ES2582872T3 - Derivados homo- y hetero-poliaminoácidos de fullereno C60, método para la producción de los mismos, y composiciones farmacéuticas basadas en dichos derivados - Google Patents

Derivados homo- y hetero-poliaminoácidos de fullereno C60, método para la producción de los mismos, y composiciones farmacéuticas basadas en dichos derivados Download PDF

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Abstract

Derivados homo- y hetero-poli(aminoácidos) de fullereno de fórmula general C60(H)x{NH(CH2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, donde n >= 2-5, x >= 3, L >= -(CH2)m, donde m >= 1-5, o -CO(CH2)kCH(NH2)-, donde k >= 1-2, caracterizados por que los compuestos comprenden grupos aminoácidos unidos covalentemente y formas iónicas polares de aminoácidos.

Description

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[0048] El análisis termogravimétrico del producto muestra que el complejo contiene tres moles de β-alanina unidos débilmente, que se escinden con descomposición a 210 °C. La descomposición térmica de todo el complejo se produce a 335 °C con la liberación del fullereno en una cantidad que corresponde a la proporción C60:residuo
5 aminoácido de 1:6.
[0049] La hidrólisis ácida del compuesto resultante con una solución de HCl 0,01 M lleva a la liberación del clorhidrato de β-alanina en una cantidad de 3 moles por mol de sustancia inicial.
10 [0050] Los espectros del producto registrados en soluciones de dimetilsulfóxido y en NaOH 0,1 N acuoso presentan bandas de absorción en la región de 217, 260, and 335 nm, que son características de derivados del fullereno, y no presentan bandas de absorción de fullereno libre.
[0051] El espectro de IR del compuesto presenta bandas de absorción características de aminoácidos N-sustituidos
15 y de las formas catiónicas de aminoácidos: para el grupo -COOH-, a 1717 cm-1, 1710 cm-1, y 1658 cm-1; para el grupo NH3+, a 3100, 2550, y 2000 cm-1; las vibraciones de tensión N-H aparecen a 3400 cm-1; las vibraciones de tensión N-H aparecen a 3400 cm-1; las vibraciones de flexión N-H aparecen a 1552 cm-1; y para el C60-NH-R-, las bandas de absorción aparecen a 1104 cm-1, 930 cm-1, y 830 cm-1 .
20 [0052] El análisis elemental muestra las siguientes proporciones de elementos en el producto: % C = 75,24; % H = 3,80; % N = 6,25; para la fórmula empírica C81H48N6O12 (Peso molecular de 1296), análisis calculado: % C = 75,00, % H= 3,70, %N = 6,48.
[0053] Ejemplo 3. Preparación de ácido ε-aminocaproico de N-fullereno con glutamina de fórmula C60(H3) 25 {NH(CH2)5COO-}3{NH3+CO)(CH2)2CH(NH2)COOH}3.
[0054] El proceso se llevó a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. La única diferencia consiste en lo siguiente: en la etapa de tratamiento del precipitado después de que la forma ácida de fullereno-ácido aminocaproico haya precipitado, se añade una solución de 4,5 g de glutamina en dimetilsulfóxido-agua. Los disolventes se eliminan
30 mediante destilación al vacío.
[0055] El análisis elemental muestra las siguientes proporciones de elementos en el producto: % C = 71,34; % H = 4,80; % N = 8,25; para la fórmula empírica C93H69N9O15 (Peso molecular: 1551), calculado: % C = 71,95, % H = 4,50, % N = 8,12.
35 [0056] El espectro de IR del producto presenta bandas de absorción características de aminoácidos N-sustituidos y de las formas catiónicas de aminoácidos: para el grupo -COOH-, a 1714 cm-1 y 1707 cm-1; para -C=O(NH-C60), a 1658 cm-1; para el grupo NH3+, a 3000, 2550, y 2000 cm-1; las vibraciones de tensión N-H aparecen a 3400 cm-1; las vibraciones de flexión N-H aparecen a 1552 cm-1; y las bandas de absorción de C60-NH-R-, a 1104 cm-1, 930 cm-1, y
40 830 cm-1 .
