ES2587719T3 - Tratamiento contra la glomerulonefritis - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) R-L-CO-X (I) en el que R es un grupo hidrocarburo C10-24, preferentemente C17-19 insaturado que puede transportar hasta tres sustituyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 dobles enlaces no conjugados; L es un grupo de unión formador de un puente de 1 a 5 átomos entre el grupo R y el carbonilo CO en el que L comprende al menos un heteroátomo, por ejemplo, O, S, N o SO; y X es CHaI3 en la que Hal es haluro, o una de sus sales, para su uso en el tratamiento de la nefritis lúpica o nefropatía diabética.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento contra la glomerulonefritis
La presente invencion se refiere al uso de determinadas cetonas de cadena larga poliinsaturadas para el tratamiento de la nefritis lupica o de la nefropatfa diabetica y en particular las composiciones definidas en las reivindicaciones para su uso en dicho tratamiento.
La glomerulonefritis, conocida tambien como nefritis glomerular, abreviada GN, es una enfermedad renal caracterizada por inflamacion de los glomerulos, o pequenos vasos sangumeos en los rinones. Puede presentarse con hematuria y/o proteinuria aislada o como un smdrome nefrotico, insuficiencia renal aguda, o insuficiencia renal cronica. La glomerulonefritis se clasifica en varios modelos patologicos diferentes, que se agrupan ampliamente en tipos no proliferativos o proliferativos. Diagnosticar el modelo de GN es importante debido a que el resultado y tratamiento difiere en diferentes tipos.
Las causas primarias de las glomerulonefritis son aquellas que son intrmsecas al rinon, mientras que las causas secundarias se asocian con determinadas infecciones (producidas por patogenos bacterianos, vmcos o patogenos parasitos) farmacos, trastornos sistemicos (SLE, vasculitis) o canceres.
El glomerulo es una red vascular unica con tres tipos especializados de celulas: la celula endotelial, la celula mesangial y la celula epitelial visceral. Las celulas mesangiales (MC) sirven a numerosas funciones en el capilar glomerular renal incluyendo de soporte estructural de la cresta capilar, modulacion de la hemodinamica glomerular y funcion fagodtica que permite la eliminacion de macromoleculas e inmunocomplejos. La proliferacion de MC es una caractenstica notable de la enfermedad glomerular que incluye la nefropatfa de IgA, la glomerulonefritis membranoproliferativa, nefritis por lupus, y nefropatfa diabetica.
La reduccion de la proliferacion de MC en los modelos de enfermedad glomerular mediante tratamiento con, por ejemplo, una dieta baja en protemas ha mostrado producir la expansion de la matriz extracelular y cambios glomeruloescleroticos. Los inhibidores de la proliferacion de MC pueden por tanto ofrecer oportunidades terapeuticas para el tratamiento de la enfermedad glomerular proliferativa.
La glomerulonefritis proliferativa mesangial es una forma de glomerulonefritis que implica la inflamacion en los glomerulos de los rinones. Las celulas mesangiales que son parte de los capilares glomerulares aumentan de tamano dando lugar a que los glomerulos tengan una apariencia grumosa. El trastorno produce usualmente smdrome nefrotico que representa una perdida de protemas en la orina. Puede estar presente como glomerulonefritis aguda, cronica o rapidamente progresiva y puede progresar a insuficiencia renal cronica.
Se sabe que la proliferacion de MC esta inhibida por una variedad de farmacos farmacologicos, por ejemplo, inhibidores contra la enzima que convierte la angiotensina (ACE), quinasas dependientes de ciclina (CDK), factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros.
El glomerulo tiene tambien potencial para expresar algunas isoformas de sintasas del oxido rntrico (NOS). La induccion de NOS inducibles se produce como parte de una respuesta inicial rapida a la lesion inmune en una glomerulonefritis. Mientras que el papel de NO generado por NOS en el glomerulo esta todavfa poco claro, algunos estudios han demostrado que la inhibicion de NO puede alterar el nivel de proteinuria y la infiltracion de leucocitos y otras manifestaciones de lesion tales como trombosis, proliferacion y produccion de matriz.
Parece evidente que la reduccion de NO contribuira a la mejora de la proliferacion mesangial y ofrece por tanto el alivio de los smtomas de la glomerulonefritis.
