CN104478886A - 一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法 - Google Patents

一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法 Download PDF

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何婷
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Abstract

本发明公开了一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法，将富勒烯双加成吡咯烷与带有保护基的氨基酸溶于DCM/DMF混合液中，然后加入HOBT、DCC和DMAP，在常温下反应20~100小时，柱层析分离后得到带有保护基的富勒烯双加成氨基酸；将得到的带有保护基的富勒烯双加成氨基酸加入TFA/DCM混合液中进行保护基的脱除，反应1~10小时，加入冰乙醚，得沉淀离心干燥后得到富勒烯双加成氨基酸。本发明的富勒烯双加成氨基酸具有良好的水溶性和生物相容性，大大提高了富勒烯在极性溶液中的溶解度，并具有良好的抗癌活性；优良的去除自由基方面性能；本发明的合成方法可适用于很多种氨基酸，进而得到多种富勒烯双加成氨基酸衍生物。

Description

一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种富勒烯双加成氨基酸的合成方法。
背景技术
自从1985年英国的Kroto教授等在对石墨进行激光蒸发时发现富勒烯以来，特别是1990年Krabtscher和Hufman等用电弧法制备了克量级富勒烯获得成功后，由于其独特结构而引起了极大的关注。富勒烯的60个p轨道构成的大π键共轭体系使得它更兼具有给电子和受电子的能力，这一独特的电子特性使得它在诸如光电转换、非线性光学、有机存储器件、自组装膜和生物医学化学等领域表现出良好的应用前景。C60可以发生氢化、氧化、卤化、亲核加成、自由基加成、环加成以及配合等一系列的化学反应。
目前富勒烯衍生物在药物化学和其他学科领域有很重要的应用价值，由于富勒烯本身不溶于水，而富勒烯的生物学效应一般是在水环境体系下检测的，所以将富勒烯引入水体系是研究其生物学效应的一个首要前提。采用的主要方法是将富勒烯球进行化学修饰使产物具有水溶性，目前已经报道了各种不同结构的富勒烯衍生物的合成方法。合成的一个重要策略是将富勒烯与各种生物分子进行连接，这样得到的化合物具有富勒烯与生物分子的双重特性，因而可能改善生物分子的原有功能或者产生一些新的生物活性。
但是，简单地引入亲水链的富勒烯衍生物在极性溶剂中会造成C60球体的聚集，为此，我们需要设计合成出水溶性更好、生物相容性更高、毒性更小的富勒烯衍生物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术制备的富勒烯氨基酸衍生物可溶性差，生物相容性差及单加成氨基酸衍生物易聚集等问题，提供一种富勒烯双加成氨基酸及其合成方法，得到的富勒烯双加成氨基酸具有良好的水溶性和生物相容性，并且具有较好的自由基清除效应。
为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
一种富勒烯双加成氨基酸，结构式如下：
                                                 