[0057] La hidrólisis ácida del compuesto lleva a la liberación del clorhidrato de glutamina en una cantidad de 3 moles por mol de sustancia inicial.
45 [0058] Se estudió la actividad antiviral de los compuestos frente al VIH, al VHS y al virus de la gripe; y se estudió también su actividad antitumoral. En los ejemplos que siguen, el agente preparado mediante el método descrito en el ejemplo 1 se denominará en este texto agente 1 (poli(ácido aminocaproico) de fullereno).
[0059] Ejemplo 4. Estudios de actividad anti-VIH del agente fullereno-poli(ácido aminocaproico).
50 [0060] Estos estudios se llevaron a cabo en el Laboratorio de Virus de la Inmunodeficiencia con el Centro de Ensayos sobre Evaluación Experta de Agentes Antivirales y Desinfectantes (Instituto Ivanovski de Investigación sobre Virología, Academia Rusa de Ciencias Médicas).
55 [0061] Se añadieron células con la formulación de ensayo y se infectaron con el virus en una dosis de 0,01 TCD50/pocillo. Los cultivos de células se incubaron a 37 °C en atmósfera de CO2 al 5 % y un 98 % de humedad durante un periodo de 4 a 5 días. Los resultados se determinaron tiñendo las células con un colorante y mediante microscopía óptica: estudios del efecto citopático (ECP) del virus y formación de un sincitio inducido por virus (el sincitio es un conglomerado de varias células que tienen una membrana celular que las envuelve a todas formada
60 mediante la fusión de las membranas).
[0062] El grado de destrucción celular se evaluó bajo el microscopio de acuerdo con el sistema de cuatro signos "más" normalmente aceptado usando los símbolos "+" y "-" dependiendo del número de células muertas en cada uno de los cuatro pocillos correspondientes a un parámetro de ensayo.
65
++++ significa el 100 % de mortalidad de las células en los cuatro pocillos usados en un ensayo de dilución simple; +++ significa el 75 % de mortalidad de las células en los cuatro pocillos; ++ significa el 50 % de mortalidad de las células en cada uno de los cuatro pocillos;
5 + significa el 25 % de mortalidad de las células en cada uno de los cuatro pocillos; +-significa el inicio de la degeneración; y -significa la ausencia de destrucción celular.
[0063] Los resultados de estos estudios se muestran en las Tablas 1 y 2.
10 [0064] Estos resultados (véanse las Tablas 1 y 2) muestran que las muestras de poli(aminoácidos) de fullereno estudiadas tienen actividad antiviral frente al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. La CE50 (concentración eficaz en un 50 %) de la muestra es 0,9 mcg/ml. En concentraciones de 0,5 a 10 mcg/ml, el agente no tiene efecto citotóxico sobre las células.
15 [0065] Ejemplo 5. Estudios experimentales in vitro de la actividad antiherpética del agente poli(ácido aminocaproico) de fullereno. Estos estudios se llevaron a cabo en el Instituto Ivanovski de Investigación sobre Virología, Academia Rusa de Ciencias Médicas, Moscú.
20 [0066] El objeto de estudio fue la actividad citotóxica y antiherpética del agente en cultivos de células Vero.
[0067] En el estudio se usaron: un cultivo de células de riñón de mono trasplantables (VERO), adquirido en la Colección de Cultivos de Tejidos del Instituto Ivanovski de Investigación sobre Virología, Academia Rusa de Ciencias Médicas; y el virus del herpes simple, tipo 1, cepa Lg propagada en células Vero. Las células se infectaron
25 con el virus en una dosis de 100 TCD50/0,2 ml y de 1000 TCD50/0,2 ml.
[0068] La muestra de ensayo de la sustancia usada era un polvo de color oscuro.
[0069] La muestra de ensayo se disolvió inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) en la proporción 1:20, y después
30 se prepararon concentraciones de trabajo en medio IGLA MEM. Las actividades de las muestras de ensayo se evaluaron como el grado de protección de las células frente al efecto citotóxico inducido por virus del VHS usando un método microscópico y el ensayo MTT como densidad óptica.
