CN109942496B - 2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法 - Google Patents

2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学纯2‑(α‑羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法，具体为：将1‑叔丁氧羰基‑2‑芳甲酰基‑苯并咪唑与光敏剂、N‑苯基哌啶和手性催化剂及有机溶剂混合，在不高于‑78℃条件下，用真空泵脱气2‑3次，每次5~10min，随后置于‑28~‑32℃用3~10W蓝灯照射，反应20~48小时，反应结束后，柱层析分离、旋转蒸发，真空干燥即制得产物。本发明提供了一种直接高效、通用地合成光学纯2‑(α‑羟基芳基)苯并咪唑类化合物的方法，该方法具有反应条件温和、收率高、底物普适性好等优点。

Description

2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一类光学纯2-(α-羟基芳基)苯并咪唑（HBB）类化合物的制备方法。
背景技术
羟基和苯并咪唑是多种具有生理活性分子的重要结构单元，因此实现这两个结构单元的结合在药物研发中有着潜在的应用价值。例如，2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物具有抑制病毒RNA增值的功效（I. Tamm, H. J. Eggers, Science1963, 142, 24−33; S.B. Kadin, H. J. Eggers, I. Tamm, Nature1964, 201, 639−640; S. Akihama, M.Okude, K. Sato, S. Iwabuchi, Nature1968, 217, 562; I. Tamm, H. J. Eggers, R.Nature1969, 223, 785; D. G. O'Sullivan, A. K. Wallis, J. Med. Chem.1972, 15,103.）；2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物与顺铂联用能够降低顺铂毒性（M. Gökçe, S.Utku, S. Gür, A. Özkul, F. Gümüs, Eur. J. Med. Chem.2005, 40, 135）；HBB与其他药物联用可用于拮抗组胺h4受体（PCT Int. Appl., 2012041860）及拮抗血管紧张素II受体（International Journal of Drug Delivery, 2010, 2, 265）等。已报道的合成2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的常见方法是利用邻苯二胺与手性2-羟基-2-苯乙酸的缩合反应，如文献，N. Maraš, M. Kočevar, Helvetica Chimica Acta, 2011, 94, 1860; M.Gökçe, S. Utku, S. Gür, A. Özkul, F. Gümüs, Eur. J. Med. Chem.2005, 40, 135。
然而现有的这些合成方法存在产率低，反应温度较高，手性2-羟基-2-苯乙酸需预先合成，底物普适性差等缺点，这无疑限制了其应用范围。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一类光学纯2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的通用制备方法，该方法具有反应条件温和、收率高、无需预合成手性2-羟基-2-苯乙酸、底物普适性好等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一类2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法，其具有以下化学结构通式：
Figure 858573DEST_PATH_IMAGE001
； 式中Ar为芳基；制备过程如下：
将1-叔丁氧羰基-2-芳甲酰基-苯并咪唑与光敏剂、N-苯基哌啶和手性催化剂及有机溶剂混合，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5 ~ 10min，随后置于-28 ~-32℃用3~10W蓝灯照射，反应20~48小时，反应结束后，柱层析分离、旋转蒸发，真空干燥即制得产物。
具体的，1-叔丁氧羰基-2-芳甲酰基-苯并咪唑、光敏剂、N-苯基哌啶、手性催化剂的摩尔比为1：0.005~0.01：2：0.10~0.12，摩尔比优选1：0.005：2：0.10。反应条件优选在-30℃、3W蓝灯照射下反应48小时。
具体的，所述的光敏剂为二氰基吡嗪类光敏分子，例如，5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪（简称DPZ）。所述的手性催化剂为(R)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[1H-茚]-7,7'-二醇衍生的螺环磷酸，即3,3'位为4-(9,9-二苯基芴)基取代的螺环磷酸（简称CPA）。所述的有机溶剂为环戊基甲基醚（CPME）。
进一步的，所述的芳基为苯基、4-甲基苯基或4-氟苯基，也即对应的1-叔丁氧羰基-2-芳甲酰基-苯并咪唑分别为1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基-苯并咪唑、1-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯甲酰基)-苯并咪唑或1-叔丁氧羰基-2-(4-氟苯甲酰基)-苯并咪唑。
上述的1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的合成路线如下所示：