一种富勒烯双加成氨基酸的合成方法，步骤如下：（1）将富勒烯双加成吡咯烷（合成方法见专利201410114391.X）与带有保护基的氨基酸溶于二氯甲烷（DCM）和N,N二甲基甲酰胺（DMF）混合液中，然后加入二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、4-二甲氨基吡啶（DMAP），在常温下反应20~100小时，柱层析分离后得到带有保护基的富勒烯双加成氨基酸；
（2）将步骤（1）中得到的带有保护基的富勒烯双加成氨基酸加入三氟乙酸（TFA）和二氯甲烷（DCM）混合液中进行保护基的脱除，反应1~10小时，加入冰乙醚，-4℃过夜，得沉淀，离心干燥后得到富勒烯双加成氨基酸；
上述步骤均在无水无氧的条件下进行。
所述步骤（1）中富勒烯双加成吡咯烷、带有保护基的氨基酸、HOBT、DCC和DMAP的物质的量之比为1：1~40：1~40：1~40：0.1~1。
所述步骤（1）中DCM/DMF混合液中DCM和DMF的体积比为1~10：1。
所述步骤（2）中TFA/DCM混合液中TFA与DCM的体积比为0.5~10：1。
所述步骤（2）中所需冰乙醚的体积为TFA/DCM混合液体积的1~20倍。
所述的带有保护基的氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸、缬氨酸、脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、酪氨酸、脯氨酸、亮氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或胱氨酸。
本发明的有益效果：（1）本发明通过酯化反应得到富勒烯双加成吡咯烷氨基酸，使富勒烯上带有更多活性基团；（2）本发明得到的富勒烯双加成氨基酸具有良好的水溶性和生物相容性，大大提高了富勒烯在极性溶液中的溶解度，并具有良好的抗癌活性；（3）本发明制备的富勒烯双加成氨基酸去除自由基方面性能优异；（4）本发明的合成方法可适用于很多种氨基酸，进而得到多种富勒烯双加成氨基酸衍生物；（5）本发明的富勒烯双加成吡咯烷氨基酸在生物医学领域有很多良好的应用，通过超氧阴离子自由基清除实验和羟基自由基清除实验等一系列生物学实验，可以得到富勒烯双加成在自由基清除方面有着较强的作用。
说明书附图
图1为实施例1富勒烯双加成天冬氨酸的红外光谱图；
图2为实施例1富勒烯双加成天冬氨酸的质谱图；
图3为实施例2富勒烯双加成谷氨酸的红外光谱图；
图4为实施例2富勒烯双加成谷氨酸的质谱图；
图5富勒烯双加成天冬氨酸和富勒烯双加成谷氨酸清除自由基的能力图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例的富勒烯双加成天冬氨酸的合成路线为：
本实施例的富勒烯双加成天冬氨酸的合成方法如下;
（1）带有保护基的富勒烯双加成天冬氨酸（BFD1）的合成
取一个25mL的单口圆底烧瓶，置于冰水浴中，称量0.24mmol Boc-Asp(Otbu)-OH，0.32mmol 1-羟基苯并三唑（HOBT），0.32mmol二环己基碳二亚胺（DCC）放入其中，加入4mL二氯甲烷（DCM）和N,N二甲基甲酰胺（DMF）的混合溶液中(V(DCM):V(DMF)=5:1)，反应0.5h，然后将产生的沉淀二环乙基脲（DCU）滤除掉，将滤液转移至25ml三口圆底烧瓶，再加入0.008mmol富勒烯双加成吡咯烷，0.0016mmol 4-二甲氨基吡啶（DMAP），氮气保护，避光反应24h，TLC监控反应进程，旋蒸后用柱层析分离纯化，过柱纯化分离：产物进行硅胶（SiO2）柱层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（v/v=2:1）进行洗脱，旋蒸后真空干燥得深棕色粉末产物；
（2）富勒烯双加成天冬氨酸（BFD）的合成
将0.003mmol 带有保护基的富勒烯双加成天冬氨酸溶解于2ml三氟乙酸（TFA）/二氯甲烷(DCM)（v/v=9：1）的混合溶液中，反应1h后，加入20ml冰乙醚，看到有棕褐色絮状沉淀出现，置于-4℃冰箱中过夜后，看到底部有棕色沉淀析出，离心后真空干燥，得到棕色粉末。
图1为富勒烯双加成天冬氨酸的红外谱图：νmax/(cm-1)：3421.82为-OH的伸缩振动，2925.04，2856.02为CH2中C-H的拉伸振动峰，1654.31为C=O的伸缩振动吸收，1389.26，1125.50，719.41及629.25处为C60特征吸收峰，515．56为取代C60的标志。图2为富勒烯双加成天冬氨酸的高分辨质谱MALDI-TOF：理论分子量为1212.0，图中1213.5[M+H]+。
实施例2
（1）带有保护基的富勒烯双加成谷氨酸（BFG1）的合成
取一个25mL的单口圆底烧瓶，置于冰水浴中，称量0.16mmol Boc-Glu(Otbu)-OH，0.16mmol HOBT，0.16mmol DCC放入其中，加入4mL二氯甲烷和DMF的混合溶液中(V(DCM):V(DMF)=1:1)，反应0.5h，然后将产生的沉淀DCU滤除掉，将滤液转移至25ml三口圆底烧瓶，再加入0.008mmol富勒烯双加成吡咯烷，0.0016mmol DMAP，氮气保护，避光反应40h，TLC监控反应进程，旋蒸后用柱层析分离纯化，过柱纯化分离：产物进行硅胶（SiO2）柱层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（v/v=2:1）进行洗脱，旋蒸后真空干燥得深棕色粉末产物；
（2）富勒烯双加成谷氨酸（BFG）的合成
将0.003mmol 带有保护基的富勒烯双加成谷氨酸溶解于2ml三氟乙酸/二氯甲烷（v/v=4：1）的混合溶液中，反应6h后，加入6ml冰乙醚，看到有棕褐色絮状沉淀出现，置于-4℃冰箱中过夜后，看到底部有棕色沉淀析出，离心后真空干燥，得到棕色粉末。
