ES2578161T3

ES2578161T3 - Uso de odiparcil en el tratamiento de una mucopolisacaridosis

Info

Publication number: ES2578161T3
Application number: ES14187588.0T
Authority: ES
Inventors: Philippe Masson; Jean-Louis Junien
Original assignee: Inventiva SA
Current assignee: Inventiva SA
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-10-03
Publication date: 2016-07-21
Anticipated expiration: 2034-10-03
Also published as: CN109999049B; EA029370B1; PL2857023T3; PT3047851T; EP2857023B1; MX362596B; HRP20160811T1; EP3047851A1; WO2015049471A1; DK2857023T3; CA2925567A1; ES2633806T3; MA38931B1; JP2016531888A; EA201690709A1; SI2857023T1; HUE036306T2; BR112016007306A2; US9561246B2; RS56235B1

Abstract

Odiparcil para su uso en el tratamiento de una mucopolisacaridosis de tipo III, VI o VII.

Description

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DESCRIPCION

Uso de odiparcil en el tratamiento de una mucopolisacaridosis

La presente invencion se refiere al uso de odiparcilo, o de una composicion farmaceutica que contiene este compuesto, en el tratamiento de una mucopolisacaridosis y particularmente la enfermedad de Maroteaux-Lamy.

Antecedentes tecnicos de la invencion

Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades degenerativas geneticas relacionadas con un defecto enzimatico. Particularmente, las MPS estan causadas por la deficiencia o la inactividad de enzimas lisosomales que catalizan el metabolismo gradual de las moleculas complejas de azucar llamadas glicosaminoglicanos (GAG). Estas deficiencias enzimaticas causan una acumulacion de GAG en las celulas, los tejidos, y particularmente, los lisosomas de celulas de los sujetos afectados, que llevan a un dano permanente y progresivo que afecta la apariencia, las capacidades ffsicas, la funcion de los organos y, en la mayona de sus casos, el desarrollo mental de los sujetos afectados.

Se han identificado once defectos enzimaticos distintos, que corresponden a siete categonas clmicas distintas de MPS. Cada MPS esta caracterizado por una deficiencia o inactividad de una o mas enzimas que degradan los mucopolisacaridos, principalmente sulfato de heparan, sulfato de condroitina y sulfato de queratina.

La mucopolisacaridosis de tipo III (MPS III) o la enfermedad de Sanfilippo es una enfermedad de sobrecarga lisosomica, del grupo de mucopolisacaridosis, caracterizado por degradacion intelectual severa y rapida. Los primeros smtomas aparecen entre 2 y 6 anos de edad: problemas de comportamiento (hiperquinesia, agresividad) y degradacion intelectual y problemas de sueno con signos dismorficos muy moderados. El dano neuronal se vuelve mucho mas marcado alrededor de la edad de 10 anos, con perdida de adquisiciones psicomotoras y de comunicacion con el entorno. La epilepsia a menudo ocurre despues de la edad de 10 anos. La enfermedad se debe a la presencia del sulfato de heparan no degradado debido al defecto en uno o mas de cuatro enzimas requeridas para su catabolismo, responsable de uno de los cuatro tipos de MPS III: tipo IIIA (sulfamidasa de heparan), tipo IIIB (alfa-N-acetilglucosaminidasa), tipo IIIC (acetil CoA: sulfatasa alfa-glucosamina-6-sulfato). Actualmente no hay un tratamiento eficaz para esta enfermedad.