[0070] Resultados de los estudios. Se estudiaron la toxicidad de las sustancias en las concentraciones usadas y la 35 toxicidad del disolvente (1,5 ml DMSO en 50 ml de agua).
[0071] El agente con concentraciones finales de 50 a 1000 mcg/ml se añadió a un cultivo monocapa de células VERO y estas se incubaron en atmósfera de CO2 al 5,0 % a 37 °C durante un periodo de 24 a 48 horas. La monocapa de células se tiñó con solución de azul tripán al 0,4 % y se observó al microscopio.
40 [0072] La muestra no causó un efecto tóxico sobre el cultivo de células VERO cuando se usó en concentraciones de hasta 100 mcg/ml; cuando la concentración era de 200 mcg/ml, aparecieron signos del efecto tóxico: la tasa de mortalidad celular era del 25 %. Concentraciones de 500 μg/ml o superiores eran tóxicas para las células Vero (Tabla 3).
45 [0073] Las propiedades protectoras de la muestra se estudiaron en un esquema de administración, concretamente una hora antes de la infección y con dos dosis de virus 100 (TCD50 y 1000 TCD50).
[0074] Los resultados se muestran en las Tablas 3 a 7. Los estudios anteriormente descritos muestran que la
50 administración del agente 60 minutos antes de infectar un cultivo celular con el virus del herpes simple a una dosis de 100 TCD50 protege totalmente a las células del efecto destructivo celular del virus para todas las concentraciones ensayadas, que eran de 5,0 mcg/ml y superiores (véanse las Tablas 4 y 5).
[0075] Cuando se aumentó la dosis de virus del herpes a 1000 TCD50/0,2 ml (véanse las Tablas 6 y 7), la muestra
55 de agente proporciona la protección completa a un cultivo celular sensible del efecto destructivo celular del virus en el esquema de ensayo seleccionado (en el que las células son infectadas con el virus 60 minutos después de añadir el agente al medio de cultivo).
[0076] Ejemplo 6. Estudios de actividad antiviral del poli(ácido aminocaproico) de fullereno (agente n.º 1) frente al 60 virus de la gripe A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)sw1.
[0077] Estos estudios se llevaron a cabo en el Instituto Ivanovski de Investigación sobre Virología, Academia Rusa de Ciencias Médicas, Moscú. El objetivo era estudiar la actividad antiviral de estos agentes en un cultivo de células MDCK frente al virus de la gripe A/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)sw1.
65
imagen6
imagen7
imagen8
tumoral del foco principal, y debido a la lesión metastásica extensiva del pulmón. Los tiempos de vida individuales (ILT) en los ratones del grupo de control variaban entre 28 y 39 días; en los grupos en los que los ratones recibieron el agente, entre 51 y 60 días. La Tabla 18 muestra el efecto del agente sobre el tiempo de vida promedio (ALT) de los ratones después del trasplante del tumor. Se puede observar en la Tabla 18 que el agente aumentó
5 significativamente el tiempo de vida promedio en aproximadamente un 70 % frente al grupo de control; la diferencia entre los grupos de ensayo no es estadísticamente significativa.
[0111] Los valores individuales del peso de los pulmones y del número de metástasis en los pulmones de los ratones del grupo de control y de los ratones de los grupos de ensayo que recibieron los agentes en comparación,
10 se muestran en la Tabla 19.
[0112] Se puede observar en la Tabla 19 que el agente disminuyó significativamente el peso de los pulmones y el número de metástasis en los pulmones en un factor de 1,5 a 2. La diferencia entre los grupos de ensayo no es estadísticamente significativa.