图3为富勒烯双加成谷氨酸的红外谱图：νmax/(cm-1)：3421.82为-OH的伸缩振动，2922.92，2856.90为CH2中C-H的拉伸振动峰，1668.96为 C=O的伸缩振动吸收，1520.24为N-H面内弯曲振动峰，1136.28及720.91处为C60特征吸收峰，519.54为取代C60的标志。
图4为富勒烯双加成谷氨酸的高分辨质谱MALDI-TOF：理论分子量为1239.0，图中1239.0。
实施例3
（1）带有保护基的富勒烯双加成苯丙氨酸的合成
取一个25mL的单口圆底烧瓶，置于冰水浴中，称量0.08mmol Boc-D-Phe-OH，0.08mmol HOBT，0.08mmol DCC放入其中，加入4mL二氯甲烷和DMF的混合溶液中(V(DCM):V(DMF)=1:1)，反应0.5h，然后将产生的沉淀DCU滤除掉，将滤液转移至25ml三口圆底烧瓶，再加入0.008mmol富勒烯双加成吡咯烷，0.0024mmol DMAP，氮气保护，避光反应80h，TLC监控反应进程，旋蒸后用柱层析分离纯化，过柱纯化分离：产物进行硅胶（SiO2）柱层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（v/v=2:1）进行洗脱，旋蒸后真空干燥得深棕色粉末产物；
（2）富勒烯双加成苯丙氨酸的合成
将0.003mmol 带有保护基的富勒烯双加成苯丙氨酸溶解于2ml三氟乙酸/二氯甲烷（v/v=5：1）的混合溶液中，反应8h后，加入4ml冰乙醚，看到有棕褐色絮状沉淀出现，置于-4℃冰箱中过夜后，看到底部有棕色沉淀析出，离心后真空干燥，得到棕色粉末。
实施例4
（1）带有保护基的富勒烯双加成丙氨酸的合成
取一个25mL的单口圆底烧瓶，置于冰水浴中，称量0.008mmol Boc-Ala-OH，0.008mmol HOBT，0.008mmol DCC放入其中，加入4mL二氯甲烷和DMF的混合溶液中(V(DCM):V(DMF)=1:1)，反应0.5h，然后将产生的沉淀DCU滤除掉，将滤液转移至25ml三口圆底烧瓶，再加入0.008mmol富勒烯双加成吡咯烷，0.0008mmol DMAP，氮气保护，避光反应20h，TLC监控反应进程，旋蒸后用柱层析分离纯化，过柱纯化分离：产物进行硅胶（SiO2）柱层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（v/v=2:1）进行洗脱，旋蒸后真空干燥得深棕色粉末产物；
（2）富勒烯双加成丙氨酸的合成
将0.003mmol 带有保护基的富勒烯双加成丙氨酸溶解于2ml三氟乙酸/二氯甲烷（v/v=0.5：1）的混合溶液中，反应10h后，加入2ml冰乙醚，看到有棕褐色絮状沉淀出现，置于-4℃冰箱中过夜后，看到底部有棕色沉淀析出，离心后真空干燥，得到棕色粉末。
实施例5
（1）带有保护基的富勒烯双加成缬氨酸的合成
取一个25mL的单口圆底烧瓶，置于冰水浴中，称量0.32mmol Boc-Val-OH，0.32mmol HOBT，0.32mmol DCC放入其中，加入4mL二氯甲烷和DMF的混合溶液中(V(DCM):V(DMF)=10:1)，反应0.5h，然后将产生的沉淀DCU滤除掉，将滤液转移至25ml三口圆底烧瓶，再加入0.008mmol富勒烯双加成吡咯烷，0.008mmol DMAP，氮气保护，避光反应100h，TLC监控反应进程，旋蒸后用柱层析分离纯化，过柱纯化分离：产物进行硅胶（SiO2）柱层析分离，用甲苯/乙酸乙酯（v/v=2:1）进行洗脱，旋蒸后真空干燥得深棕色粉末产物带有保护基的富勒烯双加成缬氨酸；
（2）富勒烯双加成缬氨酸的合成
将0.003mmol 带有保护基的富勒烯双加成缬氨酸溶解于2ml三氟乙酸/二氯甲烷（v/v=10：1）的混合溶液中，反应1h后，加入20ml冰乙醚，看到有棕褐色絮状沉淀出现，置于-4℃冰箱中过夜后，看到底部有棕色沉淀析出，离心后真空干燥，得到棕色粉末。
本发明傅利叶红外光谱采用IR-200 Spectrometer红外光谱仪，溴化钾KBr压片法制样；质谱采用Bruker Daltonics Inc. BIFLEX Ⅲ型MALDI-TOF质谱仪。
本发明通过超氧阴离子自由基清除实验验证了富勒烯双加成氨基酸良好的自由基清除效应。
纳米溶液的制备：
取160μL的富勒烯双加成天冬氨酸的DMSO溶液，用微量进样器滴加，滴入20mL 45℃正在超声的三蒸水中，滴完后再超声30min，然后45℃旋转蒸发20分钟，待溶液体积为18mL时，向其中补加4mL三蒸水，重复三次，最后溶液终体积定为20mL，制得纳米水悬液的浓度为20μmol/L。可用该纳米水悬液做清除自由基实验
实验步骤如下：
在5mL的EP管（离心管）中，加入1500μl的0.01 mol/L pH=8.00 的Tris-HAc（2 mmol/L EDTA）缓冲液及1400μL三蒸水，于25℃干燥箱中20min。后将预热25℃的15mmol/L焦性没食子酸100μL与其迅速混匀，立即倒入4m L石英比色杯中，此为对照管；将对照管中的100μL焦性没食子酸用100μL的10mmol/L  HAc溶液代替，此为标准管；将标准管中的1400μL三蒸水用1400μL待测样品，此为样品管。将石英比色杯中的溶液迅速混匀以后，用紫外可见分光光度计在320 nm处每隔15s测一次吸光度。具体加样情况如下表：
图5富勒烯双加成天冬氨酸和富勒烯双加成谷氨酸清除自由基的能力图，从图5可以看出，富勒烯双加成天冬氨酸（BFD）和富勒烯双加成谷氨酸（BFG）均可以使邻苯三酚自氧化速率减慢，这说明两种物质均具有超氧阴离子自由基清除作用，且富勒烯双加成天冬氨酸的清除作用要强于富勒烯双加成谷氨酸。

