres (columnas 1 y 12) incubar 30' a 37°C / CO2 al 5% (solidificación del colágeno)
Tratamiento con los fármacos: añadir cada 33 µl/pozo de las disoluciones de fármaco concentradas x 4 en MEM + FBS al 0,1% + Lutrol E400 al 2%+ DMSO al 0,8% a los correspondientes pozos (produce fármacos concentrados x 1 en MEM + FBS al 0,025% + Lutrol E-400 al 0,5% + DMSO final al 0,2%)
incubar 48 h a 37°C / CO2 al 5%
Día 3: Adición de FBS para estimular la invasión: preparar MEM + FBS al 5%: 19 ml de MEM sin suero + 1 ml de FBS (alícuota recién descongelada) añadir 33 µl/pozo a todos los pozos incubar 24 h a 37°C / CO2 al 5%
Día 4: Prueba de viabilidad, fijación y coloración:
Prueba de viabilidad: prueba MTS: añadir cada 33 µl/pozo del reactivo MTS, incubar 3 -4 h a 37 °C / CO2 al 5% leer absorbancia a 490 nm (proporcional a la viabilidad) calcular las señales corregidas de fondo por sustracción de los promedios de las señales de fondo en
ausencia de células de las correspondientes señales en presencia de células normalizar las señales corregidas de fondo con respecto a la señal promedio de los controles negativos (no fármaco) (las viabilidades se expresan así en "% de control") Fijación y coloración (se debe manipular formaldehído en una campana de humos):
preparar recientemente 1 µg/ml de Hoechst 33342 en formaldehído al 18,5%: 10 ml de PBS (no necesariamente estéril) + 10 ml de formaldehído al 37% + 2 µl de Hoechst 33342 10 mg/ml añadir 50 µl/pozo a todos los pozos con células (proporciona formaldehído al 3,7% final) sellar con película negra (proporcionada con las placas) incubar al menos 7 h a TA
Día 5 (típicamente): (mín. 7 h / máx. 2 semanas después de fijación y coloración): Análisis de la prueba de invasión: Explicación usando el Lector HCS de Cellomics ArrayScan VTI: BioAplicación: SpotDetector.V3 Tipo de placa: Perkin Elmer 96 pozos Parámetros del Protocolo de la Prueba: objetivo: 10 x (NA.45) apóptoma: sí (porción óptica resultante: 11, 7 µM) campos por pozo: 6 -8 autofoco en cada campo canal autofoco: 1 canal 1 (autofoco encendido y foto de las perlas fluorescentes en el fondo de los pozos): filtro: XF93 -
TRITC; tiempo de exposición: normalmente entre 0,002 y 0,01 s 32
canal 2 (foto de las células coloreadas en el mismo nivel que las perlas fluorescentes): filtro: XF93 -Hoechst; tiempo de exposición: normalmente entre 0,02 y 0,1 s; z offset: 0 µM
canal 3 (foto de las células coloreadas 25 µM por encima de las perlas fluorescentes): filtro: XF93 -Hoechst; tiempo de exposición: normalmente entre 0,02 y 0,1 s; z offset: -25 µM
canal 4 (foto de células fluorescentes 50 µM por encima de las perlas fluorescentes): filtro: XF93 -Hoechst; tiempo de exposición: normalmente entre 0,02 y 0,1 s; z offset: -50 µM
identificación del objeto: método: umbral fijado: 100 – 32.767
Análisis de los resultados del barrido usando visualizador vHCS: exportar los resultados: para cada pozo: número de campos válidos número de objetos en cada campo válido en cada uno de los canales 2, 3 y 4 (“detalles de campo”) números medios de objetos por campo válido para cada pozo, en cada uno de los canales 2, 3 y 4 excluye los pozos con menos de 6 campos válidos por pozo de análisis adicional comprobar visualmente en todas las fotos algún problema aparente, tal como mal enfoque o estructura del
colágeno obviamente no homogénea (“burbujas”, ...), ...; en caso de problemas aparentes: documento, después excluir los correspondientes pozos de análisis adicional
Análisis adicional de los resultados de la prueba de invasión (usando, por ejemplo, Excel): para cada pozo calcular la distancia de invasión media de las células contadas: (25 µm x número de células a 25 µm + 50 µm x número de células a 50 µm) / suma de células a 0, 25 y 50 µm
para los cuatro parámetros (número de células a 0 µm, número de células a 25 µm, número de células a 50
µm, distancia de invasión media de las células contadas), medias calculadas, DE y CV de los replicados invalidar los replicados con un CV ≥ 50% (compuesto que se tiene que volver a ensayar o prueba que se tiene que repetir si CV ≥ 50% para el control negativo no tratado o el control positivo tratado con compuesto Y-27632). Y27632 es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa asociada a Rho p160ROCK de la siguiente fórmula:
validar la prueba sólo si disminuye la distancia de invasión media de las células tratadas con Y-27632 10 µM (control positivo) por ≥ 40% cuando se compara con el control negativo no tratado.