Los presentes inventores buscan nuevos tratamientos para la GN y las dolencias relacionadas. Como se ha senalado anteriormente, los tratamientos propuestos actualmente pueden estar basados en inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) tales como lisinopril y compuestos similares. Estos inhibidores reducen la tension arterial, una caractenstica comun a todos los farmacos antihipertensores, pero que poseen actividad inhibidora o proliferacion de MC intrarrenal, y se observa tambien una proteinuria menor. Otros tratamientos incluyen el uso de antagonistas de CDK2 o antagonistas del calcio.
Los presentes inventores han considerado que los compuestos reivindicados en el presente documento, algunos de los cuales son nuevos, otros conocidos, tienen potencial en el tratamiento de dolencias proliferativas en general y glomerulonefritis en particular. Los inventores han encontrado que una determinada clase de compuestos basados en moleculas de acidos grasos insaturados de cadena larga son utiles en el tratamiento de la glomerulonefritis.
Se han descrito antes algunos de los compuestos propuestos para el uso en la presente invencion, por ejemplo, en el documento EP-A-1469859, pero solo existen en el contexto del tratamiento de la psoriasis. Los presentes inventores han considerado que estos compuestos y otros tienen utilidad tambien en el tratamiento de la glomerulonefritis u otras enfermedades proliferativas.
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De esta manera, vistos desde un aspecto de la invencion, un compuesto de formula (I)
R-L-CO-X (I)
(en la que R es un grupo hidrocarburo C10-24 insaturado que puede transportar hasta tres sustituyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 enlaces dobles no conjugados;
L es un grupo de enlace que forma un puente de 1 a 5 atomos entre el grupo R y el carbonilo CO, en el que L comprende al menos un heteroatomo, y
X es CHal3) o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la nefritis lupica o nefropatia diabetica.
Vista desde otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para tratar la nefritis lupica o nefropatia diabetica que comprende administrar a un animal, preferentemente a un mairnfero, por ejemplo, un ser humano, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Vista desde otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales como se ha descrito anteriormente en el presente documento para la fabricacion de un medicamento para tratar la nefritis lupica o nefropatfa diabetica.
Descripcion detallada
La divulgacion implica el uso de compuestos de formula (I) o una de sus sales en el tratamiento de la glomerulonefritis y las dolencias relacionadas. La glomerulonefritis es una enfermedad renal caracterizada por la inflamacion de los glomerulos.
El grupo R comprende preferentemente 5 a 9 dobles enlaces, preferentemente 5 u 8 dobles enlaces, por ejemplo 5 a 7 dobles enlaces tales como 5 o 6 dobles enlaces. Estos enlaces no deben estar conjugados. Se prefiere tambien que los dobles enlaces no se conjuguen con la funcionalidad carbonilo.
Los dobles enlaces presentes en el grupo R pueden estar en configuracion cis o trans, se prefiere sin embargo que la mayona de los dobles enlaces presentes (es decir, al menos un 50%) esten en configuracion cis. En las realizaciones ventajosas adicionales, todos los dobles enlaces en el grupo R estan en la configuracion cis o todos los dobles enlaces estan en la configuracion cis excepto el doble enlace mas proximo al grupo carbonilo que puede estar en la configuracion trans.
El grupo R puede tener entre 10 y 24 atomos de carbono, preferentemente 12 a 20 atomos de carbono, especialmente 17 a 19 atomos de carbono.
La estructura del grupo R contiene solo atomos de carbono.
El grupo R puede transportar hasta tres sustituyentes, seleccionados, por ejemplo entre halo, alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, alcoxi C1-6. Si estan presentes, los sustituyentes son preferentemente no polares, y pequenos, por ejemplo, un grupo metilo. Se prefiere sin embargo, si el grupo R sigue estando no sustituido.
El grupo R es preferentemente lineal, deriva preferentemente de una fuente natural tal como un acido o ester graso de cadena larga. En particular, el grupo R puede derivarse de AA, EHA o DHA.
El grupo de union L proporciona un grupo puente de 1 a 5 atomos en la estructura, preferentemente 2 a 4 atomos en la estructura entre el grupo R y el carbonilo.
Los atomos en la estructura del enlazador comprenden heteroatomos tales como N, O, S, SO, SO2.
