ES2580010T3 - Composiciones farmacéuticas no proteicas de toxina clostridial estabilizadas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica de toxina botulínica libre de proteína animal, que comprende: una toxina botulínica; un primer compuesto seleccionado del grupo que consiste en un monosacárido, un disacárido y un trisacárido; y un segundo compuesto que es un aminoácido, que es metionina.

Description

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(e) bíceps brachii: 50 U a 200 U. A cada uno de los cinco músculos indicados se les ha inyectado en la misma sesión de tratamiento, de manera que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX® de músculo flexor de las extremidades superiores por inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
(7) para tratar la migraña, la inyección pericraneal (inyectada simétricamente en los músculos glabelar, frontalis y temporales) la inyección de 25 U de BOTOX® ha demostrado un beneficio significativo como un tratamiento profiláctico de la migraña en comparación con vehículo según se mide por medidas reducidas de frecuencia de la migraña, gravedad máxima, vómitos asociados y uso de medicación aguda durante un período de tres meses después de la inyección de 25 U.
Es sabido que la toxina botulínica tipo A puede tener una eficacia de hasta 12 meses (European J. Neurología 6 (Sup. 4): S111-S1150: 1999), y en algunas circunstancias durante tanto como 27 meses. The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Sin embargo, la duración habitual de una inyección intramuscular de Botox® es típicamente de aproximadamente 3 a 4 meses.
El éxito de la toxina botulínica tipo A para tratar una diversidad de afecciones clínicas ha conducido al interés en otros serotipos de toxina botulínica. Adicionalmente, la toxina botulínica pura ha sido utilizada en seres humanos. Véase, p. ej., Kohl A., et al., Comparison of the effect of botulinum toxin A (Botox(R)) with the highly-purified neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorium brevis muscle test, Mov Disord 2000; 15 (Supl. 3):165. Por lo tanto, se puede preparar una composición farmacéutica utilizando una toxina botulínica pura.
La molécula de toxina botulínica (aproximadamente 150 kDa), así como los complejos de toxina botulínica (aproximadamente 300-900 kDa) tales como el complejo de toxina de tipo A también son extremadamente susceptibles a la desnaturalización debido a la desnaturalización de la superficie, el calor y las condiciones alcalinas. La toxina inactivada forma proteínas toxoides que pueden ser inmunogénicas. Los anticuerpos resultantes pueden volver a un paciente refractario a la inyección de toxina.
Al igual que con las enzimas en general, las actividades biológicas de las toxinas botulínicas (que son peptidasas intracelulares) dependen, al menos en parte, de su conformación tridimensional. Por lo tanto, la toxina botulínica tipo A es destoxificada por el calor, diversos productos químicos que estiran la superficie y secan la superficie. Adicionalmente, se sabe que la dilución del complejo de toxina obtenido por el cultivo conocido, la fermentación y la purificación a las concentraciones de toxina mucho, mucho más bajas utilizadas para la formulación de composiciones farmacéuticas resulta en una rápida destoxificación de la toxina, a menos que esté presente un agente estabilizador adecuado. La dilución de la toxina desde cantidades de miligramos a una disolución que contiene nanogramos por mililitro presenta dificultades significativas debido a la rápida pérdida de toxicidad específica tras tan gran dilución. Dado que la toxina puede utilizarse meses o años después de haberse formulado la toxina que contiene la composición farmacéutica, la toxina debe ser estabilizada con un agente estabilizador. Hasta la fecha, el único agente estabilizante con éxito para este propósito han sido las proteínas derivadas de animales albúmina sérica humana y gelatina.
Una toxina botulínica disponible en el mercado que contiene la composición farmacéutica se vende bajo la marca comercial BOTOX® (disponible de Allergan, Inc., de Irvine, California). BOTOX® consiste en un complejo de toxina botulínica tipo A purificada, albúmina de suero humano y cloruro sódico envasado en forma estéril, secada al vacío. La toxina botulínica tipo A se hace de un cultivo de la cepa Hall de Clostridium botulinum cultivada en un medio que contiene N-Z amina y extracto de levadura. El complejo de toxina botulínica tipo A se purifica de la disolución de cultivo por una serie de precipitaciones con ácidos hasta formar un complejo cristalino que consiste en la proteína toxina de alto peso molecular activa y una proteína hemaglutinina asociada. El complejo cristalino se re-disuelve en una disolución que contiene solución salina y albúmina y se filtra en condiciones estériles (0,2 micras) antes del secado al vacío. BOTOX® se puede reconstituir con solución salina estéril, no conservada, antes de la inyección intramuscular. Cada uno de los viales de BOTOX® contiene aproximadamente 100 unidades (U) de complejo de toxina de tipo A de Clostridium botulinum, 0,5 miligramos de albúmina de suero humano y 0,9 miligramos de cloruro de sodio en una forma estéril, secada al vacío, sin un conservante.