Análisis final: Determinar la concentración a la que un compuesto determinado presenta 50% del efecto antiinvasivo del control positivo (Y-27632 10 µM). Determinar la toxicidad (= pérdida de viabilidad) del compuesto en estas condiciones.
Pruebas de toxicidad (en condiciones de cultivo de células normales):
Se prepararon compuestos en cuanto a la prueba de invasión y después se añadieron a células MDA-MB231-luc-D3H2LN (2.000 / pozo) en condiciones de cultivo normales (MEM + FBS al 10%) o PBMC humano (75.000 / pozo, en RPMI + FBS al 10% + IL-2) en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos clásicas. Después de 72 h de incubación, se realizó una prueba MTS clásica según las instrucciones del fabricante (Promega Ref. G3581). Se ensayaron los
5 compuestos a varias concentraciones (curvas de concentración-respuesta) para determinar las concentraciones a las que se obtiene una toxicidad del 50%.
Inhibición del canal hERG:
Realizado por Porsolt & Partners (Z. A. de Glatigné, 53940 Le Genest-Saint-Isle, Francia). En pocas palabras, cada 3 células HEK293 transinfectadas con hERG se perfundieron con los compuestos a 1 y 10 µM y se midió la corriente 10 del canal de hERG por electrofisiología, como se describe por Crumb et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2.000.
Resultados
La tabla a continuación indica la toxicidad en MDA-MB231, en PBMC, el efecto antiinvasivo y la inhibición del canal de hERG.
tox MDA: tox. PBMC: MDA: Inhib. de invasión: x 0,5 % inhibición hERG
tox. 50 % a (µM) tox. 50 % a (µM) ef. de Y-27632 10 µM a (µM) en HEK transinfectado (n = 3)
(+tox. MDA en estas cond.)
a 1 µM a 10 µM
N° prom DE n prom DE n prom DE
n
% tox prom EEM prom EEM
1 46 10 5 51 11 10 0,13 0,1
<10 13 2 47 2
2 103 3 2 156 35 4 >5 -
3 51 0 2 51 10 4 0,29 0,1
<10 14 4 54 4
4 54 2 2 42 11 4 0,21 0,1
<10 6 0 59 2
5 68 3 2 74 19 4 1,31 0,5
<10 1 2 29 3
6 58 7 2 100 31 4 0,16 0,0
<10
7 25 13 2 38 8 4 0,11 0,0
<10
>> 100
-
3
7,50
2,5
6 2
3 4
0,28
0,0
< 10 5
6 2
16 4
0,53
0,2
< 10
4 3
10 4 > 2 -
1 2
13 4
0,46
0,2
< 10 11
5 3
18 6 > 5 -
8 3
8 4
> 2,5
-
>> 44
-
2
18 4
5,00
0,0
< 10
6 4
4 5
≥ 4,6
-
> 100
-
2
> 100
-
4
3,00
1,2
< 10
> 100
-
2
> 100
-
4
3,45
1,6
< 10
> 100
-
2
> 100
-
4 > 5 -
> 100
-
2
≥ 100
-
4
0,85
0,2
< 10
> 100
-
2
> 100
-
4
2,05
0,7
< 10
> 100
-
2
> 100
-
4
2,25
0,0
< 10
> 100
-
2
≥ 70
-
4
> 5
-
> 100
-
2
≥ 100
-
4
3,55
1,1
< 10
13 2
10 4
< 0,5
-
< 10
7 2
11 4
3,60
0,5
< 10
Ejemplo 16: Datos Comparativos
Se comparan tres compuestos de la presente invención (compuestos 1, 3 y 4) (toxicidad MDA, toxicidad PBMC, inhibición de invasión e inhibición de hERG) a respectivamente tres compuestos que se describen específicamente o genéricamente ya en la patente internacional WO 2009087238.