Los componentes preferidos del grupo de union son -CH2-, -CH(alquilo C1-6)-,-N(alquilo C1-6)-, -NH-, -S-, -O-, - CH=CH-, -CO-, -SO-, -SO2- que se pueden combinar entre sf en cualquier orden (qmmicamente significativo) para formar el grupo de union. De esta manera, utilizando dos grupos metileno y un grupo S, se forma el enlazador - SCH2CH2-.
El grupo de union L contiene al menos un heteroatomo en la estructura. Se prefiere que el primer atomo de la estructura del grupo de union unido al grupo R sea un heteroatomo o grupo de heteroatomos.
Se prefiere mucho si el grupo de union L contiene al menos un enlace -CH2- en la estructura. Idealmente, los atomos del grupo de union adyacente al carbonilo son -CH2-.
Se prefiere que el grupo L (dependiendo del tamano del grupo L) proporcione un heteroatomo o grupo de heteroatomos situados en posicion a, p, y, o 6 al carbonilo, preferentemente p o y al carbonilo. Preferentemente, el heteroatomo es O, N o S o un derivado de azufre tal como SO.
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Los grupos de union muy preferidos son por tanto -NH2CH2, -NH(Me)CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -COCH2-
El modelo de sustitucion es preferentemente tal que los sustituyentes R y carbonilo estan en posicion alfa, gamma entre sf (es decir, 1,3 o 2, 4 o 3, 5-dividido).
Para evitar la duda, se acentua que el puente de los atomos 1 a 5 debe contarse como la ruta mas corta desde el inicio del enlazador al carbonilo.
Grupos de union muy preferidos son SCH2, NHCH2, y N(Me)CH3.
El grupo X es CHah, en el que Hal representa un halogeno, por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo, especialmente CF3.
De esta manera, los compuestos preferidos de formula (I) son aquellos de formula (I') R-Y1-Y2-CO-X
en el que R y X son como se ha definido anteriormente en el presente documento;
Y1 se selecciona entre O, S, NH, N(alquilo C1-6), SO o SO2 e
Y2 es (CH2)n o CH(alquilo C-i-a);
en el que n es 1 a 3, preferentemente 1.
Se representan a continuacion los compuestos preferidos (conocidos) para uso en la invencion.
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Determinados compuestos son nuevos y forman un aspecto adicional de la invencion.
Los compuestos adicionales que son nuevos incluyen los compuestos
RN (alquilo C-i_a)COX. Vista de esta manera. Desde otro aspecto, la invencion proporciona un Compuesto de formula
RN (alquilo C1-a)(CH2)n COX (II)
donde R, n y X son como se ha definido anteriormente en el presente documento, especialmente el compuesto:
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Vista desde otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende cualquier nuevo compuesto que se ha definido anteriormente en el presente documento en combinacion con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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Los siguientes compuestos son muy preferidos para uso en la invencion:
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Cuando sea posible, los compuestos de la invencion se pueden administrar en forma de sal, solvato, profarmaco o ester, especialmente en forma de sal. Preferentemente, sin embargo, no se usa dicha forma.
Normalmente, una sal farmaceuticamente aceptable puede prepararse facilmente utilizando un acido deseado. La sal puede precipitar desde una solucion y recogerse mediante filtracion o puede recuperarse mediante evaporacion del disolvente. Por ejemplo, puede anadirse una solucion acuosa de un acido tal como acido clortndrico a una suspension acuosa de un compuesto de formula (I) y la mezcla resultante evaporarse hasta sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adicion de acido como un solido. Alternativamente, un compuesto de formula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como isopropanol, y se puede anadir el acido en el mismo disolvente u otro disolvente adecuado. La sal de adicion de acido resultante puede a continuacion precipitarse directamente, o por adicion de un disolvente menos polar tal como diisopropil eter o hexano, y aislarse mediante filtracion.
Se forman sales de adicion adecuadas a partir de acidos inorganicos u organicos adecuados que forman sales no toxicas y los ejemplos son clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquil o aril sulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-tolueno sulfonato) e isetionato. Los ejemplos representativos incluyen sales de trifluoroacetato y formiato, por ejemplo, las sales de bis o tris trifluoroacetato y las sales de mono o diformiato, en particular, la sal de tris o bis trifluoroacetato y la sal de monoformiato.
En una realizacion adicional muy preferida, el compuesto de la invencion es una sal de sulfonio. En dicho compuesto, un atomo de azufre en la estructura de la molecula, por ejemplo, en el grupo enlazador, se funcionaliza para transportar un grupo alquilo C1-6. Esto se puede conseguir a traves de una reaccion con haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo. Los iones haluro forman el contraion de la sal.
