KR102175775B1

KR102175775B1 - 신규한 항―침습 화합물

Info

Publication number: KR102175775B1
Application number: KR1020157010969A
Authority: KR
Inventors: 피에르 루; 플로랑스 마위토; 로망 나즈맹; 지으 가데아; 자말 타지; 디디에흐 셰레흐; 카흐팅 브로크; 나탈리 쇼자크
Original assignee: 아비박스; 상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크; 엥스띠뛰 퀴리; 유니베르시테 드 몽펠리에
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2020-11-06
Also published as: RU2641650C2; US9969715B2; CA2886804C; EP2712862A1; JP2015531368A; PL2900635T3; JP6209215B2; HRP20161286T1; US20150315173A1; CN104903293B; CA2886804A1; ZA201502126B; CN104903293A; PT2900635T; US11427566B2; KR20150083845A; MX366633B; BR112015006979B1; DK2900635T3; RU2015115360A

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]

여기서,
A 및 A' 는 독립적으로 페닐렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내고; R₂ 는 수소원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이며; R₃ 는 2-피리딜 기, 3-피리딜 기, 4-피리딜 기, 2-피리미디닐 기, 4-피리미디닐 기 또는 5-피리미디닐 기이고; R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이며; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 1 내지 4 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나 및 이를 얻기 위한 제조 공정에 관한 것이다. 상기 화합물 (I)은 암의 치료에 유용하다.

Description

신규한 항―침습 화합물{NEW ANTI-INVASIVE COMPOUNDS}

본 발명은 일반적으로 암 치료에 유용한 조성물의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

대부분의 암의 경우, 사망은 초기 종양 때문이라기 보다는 이로부터 기원한 전이로 인한 것이다. 종양 침습으로 이어지고 임상적으로 전이의 발현으로 정의되는 이러한 악성 진행(malignant progression)은 침습 세포가 함께 초기 종양 부위를 떠나 다양한 타겟 조직을 콜로니화하여 세포 이동성을 높이고 세포 부착을 초기에 손실시킨 최종 결과이다.

전이는 암의 조절되지 않는 악성 진행의 반복 특징으로 본다. 이러한 과정 동안, 종양 세포는 그들의 이주 능력을 향상시킴으로써 악성 전이된다. 암세포는 그리고 나서 널리 퍼지게되고 아주 먼 영역에서 종양 포사이(foci)를 만든다. 기관 내에서 암세포가 퍼지는 것은 <<전이성 캐스캐이드(metastatic cascade>> 라 불리는 일련의 사건들의 결과이다 : 생물의 모든 방어 기전으로부터 멀리 떨어진 새로운 콜로니 영역에서 주변 조직의 침습, 정맥 또는 림프 내 이물 주입, 이동 및 설립(establishment).

전이성 침습은, 이 시기에 이용가능한 유용한 치료 선택사항이 없음에도 불구하고, 죽음의 주요 원인과는 거리가 멀다. 전이 단계에서 진단된 암의 빈도 및 그들이 의미하는 치료상 어려움으로 인해, 특히 전이성 침습을 타겟하는 분자를 개발하는 것은 그러므로 암 치료에 주요 돌파구를 위한 중요하게 요구되는 사항이다.

WO2009/087238 문헌은 암의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 대해 설명하고 있다. 하기 실시예 17 에 나오는 것처럼, 상기 문헌에 개시된 것에 가까운 화합물과의 비교예가 제공되며, 침습 테스트에서 청구된 화합물보다 놀라울 정도로 활성이 적다.

하기에서 화학식 (I)로 정의되는 화학식 (I)의 유도체는 하기 실험 데이터에서 기술된 바와 같이, 전이성 암의 침습성 진행, 및 그러한 활성에 기초하여, 상기 화합물은 암의 치료에 유용함을 발견하였다.

본 발명은 그러므로 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 약제로서의 용도, 더욱 구체적으로 암을 예방 및/또는 억제 및/또는 치료하는 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 암을 예방, 억제 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 유효한 양의 하기 화학식 (I)로 정의되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암을 겪고 있는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 적어도 하나의 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일 측면에 따르면, 본 발명의 대상-물질은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.

[화학식 (I)]

여기서,

A 및 A' 는 독립적으로 페닐렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내고;

R₂ 는 수소원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이며;

R₃ 는 2-피리딜 기, 3-피리딜 기, 4-피리딜 기, 2-피리미디닐 기, 4-피리미디닐 기 또는 5-피리미디닐 기이고;

R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이며;

R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 1 내지 4 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, A 및 A' 사이의 -NH- 기 및 -R4-R5 기는 A' 에 대하여 서로 메타 위치이다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.

[화학식 (A1)]

여기서, A, A', R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 하기에서 설명하는 양태를 포함하며, A 및 A' 에서 치환 기의 위치는 상기와 같은 화학식 (A1)의 구조에 따른다, 즉, A 에서 메타 위치이고 A' 에서 메타 위치.

다른 바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다, 여기서,

R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이며;

R₃ 는 2-피리딜 기, 4-피리딜 기 또는 4-피리미딜 기이고;

R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이며;

R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 2 내지 3 의 정수 이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.

더 바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이다.

[화학식 (I')]

여기서,

X 및 X' 는 독립적으로 CH 또는 N 이고;

R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이며;

R₃ 는 2-피리딜 기, 4-피리딜 기 또는 4-피리미디닐 기이고;

R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐기이며;

R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 2 내지 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 추가적인 대상-물질은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나이다.

[화학식 (Ia)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이며, -R4-R5 기는 두 페닐 기 사이의 -NH- 기에 대하여 메타 위치이다.

더 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이며, R₄ 는 카보닐 기이고 R₂, R₃ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

또한 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나가 개시된다.

[화학식 (Ib)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물에 관한 것이며, -R4-R5 기는 페닐 기 및 피리딘 기 사이의 -NH- 기에 대하여 메타 위치이다.

더 바람직하게, 화학식 (Ib)에서, R₂ 는 수소원자이고; R₃ 는 4-피리딜 기이며; R₄ 는 카보닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)a-NR₆R₇ 기, a 는 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타낸다; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.

다른 특정 양태에 따르면, 본 발명의 추가적인 대상-물질은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나이다.

[화학식 (Ic)]

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물에 관한 것이며, -R4-R5 기는 페닐 기 및 피리딘 기 사이의 -NH- 기에 대하여 메타 위치이다.

더 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이며, R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이고; R₃ 는 4-피리딜 기 또는 4-피리미디닐 기이며; R₄ 는 카보닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기이다.

다른 특정 양태에 따르면, 본 발명의 추가적인 대상-물질은 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나이다.

[화학식 (Id)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (Id)의 화합물에 관한 것이며, -R4-R5 기는 두 피리딘 기 사이의 -NH- 기에 대하여 메타 위치이다.

더 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이며, R₂ 는 수소원자이고; R₃ 는 4-피리딜 기이며; R₄ 는 카보닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 정수 3 이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기이다.

다른 특정 양태에 따르면, 본 발명의 추가적인 대상-물질은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나이다.

[화학식 Ie]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같다.

더 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 관한 것이며, R₂ 는 수소원자이고; R₃ 는 4-피리딜 기이며; R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기에서 선택된다:

- (1) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

- (2) 3-((4-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (3) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

-(4) N-(피리딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)벤자미드

-(5) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

-(6) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)벤자미드

- (7) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

- (8) 3-((3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (9) 3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (10) 3-((3-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (11) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리딘-2-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

- (12) 3-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (13) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

- (14) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드

- (15) 4-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (16) N-(피리딘-4-일)-4-((3-(N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)설파모일)페닐) 아미노)벤자미드

- (17) 3-((3-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (18) N-메틸-N-(피리딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일) 페닐)아미노)벤자미드

- (19) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (20) N-메틸-3-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (21) N-메틸-3-((3-((3-(피페리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (22) N-메틸-3-((3-((3-모르폴리노프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (23) N-메틸-3-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (24) N-메틸-3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드

- (25) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드

- (26) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤자미드

- (27) 3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤자미드

- (28) N-(피리미딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)벤자미드

- (29) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)벤자미드

- (30) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드

- (31) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일) 페닐)아미노)벤자미드

- (32) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-5-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)니코틴아미드

- (33) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)이소니코틴아미드

- (34) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((3-(피리딘-4-일)카바모일)-페닐)아미노)이소니코틴아미드

- (35) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)피콜린아미드

- (36) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)피콜린아미드

- (37) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐) 아미노)피콜린아미드

- (38) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드

- (39) 2-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐)아미노)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)이소니코틴아미드

- (40) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 피콜린아미드

- (41) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노)이소니코틴아미드

- (42) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드

- (43) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)피콜린아미드

- (44) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드

- (45) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드

- (46) 2-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드

- (47) 2-((3-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드

- (48) 2-((3-((3-모르폴리노프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일) 이소니코틴아미드

- (49) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드

- (50) N-(피리딘-4-일)-2-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드

- (51) 2-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드

본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산과 부가염의 형태로 존재할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말레이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 푸마레이트를 포함한다.

화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물 및/또는 이의 염은 용매화물(예를 들어, 수화물)을 형성할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.

본원에서, 용어:

- 본원에서 사용된 "(C₁-C₄)알킬"은 각각 C₁-C₄ 노말(normal), 2차 또는 3차 포화 탄화수소를 언급하는 것이다. 예를 들어, 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸이 있다,

그리고

- "환자"는 인간 또는 포유동물, 예컨대 고양이 또는 개로 확장될 수 있다.

화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물을 포함하는, 은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 약제로서의 용도를 위한 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물에 관한 것이다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 암을 예방 및/또는 억제 및/또는 치료하는 용도를 위한 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 발병의 위험을 감소시키거나 주어진 현상, 즉, 암의 발생을 지체하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 실시되는 통상의 유기 합성방법에 따라 제조될 수 있다. 하기에 도시한 일반적인 반응 순서는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 나타내었으며, 범주 및 유용성을 제한하는 것으로 해석되면 안된다.