Para reconstituir BOTOX® secado al vacío se utiliza solución salina normal estéril sin un conservante (inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%) aspirando la cantidad apropiada de diluyente en la jeringa de tamaño apropiado. Dado que BOTOX® se desnaturaliza por burbujeo o agitación violenta similar, el diluyente se inyecta suavemente en el vial. Por razones de esterilidad, BOTOX® debe administrarse dentro de las cuatro horas después de la reconstitución. Durante este período de tiempo, el BOTOX® reconstituido se almacena en nevera (2° a 8°C). BOTOX® reconstituido es transparente, incoloro y está libre de partículas. El producto secado al vacío se almacena en un congelador a o por debajo de -5°C.
Se ha informado de que una alternativa apropiada a la albúmina de suero humano como un estabilizador de la toxina botulínica puede ser otra proteína o, alternativamente, un compuesto de bajo peso molecular (no proteico). Carpender et al., Interactions of Stabilizing Additives with Proteins During Freeze-Thawing and Freeze-Drying,
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la toxina botulínica tipo A se desnaturaliza fácilmente a temperaturas por encima de 40 grados C, pierde toxicidad cuando se forman burbujas en la interfase aire/líquido, y se desnaturaliza en presencia de nitrógeno o dióxido de carbono.
En cuarto lugar, existen dificultades particulares para estabilizar la toxina botulínica tipo A, porque el tipo A consiste en una molécula de toxina de aproximadamente 150 kD en asociación no covalente con proteínas no toxina que pesan aproximadamente 750 kD. Se piensa que las proteínas no toxina preservan o ayudan a estabilizar las estructuras secundaria y terciaria de las que depende la toxicidad. Procedimientos o protocolos aplicables a la estabilización de no proteínas o proteínas relativamente más pequeñas no son aplicables a los problemas inherentes a la estabilización de los complejos de toxina botulínica tales como el complejo de toxina botulínica de tipo A de 900 kD. Así, mientras que de pH 3,5 a 6,8 las proteínas de toxina tipo A de toxina y de no toxina están unidas de forma no covalente entre sí, en condiciones ligeramente alcalinas (pH > 7,1) la toxina muy lábil se libera del complejo de toxina. Como se ha expuesto anteriormente, la toxina botulínica pura (es decir, la molécula de 150 kD) se ha propuesto como el ingrediente activo en una composición farmacéutica.
A la vista de la naturaleza única de la toxina botulínica y los requisitos establecidos anteriormente, la probabilidad de encontrar un estabilizante no proteico adecuado para los estabilizadores de proteínas utilizados en composiciones farmacéuticas que contienen la toxina botulínica deben ser vistas de forma realista que se aproximan a cero. Antes de la presente invención, sólo las proteínas de origen animal, albúmina de suero humano y gelatina se habían conocido que tienen utilidad como estabilizantes apropiados de la toxina botulínica presente en una formulación farmacéutica. Por lo tanto, se sabe que la albúmina, por sí misma o con una o más sustancias adicionales tales como fosfato de sodio o citrato de sodio, permite una alta recuperación de la toxicidad de la toxina botulínica tipo A después de la liofilización. Por desgracia, como ya se ha expuesto, la albúmina de suero humano, como un producto agrupado de la sangre, puede, al menos en potencia, portar elementos infecciosos o que provocan una enfermedad cuando están presentes en una composición farmacéutica. De hecho, cualquier producto de origen animal o proteína tal como albúmina de suero humano o gelatina también puede contener potencialmente pirógenos u otras sustancias que pueden provocar reacciones adversas tras la inyección en un paciente.
Lo que se necesita, por lo tanto, es una composición farmacéutica de toxina clostridial, en la que la toxina clostridial (que es una toxina botulínica) se estabiliza mediante un excipiente no proteico.