Figure 743353DEST_PATH_IMAGE002
。
和现有技术相比，本发明制备方法的有益效果：
本发明提供了一种直接高效、通用地合成光学纯2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的方法。该方法具有反应条件温和、收率高、底物普适性好等优点。
附图说明
图1为实施例中1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑的氢谱；
图2为实施例中1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑的碳谱；
图3为实施例中非手性1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑的高效液相图谱；
图4为实施例中手性1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑的高效液相图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述实施例中，所用光敏剂为5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪（DPZ），其合成参考以下文献：Y. Zhao, C. Zhang, K. F. Chin, O. Pytela, G. Wei, H.Liu, F. Bureš, Z. Jiang, Dicyanopyrazine-derived push–pull chromophores forhighly efficient photoredox catalysis RSC Adv.2014, 4, 30062.。
所用手性催化剂为3,3'位为4-(9,9-二苯基芴)基取代的螺环磷酸（CPA），其合成参考如下文献：F. Xu, D. Huang, C. Han, W. Shen, X. Lin, Y. Wang, SPINOL-Derived Phosphoric Acids: Synthesis and Application in EnantioselectiveFriedel-Crafts Reaction of Indoles with Imines. J. Org. Chem.2010, 75, 8677.。
所用原料1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基-苯并咪唑、1-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯甲酰基)-苯并咪唑、1-叔丁氧羰基-2-(4-氟苯甲酰基)-苯并咪唑，其合成可参考如下文献：BLi, S Mai, Q Song, Synthesis of fused benzimidazoles via successivenucleophilic additions of benzimidazole derivatives to arynes undertransition metal-free conditions. Org. Chem. Front.2018, 5, 1639-1642.。
实施例1 1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑的制备，结构式如下所示：
Figure 807124DEST_PATH_IMAGE003
。
制备过程：在一干燥25 mL schlenk管加入1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基-苯并咪唑（0.097 g, 0.3 mmol）、光敏剂（0.00053 g, 0.0015 mmol）、N-苯基哌啶（0.097 g, 0.6mmol）和手性螺环磷酸催化剂（0.028 g, 0.03 mmol），继续加入环戊基甲基醚5 mL，-78℃条件下，用真空泵脱气3次，每次5min，然后置于-30℃用3W蓝灯照射反应48小时。完全反应后，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯 = 20/1 ~ 8/1）、旋蒸浓缩、真空干燥（25℃下干燥1个小时）即可得1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑（0.079 g, 0.243 mmol），收率81%。其氢谱和碳谱的图谱检测结果如下所示（详见图1和2）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz,1H), 7.33 (ddd, J = 15.3, 7.4, 4.7 Hz, 7H), 7.06 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 1.54(s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.1, 151.5, 136.7, 128.9, 128.8, 127.0,122.9, 83.6, 74.6, 27.6。
实施例1制备所得化合物对映体超量通过高效液相分析手性柱测试，手性柱信息如下：来自美国菲罗门（phenomenex），规格为Lux® 5 µm Cellulose-4 LC Column 250 x4.6 mm, Ea,货号为00G-4491-E0；流动相为正己烷和异丙醇，其比例为正己烷/异丙醇 =60/40；流速为 1毫升/分钟；检测时吸收波长为254 nm；吸收峰保留时间6.1分钟和10.5分钟；对映体超量95%（结果见图3和4），具体信息见表1和2。
表1，非手性1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑测试结果
Figure 802762DEST_PATH_IMAGE004
表2，手性1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑测试结果