일반적인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1

합성은 화학식 (Ⅲ)의 할로게노 방향족 화합물에서 시작하는 커플링 반응에 기초하며, R₄ 및 R₅ 는 상기에서 정의된 바와 같고 X 는 염소원자, 요오드원자 또는 브롬원자이다.

경로 (A)에 따르면, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 양성자성 용매, 예로서 터트-부탄올에 넣는다. R₂, R₃ 및 A가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을, 그리고 나서, Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃ 와 같은 무기 염기의 존재 하에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 관점에서 1 내지 1.5의 몰비로, 화학식 (Ⅲ)의 총량 대비 2 mol% 내지 10 mol% 양으로 디포스파인, 예로서 잔트포스(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐) 또는 X-포스(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐), 의 존재 하에서, 1 내지 2의 몰비로, 그리고 화학식 (Ⅲ)의 총량 대비 2 mol% 내지 10 mol% 양으로 촉매, 예로서 Pd(OAc)₂ 또는 Pd₂dba₃와 같은 유기금속 촉매의 존재 하에서 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물은 80 내지 120℃의 온도, 예를 들어 90℃에서 가열할 수 있고 비활성 기체 하에서, 15 내지 25 시간, 예를 들어 20 시간 동안 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 감압 하에서 농축할 수 있고, 잔여물은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 희석할 수 있다. 유기상은 물로 세척하고, 옮겨 부은 후 마그네슘 설페이트로 건조될 수 있다. 마지막으로, 고체는 생성물 (I)를 수득하기 위해 진공 하에서 밤새 건조될 수 있다.

화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 시작 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

더 구체적으로, 화학식 (Ia) 및 (Ic)의 화합물을 제조하는데 사용할 경우 화학식 (Ⅱ)의 화합물(즉, (Ⅱa) 및 (Ⅱc) 각각)은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (Ia) 및 (Ic)의 화합물을 위한 화학식 (Ⅱ)의 중간체 화합물의 제조에 있어, X₁ 또는 X₂ 중 하나는 N 이고, 다른 X₁ 및 X₂ 는 CH 이다(R₃ 는 피리딜 기이다).

반응식 2

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물을 제조함에 있어서 화학식 (Ⅱa) 및 (Ⅳa)의 중간체 화합물이 유용하고, 본 발명에 따른 화학식 (Ic)의 화합물을 제조함에 있어서 화학식 (Ⅱc) 및 (Ⅳc)의 중간체 화합물이 유용하다.

경로 (B)에 따르면, 아미노피리딘, 니트로벤조일 클로라이드에 대하여 1 내지 1.5의 몰비로 첨가된, 은 2M 내지 5M의 몰농도의 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기의 수성 용액에 넣는다. 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에 첨가하였고, 반응 혼합물은 얼음 용기(ice bath)에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매에서 니트로벤조일 클로라이드 용액은 드롭와이즈로 첨가될 수 있다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 15 내지 24 시간, 예를 들어 18 시간, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤, 하에서 교반할 수 있다. 결과 침전물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 생성물 (Ⅳa) 또는 (Ⅳc)를 수득하기 위해 밤새 진공 하에서 건조할 수 있다.

경로 (C)에 따르면, 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳc)의 화합물 및 벤자미드의 양에 상대적인 2% 내지 10% 비율의 10% Pd/C 는 에탄올과 같은 양성자성 용매에 넣는다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 5 내지 20 시간, 예를 들어 16 시간, H₂ 기체 하에서 교반할 수 있다. 이후, 반응 혼합물은 여과될 수 있고, 여과물은 생성물 (Ⅱa) 또는 (Ⅱc)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축될 수 있다.

경로 (D)에 따르면, 4-(메틸아미노)피리딘은 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에 넣는다. 이후, 니트로벤조일 클로라이드는 4-(메틸아미노)피리딘에 대하여 1 내지 1.5의 몰비, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에서 1 내지 2의 몰비, 디메틸아미노피리딘과 같은 친핵성 촉매의 존재 하에서 0.1 내지 1의 몰비로 첨가된다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 15 내지 24 시간, 예를 들어 18 시간, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤, 하에서 교반할 수 있다. 유기상은 물로 세척하고, 옮겨 부은 후 마그네슘 설페이트로 건조될 수 있다. 마지막으로, 고체는 생성물 (Ⅳa) 또는 (Ⅳc)를 수득하기 위해 진공 하에서 밤새 건조될 수 있다.

더 구체적으로, 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 하나의 경우 화학식 (Ia) 및 (Ic) 또는 다른 경우 (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 경우, 은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (Ia) 및 (Ic)의 화합물을 위한 화학식 (Ⅱ)의 중간체 화합물 제조에 있어서, X₁ 는 CH 이고 X₂ 는 N 이며(R₃ 는 피리미디닐 기), 화학식 (Id) 및 (Ie) 를 위해, X₁ 는 N 이고 X₂ 는 CH 이다(R₃ 는 피리딜 기이다).

반응식 3

반응식 3에 나타낸 것과 같이, 화학식 (Ⅱa) 및 (Va)의 중간체 화합물은 본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는데 유용하고, 화학식 (Ⅱc) 및 (Vc)의 중간체 화합물은 본 발명에 따른 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는데 유용하며, 화학식 (Ⅱd) 및 (Vd)의 중간체 화합물은 본 발명에 따른 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는데 유용하고, 화학식 (Ⅱe) 및 (Ve)의 중간체 화합물은 본 발명에 따른 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하는데 유용하다.

경로 (E)에 따르면, 카복실산 유도체는 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매에 넣는다. 이후, 아미노 유도체는 카복실산 모이어티에 대하여 1 내지 1.5의 몰비, EDCI.HCl와 같은 커플링제의 존재 하에서 1 내지 3의 몰비, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에서 1 내지 3의 몰비이고 디메틸아미노피리딘과 같은 친핵성 촉매의 존재 하에서 0.1 내지 1의 몰비로 첨가된다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 15 내지 24 시간, 예를 들어 18 시간, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤, 하에서 교반할 수 있다. 결과 침전물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척할 수 있다. 유기 여과물은 물로 세척하고, 옮겨 부은 후 마그네슘 설페이트로 건조될 수 있다. 마지막으로, 고체를 수집하고 생성물 (Va), (Vc), (Vd) 또는 (Ve)를 수득하기 위해 진공 하에서 밤새 건조될 수 있다.

유사하게, 화학식 (Ib)의 화합물을 얻기 위해, 반응식 2 또는 반응식 3 이 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 일부 화합물의 화학구조 및 분광 데이터(spectroscopic data)는 하기 표 1 및 2에 각각 도시되어 있다.

[화학식 (I)]

	화학식 ( Ia )
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
	화학식( Ib )
32
	화학식( Ic )
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
	화학식(Id)
43
44
45
	화학식( Ie )
46
47
48
49
50
51