Más precisamente:
-
se compara compuesto 1 según la invención con compuesto numerado C88 en la patente internacional WO 2009087238 (en la página 66):
(compuesto C88 en la patente internacional WO2009087238, numerado de ahora en adelante 112)
-
se compara compuesto 3 según la invención con un compuesto numerado de ahora en adelante 583 que corresponde a la siguiente fórmula:
-
se compara compuesto 4 según la invención con un compuesto numerado de ahora en adelante 585 que corresponde a la siguiente fórmula:
10 La tabla a continuación indica la toxicidad en MDA-MB231, en PBMC, el efecto antiinvasivo y la inhibición de canal hERG.
Esta tabla muestra que los compuestos (I) reivindicados poseen propiedades mejoradas comparado con los compuestos previamente conocidos.
Más en particular, el compuesto 1 según la presente invención es menos tóxico en MDA-MB231 y en PBMC, más potente en inhibición de invasividad y muestra menos inhibición de hERG que el compuesto C88 (112).
Más en particular, el compuesto 3 según la presente invención es menos tóxico en MDA-MB231 y en PBMC y muestra menos inhibición de hERG que el compuesto 583.
Más en particular, el compuesto 4 según la presente invención es menos tóxico en MDA-MB231 y en PBMC, más potente en inhibición de invasividad y muestra menos inhibición de hERG que el compuesto 585.
Ejemplo 17: datos comparativos
Se realizaron 2 series de experimentos sobre un compuesto comparativo como se describe específicamente en la patente internacional WO 2009/087238 y un compuesto reivindicado usando un compuesto de referencia "C88" como se describe en la patente internacional WO 2009/087238 y como se menciona en el ejemplo 16.
Dicho compuesto C88 se usó como referencia para comparar la eficacia de la inhibición de invasividad entre dos series de compuestos.
Se comparó el primer compuesto C88 con FMMB46.1 como se describe la patente internacional WO2009/087238 (en la página 95) de fórmula:
Usando el procedimiento 1. Se considera que el compuesto C88 tiene propiedades antiinvasivas. Se comparó en segundo lugar el compuesto C88 con compuesto 1 de la presente invención usando procedimiento
2. Se debe observar que ambos procedimientos 1 y 2 son pruebas de invasión para ensayar el efecto de los
compuestos farmacológicos sobre la invasión. Ambos son completamente idénticos excepto o para el tiempo de incubación con el fármaco. En la primera serie de experimentos, se detectó actividad antiinvasiva cuando se trataron las células con compuesto
C88, pero no se observó efecto con FMMB46.1 (Tabla 1).
En la segunda serie de experimentos, se detectó actividad antiinvasiva cuando se trataron las células con compuesto C88 y compuesto 1. Primera serie de experimentos-Resultados: Tabla 1
Invasión
prom DE n
C88
1 0 4
FMMB46.1 de la patente internacional WO2009/087238
0,02 019. 4
Prom significa promedio DE significa desviación estándar n es el número de muestras
Aquí, la invasión (en colágeno) es el número de células por campo válido a efecto inhibidor de 50 µm veces comparado con Y-27632 10 µM.