Figure 268378DEST_PATH_IMAGE005
实施例1制备所得化合物1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基苯基)苯并咪唑用三氟乙酸脱除Boc保护后，即可得2-(α-羟基苯基)苯并咪唑（HBB），其结构可见文献M. Gökçe, S.Utku, Synthesis, in vitro cytotoxic and antiviral activity of cis-[Pt(R(–)and S(+)-2-a-hydroxybenzyl benzimidazole)2 Cl2] complexes, Eur. J. Med. Chem.2005, 40, 135。
实施例2 1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基-4-甲基苯基)苯并咪唑的制备，结构式如下所示：
Figure 58479DEST_PATH_IMAGE006
。
制备过程：在一干燥25 mL schlenk管中加入1-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯甲酰基)-苯并咪唑（0.1 g, 0.3 mmol），光敏剂（0.00053 g, 0.0015 mmol），N-苯基哌啶（0.097g, 0.6 mmol）和手性螺环磷酸催化剂（0.028 g, 0.03 mmol），继续加入环戊基甲基醚5mL，-78℃条件下，用真空泵脱气3次，每次5min，然后置于-30℃用3W蓝灯照射反应48小时。完全反应后，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯 = 20/1 ~ 8/1）、旋蒸浓缩、真空干燥（25℃下干燥1个小时）即可制得1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基-4-甲基苯基)苯并咪唑（0.087 g, 0.258mmol），收率86%，对映体超量90%。其图谱检测结果如下所示：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.72-7.25 (m, 7H), 7.03 (s,1H), 4.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ151.8, 151.2, 138.2, 136.9, 136.6, 128.6, 128.4, 126.8, 122.5, 83.4, 74.3,27.4, 21.4。
实施例3 1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基-4-氟苯基)苯并咪唑的制备，结构式如下所示：
Figure 609546DEST_PATH_IMAGE007
。
制备过程：在一干燥25mL schlenk管中加入1-叔丁氧羰基-2-(4-氟苯甲酰基)-苯并咪唑（0.1 g, 0.3 mmol），光敏剂（0.00053 g, 0.0015 mmol），N-苯基哌啶（0.097 g,0.6 mmol）和手性螺环磷酸催化剂（0.028 g, 0.03 mmol），继续加入环戊基甲基醚5 mL，-78℃条件下，用真空泵脱气3次，每次5min，然后置于-30℃用3W蓝灯照射反应48小时。完全反应后，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯 = 20/1 ~ 8/1）、旋蒸浓缩、真空干燥（25℃下干燥1个小时）即可制得1-叔丁氧羰基-2-(α-羟基-4-氟苯基)苯并咪唑（0.075 g, 0.228 mmol），收率76%，对映体超量90%。其图谱检测结果如下所示：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.82-7.31 (m, 7H), 7.06 (s,1H), 4.71 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.2, 151.4,138.5, 137.1, 136.1, 128.9, 128.6, 126.9, 122.8, 83.3, 74.6, 27.9; 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -105.11。

Claims (2)

1.一类光学纯2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，具有以下化学结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
； 式中Ar为芳基；制备过程如下：
将1-叔丁氧羰基-2-芳甲酰基-苯并咪唑与光敏剂、N-苯基哌啶和手性催化剂及有机溶剂混合，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5 ~ 10min，随后置于-28 ~ -32℃用3~10W蓝灯照射，反应20~48小时，反应结束后，柱层析分离、旋转蒸发，真空干燥即制得产物；
所述的光敏剂为二氰基吡嗪类光敏分子；
所述的手性催化剂为(R)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[1H-茚]-7,7'-二醇衍生的螺环磷酸；
所述的有机溶剂为环戊基甲基醚；
所述的芳基为苯基、4-甲基苯基或4-氟苯基。
2.如权利要求1 所述光学纯2-(α-羟基芳基)苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，1-叔丁氧羰基-2-芳甲酰基-苯并咪唑、光敏剂、N-苯基哌啶、手性催化剂的摩尔比为1：0.005~0.01：2：0.10~0.12。
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