실시예	특성
1	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 6H), 1.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.4, 169.5, 150.7, 148.4, 145.3, 145.0, 136.9, 136.8, 130.7, 130.6, 122.0, 121.7, 120.5, 120.1, 117.4, 117.2, 115.9, 51.4, 47.8, 46.9, 44.0, 39.5, 26.7, 11.0 MS (ESI) [M+H]⁺ = 446.4
2	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.38 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 6H), 2.02 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 6H)
3	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 7H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 6H), 2.08 (q, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H) MS (ESI) [M+H]⁺ = 460.2
4	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 1.90 - 1.75 (m, 6H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.2, 169.3, 150.7, 148.3, 145.2, 144.8, 136.8, 136.7, 130.6, 130.5, 122.0, 121.6, 120.3, 120.0, 117.2, 117.1, 115.7, 55.1, 54.9, 39.4, 29.2, 24.1 MS (ESI) [M+H]⁺ = 444.4
5	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.67 - 1.51 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 169.3, 150.9, 148.5, 145.8, 144.7, 142.9, 136.9, 131.4, 130.9, 122.9, 121.8, 121.2, 119.4, 118.0, 115.9, 115.6, 51.3, 47.8, 43.0, 27.1, 11.4 MS (ESI) [M+H]⁺ = 482.2
6	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 6H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.31 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.4, 169.5, 150.8, 148.5, 145.4, 145.0, 137.1, 136.9, 130.8, 130.7, 122.2, 121.7, 120.5, 120.2, 117.4, 117.3, 115.9, 57.4, 55.6, 53.6, 46.0, 39.7, 27.2 MS (ESI) [M+H]⁺ = 473.2
7	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 - 7.15 (m, 6H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.26 (m, 6H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.4, 169.5, 150.7, 148.4, 145.4, 145.0, 137.0, 136.8, 130.7, 130.5, 122.1, 121.7, 120.4, 120.1, 117.1, 115.8, 58.0, 55.5, 39.6, 27.1, 26.5, 25.1 MS (ESI) [M+H]⁺ = 458.2
8	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.41 (s, 2H)
9	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 6H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.14 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H) MS (ESI) [M+H]⁺ = 494.2
10	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 2H) MS (ESI) [M+H]⁺ = 480.1
11	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 8.61 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.50 (m, 6H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H) MS (ESI) [M+H]⁺ = 446.3
12	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 1.64 (quint, J = 6.9 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 169.2, 150.7, 148.3, 145.9, 145.6, 144.5, 142.7, 131.3, 130.8, 122.8, 121.7, 121.1, 119.3, 117.8, 115.8, 115.4, 67.9, 57.3, 54.6, 42.6, 27.0 MS (ESI) [M+H]⁺ = 496.1
13	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 6H), 1.79 (qt, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
14	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 6H), 1.83 (qt, J = 6.9 Hz, 2H)
15	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.39 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 6H), 1.67 (qt, J = 6.7 Hz, 2H)
16	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 4H)
17	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 7.4, 2.5, 1.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 6H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H)
18	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.92 6.82 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 7H)
19	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
20	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.33 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 172.7, 170.2, 154.1, 151.1, 144.9, 144.7, 137.5, 137.1, 130.5, 122.2, 121.4, 120.9, 120.7, 120.1, 117.6, 57.2, 55.5, 53.5, 45.8, 39.6, 37.7, 27.1 MS (ESI) [M+H]⁺ = 487.5
21	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.08 2.87 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H)
22	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.42 (m, 6H), 1.83 (qt, J = 6.8 Hz,, 2H)
23	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 6H), 1.68 (qt, J = 6.7 Hz,, 2H)
24	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 10.9, 5.5 Hz, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)
25	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 6H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 6H) MS (ESI) [M+H]⁺ = 447.4
26	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.9, 0.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 6H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
27	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 6H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)
28	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.00 - 1.65 (m, 6H)
29	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.87 (d, J = 0.8, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 1H), 8.33 (dd, J = 1.3, 5.9, 1H), 7.68 (t, J = 1.6, 1H), 7.58 (t, J = 1.7, 1H), 7.46 (t, J = 1.7, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 4.4, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.6, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 6H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, J = 5.4, 10.9, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)
30	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 6H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 6H), 1.85 (1/5(quint), J = 7.0 Hz, 2H)
31	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 1H), 8.32 (dd, J = 1.1, 5.9, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 8H), 3.44 (t, J = 6.7, 2H), 2.72 (s, 8H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (1/5(quint), J = 6.7, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.4, 169.5, 160.0, 159.2, 158.8, 145.4, 144.9, 136.9, 136.2, 130.7, 130.6, 122.4, 121.8, 120.6, 120.2, 117.3, 117.2, 112.0, 56.8, 55.1, 52.9, 45.2, 39.3, 27.0. MS (ESI) [M+H]⁺ = 474.4
32	¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.2, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.9, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 19.2, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 4.10 (dd, J = 4.9, 10.4, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0, 6H)
33	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H)
34	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 8.26 (dd, J = 0.7, 5.4, 1H), 8.21 (t, J = 1.9, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 7.77 (ddd, J = 1.2, 2.3, 7.9, 1H), 7.52 (dt, J = 1.3, 7.7, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1.5, 5.4, 1H), 3.43 (t, J = 6.9, 2H), 2.65 - 2.44 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (1/5(quint), J = 7.1, 2H).
35	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.41 (m, 6H), 1.81 (1/5(quint), J = 6.7 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 195.0, 169.2, 167.1, 156.1, 150.8, 148.5, 143.0, 139.7, 136.0, 130.0, 123.5, 121.0, 119.5, 115.8, 115.4, 114.3, 51.1, 47.6, 38.9, 27.1, 11.2 MS (ESI) [M+H]⁺ = 447.4
36	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.41 (m, 6H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
37	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.38 (dd, J = 1.6, 4.7, 2H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 8.3, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 7.3, 1H), 7.39 (ddd, J = 0.9, 2.3, 8.2, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 4.7, 2H), 7.16 (t, J = 7.9, 1H), 6.86 (dd, J = 0.8, 8.3, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.9, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 1.86 (1/5(quint), J = 6.9, 2H), 1.02 (t, J = 7.2, 6H)
38	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.38 (dd, J = 1.5, 4.8, 2H), 8.20 (d, J = 5.3, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 0.8, 2.1, 8.2, 1H), 7.24 (dd, J = 1.5, 4.7, 3H), 7.19 (t, J = 7.9, 1H), 7.08 (dd, J = 1.4, 5.3, 1H), 6.91 (d, J = 7.9, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.6, 2H), 2.87 (q, J = 7.3, 6H), 1.93 (1/5(quint), J = 6.9, 2H), 1.17 (t, J = 7.2, 6H)
39	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 7H), 2.61 - 2.52 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 173.0, 168.5, 157.7, 154.1, 150.9, 149.1, 144.7, 142.8, 136.9, 129.8, 122.4, 122.2, 121.8, 119.7, 112.8, 110.2, 56.5, 55.0, 52.7, 45.2, 39.2, 37.8, 26.9 MS (ESI) [M+H]⁺ = 488.4
40	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 8.3, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.2, 1H), 7.46 (dd, J = 1.7, 3.6, 2H), 7.02 (d, J = 8.3, 1H), 3.64 (t, J = 6.3, 2H), 3.20 (q, J = 7.2, 6H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3, 6H)
41	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 1.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 7.2 Hz, 6H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 169.5, 168.5, 160.0, 159.2, 158.7, 157.8, 149.1, 144.8, 142.9, 135.7, 130.2, 124.1, 121.9, 119.3, 112.9, 111.9, 110.3, 51.2, 47.8, 39.3, 26.5, 10.8 MS (ESI) [M+H]⁺ = 448.5
42	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.46 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9, 1H), 8.29 (d, J = 5.7, 1H), 8.22 (d, J = 5.2, 1H), 8.18 (d, J = 5.4, 2H), 7.80 (d, J = 7.8, 1H), 7.45 (d, J = 7.7, 1H), 7.36 (d, J = 6.8, 2H), 6.97 (d, J = 5.1, 1H), 3.58 - 3.45 (m, J = 4.9, 2H), 2.66 - 2.34 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 1.84 - 1.64 (m, J = 5.0, 2H)
43	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 8.35 (d, J = 5.2, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 0.9, 7.3, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6, 5.3, 1H), 3.45 (t, J = 6.7, 2H), 2.72 (q, J = 7.2, 6H), 1.90 (1/5(quint), J = 6.7, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 6H)
44	¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 8H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 7H) ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.2, 174.7, 164.3, 164.2, 159.9, 157.8, 157.5, 155.0, 153.3, 152.7, 123.6, 123.2, 123.0, 119.7, 119.7, 59.5, 55.7, 47.5, 35.5, 20.9 MS (ESI) [M+H]⁺ = 448.4
45	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 6.4, 2H), 8.42 (d, J = 5.3, 1H), 8.36 (d, J = 5.2, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.5, 2H), 7.33 (dd, J = 1.3, 5.2, 1H), 7.21 (dd, J = 1.4, 5.2, 1H), 3.73 (t, J = 6.6, 2H), 3.45 (t, J = 6.8, 2H), 2.63 - 2.41 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 4H)
46	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 8.39 (t, J = 1.8, 1H), 8.34 (dd, J = 0.6, 5.3, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 4.9, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, 1H), 7.41 (t, J = 1.5, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.5, 5.3, 1H), 2.96 (t, J = 6.7, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 6H), 1.62 (1/5(quint), J = 6.9, 2H), 0.99 (t, J = 7.2, 6H)
47	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 1.5, 5.0, 2H), 8.25 (d, J = 5.3, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 5.0, 2H), 7.76 (dt, J = 2.1, 6.9, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 1.4, 5.3, 1H), 3.40 (t, J = 6.7, 2H), 2.73 - 2.61 (m, J = 3.1, 7.2, 6H), 1.82 (1/5(quint), J = 6.7, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 6H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.7, 167.7, 158.0, 150.9, 149.4, 148.1, 144.6, 142.9, 136.5, 130.1, 123.2, 121.3, 119.0, 116.0, 113.1, 110.6, 51.4, 47.9, 39.5, 26.8, 11.1 MS (ESI) [M+H]⁺ = 447.4
48	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 6.1, 2H), 8.31 (d, J = 5.3, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.0, 1H), 7.84 (d, J = 6.6, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.1, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.3, 1H), 6.81 (d, J = 6.9, 1H), 3.70 (t, J = 4.7, 4H), 3.45 (t, J = 6.9, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 6H), 1.86 (1/5(quint), J = 6.9, 2H)
49	¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.46 (dd, J = 1.5, 5.0, 2H), 8.31 (d, J = 5.3, 1H), 8.15 - 8.10 (m, J = 1.1, 1H), 7.84 (dd, J = 1.5, 5.0, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.5, 5.3, 1H), 3.44 (t, J = 6.7, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, J = 5.4, 11.0, 4H), 1.57 - 1.48 (m, J = 5.0, 2H)
50	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.07 (s, 1H), 8.97 (t, J = 4.9, 1H), 8.45 (d, J = 6.2, 2H), 8.16 (d, J = 5.2, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.2, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.8, 1H), 7.25 - 7.18 (m, J = 5.9, 3H), 7.07 (d, J = 5.2, 1H), 3.53 - 3.42 (m, J = 5.2, 10.8, 2H), 2.73 (t, J = 5.9, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.79 (s, 6H)
51	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.17 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, J = 4.7, 1H), 8.45 (d, J = 6.3, 2H), 8.15 (d, J = 5.2, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.23 (d, J = 17.1, 2H), 7.07 (d, J = 4.8, 1H), 3.53 - 3.42 (m, J = 5.2, 11.3, 2H), 2.52 (dd, J = 8.5, 13.9, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 170.6, 167.8, 158.1, 151.0, 149.5, 148.1, 144.9, 142.9, 136.8, 130.2, 123.3, 121.4, 119.1, 116.0, 113.1, 110.5, 57.5, 55.8, 53.8, 46.1, 39.8, 27.2 MS (ESI) [M+H]⁺ = 474.5

상기 화학식 (I)의 화합물 중에서, 화합물 (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9), (10), (12), (20), (25), (28), (29), (30), (31), (34), (35), (40), (41), (42), (44), (45), (48), (49), 및 (51), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나는 특히 중요하다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물 (1), (4), (5), (6) (7), (20), (25), (31), (35), (39), (41), (44), (47) 및 (51)의 제조를 상세하게 설명한다. 얻어진 생성물의 구조는 적어도 NMR 스펙트럼에 의해 확인되었다.

실시예

실시예 1 : 표 1의 화합물 (1)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘 (4.2 g, 44 mmoles, 1.1 eq.) 은 3N NaOH 수성 용액 (56 mL) 에 넣고 디클로로메탄 (24 mL) 을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기(ice bath)에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(40 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드 용액(7.4 g, 40 mmoles, 1 eq.)은 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였고, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드 (2.5 g, 26%)를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H).

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1.5 g, 6.2 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(250 mg)를 EtOH(50 mL)에 넣었다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH 로 세척하고, 여과물은 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1.24 g, 94%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H).