En una realizacion preferida adicional, la invencion proporciona por tanto una sal de sulfonio de un compuesto de formula (I). Preferentemente el compuesto es de formula (VI)
RS(alquilo Ci-6)CH2-COX+Z- (VI)
donde R y X son como se ha definido anteriormente en el presente documento y Z es un contraion, por ejemplo, el compuesto
imagen4
Los compuestos de formula (I) pueden fabricarse utilizando rutas sinteticas qrnmicas conocidas. Es conveniente comenzar la smtesis a partir de los compuestos comercialmente disponibles acido araquidonico (AA), EPA (acido todo-Z-eicosa-5,8,11,14,17-pentanoico) o DHA (acido todo-Z-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoico). La conversion de la funcionalidad acido de estos compuestos en, por ejemplo, un grupo -COCF3 puede conseguirse facilmente, por ejemplo, convirtiendo el acido carboxflico en su correspondiente cloruro de acido y haciendo reaccionar el mismo con anhfdrido trifluoroacetico en presencia de piridina.
La introduccion de un heteroatomo en la cadena de carbono se consigue tambien facilmente. De manera conveniente, por ejemplo, el acido de partida se reduce a un alcohol y, si se requiere, se convierte al correspondiente tiol. A continuacion puede hacerse reaccionar el tiol nucleofilo con un grupo tal como BrCH2COCF3 introduciendo por tanto el carbonilo y especies electroatrayentes. Se pueden encontrar protocolos sinteticos 5 completos en J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276 o J. Immunol., 1998, 161, 3421.
Cuando la estructura de la molecula contiene un atomo de nitrogeno, se requiere una smtesis alternativa. Se puede conseguir la formacion de un alcohol poliinsaturado utilizando protocolos que se proporcionan en el papel Perkin Trans anterior. Posteriormente, la conversion de un alcohol -OH a -NH2 con, por ejemplo, ftalamida y la posterior 10 reduccion de la hidrazina permite la formacion de un grupo -NH2CH2COCF3 mediante reaccion con oxido de trifluoropropileno (TFPO) y la oxidacion del hidroxilo a una cetona. A continuacion se muestra esta reaccion.
Se puede efectuar la metilacion del nitrogeno antes de esta reaccion mediante la formacion de un grupo N-BOC y la reduccion, por ejemplo, con hidruro de aluminio litio. La reaccion con TFPO y la oxidacion da como resultado el 15 enlazador NMe-CH2.
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Esto forma un aspecto adicional de la invencion que proporciona por tanto un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) que comprende:
(I) convertir el compuesto R-OH a R-NH2;
(II) metilar opcionalmente el atomo N;
(III) hacer reaccionar con TFPO; y
(IV) oxidar el hidroxilo formado a una cetona.
Los compuestos de la divulgacion se proponen principalmente para el uso en el tratamiento de, entre otros, glomerulonefritis. Aunque que los compuestos de la divulgacion son generalmente de uso en el tratamiento de la glomerulonefritis, los compuestos son de particular utilidad en el tratamiento del tipo proliferativo de la enfermedad.
Por tratar o tratamiento se entiende al menos uno de:
(i) . prevenir o retrasar la aparicion de smtomas clmicos de la enfermedad que se desarrollan en un mairnfero;
(ii) . Inhibir la enfermedad, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recafda de la misma o al menos un smtoma clmico o subclmico de la misma, o
(iii) . aliviar o atenuar uno o mas de los smtomas clmicos o subclmicos de la enfermedad.
El beneficio a un sujeto que se va a tratar es tanto estadfsticamente significativo como al menos perceptible al paciente o al medico. En general, una persona experta puede apreciar cuando se produce el “tratamiento”.
La palabra “tratamiento” se usa tambien en el presente documento para cubrir el tratamiento profilactico, es decir, tratar sujetos que estan en riesgo de desarrollar una enfermedad en cuestion.
Los compuestos de la invencion se pueden usar en cualquier sujeto animal, en particular un marnffero y de forma mas particular en un ser humano o en un animal que sirven como un modelo para una enfermedad (por ejemplo, raton, mono, etc.).