Procedimiento de operación clásico 1:
Dicho procedimiento es como se describe en el ejemplo 15 excepto con respecto a (i) la última etapa durante el día 1 "preparación de la prueba de invasión" y "tratamiento con los fármacos" y los días 2 y 3 que se detallan de ahora en adelante y (ii) el hecho de que no se determina ni concentración ni toxicidad al final.
Las diferentes etapas son como sigue:
Preparación de la prueba de invasión (sobre hielo; iniciar durante la centrifugación de las células): 37
mezclar sobre hielo en un tubo enfriado previamente: ejemplo para una disolución patrón de colágeno de
3,4 mg/ml; los volúmenes de colágeno y agua que se tienen que adaptar según la concentración patrón de cada lote de colágeno:
2,8 ml de MEM x 2,5 441 µl de agua 140 µl de Hepes 1 M 49 µl de NaOH 1 N 3,5 ml de disolución patrón de colágeno de 3,4 mg/ml (produciendo 1,7 mg/ml de colágeno en 7 ml) homogenizar pipeteando cuidadosamente arriba y abajo (mantener sobre hielo). añadir 70 µl de la suspensión de células de 10 x 106 células/ml, homogenizar pipeteando cuidadosamente
arriba y abajo (produciendo 0,1 x 106 células/ml en 1,7 mg/ml de colágeno en 7 ml de MEM x 1 + Hepes 20 µM) (mantener sobre hielo) distribuir 100 µl/pozo (es decir, 10.000 células/pozo) en los pozos recubiertos de la placa para la prueba de invasión (todo sobre hielo), centrifugar 5' con 200 x g a 4°C (por ej., 105 rad/s (1.000 rpm) en una centrífuga Jouan GR412) añadir 200 µl/pozo de PBS a todos los pozos libres incubar 30' a 37°C / CO2 al 5% (solidificación del colágeno)
Tratamiento con los fármacos: añadir cada 33 µl/pozo de las disoluciones de fármaco concentradas x 4 en MEM + FBS al 0,1% a los correspondientes pozos en las tres placas, según los mapas de placas anteriores
incubar 24 h a 37°C / CO2 al 5%
Día 2: Adición de FBS para estimular la invasión: Observación al microscopio después de 24 h de tratamiento: examinar las células de las pruebas de viabilidad Adición de FBS (bajo una campana de cultivos de células):
preparar MEM + FBS al 5%: 7,2 ml de MEM sin suero + 0,8 ml de FBS (alícuota recién descongelada o resto de la alícuota descongelada el día antes si se mantenía a 4ºC) añadir 33 µl/pozo a todos los pozos de ensayos de invasión y viabilidad incubar 24 h a 37°C / CO2 al 5% Día 3: Detención: Observación al microscopio después de 48 h de tratamiento: examinar las células de las pruebas de viabilidad
Pruebas de invasión: fijación y coloración (se debe manipular formaldehído bajo una campana de humos): preparar recientemente 1 µg/ml de Hoechst 33342 en formaldehído al 18,5%: 5 ml de PBS (no necesariamente estéril) + 5 ml de formaldehído al 37% + 1 µl de Hoechst 33342 10 mg/ml (nota: para una placa, sería suficiente un volumen más pequeño, pero el volumen pipeteado mínimo no debería estar por debajo de 1 µl)
añadir 50 µl/pozo a todos los pozos de la prueba de invasión (proporciona formaldehído al 4,3% final) sellar con película negra (proporcionada con las placas) 38
incubar al menos 7 h a TA
El análisis como se realizó el día 5 en el ejemplo 15 se realiza exactamente en las mismas condiciones el día 3 en el marco del presente procedimiento 1. Segunda serie de experimentos -Resultados: Tabla 2
Invasión
prom DE n
C88
0,39 0,13 4
Compuesto 1
0,13 0,09 4
Prom significa promedio DE significa desviación estándar n es el número de muestras
Aquí, la invasión (en colágeno) es la concentración del compuesto necesaria para alcanzar 50% del efecto de inhibición comparado con Y-27632 10 µM.