N,N-디에틸프로필렌디아민(8.7 mL, 55 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(71 mL)에 넣고 디클로로메탄(30 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(50 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드(6.6 mL, 50 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드 (15.6 g, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.15 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 6H), 1.74 (1/5(quint), J = 5.7 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH (4 mL)에 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드(291 mg, 0.9 mmole, 1 eq.), t-BuOH (4 mL)에 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(300 mg, 1.4 mmole, 1.5 eq.), Pd₂(dba)₃(42 mg, 0.046 mmole, 5 mol%), XPhos(44 mg, 0.09 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃ (514 mg, 3.72 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃로 가열하고, 비활성 기체인 아르곤 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드(1)(230 mg, 57%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 2 : 표 1의 화합물 (4)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘(4.2 g, 44 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(56 mL)에 넣고 디클로로메탄(24 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(40 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드(7.4 g, 40 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물은 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.5 g, 26%)를 수득하기 위해 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다.

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(994 mg, 4.1 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(218 mg)는 EtOH(20.5 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물은 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(900 mg, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).

3-(피롤리딘-1-일)프로필아민(1.4 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드(1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)벤자미드 (2.9 g, 94%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.86 (s, 4H), 1.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(8 mL)에 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드(611 mg, 1.97 mmole, 1 eq.), t-BuOH(8 mL)에 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(630 mg, 2.96 mmoles, 1.5 eq.), Pd₂(dba)₃(90 mg, 0.095 mmole, 5 mol%), XPhos(94 mg, 0.19 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(1.1 g, 7.88 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃로 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(피리딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)벤자미드(4)(427 mg, 49%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 3 : 표 1의 화합물 (5)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘(4.2 g, 44 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(56 mL)에 넣고 디클로로메탄(24 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(40 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드(7.4 g, 40 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(994 mg, 20%)를 수득하기 위해 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다.

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(994 mg, 4.1 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(218 mg)는 EtOH(20.5 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(900 mg, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

3-브로모벤젠설포닐 클로라이드(0.56 mL, 3.9 mmoles, 1 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.02 mL, 5.9 mmoles, 1.5 eq.)은 무수 디클로로메탄(20 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, N,N-디에틸프로필렌디아민(1.23 mL, 7.8 mmoles, 2 eq.)을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 0℃에서 2 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 및 NaCl 포화 수성 용액으로 세척하였다. 수상(aqueous phases)은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(3-디에틸아미노프로필)벤젠설폰아미드(524 mg, 38%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 6H), 1.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 3-브로모-N-(3-디에틸아미노프로필)벤젠설폰아미드(153 mg, 0.44 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(103 mg, 0.48 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(20 mg, 0.022 mmole, 5 mol%), XPhos(21 mg, 0.044 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃ (243 mg, 1.76 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃로 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드(5)(97 mg, 46%)을 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 4 : 표 1의 화합물 (6)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘(2.1 g, 22 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(28 mL)에 넣고 디클로로메탄(12 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(20 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드(3.7 g, 20 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.4 g, 50%)를 수득하기 위해 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H).

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1 g, 4.1 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(150 mg)는 EtOH(30 mL)에 넣는다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(660 mg, 75%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H).

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(1.9 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드(1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(2.7 g, 80%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.35 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 1.78 (1/5(quint), J = 5.2 Hz, 2H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH (2 mL)에 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(170 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(117 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드(6)(52 mg, 22%)을 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 5 : 표 1의 화합물 (7)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘(4.2 g, 44 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(56 mL)에 넣고 디클로로메탄(24 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(40 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드(7.4 g, 40 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.5 g, 26%)를 수득하기 위해 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다.

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1.5 g, 6.2 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(250 mg) 를 EtOH(50 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 세척하고, 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1.24 g, 94%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

3-(피페리딘-1-일)프로필아민(1.7 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드 (1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(피페리딘-1-일-프로필)벤자미드(3.24 g, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz,, 2H), 2.44 (s, 4H), 1.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.50 (s, 2H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 3-브로모-N-(피페리딘-1-일-프로필)벤자미드(162 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(117 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드(7)(115 mg, 50%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 6 : 표 1의 화합물 (20)

경로 (D)에 따르면, 디클로로메탄 (25 mL)에 4-(메틸아미노)피리딘(1.25 g, 11.6 mmoles, 1.0 eq.), 3-니트로벤조일 클로라이드(2.57 g, 13.9 mmoles, 1.2 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민(3.02 mL, 17.3 mmoles, 1.5 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(103 mg, 1.41 mmole, 1 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-메틸-3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.96 g, 100%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H).

경로 (C)에 따르면, N-메틸-3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.96 g, 11.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(450 mg)를 EtOH(100 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.5 g, 96%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.40 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(1.9 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드(1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(2.7 g, 80%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(170 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드(125 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-메틸-3-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드(20)(34 mg, 14%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 7 : 표 1의 화합물 (25)

경로 (E)에 따르면, 디클로로메탄(10 mL)에 4-아미노피리미딘(885 mg, 9.3 mmoles, 1.1 eq.), 3-니트로벤조산(1.4 g, 8.4 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl(2.4 g, 12.6 mmoles, 1.5 eq.), 트리에틸아민(1.3 mL, 9.3 mmoles, 1.1 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(103 mg, 0.8 mmole, 0.1 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 여과물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 침전물 및 정제된 화합물은 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.35 g, 66%)를 수득하기 위해 수집하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 2H), 8.22 (dt, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.35 g, 5.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(303 mg)를 EtOH(30 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고 여과물을 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.2 g, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.93 (br s, 1H), 8.92 (dd, J = 1.3, 0.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.8, 0.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.78 (dt, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).

N,N-디에틸프로필렌디아민(8.7 mL, 55 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(71 mL)에 넣고 디클로로메탄(30 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(50 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드 (6.6 mL, 50 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드 (15.6 g, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드(156 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(118 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-메틸-3-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드(25)(16 mg, 7%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 8 : 표 1의 화합물 (31)

경로 (E)에 따르면, 디클로로메탄(12 mL)에 4-아미노피리미딘(1.0 g, 10.5 mmoles, 1 eq.), 3-니트로벤조산(1.76 g, 10.5 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl(3.0 g, 15.8 mmoles, 1.5 eq.), 트리에틸아민(1.6 mL, 11.6 mmoles, 1.1 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(129 mg, 1.05 mmole, 0.1 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 여과물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 침전물 및 정제된 화합물을 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(2.5 g, 97%)를 수득하기 위해 수집하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(3.3 g, 13.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(719 mg)를 EtOH(50 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드 (1.6 g, 55%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 1.3, 0.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.8, 0.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.78 (dt, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(1.9 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드 (1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(2.7 g, 80%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(7 mL)에 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(576 mg, 1.7 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(400 mg, 1.87 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(78 mg, 0.085 mmole, 5 mol%), XPhos(81 mg, 0.17 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(940 mg, 6.8 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃로 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드(31)(54 mg, 7%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 9 : 표 1의 화합물 (35)

경로 (B)에 따르면, 4-아미노피리딘(2.1 g, 22 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(28 mL)에 넣고 디클로로메탄(12 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(20 mL)에 3-니트로벤조일 클로라이드(3.7 g, 20 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 결과 침전물을 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.4 g, 50%)를 수득하기 위해 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다.

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(1 g, 4.1 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(150 mg)는 EtOH (30 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(660 mg, 75%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H).

6-클로로-피리딘-2-카복실산(4.4 g, 27.9 mmoles, 1 eq.)은 비활성 기체인 아르곤 하에 넣는다. 씨오닐 클로라이드(8.1 mL, 111.6 mmoles, 4 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 상온에서 냉각 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. N,N-디에틸프로필렌디아민(2.5 mL, 15.7 mmoles, 1.1 eq.)은 3N NaOH 수성 용액(20 mL)에 넣고 디클로로메탄(10 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(13 mL)에 6-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드 잔여물(2.5 g, 14.3 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 6-클로로-피리딘-2-카복실산(3-디에틸아미노-프로필)아미드(2.7 g, 70%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 6H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 6-클로로-피리딘-2-카복실산(3-디에틸아미노-프로필)아미드(135 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리딘-4-일)벤자미드(117 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)피콜린아미드(35)(79 mg, 35%)을 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 10 : 표 1의 화합물 (39)

경로 (C)에 따르면, N-메틸-3-니트로-N-(피리딘-4-일)벤자미드(2.96 g, 11.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(450 mg)를 EtOH(100 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 3-아미노-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드 (2.5 g, 96%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

2-클로로-이소니코틴산(2.0 g, 12.7 mmoles, 1 eq.)을 비활성 기체인 아르곤 하에서 아세토니트릴(25.4 mL)에 넣는다. 씨오닐 클로라이드(1.2 mL, 16.5 mmoles, 1.3 eq.) 및 DMF (100 μL, 1.27 mmole, 0.1 eq.)를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물은 환류 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 상온에서 냉각 시, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하였다. 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(2.7 mL, 15.7 mmoles, 1.2 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(20 mL)에 넣고 디클로로메탄(10 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(13 mL)에 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 잔여물(12.7 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 2-클로로-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-이소니코틴아미드(1.8 g, 43%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.40 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 2-클로로-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-이소니코틴아미드(148 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드(125 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃로 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 2-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐)아미노)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)이소니코틴아미드(39)(43 mg, 18%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 11 : 표 1의 화합물 (41)

경로 (E)에 따르면, 디클로로메탄(10 mL)에 4-아미노피리미딘(885 mg, 9.3 mmoles, 1.1 eq.), 3-니트로벤조산(1.4 g, 8.4 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl(2.4 g, 12.6 mmoles, 1.5 eq.), 트리에틸아민(1.3 mL, 9.3 mmoles, 1.1 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(103 mg, 0.8 mmole, 0.1 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 침전물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 여과물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 침전물 및 정제된 화합물을 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.35 g, 66%)를 수득하기 위해 수집하였다.