15 Tabla 1
Citotoxicidad del agente estudiado en un modelo de células linfoblastoides humanas
Parámetros operación, concentración, mcg/ml
Tasa supervivencia celular, % Número de células x 103/ml
Control celular
98 800
Agente n.º 1
0,5 95 833
1,0
94 833
5,0
98 799
10,0
94 767
100
95 600
Tabla 2
Actividad antiviral del agente estudiado en un modelo de células humanas infectadas con VIH-1
Parámetros operación
Concentración, mcg/ml Tasa supervivencia celular, % Número de células x 103/ml ECP/sincitio (+)
Control celular
0 98 800 0
Control del virus
0 20 66 4,0
Agente n.º 1
0,5 18 33 4,0
1,0
26 495 4,0
5,0
98 633 0
10
98 600 0
20 Tabla 3
Efecto citotóxico de la muestra de poli(ácido aminocaproico) de fullereno sobre un cultivo de células Vero
Concentración del agente, Mcg/ml
Efecto citotóxico en las células, %
50 100 200 500 1000
0,0 0,0 25,0 100,0 100,0
Nota: el DMSO en la concentración usada para la disolución no causa un efecto citotóxico en las células.
Tabla 4
Actividad antiherpética de una muestra de poli(ácido aminocaproico) de fullereno sobre un cultivo de células Vero con una dosis de infección del virus del herpes de 100 TCD50/0,2 ml
Concentración del agente, mcg/ml
Protección de las células frente al efecto citotóxico del virus del herpes, %
5,0
81,25 ± 12,5
10,0
100 ± 0,0
50,0
100 ± 0,0
100,0
100 ± 0,0
Nota: Las células se infectaron una hora después de la adición de la muestra.
Tabla 5
Efecto protector del agente frente al efecto destructivo del virus del herpes tipo 1 para una dosis de infección del virus de 100 TCD50
Concentración del agente, mcg/ml
Agente n.º 1
Densidad óptica
La diferencia respecto al control es significativa para p
0
0,403 ± 0,02
5,0
1,110 ± 0,08 < 0,01
10,0
1,015 ± 0,07 < 0,01
50,0
1,153 ± 0,06 < 0,01
100,0
1,79 ± 0,05 < 0,01
Control celular
1,133 ± 0,07 < 0,01
Tabla 6
Actividad antiherpética de una muestra de poli(ácido aminocaproico) de fullereno sobre un cultivo de células Vero con una dosis de infección del virus del herpes de 1000 TCD50/0,2 ml
Concentración del agente, mcg/ml
Protección de las células frente al efecto citotóxico del virus del herpes, %
5,0
100 ± 0,0
10,0
100 ± 0,0
50,0
100 ± 0,0
100,0
100 ± 0,0
Nota: Las células se infectaron una hora después de la adición de la muestra.
Tabla 7
Efecto protector del agente n.º 1 frente a la acción citopática del virus del herpes tipo 1 para una dosis de infección del virus del herpes de 1000 TCD50
Concentración del agente, mcg/ml
Densidad óptica La diferencia respecto al control es significativa para p
0
0,796 ± 0,06
5,0
1,027 ± 0,04 < 0,01
10,0
1,021 ± 0,04 < 0,01
50,0
1,033 ± 0,03 < 0,01
100,0
1,083 ± 0,01 < 0,01
Control celular
1,133 ± 0,07
Tabla 8
Valores de actividad del agente n.º 1 frente al virus de la gripe A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)sw1
Concentración del agente (mcg/ml)
Protocolo de administración Porcentaje (%) de reducción de la reproducción del virus de la gripe en un cultivo de células MDCK respecto al control en presencia de las series de agente n.º 1
6,25
2 h antes de la infección 27,0 -28,0 -0
simultáneamente a la infección
18,0 -0 -0
12,5
2 h antes de la infección 47,0 -74,0 -9,5
simultáneamente a la infección
39,0 -13,0 -0
25,0
2 h antes de la infección 41,0 -79,0 -12
simultáneamente a la infección
40,0 -0
50,0
2 h antes de la infección 28,0 -72,0 -31,0