Para tratar una enfermedad, necesita administrarse una cantidad eficaz del principio activo a un paciente, Una “cantidad terapeuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un animal para tratar un estado, trastorno o dolencia, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La “cantidad terapeuticamente eficaz” variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, la condicion ffsica y la sensibilidad del sujeto y atendera en ultima instancia al criterio del medico a cargo del tratamiento.
Aunque es posible que, para uso en los metodos de la invencion, se pueda administrar un compuesto de formula I como sustancia a granel, es preferible presentar el principio activo en una formulacion farmaceutica, por ejemplo, en la que el agente esta en premezcla con un transportador farmaceuticamente aceptable seleccionado con respecto a la ruta de administracion prevista y a la practica farmaceutica normalizada.
El termino “transportador” se refiere a un diluyente, excipiente, y/o vehmulo con el cual se administra un compuesto activo. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener combinaciones de mas de un transportador. Dichos transportadores farmaceuticos son bien conocidos en la materia. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender tambien cualquier(cualesquiera) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) suspensor(es), agente(s) de revestimiento, y/o agente(s) solubilizante(s) y asf sucesivamente. Las composiciones pueden contener tambien otros componentes activos, por ejemplo, otros farmacos para el tratamiento de la glomerulonefritis.
Se apreciara que las composiciones farmaceuticas para uso de acuerdo con la presente invencion pueden estar en la forma de suspensiones, capsulas o comprimidos administrados de forma oral, parenteral, transdermica, para inhalacion, sublingual, topica, para implante, nasal, o enterica (o administrarse de formas diferentes a la mucosal), que se pueden formular de manera convencional utilizando uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Las composiciones de la invencion podnan formularse tambien como formulaciones de nanopartmulas.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse para aplicaciones de liberacion inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener de 0,01 a 99% en peso - por volumen del material activo.
Puede determinarse una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la presente invencion mediante metodos conocidos en la materia. Las cantidades terapeuticamente eficaces dependeran de la edad y de la condicion fisiologica general del paciente, la ruta de administracion y la formulacion farmaceutica utilizada. Las dosis terapeuticas estaran generalmente entre aproximadamente 10 y 2000 mg/dfa y preferentemente entre
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aproximadamente 30 y 1500 mg/dfa. Se pueden usar otros intervalos, incluyendo, por ejemplo, 50-500 mg^a, 50300 mg/dfa, 100-200 mgMa.
La administracion puede ser una vez al dfa, dos veces al dfa, o mas a menudo, y puede disminuirse durante una fase de mantenimiento de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, una vez cada segundo o tercer dfa en vez de cada dfa o dos veces al dfa. La dosis y la frecuencia de administracion dependeran de los signos clmicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remision, con la reduccion o ausencia de al menos uno o de forma mas preferible mas de un signo clmico de la fase aguda conocida por la persona experta en la materia.
Es ventajoso si el medicamento de la invencion se toma por via oral.
Los compuestos de la divulgacion se pueden usar en el tratamiento de la glomerulonefritis y las enfermedades relacionadas. En particular, los compuestos de la invencion son para usar para tratar la nefritis lupica y nefropatfa diabetica.
Los compuestos de la divulgacion se pueden usar para tratar la glomerulonefritis en combinacion con otros compuestos farmaceuticos conocidos para dicho fin y esto forma un aspecto adicional de la invencion. Otros compuestos farmaceuticos utiles incluyen corticoesteroides, farmacos inmunosupresores, agentes antihipertensivos y medicaciones diureticas.
La invencion se describe adicionalmente a continuacion con referencia a los siguientes ejemplos y figuras no limitantes.
Descripcion de las Figuras:
La Figura 1 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos sobre la formacion de PGE2 estimulada por citoquinas en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes tanto con DMEM (-), IL-1p (1 nM), en ausencia (-) o presencia de las concentraciones indicadas de AKH-217 y AVX002. Se recogieron los sobrenadantes y se capturaron para la cuantificacion de PGE2 utilizando un ELISA. Los datos se expresan como % de PEG2 maxima estimulada con IL-1p y son promedios ± S.D. (n=3).
La Figura 2 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos en la protema sPLA2 estimulada con citoquinas (A) y la expresion del ARNm (B) y la actividad promotora en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes tanto con DMEM (-) como con IL-1p (1 nM) en ausencia (-) o presencia de AKH-217 (EtOH), vehnculo control.