경로 (C)에 따르면, 3-니트로-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.35 g, 5.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(303 mg)를 EtOH(30 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과하고 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(1.2 g, 100%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

2-클로로-이소니코틴산(2.0 g, 12.7 mmoles, 1 eq.)을 비활성 기체인 아르곤 하에서 아세토니트릴(25.4 mL)에 넣는다. 씨오닐 클로라이드(1.2 mL, 16.5 mmoles, 1.3 eq.) 및 DMF(100 μL, 1.27 mmole, 0.1 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 상온에서 냉각 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. N,N-디에틸프로필렌디아민(2.5 mL, 15.7 mmoles, 1.2 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(20 mL)에 넣고 디클로로메탄(10 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(13 mL)에 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 잔여물(12.7 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 2-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)이소니코틴아미드(1.8 g, 47%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 2-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)이소니코틴아미드(135 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 3-아미노-N-(피리미딘-4-일)벤자미드(118 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃ (276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노)이소니코틴아미드(41)(79 mg, 35%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 12 : 표 1의 화합물 (44)

경로 (E)에 따르면, 디클로로메탄(7 mL)에 4-아미노피리딘(837 mg, 8.9 mmoles, 1.3 eq.), 2-니트로-이소니코틴산(1.15 g, 6.8 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl(1.7 g, 8.9 mmoles, 1.3 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.1 mmoles, 2.5 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(272 mg, 2.2 mmoles, 0.25 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 2-니트로-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(835 mg, 50%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.86 - 8.80 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H).

경로 (C)에 따르면, 2-니트로-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(835 mg, 3.4 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C (150 mg)를 EtOH(50 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(727 mg, 99%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.28 (s, 2H).

2-클로로-이소니코틴산(2.0 g, 12.7 mmoles, 1 eq.)을 비활성 기체인 아르곤 하에서 아세토니트릴(25.4 mL)에 넣는다. 씨오닐 클로라이드(1.2 mL, 16.5 mmoles, 1.3 eq.) 및 DMF(100 μL, 1.27 mmole, 0.1 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 상온에서 냉각 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. N,N-디에틸프로필렌디아민(2.5 mL, 15.7 mmoles, 1.2 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(20 mL)에 넣고 디클로로메탄(10 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(13 mL)에 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 잔여물(12.7 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 2-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)이소니코틴아미드(1.8 g, 47%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 2-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)이소니코틴아미드(135 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(118 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드(44)(70 mg, 31%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 13 : 표 1의 화합물 (47)

경로 (C)에 따르면, 2-니트로-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(835 mg, 3.4 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(150 mg)를 EtOH(50 mL)에 넣는다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(727 mg, 99%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

N,N-디에틸프로필렌디아민(8.7 mL, 55 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(71 mL)에 넣고 디클로로메탄(30 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(50 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드(6.6 mL, 50 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드 (14.6 g, 94%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (br s, 1H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.50 (m, 6H), 1.75 (1/5(quint), J = 5.7 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H)

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(2 mL)에 3-브로모-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤자미드(156 mg, 0.5 mmole, 1 eq.), 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(118 mg, 0.55 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(23 mg, 0.025 mmole, 5 mol%), XPhos(24 mg, 0.05 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(276 mg, 2 mmoles, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 20 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 2-((3-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드( 47)(52 mg, 23%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 14 : 표 1의 화합물 (51)

경로 (E)에 따르면, 디클로로메탄(15 mL)에 4-아미노피리딘(1.57 g, 16.7 mmoles, 1.3 eq.), 2-니트로-이소니코틴산(2.16 g, 12.9 mmoles, 1 eq.), EDCI.HCl(3.69 g, 19.3 mmoles, 1.5 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민(5.3 mL, 32.1 mmoles, 2.5 eq.) 및 디메틸아미노피리딘(392 mg, 3.2 mmoles, 0.25 eq.) 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 2-니트로-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(1.68 g, 54%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

경로 (C)에 따르면, 2-니트로-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(1.1 g, 4.5 mmoles, 1 eq.) 및 10% Pd/C(240 mg)를 EtOH(50 mL)에 넣는다. 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 H₂ 기체 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(898 mg, 93%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

¹H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 2H).

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(1.9 mL, 11 mmoles, 1.1 eq.)을 3N NaOH 수성 용액(14 mL)에 넣고 디클로로메탄(6 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 얼음 용기에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 mL)에 3-브로모벤조일 클로라이드 (1.3 mL, 10 mmoles, 1 eq.) 용액을 드롭와이즈로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 디캔테이션(decantation) 시, 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드 (2.7 g, 80%)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축하였다.

경로 (A)에 따르면, t-BuOH(1.4 mL)에 3-브로모-N-(4-메틸피페라진-1-일-프로필)벤자미드(123 mg, 0.36 mmole, 1 eq.), 2-아미노-N-피리딘-4-일-이소니코틴아미드(96 mg, 0.45 mmole, 1.1 eq.), Pd₂(dba)₃(17 mg, 0.018 mmole, 5 mol%), XPhos(17 mg, 0.036 mmole, 10 mol%) 및 K₂CO₃(200 mg, 1.44 mmole, 4 eq.) 반응 혼합물은 90℃에서 가열하고 48 시간 동안 비활성 기체인 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과 잔여물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 2-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드(51)(34 mg, 20%)를 수득하기 위해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 15 : 약학 데이터(Pharmacological data)

표준 운영 절차(standard operating procedure):

MDA-MB231-D3H2LN 세포의 콜라겐으로의 침습에 대한 약물 화합물의 효과

배경기술:

종양 전이 발생에서의 주요 단계는 종양 세포가 콜라겐이 주요 성분인, 세포외 기질로 침습하는 것이다. 따라서, 인 비트로(in vitro)에서 종양 세포가 콜라겐으로 침습하는 것은 인 비보(in vivo)에서 전이가 발생할 것임을 암시하는바, 예를 들어 MDA-MB231-luc-D3H2LN 마우스 유방암 세포는 실제로 MDA-MB231 세포(그들이 유래한)와 비교하여 인 비트로에서 콜라겐으로 보다 잘 침습하고 인 비보에서보다 높은 전이 잠재력을 나타낸다. 모델로서 이들 MDA-MB231-luc-D3H2LN를 사용함으로써, 여기에 기재된 실험의 목적은 인 비트로에서 종양 세포의 콜라겐으로의 침습을 억제하는 약물 화합물을 확인하고, 이로써 잠재적으로 인 비보에서도 종양 전이가 발생하는 것을 억제하도록 하기 위함이다.

분석 원리(Assay principle)

단계 1: 콜라겐 젤의 바닥에 세포 준비: 세포를 액상 콜라겐 용액(4℃)에 부유시키고, BSA-코팅된 웰에 분산시킨 다음, 원심분리를 통해 웰의 바닥에서 회수하였다. 이후, 콜라겐을 37℃에서 배양하여 고체화하였다. BSA 코팅은 콜라겐 젤의 부착력(adhesion)을 개선한다.

단계 2: 테스트할 화합물의 사전-처리: 이후, 농축된 약물 용액을 콜라겐의 맨 위에 첨가하고, 세포를 48 시간 동안 낮은 세럼 조건(0.025% FBS)에서 약물과 함께 사전-배양한다.

단계 3: 침습 자극: 이후, 세포의 콜라겐 젤로의 침습을 자극하기 위해 5% FBS 배지를 첨가한다.

단계 4: 생존능 분석(Viability assay), 고정 및 염색: 추가로 24 시간 동안 배양하고, MTS 분석을 콜라겐에 있는 세포에 직접적으로 수행한다. 이후, 세포를 고정시키고 핵을 염색한다.

단계 5: 분석(Analysis): 마지막으로, 자동화 현미경을 이용하여 플레이트를 분석한다. BSA 코팅에 포함된 형광 비드는 웰의 바닥을 찾는 것을 돕는다. 염색된 핵의 사진을 25μm 및 50μm 뿐만 아니라, 동일 수준 (0 μm)에서 취한다.

주의:

가능한 독성 효과를 탐지하기 위해, 모든 화합물을 동시에 생존능 분석한다. 생존능 분석은 세럼-결핍된(serum-starved) 세포(침습 분석에서처럼) vs. 일반적인 배양 조건(10% FBS) 하 세포에서 동시에 수행한다.

물질(Materials):

일반 장비(General equipment) : 냉각기(Freezer) (-20℃), 냉장고(refrigerator) (4℃), 아이스 머신(ice machine), 수조(water bath)(37℃), 배양기(incubator)(37℃ / 5% CO₂), 세포 배양 후드(cell culture hood), 볼텍스(vortex), 진공 펌프(vacuum pump), 현미경, 피펫 에이드(Pipet aid), 마이크로피펫(micropipettes)(피펫용 1 - 1000 μL), 멀티채널 피펫(피펫용 20 - 200 μL), 표준 세포 배양 원심분리기, 96 웰 플레이트용 냉각된 원심분리기(refrigerated centrifuge for 96 well plates).

일반 소모품(General consumables) : 멸균 튜브(1.5 / 15 / 50ml), 멸균 피펫(5 / 10 / 25ml), 멸균 마이크로피펫 팁(tips)(피펫용 1 - 1000 μL), 멸균 파스퇴르 피펫, 멸균 시약 저장소(sterile reagent reservoirs).

일반 생산품(General products): 멸균 PBS, 멸균 Milli-Q water, DMSO, 불충분(decomplemented FBS)(냉동된 표본(frozen aliquots)), 0.1 N NaOH, 1 M Hepes, 세럼 제외 MEM(1 개월 미만), 세럼 제외 2.5 x MEM (1 개월 미만), 10% FBS 포함 MEM(1 개월 미만), 0.25% 트립신 / 1 mM EDTA 용액, 37 % 포름알데히드 용액.