simultáneamente a la infección
33,0 -10,0
100,0
2 h antes de la infección 4,0 -0 -20,0
simultáneamente a la infección
29,0 -28,0
[0113] Las diferencias entre los valores de las dos operaciones depende de la multiplicidad de la infección viral del cultivo de células MDCK. 5 Tabla 9
Valores de actividad de los agentes frente al virus de la gripe A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)sw1, valores promedio
Concentración del agente (mcg/ml)
Protocolo de administración Porcentaje de reducción de la reproducción del virus de la gripe en un cultivo de células MDCK respecto al control en presencia de las series de agente n.º 1
6,25
2 h antes de la infección 18,0
simultáneamente a la infección
6,0
12,5
2 h antes de la infección 44,0
simultáneamente a la infección
26
25,0
2 h antes de la infección 44,0
simultáneamente a la infección
20,0
50,0
2 h antes de la infección 44,0
simultáneamente a la infección
22,0
100,0
2 h antes de la infección 8
simultáneamente a la infección
29,0
Tabla 10
Eficacia del poli(ácido aminocaproico) de fullereno en la infección de gripe inducida en ratones
Dosis del agente
LD70* LD90**
Porcentaje protección frente a mortalidad (%)
Tiempo de vida promedio (días)** Porcentaje protección frente a mortalidad (%) Tiempo de vida promedio (días)*
Poli(aminoácido) de fullereno, vía oral
100 mg/kg/día
40 13,1 (1-8 d, 1-10 d, 1-11 d) 30 10,8 (2-7 d, 1-9 d, 2-10 d, 1-11 d)
200 mg/kg/día
70 > 16 60 13,4 (1-10 d, 2-11 d)
300 mg/kg/día
40 12,8 (1-8 d, 2-9 d) No estudiado No estudiado
Poli(aminoácido) de fullereno, vía intramuscular
50
50
13,3 (1-7 d, 1-8 d) 40 11,4 (2-7 d, 1-8 d,
mg/kg/día
2-11 d)
100
70 > 16 60 13,0 (1-8 d, 1-9 d,
mg/kg/día 200
1-11 d)
mg/kg/día
50 13,8 (1-7 d, 1-13 d) 60 13,1 (1-7 d, 2-11 d)
1,5 % Solución DMSO
> 16 > 16
Poli(aminoácido) de fullereno, vía intraperitoneal
50 mg/kg/día 100
50 13,4 (2-8 d) 40 11,5 (2-7 d D-9d, 2-11 d)
mg/kg/día 200 mg/kg/día
60 13,7 (1-3 d) 30 10D3-7d, 2-8 d, 1-9 d)
1,5 % solución DMSO
0 3,1 (3-1 d, 1-2 d, 2-3 d, 1-8 d) No estudiado No estudiado
> 16
> 16
Control del virus (10 LD50)
10,1 (4-8 d, 2-10 d, 1-11 d) 7,3 (5-7 d, 4-8 d)
Notas: *En los experimentos la tasa de mortalidad en el grupo de control del virus fue del 70 %; es decir, siete de cada 10 ratones murieron. ** En los experimentos la tasa de mortalidad en el grupo de control del virus fue del 90 %; es decir, nueve de cada diez ratones murieron. *Esquema de tratamiento: 24 horas y 1 hora antes de la infección, después a las 24, 48, 72 y 96 horas tras la infección.
Tabla 11
Cambio de peso en animales infectados con el virus de la gripe A/Aichi/2/69 (dosis LD70) y tratados con los agentes.
Dosis del agente
Porcentaje de cambio del peso corporal en días tras la infección
día 1
día 2 día 3 día 4 día 5 día 7 día 9 día 11 día 13
Poli(aminoácido) de fullereno, vía oral
100 mg/kg/día
+ 19 + 23 + 25 + 22 + 16 + 17 + 24 + 43 + 51
imagen9
Día
Grupo de Control Agente 100 mg/kg Agente 250 mg/kg
Ganancia de peso corporal promedio, M ± m
Ganancia de peso corporal promedio, M ± m
Porcentaje de inhibición con respecto al control Ganancia de peso promedio, M ± m Porcentaje de inhibición con respecto al control
21,2 ± 2,1
12,1 ± 2,1 42,9 %* 8,4 ± 1,6 60,4 %*
26,3 ± 1,7
14,2 ± 2,2 46,0 %* 10,0 ± 1,3 62,0 %*
Nota: *Diferencia significativa respecto al control (para p < 0,05).