SUMARIO
La presente invención satisface esta necesidad y proporciona una composición farmacéutica de toxina botulínica que se estabiliza mediante un excipiente no proteico.
Definiciones
Tal como se utiliza en esta memoria, las palabras o términos recogidos a continuación tienen las siguientes definiciones.
"Aproximadamente" significa que el elemento, parámetro o término así calificado abarca una gama de más o menos diez por ciento por encima y por debajo del valor del elemento, parámetro o término indicado.
"Administración" o "administrar" significa la etapa de dar (es decir, administrar) una composición farmacéutica a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria se "administran localmente" p. ej., administración intramuscular (i.m.), administración intradérmica, administración subcutánea, administración intratecal, administración intraperitoneal (i.p.), administración, o vías de administración tópica (transdérmica) e implantación (es decir, de un dispositivo de liberación lenta tal como implante polimérico o bomba miniosmótica).
"Proteína animal libre" significa la ausencia de sangre derivada, sangre agrupada y otros productos o compuestos derivados de animales. "Animal" significa un mamífero (tal como un ser humano), aves, reptiles, peces, insectos, arañas u otra especie animal. "Animal" excluye microorganismos tales como bacterias. Por lo tanto, una composición farmacéutica libre de proteínas animales dentro del alcance de esta invención puede incluir una neurotoxina clostridial. Por ejemplo, una composición farmacéutica libre de proteínas animales significa una composición farmacéutica que está sustancialmente libre o esencialmente libre o totalmente libre de una albúmina derivada de suero, gelatina y otras proteínas de origen animal, tales como inmunoglobulinas. Un ejemplo de una composición farmacéutica libre de proteínas animales es una composición farmacéutica que comprende o que consiste en una toxina botulínica (como el ingrediente activo) y un polisacárido adecuado como estabilizador o excipiente.
"Toxina botulínica" significa una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, así como una toxina botulínica (o la cadena ligera o la cadena pesada de la misma) hecha de forma recombinante por una especie no clostridial. La frase "toxina botulínica", tal como se utiliza en esta memoria, abarca la toxina botulínica serotipos A, B, C, D, E, F y
G. La toxina botulínica, tal como se usa en este documento, también abarca tanto un complejo de toxina botulínica (es decir, complejos de 300, 600 y 900 kDa), así como la toxina botulínica purificada (es decir, aproximadamente 150 kDa). "Toxina botulínica purificada" se define como una toxina botulínica que está aislada, o sustancialmente
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aislada, de otras proteínas, incluyendo proteínas que forman un complejo de toxina botulínica. Una toxina botulínica purificada puede ser de más de 95% de pureza, y preferiblemente de más de 99% de pureza. Las citotoxinas C2 y C3 botulínicas, que no son neurotoxinas, se excluyen del alcance de la presente invención.
"Neurotoxina clostridial" significa una neurotoxina producida a partir de, o nativa de una bacteria clostridial tal como Clostridium botulinum, Clostridium butyricum o Clostridium beratti, así como una neurotoxina clostridial hecha de forma recombinante por una especie no clostridial.
"Totalmente libre (es decir, terminología "que consiste en") significa que dentro del intervalo de detección del instrumento o procedimiento que se esté utilizando, no se puede detectar la presencia de la sustancia o no se puede confirmar su presencia.
"Esencialmente libre" (o "consiste esencialmente en") significa que sólo se pueden detectar cantidades trazas de la sustancia.
"Toxina botulínica modificada" significa una toxina botulínica que ha tenido al menos uno de sus aminoácidos suprimidos, modificados o reemplazados, en comparación con una toxina botulínica nativa. Adicionalmente, la toxina botulínica modificada puede ser una neurotoxina producida de forma recombinante, o un derivado o fragmento de una neurotoxina hecha de forma recombinante. Una toxina botulínica modificada conserva al menos una actividad biológica de la toxina botulínica nativa tal como la capacidad de unirse a un receptor de toxina botulínica, o la capacidad de inhibir la liberación de neurotransmisores de una neurona. Un ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica que tiene una cadena ligera de un serotipo de toxina botulínica (tal como el serotipo A) y una cadena pesada de un serotipo de toxina botulínica diferente (tal como serotipo B). Otro ejemplo de una toxina botulínica modificada es una toxina botulínica acoplada a un neurotransmisor tal como sustancia P.