(A) Se capturaron sobrenadantes para la precipitacion de protemas y las protemas precipitadas se separaron mediante SDS-PAGE y se sometieron a un analisis de transferencia Western utilizando un anticuerpo monoclonal dirigido contra sPLA2 de rata. Los datos muestran duplicados de un experimento representativo.
(B) Se capturaron celulas para la extraccion del ARN y se sometieron al analisis de la PCR cuantitativa de IIA-sPLA2 de rata y ARN 18 S. Se calcularon los valores AACt y los resultados se expresan como % de respuesta maxima estimulada por IL-1p y son promedios + S.D. (n=3).
(C) . Se transfectaron las celulas con una construccion de un promotor sPLA2 mas un plasmido que codifica la luciferasa de Renilla. Tras la transfeccion, se estimularon las celulas durante 24 h con vetnculo (-), IL-1p (1nM), o IL- 1p mas 10mM de AKH-217. Se calculo la actividad del promotor sPLA2 y los resultados se expresan como unidades relativas de luciferasa (URL) y son promedios ± S.D. (n=3).
La Figura 3 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos en la formacion de NO estimulada por citoquinas en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes tanto con DMEM (-), IL-1p (1 nM; +), en ausencia o presencia de las concentraciones indicadas de AKH-217, AVX002, o AACOCF3. Se recogieron los sobrenadantes y se capturaron para la cuantificacion del oxido mtrico (NO) utilizando un ensayo de reaccion Griess. Los datos se expresan como |jM de NO en el sobrenadante y son promedios ± S.D. (n=3).
La Figura 4 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos sobre la protema INOS estimulada por citoquinas Y en la expresion del ARNm (B) y en la actividad promotora en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes tanto con vehnculo (DMEM), IL-1p (1 nM), en ausencia (-) o presencia de las concentraciones indicadas (en jM) de AVX001 y AVX002. EtOH, vehmulo control.
(A) Se capturaron celulas para la extraccion de protemas y se separaron cantidades iguales de protema mediante SDS-PAGE y se sometieron al analisis por transferencia Western usando un anticuerpo policlonal contra iNOS a una dilucion de 1:2000. Los datos son representativos de al menos 3 experimentos independientes que proporcionan resultados similares.
(B) . Se capturaron celulas para la extraccion del ARN y se sometieron a analisis de la PCR cuantitativa de iNOS de rata y ARN 18 S. Se calcularon los valores AACt y los resultados se expresan como % de la respuesta maxima de IL-1p y son promedios ± S.D (n=3).
(C) Se transfectaron celulas con la construccion del promotor iNOS de rata mas un plasmido que codificaba la luciferasa de Renilla. Tras la transfeccion, se estimularon las celulas con vehnculo (-), IL-1p (1nM), o IL-1p mas
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10mM de AVX001. Se calculo la actividad del promotor iNOS y los resultados se expresan como unidades relativas de luciferasa (URL) y son promedios ± S.D. (n=3).
La Figura 5 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos sobre la incorporacion de [3H] timidina en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes durante 24h con vehnculo (DMEM), o 100 pM de ATP en ausencia (-) o presencia de las concentraciones indicadas de AVX001 o AVX002, en presencia de [3H] timidina.
(B) Se estimularon celulas durante 24h con insulina (100 ng/ml) o IGF (50 ng/ml) en ausencia (-) o presencia de 10 pM de AVX001 o AVX002, en presencia de [3H] timidina. Se determino la timidina incorporada en el ADN y se expresaron los resultados como % del control y son promedios ± S.D. (n=3)
La Figura 6 muestra el efecto de los inhibidores de los ejemplos sobre la actividad de NFkB estimulada por IL-1 p en celulas mesangiales. Se estimularon celulas quiescentes durante 30 minutos tanto con vehfculo (DMEM), o IL-1p (2nM) en ausencia (-) o presencia (+) de AVX001 o AVX002 (10 pM, pretratados 2h). Posteriormente, los lisados celulares se separaron mediante SDS-PAGE y se sometieron a un analisis por transferencia Western utilizando un anticuerpo policlonal contra fosfo-p65 (NFkB) (panel superior), HuR como carga control (panel medio) y IkB (panel inferior). Los datos en la Fig 6a muestran duplicados de algunos experimentos representativos. Las Figuras 6B y C muestran la evaluacion densitometrica de NFkB y las bandas IkB.
Ejemplos
Se han usado los siguientes compuestos en los Experimentos:
AKH-217/AVX001
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Estos compuestos se sintetizaron basandose en la Chem. Soc., Perkin Trans 1,2000, 2271-2276.