구체적 장비(Specific equipment) :

플레이트 리더(plate reader): Tecan Infinite F200

자동화된 현미경(automated microscope): Cellomics ArrayScan V^TI HCS Reader

구체적 소모품(Specific consumables) :

멸균 블랙 96 웰 플레이트(침습 분석용): Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225

구체적 생산품(Specific products) :

래트 테일 콜라겐(rat tail collagen), 타입 1: BD Biosciences, ref. 354236 (주의: 각각 새로운 것이 입증되어야 한다)

레드 형광 비드(직경 1 μm ): Invitrogen, ref. F13083

Y-27632 (5 mM 수성 용액): Calbiochem, ref. 688001 (용액 내) 또는 688000 (건조 분말)

지방산 제외 BSA(멸균-여과된 4 % 수성 용액): Sigma, ref. A8806 (건조 분말)

Hoechst 33342 nuclear stain (10 mg/ml): Invitrogen, ref. H3570

MTS 시약: Promega CellTiter CellTiter 96^®AQueous One Solution Reagent, ref. G3581

테스트할 약물 화합물: 일반적으로 100 % DMSO 내 50 mM(-20℃, 그리고 나서 최대 3 개월 동안 4℃에서 저장된 앨리퀘트(aliquot))

MDA-MB231-luc-D3H2LN 세포:

분석에 사용될 세포 배양을 위한 제한:

총 계대수(passage number): 최대 30

마지막 계대(passage): 2일과 4일 사이 이전, 1:3 및 1:20 사이

세포 밀도: 50 및 90% 사이(최적으로 70 %)(100mm 디쉬당 1 및 2 x 10⁶ 세포수 사이)

실험 절차(Experimental procedures) :

일반적인 고려사항(General considerations) : 대조군 및 플레이트 맵(Controls and plate maps):

음성 대조군(Negative control): 비 약물 처리(No drug)(단지 등가 농도의 DMSO). 양성 대조군(Positive control): 10 μM Y-27632. 주변 효과(edge effects)를 피하기 위해, 오직 60 센트럴 웰 B2 - G11 만 세포를 첨가한다; A 선 및 H 선에는 세포없이 오직 콜라겐만 넣고(MTS 분석용 공백) 칼럼 1 및 12 는 공란으로 둔다. 각각의 약물은 적어도 3 번 테스트한다. 양성 대조군 및 음성 대조군은 각각의 플레이트 위 다른 위치에서 여러 번 시험해야한다. 전형적인 플레이트 맵 (- = 음성 대조군, + = 양성 대조군, 1 - 12 = 12 상이한 테스트 조건, 즉, 상이한 약물 화합물 또는 농도):

하기에 기재된 부피 또는 다른 양은 상기 플레이트 맵에 따른 4 개의 96 웰 플레이트에 필요하다. 테스트된 화합물의 번호에 따라, 부피 및 다른 양은 적응(adapted)된다.

1 일: 세포 준비 및 처리(모든 단계는 세포 배양 후드에서 수행된다):

MEM + 0.1 % FBS + 2 % Lutrol E-400 + 0.8 % DMSO 내 4 x 농도 약물 용액의 준비: 620 μl MEM + 0.1 % FBS + 2 % Lutrol E-400 과 50 mM 화합물 저장액(stock solutions)의 각 4 μl DMSO + 각 1 μl 각각 혼합(20 μM 화합물 및 0.8 % DMSO 수득함). 원하는 최종 화합물 농도가 5 μM 미만인 경우, 그 다음 추가로 MEM + 0.1 % FBS + 0.8 % DMSO 에 희석한다. 음성 대조군: MEM + 0.1 % FBS + 2 % Lutrol E-400 + 0.8 % DMSO, 약물 처리 안함. 양성 대조군 제조: 36 μl 5 mM Y-27632 에 Mix 4.5 ml MEM + 0.1 % FBS + 2 % Lutrol E-400 + 0.8 % FBS(새로 해동된 앨리쿼트(aliquot))(40 μM 수득함).

침습 분석을 위한 플레이트 코팅(Coating of the plates for the invasion assay):

세럼 제외 38 ml MEM + 지방산 제외 2 ml 4% BSA + 볼텍스된 4 μl 형광 비드 (즉 1:10000 희석), 볼텍스, 침습 분석을 위해 플레이트 내로 100 μl/웰 분배

4℃에서 1800 xg 으로 30' 원심분리(예를 들어, Jouan GR412 원심분리기에서 3000 rpm)

흡입을 통해 상층액 제거

10 x 10 ⁶ 세포수 /ml 세포 부유액 준비 (플레이트 원심분리하는 동안):

배지 제거, ~ 10 ml/디쉬 PBS로 세포 세척, 1 ml/디쉬 0.25 % 트립신 / 1mM EDTA 첨가

37℃ 에서 30 - 60 s 동안 배양(incubate)

5 - 10 ml/디쉬 사전-가온된 MEM + 10 % FBS 첨가

10 ml 피펫을 사용해 상하로 피펫(pipetting)함으로써 균질화, 모두를 모음(pool)

세포 수 세기

상온에서 3 x 10⁶ (또는 그 이상) 세포를 5' 동안 150 x g 로 원심분리(표준 세포 배양 원심분리에서 850 rpm)

상층액 제거, 세럼 제외 0.3 ml (또는 그 이상, 개별적으로) MEM 내에서 세포 펠렛 재부유, 10 x 10⁶ 세포수/ml 수득

침습 분석 준비(Preparation of the invasion assay) (얼음 위; 세포 원심분리 동안 시작):

사전-냉각된 튜브 내 얼음 위에서 혼합: 4.01 mg/ml 콜라겐 저장액을 위한 실시예; 각각의 콜라겐 로트(lot)의 저장 농도(stock concentration)에 따라 선택된 콜라겐 및 물의 부피:

16 ml 2.5 x MEM

5.452 ml 물

0.8 ml 1 M Hepes

0.39 ml 1 N NaOH

16.958 ml 4.01 mg/ml 콜라겐 저장액

상하로 천천히 피펫(pipetting)하여 균질화(얼음 위 상태를 유지).

이의 29.7 ml 에, 300 μl 의 10 x 10⁶ 세포수/ml 세포 부유액 첨가, 상하로 피펫(pipetting)하여 천천히 균질화(30 ml 1 x MEM + 20 μM Hepes 내 1.7 mg/ml 콜라겐에서 0.1 x 10⁶ 세포수/ml 수득)(얼음 위 상태 유지). 나머지 9.9 ml 에, 세럼 제외 100 μl MEM 첨가, 상하로 피펫(pipetting)하여 천천히 균질화(세포 제외 10 ml 1 x MEM + 20 μM Hepes 내 1.7 mg/ml 콜라겐 수득)(얼음 위 상태 유지).

상기 플레이트 맵에 따라 코팅된 웰 내로 100 μl/웰 분배(모두 얼음 위에서)(A 및 H 선: 세포 제외 콜라겐, B - G 선: 세포 포함 콜라겐: 10000 세포수/well)

4℃에서 200 xg 로 5' 원심분리(예를 들어, Jouan GR412 원심분리기 내에서 1000 rpm)

200 μl/웰 PBS 를 모든 빈 웰에 첨가(1 및 12 칼럼)

30' 37℃ / 5 % CO₂ 에서 30' 배양(콜라겐의 고체화)

약물 처리(Treatment with the drugs):

대응되는 웰에 MEM + 0.1 % FBS + 2 % Lutrol E-400 + 0.8 % DMSO 의 4 x 농축된 약물 용액을 각각 33 μl/웰 첨가 (최종 MEM + 0.025 % FBS + 0.5 % Lutrol E-400 + 0.2 % DMSO 에 1 x 농축된 약물을 수득)

37℃ / 5 % CO₂에서 48 h 배양

3 일 : 침습 자극을 위해 FBS 첨가:

MEM + 5 % FBS 준비: 세럼 제외 19 ml MEM + 1 ml FBS (새로 해동된 앨리쿼트(aliquot))

모든 웰에 33 μl/웰 첨가

37℃ / 5 % CO₂에서 24 h 배양

4 일 : 생존능 분석, 고정 및 염색:

생존능 분석(Viability assay): MTS 분석:

각각 33 μl/웰의 MTS 시약 첨가, 37℃ / 5 % CO₂에서 3 - 4 h 배양

490 nm 에서의 흡광도 측정(생존능에 비례)

세포가 존재 시 대응 신호에서 세포 부재 시 배경 신호의 평균을 빼서 배경-보정 신호(background-corrected signals)를 계산

음성 대조군(약물 처리 안함)의 평균 신호에 대해 배경-보정된 신호를 표준화(따라서 생존능은 "대조군의 %"로 표현됨)

고정 및 염색(포름알데히드는 환기통(fume cupboard) 하에서 다루어져야 함):

18.5% 포름알데히드 내 1 ㎍/ml Hoechst 33342 를 새로 준비: 10 ml PBS (멸균할 필요 없음) + 10 ml 37 % 포름알데히드 + 2 μl 10 mg/ml Hoechst 33342

모든 웰에 세포 포함 50 μl/웰 첨가(최종 3.7 % 포름알데히드 수득)

블랙 필름으로 봉인(플레이트와 함께 제공된)

RT 에서 적어도 7 h 배양

5 일 (전형적으로) : (고정 및 염색 후 최소 7 h / 최대 2 주): 침습 분석:

Cellomics ArrayScan V^TI HCS Reader 를 사용한 렉쳐(lecture):

BioApplication: SpotDetector.V3

플레이트 타입: Perkin Elmer 96 well

분석 프로토콜의 파라미터:

오브젝티브(objective): 10 x (NA .45)

아포톰(apotome): 있음 (결과 옵티컬 슬라이스: 11.7 μM)

웰 당 필드: 6 - 8

각 필드 내 오토포커스(autofocus in each field)

오토포커스 채널(autofocus channel): 1

채널 1 (오토포커스 켜짐, 그리고 웰 바닥의 형광 비드 사진): 필터: XF93 - TRITC; 노출 시간: 통상적으로 0.002 내지 0.01 s 사이

채널 2 (형광 비드와 동일 수준에서 염색된 세포의 사진): 필터: XF93 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z 오프셋(offset): 0 μM