Procedimiento de operación clásico 2 es exactamente igual que el procedimiento que se describe en el ejemplo 15.
Conclusión: En cuanto al compuesto 1 muestra mejores resultados de invasión que el compuesto C88, que muestra mejores resultados de invasión que el compuesto FMMB46.1, se concluye que se han descubierto propiedades inesperadas por los autores, sin ninguna orientación en la explicación de la patente internacional WO 2009/087238.
Por lo tanto, el resultado de los ensayos llevados a cabo en los compuestos descritos en la presente invención, muestra que dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir y/o prevenir y/o tratar el cáncer. El siguiente tipo de cáncer puede ser tratado más en particular por los compuestos según la presente invención: cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer de hígado, cáncer uterino/cervical, cáncer esofágico, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de estómago, etc.
Para este fin, se puede administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a un paciente que padece cáncer.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto elegido entre un compuesto según una cualquiera de las fórmulas (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) como se definió anteriormente y los compuestos (1) a (51) como se definió anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) como se definió anteriormente y los compuestos (1) a (51) como se definió anteriormente o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Así, estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de dicho compuesto y uno o más excipientes farmacéuticos.
Los excipientes mencionados se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para administración enteral o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en la forma de comprimidos corrientes o recubiertos, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios o bebibles, tales como suspensiones, jarabes o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de 0,1 a 1.000 mg de sustancia activa.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) como se definió anteriormente y los compuestos (1) a (51) como se definió anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a inhibir y/o prevenir y/o tratar el cáncer.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    5 en la que A y A' representan independientemente un grupo fenileno o un grupo piridileno; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R3 es un grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4-pirimidinilo
    o un grupo 5-pirimidinilo;
    10 R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y
    R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 1 a 4, representando R6 y R7 independientemente un grupo alquilo (C1-C4) o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino;
    15 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que A y A' representan independientemente un grupo fenileno o un grupo piridileno; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
    20 R3 es un grupo 2-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 2 a 3, representando
    R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino; 25 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que el grupo -NH-entre A y A' y el grupo -R4-R5 están en posición meta entre sí con respecto a A'.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I') según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3:
    30 en la que
    X y X' son independientemente CH o N;
    R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
    R3 es un grupo 2-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo;
    R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y
    R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7 o un grupo 4-metilpiperazinilo, siendo a un número entero de 2 a 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4-metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4:
    en la que R2, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4; 10 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R4 es un grupo carbonilo y R2, R3 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4,
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    en la que R2, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (Ic) según las reivindicaciones 1, 2, 4 y 7, en la que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 es un grupo 4-piridilo o un grupo 4-pirimidinilo; R4 es un grupo carbonilo y R5 es un grupo -NH
    20 (CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que es un grupo 4-metilpiperazinilo;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (Id) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    25 en la que R2, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (Id) según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 8, en la que R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-piridilo; R4 es un grupo carbonilo y R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un
    30 grupo heterocíclico que es un grupo 4-metilpiperazinilo;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (Ie) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    en la que R2, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (Ie) según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 10, en la que R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-piridilo; R4 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y
    R5 es un grupo -NH-(CH2)a-NR6R7, siendo a un número entero 3, representando R6 y R7 un grupo etilo o formando R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico que se elige entre un grupo 4metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidino;