Ejemplo 1
Efectos de inhibidores sobre la formacion de PGE2 en celulas mesangiales renales de ratas
Los inventores han investigado el efecto de los inhibidores sobre la formacion de PGE2 inducida por citoquinas en celulas mesangiales. La formacion de PGE2 esta muy inducida por la estimulacion de celulas con la citoquina proinflamatoria IL-1p. Esta induccion de PGE2 se reduce de manera dependiente de la dosis en presencia de inhibidores. Se observaron los efectos maximos con 3-10 pM de AKH-217 (AVX001) y el Compuesto B (AVX002) (Fig. 1).
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Se ha mostrado previamente que la formacion de PGE2 inducida por citoquinas en celulas mesangiales implica la activacion de sPLA2 y cPLA2 (Pfeilschifter et al., 1993), los investigadores han investigado a continuacion los efectos de los inhibidores anteriormente sobre la protema sPLA2 y las expresiones del ARNm. Como se observa en la Fig. 2, AKH-217 ha sido capaz de reducir la expresion y la secrecion de la protema IIA-sPLA2 (Fig. 2A), pero tambien la expresion del ARNm de IIA-sPLA2 (Fig. 2b). Este efecto sobre la expresion del ARNm de sPLA2 ha sido debido a un efecto reductor sobre la transcripcion genica. Se ha mostrado esto mediante un ensayo con el gen indicador de la luciferasa que ha reflejado la actividad del promotor sPLA2.
A este fin, se clono un fragmento de 2,26 kb del promotor IIA-sPLA2 de rata de acuerdo a Scholz-Pedretti et al. (2002). Este fragmento se ligo en un vector que contema la luciferasa (pGL3) y se uso para transfectar celulas mesangiales. Como se ha observado en la FlG 2C, la actividad del promotor estimulada por IL-1p se redujo completamente por AKH-217.
Estos datos sugieren que los inhibidores de la invencion podnan afectar algunos factores de transcripcion, que se activan mediante IL-1p y son esenciales para la transcripcion del gen sPLA2. Los candidatos potenciales incluyen NFkB y PPAR.
Ejemplo 2
Efecto de los inhibidores sobre la formacion de oxido mtrico (NO) en celulas mesangiales renales de rata El oxido nftrico (NO) se considera tambien como un mediador proinflamatorio que esta inducido por la NO sintasa inducible (iNOS) tras el tratamiento con citoquinas de celulas mesangiales. Diversos estudios previos han indicado que la expresion de iNOS esta regulada por los mismos factores de transcripcion que sPLA2. Los inventores han investigado si la expresion de iNOS estimulada por citoquinas esta tambien afectada por los inhibidores.
La formacion de NO en celulas mesangiales esta muy inducida por el tratamiento con IL-1p. Esta formacion de NO estimulada se redujo de una manera dependiente de la dosis en presencia de AKH-217 y AVX002 (Fig. 3). Ademas, la expresion de la protema de iNOS, que esta inducida por IL-1p (Fig. 4A), esta regulada por defecto en presencia de AKH-217 y AVX002 (Fig. 4A). Se ha observado tambien un efecto reductor similar sobre la expresion del ARNm de iNOS cuando se han llevado a cabo los analisis cuantitativos de la PCR en tiempo real (Fig. 4B). Para ver si el efecto es debido a la transcripcion genica alterada de iNOS, se han llevado a cabo los ensayos del gen indicador de la luciferasa para medir la actividad del promotor iNOS. El Dr. K.F. Beck (pharmazentrum frankfurt) proporciono amablemente un fragmento de 4,5 kb del promotor iNOS de rata. Como se ha observado en la Fig. 4C, la estimulacion de IL-1 P de celulas mesangiales estimulo el promotor de iNOS en 10 veces. En presencia de AKH217, se perdio completamente la actividad del promotor.
Estos datos sugieren, que tambien en el caso de iNOS, los inhibidores de AVX tienen un efecto reductor sobre la transcripcion genica, que afecta mas probablemente los mismos factores de transcripcion que en el caso de la transcripcion de sPLA2.