채널 3 (형광 비드 위 염색된 세포 25 μM 의 사진): 필터: XF93 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z 오프셋(offset): - 25 μM

채널 4 (형광 비드 위 형광 세포 50 μM 의 사진): 필터: XF93 - Hoechst; 노출 시간: 통상적으로 0.02 내지 0.1 s 사이; z 오프셋(offset): - 50 μM

목적물 확인(object identification): 방법: 고정된 역치값: 100 - 32767

vHCS Viewer를 사용한 스캔 결과 분석:

결과 전파(export the results): 각 웰 당:

유효 필드 숫자

각 채널 2, 3 및 4 내 각각의 유효 필드에서 목적물의 숫자("필드 세부사항(field details)")

각 채널 2, 3 및 4 내, 각 웰을 위한 유효 필드 당 목적물의 평균 숫자

웰 당 6 미만의 유효 필드를 가지는 웰은 추가 분석에서 제외

나쁜 초점 또는 명백히 비균질 콜라겐 구조("버블", ...), ... 와 같은, 임의의 명백한 문제들을 위해 모든 사진을 시각적으로 체크; 명백한 문제의 경우: 문서(document), 이후 추가 분석시 대응 웰은 제외

침습 분석 결과의 추가 분석(Further analysis of the results of the invasion assay)(예를 들어, 엑셀 사용):

각각의 웰에 대해, 세어진(counted) 세포의 평균 침습 거리를 계산: (25 μm 에서의 25 μm x 세포수 + 50 μm 에서의 50 μm x 세포수) / 0, 25 및 50　μm 에서의 세포 총합

모든 4 개의 파라미터를 위한 (0 μm 에서의 세포수, 25 μm 에서의 세포수, 50 μm 에서의 세포수, 세어진 세포의 평균 침습 거리), 평균값 계산, 레플리케이트(replicate)의 SD 및 CV

CV = 50 % 로 임의의 레플리케이트를 실효시키기 (비처리된 음성 대조군 또는 화합물 Y-27632-처리된 양성 대조군이 CV = 50 % 인 경우, 재시험될 화합물, 또는 반복될 분석). Y27632 는 다음 화학식의 Rho-연관된 단백질 키나제 p160ROCK 의 선택적 저해제이다

10　μM Y-27632 으로 처리된 세포 (양성 대조군) 의 평균 침습 거리가 비처리된 음성 대조군과 비교하여 = 40% 까지 감소하는 경우에만 본 분석이 유효함

최종 분석: 양성 대조군(10 μM Y-27632)의 항-침습 효과를 50% 가진 주어진 화합물에서의 농도를 결정함. 이들 조건 하에서 화합물의 독성(= 생존능의 손실) 결정.

독성 분석(under normal cell culture conditions):

화합물은 침습 분석에서와 같이 준비되었고, 그리고 나서 보통 배양 조건(MEM + 10 % FBS) 하의 MDA-MB231-luc-D3H2LN 세포 (2000 / 웰) 나 96-웰 조직 배양 플레이트의 human PBMC (75000 / 웰, RPMI + 10 % FBS + IL-2 에서) 를 첨가하였다. 배양 72 h 후에, 표준 MTS 분석은 제조사의 지침(Promega Ref. G3581)에 따라 수행되었다. 화합물은 50% 독성을 얻는 농도를 결정하기 위해서 다양한 농도(농도-반응 곡선)에서 테스트되었다.

hERG 채널 억제:

Porsolt & Partners (Z. A. de Glatigne, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France) 로 수행되었으며. 간단히, 각 3 hERG-형질 전환된 HEK293 세포는 1 및 10 μM 에서의 화합물로 슈퍼퓨즈(superfused) 되었고, hERG 채널 전류는 Crumb et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000 에 기재된 바와 같이 전기생리학(electrophysiology)에 따라 측정되었다.

결과

하기 표는 MDA-MB231 에서, PBMC 에서의 독성, 항-침습 효과, 및 hERG 채널의 억제를 나타낸다.

실시예 16 : 비교 데이터

본 발명의 세 가지 화합물(화합물 1, 3, 및 4)을 WO2009087238 에 구체적으로 또는 일반적으로 이미 개시된 세 가지 화합물과 각각 비교(MDA 독성, PBMC 독성, 침습 억제 및 hERG 억제)하였다.

더 정확하게　:

- 본 발명에 따른 화합물 1은 WO2009087238(페이지 66) 의 화합물 C88 과 비교하였다:

(WO2009087238 의 화합물 C88, 하기 112번)

- 본 발명에 따른 화학식 3은 다음 화학식에 대응되는 583번 화합물과 비교하였다:

- 본 발명에 따른 화학식 3은 다음 화학식에 대응되는 585번 화합물과 비교하였다:

하기 표에 MDA-MB231, PBMC 에서 독성, 항-침습 효과, 및 hERG 채널의 억제를 나타내었다.

이 표는 청구된 화합물 (I)은 이전에 공지된 화합물과 비교하여 개선된 특성을 가지는 것을 보여준다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 1은 화합물 C88(112)과 비교하여 MDA-MB231 및 PBMC 에서 독성이 적고, 침윤 억제에 더 효능이 있으며, 적은 hERG 억제를 보여준다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 3은 화합물 583과 비교하여 MDA-MB231 및 PBMC 에서 독성이 적고, 적은 hERG 억제를 보여준다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 4는 화합물 585와 비교하여 MDA-MB231 및 PBMC 에서 독성이 적고, 침윤 억제에 더 효능이 있으며, 적은 hERG 억제를 보여준다.

실시예 17: 비교 데이터

2 세트의 실험은 WO2009/087238 에 구체적으로 개시된 바와 같은 일 비교 화합물 및 WO2009/087238 에 개시된 바와 같고 실시예 16에서 언급된 바와 같은 기준(reference) 화합물 "C88"을 이용한 일 청구된 화합물 상에서 수행되었다.

상기 C88은 화합물 2 시리즈(series)의 화합물 사이에서 침윤 억제의 효율(efficiency)을 비교하는 기준으로 사용되었다.

첫 번째 화합물 C88은 WO2009/087238(페이지 95)에 개시된 바와 같은 FMMB46.1의 화학식과 비교하였다.

절차 1을 사용하여 화합물 C88은 항-침습 특성을 갖는 것으로 간주하였다.

둘째 화합물 C88은 절차 2를 사용하여 본 발명의 화합물 1과 비교하였다.

절차 1 및 2는 침습에 약물 화합물의 효과를 테스트하기 위한 침습 분석인 것을 주목해야 한다. 그들은 둘 다 약물과의 배양 시간을 제외하고 완전히 동일하다.

실험의 첫 번째 세트에서, 항-침습 활성은 세포가 화합물 C88로 처리된 경우 발견되었으며, FMMB46.1(표 1)로 처리된 경우에는 효과가 관찰되지 않았다.

실험의 두 번째 세트에서, 항-침습 활성은 세포가 화합물 C88 및 화합물 1로 처리한 경우 발견되었다.

실험의 첫 번째 세트 - 결과:

표 1

av. 는 평균(average)을 의미

SD 는 표준 편차(standard deviation)를 의미

n 은 샘플의 수

여기서, 침습(콜라겐 내로의)은 억제 효과가 10 μM Y-27632와 비교하여 50 μm 폴드(fold)에서 세포수 당 유효한 필드이다.

표준 운영 절차 1(Standard operating procedure 1):

상기 절차는 실시예 15에 기재된 바와 같이 (i) 상세한 하기의 1 일 도중의 "침습 분석의 준비" 및 "약물 처리"의 마지막 단계 및 2 및 3 일, 및 (ii) 농도가 어떠한 독성도 마지막에 결정되지 않는다는 사실에 대해서 제외된다.

상이한 절차는 다음과 같다:

침습 분석 준비(Preparation of the invasion assay)(얼음 위; 세포 원심분리 동안 시작):

사전-냉각된 튜브(pre-chilled tube) 내 얼음 위에서 혼합: 3.4 mg/ml 콜라겐 저장액을 위한 실시예; 각각의 콜라겐 로트(lot)의 저장 농도에 따라 선택된 콜라겐 및 물의 부피:

2.8 ml 2.5 x MEM

441 μl 물

140 μl 1 M Hepes

49 μl 1 N NaOH

3.5 ml 3.4 mg/ml 콜라겐 저장액(7 ml 내 1.7 mg/ml 콜라겐 수득)

상하로 천천히 피펫(pipetting)하여 균질화(얼음 위 상태를 유지)

70 μl 의 the 10 x 10⁶ 세포수/ml 세포 부유액 첨가, 상하로 천천히 균질화(7 ml 1 x MEM + 20 μm Hepes 내 1.7 mg/ml 콜라겐에서 0.1 x 10⁶ 세포수/ml 수득)(얼음 위 상태를 유지)

침습 분석을 위해 플레이트의 코팅된 웰 내로 100 μl/웰(즉, 10000 세포수/웰) 분배(모두 얼음 위에서)

4℃에서 200 xg 로 5' 원심분리 (예를 들어, Jouan GR412 원심분리기 내에서 1000 rpm)

200 μl/웰 PBS 를 모든 빈 웰에 첨가

37℃ / 5 % CO₂ (콜라겐의 고체화)에서 30' 배양

약물 처리:

상기 플레이트 맵에 따라, 모든 세개의 플레이트 내의 대응 웰에 MEM + 0.1 % FBS 내 각각 33 μl/웰의 MEM + 0.1 % FBS 4 x 농축된 약물 용액을 첨가

37℃ / 5 % CO₂ 에서 24 h 배양

Day 2 : 침습 자극을 위해 FBS 첨가:

처리 후 24 h 경과한 다음 현미경 관찰(Microscopic observation after 24 h of treatment):

세포의 생존능 분석 검사

FBS 의 첨가(세포 배양 후드 하):

MEM + 5 % FBS 준비: 세럼 제외 7.2 ml MEM + 0.8 ml FBS (새로 해동된 엘리쿼트(aliquot) 또는 4℃가 유지된 조건인 경우 하루 전 해동된 나머지 엘리쿼트(aliquot))

모든 웰의 침습 및 생존능 분석을 위해 33 μl/웰 첨가

37 ℃ / 5 % CO₂ 에서 24 h 배양

3 일 : 중단:

처리 후 48 h 경과한 다음 현미경 관찰(Microscopic observation after 48 h of treatment):

세포의 생존능 분석 검사

침습 분석(Invasion assays): 고정 및 염색 (포름알데히드는 반드시 환기통(fume cupboard) 하에서 다루어져야 함):

18.5 % 포름알데히드 내 1 μl/ml Hoechst 33342 를 새로이 준비: 5 ml PBS (멸균할 필요 없음) + 5 ml 37 % 포름알데히드 + 1 μl 10 mg/ml Hoechst 33342 (주의: 하나의 플레이트를 위해, 더 적은 부피면 충분하겠으나, 최소한의 피펫(pipetted) 부피는 1 μl 이하이면 안됨)

모든 웰의 침습 분석을 위해 50 μl/웰 첨가(최종 4.3 % 포름알데히드 수득)

블랙 필름으로 봉인(플레이트와 함께 제공된)

상온에서 적어도 7 h 배양.