Tabla 15
Efecto del agente sobre el tiempo de vida en ratones con tumores de leucemia CA-755 trasplantables
Nombre del grupo
N.º de animales y sus tiempos de vida en días
1
2 3 4 5 6 8 9 10
Control
36 39 41 34 35 40 39 38 40 37
Agente n.º 1, 100 mg/kg
79 81 73 82 80 66 63 60 67 68
Agente n.º 1, 250 mg/kg
77 72 70 78 76 71 73 70 72 75
Tabla 16
Efecto del agente sobre el tiempo de vida promedio en animales con tumores de adenocarcinoma de mama Ca-755 trasplantables
Nombre del grupo
ALT, en días, M ± m ILT, %
Control
37,9 ± 0,74
Agente n.º 1, 100 mg/kg
71,9 ± 2,58* 89,71
Agente n.º 1, 250 mg/kg
73,40 ± 0,92* 93,67
Nota: *Diferencia significativa respecto al control (para p < 0,05).
5
Tabla 17
Efecto del agente sobre el tamaño del carcinoma de Lewis (consecución de un V = 10 500 mm3)
Día en el que el tumor alcanza un volumen de 500 mm
Grupo
M ± m Porcentaje de aumento, significación estadística
Control
16,7 ± 0,65
Agente n.º 1, 100 mg/kg
21,3 ± 1,21 27,3 % *
Agente n.º 1, 250 mg/kg
20,5 ± 1,20 22,9 %*
Nota: *Diferencia significativa respecto al control (para p < 0,05).
Tabla 18
Efecto del agente sobre el tiempo de vida media en ratones tras el trasplante del carcinoma de Lewis
Tiempo de vida
Grupo
M ± m Porcentaje de aumento, significación estadística
Control
32,81 ± 0,86
Agente 100 mg/kg
55,92 ± 0,98 70,42 %*
Agente 250 mg/kg
56,38 ± 0,68 71,85 %*
Nota: *Diferencia significativa respecto al control (para p < 0,05).
Tabla 19
Efecto del agente sobre la formación de metástasis del carcinoma de Lewis en ratones
Grupo n.º (número de animales)
Peso de los pulmones, mg M + m Número de metástasis en los pulmones, M ± m Número de metástasis grandes (> 3 mm) en los pulmones, M ± m
Control (n = 21)
1486,7 ± 64,08 70,5 ± 5,50 13,4 ± 2,05
Agente n.º 1, 100 mg/kg (n = 12)
491,9 ± 63,72* 53,5 ± 11,23* 5,8 ± 1,91*
Agente n.º 1, 250 mg/kg (n = 13)
505,4 ± 68,82* 55,8 ± 11,60* 5,7 ± 1,54*
Nota: *Diferencia significativa respecto al control (para p < 0,05).

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450486B (zh) * 2013-05-14 2016-09-14 成立 双亲有机聚富勒烯树状分子交联的聚阳离子聚合物凝胶物质及其制备方法
CN104478886A (zh) * 2014-12-30 2015-04-01 郑州大学 一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811460A (en) 1994-01-24 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Water soluble fullerenes with antiviral activity
RU2162819C2 (ru) 1999-01-05 2001-02-10 Тверской государственный технический университет Способ получения водорастворимых производных фуллеренов
US20030027870A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-06 Wilson Stephen R. Fullerene derivatives that modulate nitric oxide synthase and clamodulin activity
RU2196602C1 (ru) * 2002-01-22 2003-01-20 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования вич и цмв-инфекций и способ их ингибирования
RU2213049C1 (ru) * 2002-07-08 2003-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Способ получения водорастворимых аминокислотных производных фуллерена
RU2213048C1 (ru) * 2002-07-08 2003-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Способ получения водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
WO2005070827A2 (en) 2004-01-14 2005-08-04 William Marsh Rice University Fullerene based amino acids
RU2316320C1 (ru) * 2006-06-19 2008-02-10 Лев Давидович Раснецов Противовирусное средство
WO2009002203A1 (fr) 2007-06-19 2008-12-31 Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk (Ipkhf Ran) Dérivés d'acides aminés polyfonctionnels du fullerène c60
CN101335691B (zh) 2007-06-28 2012-09-12 华为技术有限公司 一种数据传输方法、交织器和通信装置

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