    o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre: -(1) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(2) 3-((4-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(3) N-(3-morfolinopropil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil) amino)benzamida -(4) N-(piridin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino) benzamida -(5) 3-((3-(N-3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(6) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil) amino)benzamida -(7) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(8) 3-((3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(9) 3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il) benzamida -(10) 3-((3-(N-(2-(piperidin-1-il)etil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il) benzamida -(11) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(12) 3-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(13) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(14) N-(3-morfolinopropil)-3-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(15) 4-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(16) N-(piridin-4-il)-4-((3-(N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)sulfamoil)fenil) amino)benzamida -(17) 3-((3-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida -(18) N-metil-N-(piridin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil) fenil)amino)benzamida -(19) 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-metil-N-(piridin-4-il)benzamida -(20) N-metil-3-((3-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)carbamoil)fenil) amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(21) N-metil-3-((3-((3-(piperidin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(22) N-metil-3-((3-((3-morfolinopropil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(23) N-metil-3-((3-(N-(3-morfolinopropil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida
    -
    (24) N-metil-3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)benzamida -(25) N-(3-(dietilamino)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(26) 3-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzamida -(27) 3-((3-(N-(3-(piperidin-1-il)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(pirimidin-4-il)benzamida -(28) N-(pirimidin-4-il)-3-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil) amino)benzamida -(29) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil) amino)benzamida -(30) N-(3-morfolinopropil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(31) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-3-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil) fenil)amino)benzamida -(32) N-(3-(dietilamino)propil)-5-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) nicotinamida -(33) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) isonicotinamida -(34) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((3-(piridin-4-il)carbamoil)-fenil)amino) isonicotinamida -(35) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida -(36) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida -(37) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil) amino)picolinamida -(38) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil) amino)isonicotinamida -(39) 2-((3-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)amino)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)isonicotinamida -(40) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) picolinamida -(41) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) isonicotinamida -(42) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((3-(pirimidin-4-ilcarbamoil)fenil) amino)isonicotinamida -(43) N-(3-(dietilamino)propil)-6-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)picolinamida -(44) N-(3-(dietilamino)propil)-2-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)isonicotinamida -(45) N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-2-((4-(piridin-4-ilcarbamoil)piridin-2-il)amino)isonicotinamida -(46) 2-((3-(N-(3-(dietilamino)propil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida -(47) 2-((3-((3-(dietilamino)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida -(48) 2-((3-((3-morfolinopropil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il) isonicotinamida -(49) N-(3-(piperidin-1-il)propil)-3-((3-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)amino) benzamida -(50) N-(piridin-4-il)-2-((3-((3-(pirrolidin-1-il)propil)carbamoil)fenil) amino)isonicotinamida -(51) 2-((3-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)carbamoil)fenil)amino)-N-(piridin-4-il)isonicotinamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
    en la que R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
    en la que X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo y R4, R5 y A' son como se define en la reivindicación 1.
  15. 15.
    Un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 13, para uso como una medicina.
  16. 16.
    Un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 13, para uso para prevenir y/o inhibir y/o tratar el cáncer.
  17. 17.
    Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES13812086.0T 2012-09-28 2013-09-30 Nuevos compuestos antiinvasivos Active ES2598056T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12186684 2012-09-28
EP12186684.2A EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2012-09-28 New anti-invasive compounds
PCT/IB2013/058992 WO2014049578A1 (en) 2012-09-28 2013-09-30 New anti-invasive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2598056T3 true ES2598056T3 (es) 2017-01-25

Family

ID=47018046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13812086.0T Active ES2598056T3 (es) 2012-09-28 2013-09-30 Nuevos compuestos antiinvasivos

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9969715B2 (es)
EP (2) EP2712862A1 (es)
JP (1) JP6209215B2 (es)
KR (1) KR102175775B1 (es)
CN (1) CN104903293B (es)
AU (1) AU2013322131B2 (es)
BR (1) BR112015006979B1 (es)
CA (1) CA2886804C (es)
CU (1) CU24282B1 (es)
DK (1) DK2900635T3 (es)
ES (1) ES2598056T3 (es)
HK (1) HK1213884A1 (es)
HR (1) HRP20161286T1 (es)
MX (1) MX366633B (es)
PL (1) PL2900635T3 (es)
PT (1) PT2900635T (es)
RU (1) RU2641650C2 (es)
WO (1) WO2014049578A1 (es)
ZA (1) ZA201502126B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2926297B1 (fr) * 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2505198A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
EP2712862A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
MX2016005760A (es) * 2013-11-06 2016-07-18 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de glucogeno sintasa cinasa 3 (gsk-3).