실시예 15 에서 5 일째 수행된 바와 같은 분석은 본 절차 1의 프레임워크(framework)에서 3 일째의 정확히 동일한 조건에서 수행되었다.

실험의 두 번째 세트 - 결과:

표 2

av. 는 평균(average)을 의미

SD 는 표준 편차(standard deviation)를 의미

n 은 샘플의 수

여기서, 침습(콜라겐 내로의)은 10 μM Y-27632와 비교하여 억제 효과의 50%에 도달하는데 필요한 화합물의 농도이다.

표준 운영 절차 2(Standard operating procedure 2)는 실시예 15에 기재된 절차와 정확히 동일하다.

결론 : 화합물 C88 그 자체는 화합물 FMMB46.1 보다 우수한 침습 결과를 보여주며, 화합물 1이 화합물 C88 보다 우수한 침습 결과를 나타내는 한, 이는 발명자들에 의해 WO2009/087238 의 교시에서 어떠한 지침없이, 예상치 못한 특성을 발견한 것으로 결론내려진다.

본 발명에 따른 화합물은 이들의 암에 대한 활성의 예측 가능한 항-침습 효과를 나타낸다.

따라서, 본 발명에 개시된 화합물에 대해 수행한 테스트의 결과는 상기 화합물이 암을 억제, 예방 및/또는 치료하는데에 유용함을 보여준다. 다음 암의 유형은 본 발명에 따른 화합물에 의해 더 구체적으로 치료될 수 있다: 대장암, 췌장암, 폐암, 비-소 세포 폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 방광암, 담낭암, 갑상선암, 흑색종(melanoma), 간암, 자궁/자궁 경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 전립선암, 두경부암(head and neck cancer), 위암 등.

이러한 목적을 위해 유효한 양의 상기 화합물을 암을 겪고 있는 환자에게 ㅌ투여할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie), 및 상기에서 정의된 바와 같은 (1) 내지 (51), 또는 본 발명에 따른 이의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 암의 치료를 위해 의도된 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie), 및 상기에서 정의된 바와 같은 (1) 내지 (51), 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 수반한다.

따라서, 이들 약학 조성물은 상기 화합물의 유효량, 및 하나 이상의 약학적 부형제를 함유한다.

앞서 언급한 부형제는 복용 형태 및 바람직한 투여 유형에 따라 선택된다.

이러한 맥락에서 그들은 적절한 부형제와 관련해, 장(enteral) 또는 비경구(parenteral) 투여에 적합한 임의의 약학적 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 플레인 또는 코팅된 타블렛, 단단한 젤라틴, 소프트 쉘 캡슐(soft shell capsules) 및 기타 캡슐, 좌약, 또는 부유액, 시럽, 또는 주사 가능한 용액 또는 부유액과 같은, 음용 가능한 것이 있고, 이들은 0.1 내지 1000 mg 의 활성 물질을 매일 투여하는 것이 가능한 용량으로 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie), 및 상기에서 정의된 바와 같은 (1) 내지 (51), 또는 본 발명에 따른 이의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 암의 억제 및/또는 예방 및/ 또는 치료를 위해 의도된 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 적어도 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie) 그리고 (1) 내지 (51) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암을 겪고 있는 환자에게 유효량 투여하는 단계를 포함한다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (I)]

여기서,
A 및 A' 는 독립적으로 페닐렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내고;
R₂ 는 수소원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이며;
R₃ 는 2-피리딜 기, 3-피리딜 기, 4-피리딜 기, 2-피리미디닐 기, 4-피리미디닐 기 또는 5-피리미디닐 기이고;
R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이며;
R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 1 내지 4 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.
제1항에 있어서,
A 및 A' 는 독립적으로 페닐렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내고;
R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이며;
R₃ 는 2-피리딜 기, 4-피리딜 기 또는 4-피리미디닐 기이고;
R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이며;
R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 2 내지 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
제1항 또는 제2항에 있어서, A 및 A' 사이의 -NH- 기 및 -R4-R5 기는 A' 에 대하여 서로 메타 위치인 화학식 (I)의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (I')]

여기서,
X 및 X' 는 독립적으로 CH 또는 N 이고;
R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이며;
R₃ 는 2-피리딜 기, 4-피리딜 기 또는 4-피리미디닐 기이고;
R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐기이며;
R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기 또는 4-메틸피페라지닐 기, a 는 2 내지 3 의 정수이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (Ia)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 청구항 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
제5항에 있어서, R₄ 는 카보닐 기이고 R₂, R₃ 및 R₅ 는 청구항 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (Ic)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
제7항에 있어서, R₂ 는 수소원자 또는 메틸 기이고; R₃ 는 4-피리딜 기 또는 4-피리미디닐 기이며; R₄ 는 카보닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 정수 3 이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (Id)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
제8항에 있어서, R₂ 는 수소원자이고; R₃ 는 4-피리딜 기이며; R₄ 는 카보닐 기이고; R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 정수 3 이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기인 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나:
[화학식 (Ie)]

여기서, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
제10항에 있어서, R₂ 는 수소원자이고; R₃ 는 4-피리딜 기이며; R₄ 는 카보닐 기 또는 설포닐 기이고;
R₅ 는 -NH-(CH₂)_a-NR₆R₇ 기, a 는 정수 3 이고, R₆ 및 R₇ 는 에틸 기를 나타내거나, R₆ 및 R₇ 는 질소원자와 함께 그들은 연결되어 헤테로사이클 기를 형성하며, 상기 헤테로사이클 기는 4-메틸피페라지닐 기, 모르폴리노 기, 피롤리디닐 기 및 피페리디노 기 중에서 선택되는 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나.
제1항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화학식 (I)의 화합물:
- (1) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
- (2) 3-((4-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (3) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
-(4) N-(피리딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)벤자미드
-(5) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
-(6) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)벤자미드
- (7) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
- (8) 3-((3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (9) 3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (10) 3-((3-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (11) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리딘-2-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
- (12) 3-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (13) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
- (14) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드
- (15) 4-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (16) N-(피리딘-4-일)-4-((3-(N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)설파모일)페닐) 아미노)벤자미드
- (17) 3-((3-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (18) N-메틸-N-(피리딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일) 페닐)아미노)벤자미드
- (19) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (20) N-메틸-3-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (21) N-메틸-3-((3-((3-(피페리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (22) N-메틸-3-((3-((3-모르폴리노프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (23) N-메틸-3-((3-(N-(3-모르폴리노프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (24) N-메틸-3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)벤자미드
- (25) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드
- (26) 3-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤자미드
- (27) 3-((3-(N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤자미드
- (28) N-(피리미딘-4-일)-3-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)벤자미드
- (29) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)벤자미드
- (30) N-(3-모르폴리노프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 벤자미드
- (31) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-3-((3-(피리미딘-4-일카바모일) 페닐)아미노)벤자미드
- (32) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-5-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)니코틴아미드
- (33) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)이소니코틴아미드
- (34) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((3-(피리딘-4-일)카바모일)-페닐)아미노)이소니코틴아미드
- (35) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)피콜린아미드
- (36) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((4-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)피콜린아미드
- (37) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐) 아미노)피콜린아미드
- (38) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드
- (39) 2-((3-(메틸(피리딘-4-일)카바모일)페닐)아미노)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)이소니코틴아미드
- (40) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노) 피콜린아미드
- (41) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐)아미노)이소니코틴아미드
- (42) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((3-(피리미딘-4-일카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드
- (43) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-6-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)피콜린아미드
- (44) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드
- (45) N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2-((4-(피리딘-4-일카바모일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드
- (46) 2-((3-(N-(3-(디에틸아미노)프로필)설파모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드
- (47) 2-((3-((3-(디에틸아미노)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드
- (48) 2-((3-((3-모르폴리노프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일) 이소니코틴아미드
- (49) N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3-((3-(피리딘-4-일카바모일)페닐)아미노)벤자미드
- (50) N-(피리딘-4-일)-2-((3-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)카바모일)페닐) 아미노)이소니코틴아미드
- (51) 2-((3-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일)페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)이소니코틴아미드
- 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 제조를 위한 공정으로서,
무기 염기, 디포스파인 및 유기금속 촉매의 존재 하에서, 양성자성 용매에 첨가한 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 공정:
[화학식 (Ⅱ)]

여기서, R₂, R₃ 및 A 는 제1항에서 정의된 바와 같다;
[화학식 (Ⅲ)]

여기서, X 는 염소원자, 요오드원자 또는 브롬원자이고, R₄, R₅ 및 A' 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서의 용도인 화학식 (I)의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 암의 예방 및/또는 억제 및/또는 치료를 위한 용도인 화학식 (I)의 화합물.
제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 암의 치료 및 예방용 약학 조성물.