"Composición farmacéutica" significa una formulación en la que un ingrediente activo puede ser una neurotoxina clostridial tal como una toxina botulínica. La palabra "formulación" significa que hay al menos un ingrediente adicional en la composición farmacéutica además de un ingrediente activo de neurotoxina clostridial. Por lo tanto, una composición farmacéutica es una formulación que es adecuada para la administración diagnóstica o terapéutica (es decir, por inyección intramuscular o subcutánea o por inserción de un depósito o implante) a un sujeto tal como un paciente humano. La composición farmacéutica puede estar: en un estado liofilizado o secado al vacío; una disolución formada después de la reconstitución de la composición farmacéutica liofilizada o secada al vacío con solución salina o agua, o como una disolución que no requiere reconstitución. El ingrediente activo de neurotoxina puede ser uno de los serotipos de toxina botulínica A, B, C1, D, E, F o G o una toxina tetánica, todos los cuales se pueden hacer de forma nativa por bacterias clostridiales. Tal como se ha establecido, una composición farmacéutica puede ser líquida o sólida, por ejemplo secada al vacío. Los ingredientes constitutivos de una composición farmacéutica se pueden incluir en una única composición (es decir todos los ingredientes constituyentes, a excepción de cualquier fluido de reconstitución requerido, están presentes en el momento de la composición inicial de la composición farmacéutica) o como un sistema de dos componentes, por ejemplo una composición secada al vacío reconstituida con un diluyente tal como disolución salina, cuyo diluyente contiene un ingrediente no presente en la composición inicial de la composición farmacéutica. Un sistema de dos componentes proporciona el beneficio de permitir la incorporación de ingredientes que no son lo suficientemente compatibles para el almacenamiento en anaquel a largo plazo con el primer componente del sistema de dos componentes. Por ejemplo, el vehículo de reconstitución o diluyente puede incluir un conservante que proporciona una protección suficiente contra el crecimiento microbiano durante el periodo de uso, por ejemplo de una semana de almacenamiento refrigerado, pero no está presente durante el período de almacenamiento en el congelador de dos años, tiempo durante el cual se podría degradar la toxina. Otros ingredientes, que pueden no ser compatibles con una toxina clostridial u otros ingredientes durante largos períodos de tiempo, se pueden incorporar de esta manera; es decir, añadir en un segundo vehículo (es decir, en el líquido de reconstitución) aproximadamente en el momento de uso.
"Estabilizador" (o "estabilizador primario") es un agente químico que ayuda a preservar o mantener la estructura biológica (es decir, la conformación tridimensional) y/o la actividad biológica de una proteína (tal como una neurotoxina clostridial, tal como una toxina botulínica). Los estabilizadores utilizados en esta memoria son noproteínas. El estabilizador primario puede ser un agente sintético que no produciría una respuesta inmunogénica (o produciría una respuesta inmune atenuada) en un sujeto que recibe una composición que contiene el estabilizador primario. Estabilizadores adicionales también pueden ser incluidos en una composición farmacéutica. Estos estabilizadores adicionales o secundarios se pueden utilizar solos o en combinación con los estabilizadores primarios. Estabilizadores secundarios a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a derivados de aminoácidos no oxidantes (tal como un derivado de triptófano tal como N-acetil-triptófano ("NAT")), caprilato (es decir, caprilato de sodio), un polisorbato (es decir, P80), aminoácidos, y cationes de metales divalentes tales como zinc. Una composición farmacéutica también puede incluir agentes conservantes tales como alcohol bencílico, ácido benzoico, fenol, parabenos y ácido sórbico.
"Estabilizando", "estabiliza" o "estabilización" significa que un ingrediente activo farmacéutico ("PAI") conserva al menos 20% y hasta el 100% de su actividad biológica (que puede ser evaluada como potencia o como toxicidad por
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Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención descrita en esta memoria tiene muchas ventajas, que incluyen las siguientes:
1. la composición farmacéutica se puede preparar exenta de cualquier producto de la sangre
tal como albúmina y, por lo tanto, exento de cualquier elemento infeccioso de producto de la 5 sangre tal como un prion.
2. la composición farmacéutica tiene estabilidad y un alto % de recuperación de la potencia de toxinas, equiparable o superior al alcanzado con composiciones farmacéuticas actualmente disponibles.
3. toxicidad reducida, tal como se evalúa mediante administración intramuscular o 10 intravenosa.
4. antigenicidad reducida.
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Claims (1)

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