MX2016008359A (es) 2013-12-24 2016-12-07 Oncotartis Inc Compuestos de benzamida y nicotinamida y metodos para usar los mismos.
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423065A (en) 1982-05-04 1983-12-27 Eli Lilly And Company Naphthalenamine insecticides
IL68500A (en) 1982-05-04 1986-07-31 Lilly Co Eli N-(2,4-dinitro-6-trifluoromethylphenyl)-1-naphthylamines,their preparation and anti coccidial compositions containing them
KR860001567A (ko) * 1984-08-30 1986-03-20 김순영 상의용 무가봉 입체 재단법
MXPA03011002A (es) * 2001-06-06 2004-10-28 Agouron Pharma Agentes gnrh no peptidicos, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso y procesos para prepararlos a ellos y a sus intermedios.
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
FR2926297B1 (fr) * 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
TW201028381A (en) * 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
FR2943669B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
US8703768B2 (en) * 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
EP2712862A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201502126B (en) 2017-11-29
CN104903293A (zh) 2015-09-09
US20200239444A1 (en) 2020-07-30
JP6209215B2 (ja) 2017-10-04
RU2015115360A (ru) 2016-11-20
US11427566B2 (en) 2022-08-30
PT2900635T (pt) 2016-10-25
PL2900635T3 (pl) 2017-01-31
MX2015003706A (es) 2016-01-14
JP2015531368A (ja) 2015-11-02
US9969715B2 (en) 2018-05-15
WO2014049578A1 (en) 2014-04-03
CN104903293B (zh) 2016-08-24
CU24282B1 (es) 2017-11-07
CA2886804A1 (en) 2014-04-03
KR20150083845A (ko) 2015-07-20
BR112015006979B1 (pt) 2022-02-22
EP2900635A1 (en) 2015-08-05
HK1213884A1 (zh) 2016-07-15
EP2900635B1 (en) 2016-07-13
US20180222888A1 (en) 2018-08-09
AU2013322131A1 (en) 2015-04-30
MX366633B (es) 2019-07-17
HRP20161286T1 (hr) 2016-11-18
CA2886804C (en) 2020-09-22
EP2712862A1 (en) 2014-04-02
CU20150029A7 (es) 2015-09-29
KR102175775B1 (ko) 2020-11-06
US20150315173A1 (en) 2015-11-05
RU2641650C2 (ru) 2018-01-19
BR112015006979A2 (pt) 2017-07-04
AU2013322131B2 (en) 2017-04-13
DK2900635T3 (en) 2016-10-31
US10717724B2 (en) 2020-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11427566B2 (en) Compounds useful for treating cancer
AU2010258294B2 (en) Compounds useful for treating cancer
WO2017101803A1 (zh) 一种新型egfr和alk激酶的双重抑制剂
CA2802130C (en) Cyanoquinoline derivatives
NZ536061A (en) Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof
JP6779867B2 (ja) ピリミジン化合物およびその使用方法
WO2012171487A1 (zh) 芳氧基喹啉类衍生物及其治疗用途
WO2012131656A2 (en) Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
Xue et al. Discovery of (quinazolin-6-yl) benzamide derivatives containing a 6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline moiety as potent reversal agents against P-glycoprotein-mediated multidrug resistance
BR102013001809A2 (pt) Compostos 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos inibidores de proteínas tirosina cinases, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, processo para sua produção e método para inibição de tirosina cinases
Liu et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 6, 7-disubstituted-4-phenoxyquinoline derivatives bearing 4-oxo-3, 4-dihydrophthalazine-1-carboxamide moieties as c-Met kinase inhibitors
AU2019203896B2 (en) Compounds useful for treating cancer
Yu et al. Identification of novel 3-nitroacridines as autophagy inducers in gastric cancer cells