Claims (7)

1.一种富勒烯双加成氨基酸，其特征在于结构式如下：
                                                 
其中，A为天冬氨酸、谷氨酸、缬氨酸、脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、酪氨酸、脯氨酸、亮氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于步骤如下：（1）将富勒烯双加成吡咯烷与带有保护基的氨基酸溶于DCM/DMF混合液中，然后加入HOBT、DCC和DMAP，在常温下反应20~100小时，柱层析分离后得到带有保护基的富勒烯双加成氨基酸；
（2）将步骤（1）中得到的带有保护基的富勒烯双加成氨基酸加入TFA/DCM混合液中进行保护基的脱除，反应1~10小时，加入冰乙醚，-4℃过夜，得沉淀，离心干燥后得到富勒烯双加成氨基酸；
上述步骤均在无水无氧的条件下进行。
3.根据权利要求2所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中富勒烯双加成吡咯烷、带有保护基的氨基酸、HOBT、DCC和DMAP的物质的量之比为1：1~40：1~40：1~40：0.1~1。
4.根据权利要求2所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中DCM/DMF混合液中DCM和DMF的体积比为1~10：1。
5.根据权利要求2所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中TFA/DCM混合液中TFA与DCM的体积比为0.5~10：1。
6.根据权利要求2所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中所需冰乙醚的体积为TFA/DCM混合液体积的1~20倍。
7.根据权利要求2或3所述的富勒烯双加成氨基酸的合成方法，其特征在于：所述的氨基酸为：所述的带有保护基的氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸、缬氨酸、脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、酪氨酸、脯氨酸、亮氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或胱氨酸。
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