Ejemplo 3
Efecto de los inhibidores sobre la proliferacion de celulas mesangiales
La glomerulonefritis se caracteriza en una primera fase temprana por un aumento en la apoptosis mesangial que en una segunda fase se sustituye por un caso opuesto, es decir, la hiperproliferacion de celulas mesangiales. Muchos estudios previos han mostrado que las celulas mesangiales quiescente en el cultivo pueden reentrar en el ciclo celular cuando se exponen a diversos factores de crecimiento, incluyendo PDGF, insulina, factor de crecimiento de tipo insulina (IGF), o nucleotidos extracelulares tales como ATP y uTp. Estos datos se confirman aqrn, dado que la insulina, el IGF y el ATP estimulan la incorporacion de la [3H] timidina en el ADN (Fig. 5A y 5B). En presencia tanto de AKH217 o AVX002, se reduce la incorporacion de [3H] timidina (Fig. 5A y 5B). Se obtuvieron tambien datos similares cuando se estimularon celulas con PDGF. Estos datos sugieren un potencial antiproliferativo de los inhibidores
Ejemplo 4
Efecto de los inhibidores sobre la actividad de NFkB en celulas mesangiales.
Como los inventores han observado en los Ejemplos 1 y 2, esta expresion de iNOS y sPLA2 esta regulada por los inhibidores de una manera similar, los inventores han estudiado si estos inhibidores han tenido un efecto sobre la activacion de NFkB. Se ha medido la activacion de NFkB mediante los analisis por transferencia Western que detectan la cantidad de fosfo-p65 que representa la subunidad del factor de transcripcion activa. La estimulacion de las celulas a corto plazo con IL-1 p (3 desvelaron un pequeno, pero evidente aumento de fosfo-p65 (Fig. 6, panel superior). Ademas, el inhibidor de kB (IkB), que esta constitutivamente expresado en celulas sin estimular, esta regulado por defecto por la estimulacion de IL-1 p, y esta regulacion por defecto esta revertida por los inhibidores (Fig. 6, panel inferior). Para una carga igual, se ha tenido el factor de estabilizacion HuR nuclear (Fig. 6 panel intermedio)

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    R-L-CO-X (I)
    en el que R es un grupo hidrocarburo C10-24, preferentemente C17-19 insaturado que puede transportar hasta tres sustituyentes, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 4 dobles enlaces no conjugados;
    L es un grupo de union formador de un puente de 1 a 5 atomos entre el grupo R y el carbonilo CO en el que L comprende al menos un heteroatomo, por ejemplo, O, S, N o SO; y
    X es CHal3 en la que Hal es haluro, o una de sus sales, para su uso en el tratamiento de la nefritis lupica o nefropatia diabetica.
  2. 2. Un compuesto para uso segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en el que dicho grupo hidrocarburo tiene de 5 a 7 dobles enlaces.
  3. 3. Un compuesto para uso segun se reivindica en las reivindicaciones 1 a 2, en el que no se conjugan dobles enlaces con el grupo carbonilo.
  4. 4. Un compuesto para uso segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que todos los dobles enlaces estan en la configuracion cis o en el que todos los dobles enlaces estan en la configuracion cis excepto el doble enlace mas proximo al carbonilo.
  5. 5. Un compuesto para uso segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo de union L comprende -CH2-, -CH(alquilo C1-6)-, -N(alquilo C1-6)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO-, -SO- o -SO2-, que se pueden combinar entre sf en cualquier orden (qmmicamente significativo) para formar el grupo de union, en el que L comprende al menos un heteroatomo.
  6. 6. Un compuesto para uso segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior en el que L es -NH2CH2, -NH(Me)CH2-, -SCH2- o -SOCH2-.
  7. 7. Un compuesto para uso segun se reivindica en la reivindicacion 1 a 6, en el que X es CF3.
  8. 8. Un compuesto para uso segun se reivindica en la reivindicacion 1, que tiene la formula:
    imagen1
    en el que X es CHal3.
  9. 9. Un compuesto para el uso segun se reivindica en cualesquiera reivindicaciones anteriores que tiene la formula (I')
    R-Y1-Y2-CO-X
    en la que R y X son como se han definido en la reivindicacion 1; Y1 se selecciona entre O, S, NH, N(alquilo C1-6), SO o SO2 e Y2 es (CH2)n o CH(alquilo C1.6); en el que n es de 1 a 3, preferentemente 1.
  10. 10. Un compuesto para el uso segun se reivindica en cualesquiera reivindicaciones anteriores que tiene la formula
    imagen2
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