La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS VI) o la enfermedad de Maroteaux-Lamy es una enfermedad de sobrecarga lisosomal del grupo de mucopolisacaridosis, caracterizada por participacion somatica grave y una ausencia de regresion psicointelectual. La prevalencia de esta mucopolisacaridosis rara es entre 1/250.000 y 1/600.000 nacimientos. En formas severas, las primeras manifestaciones clmicas ocurren entre 6 y 24 meses y son acentuadas gradualmente, dismorfia facial (macroglosia, la boca media abierta constantemente, trazos gruesos), limitaciones de articulares, disostosis multiple muy severa, (platispondilia, sifosis, pectus carinatum, genu valgo, deformacion de los huesos largos), de tamano pequeno (menor a 1.10 m), hepatomegalia, dano de la valvula del corazon, cardiomiopatfa, sordera, opacidades de la cornea. El desarrollo intelectual es usualmente normal o virtualmente normal, pero el dano auditivo y oftalmologico puede causar dificultades de aprendizaje. Los smtomas y la severidad de la enfermedad pueden variar considerablemente de un paciente a otro y existen formas intermedias, y tambien las muy moderadas (displasia espondiloepifisiaria-metafisiaria con implicacion cardiovascular). Igual a otras mucopolisacaridosis, la enfermedad de Maroteaux-Lamy esta relacionada con el defecto de una enzima del metabolismo mucopolisacarido, en este caso la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa (tambien llamada arilsulfatasa B). Esta enzima metaboliza el grupo sulfato del sulfato de dermatan (Neufeld y col., “The mucopolysaccharidoses” The Metabolic Basis of Inherited Diseases, eds. Scriver y col., New York, McGraw-Hill, 1989, p. 1565-1787). Este defecto enzimatico bloquea la degradacion gradual del sulfato de dermatan, lo que lleva a una acumulacion de sulfato de dermatan en los lisosomas de los tejidos de almacenamiento. Actualmente, hay solo un medicamento autorizado para el tratamiento de esta enfermedad: Naglazyme® (galsulfasa recombinante humana), cuyo coste es extremadamente alto (en Estados Unidos de America, es de aproximadamente 350.000 dolares estadounidenses por ano). Una alternativa a este tratamiento es el aloinjerto de la medula osea.

La mucopolisacaridosis de tipo VII (MPS VII) o la enfermedad de Sly es una enfermedad de sobrecarga lisosomal muy rara del grupo de mucopolisacaridosis. La sintomatologfa es muy heterogenea: formas prenatales (anasarca fetoplacentaria no inmune), formas neonatales graves (con dismorfia, hernias, hepatoesplenomegalia, pies zambos, disostosis, hipotoma significativa y problemas neurologicos que evolucionan a retrasos en el crecimiento y una profunda deficiencia intelectual en el caso de la supervivencia) y formas muy moderadas descubiertas en la adolescencia o incluso en la edad adulta (cifosis toracica). La enfermedad se debe a un defecto en beta-D- glucuronidasa, responsable de la acumulacion, en los lisosomas, de varios glicosaminoglicanos: sulfato de dermatan, sulfato de heparan y sulfato de condroitina. Actualmente no hay tratamiento eficaz alguno para esta enfermedad.

Por lo tanto, existe claramente la necesidad de proporcionar a los sujetos que sufren de MPS tipo III, VI y VII un tratamiento farmacologico y, en el caso de MPS tipo VI, un tratamiento alternativo no derivado de la biotecnologfa. El odiparcilo (4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il-5-tio-p-D-xilopiranosido; CAS 137215-12-4) pertenece a la familia de tioxilosidos. Este compuesto, descrito en la solicitud de patente EP-A-0 421 829, corresponde a la formula:

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imagen1

Este compuesto fue objeto de un estudio clmico (fases 1 y 2) en el tratamiento de la trombosis al final de la decada de 1990 y a comienzos de la decada de 2000. Su mecanismo de accion se puede resumir de la siguiente manera: odiparcil se comporta como sustrato de una enzima, GT1 (galactosil transferasa 1), que inicia la smtesis de cadenas de GAG hacia la via de sulfato de dermatan/sulfato de condroitina. Estos GAG son constituyentes de las celulas como proteoglicanos (cuando estan unidas a las protemas en una serina y un primer azucar que es xilosa) y tambien se secretan en el medio extracelular. Los mismos desempenan papeles variados, que van desde el control de la coagulacion (heparina/heparan y sulfato de dermatan secretados en la circulacion) hasta la regulacion de los factores de crecimiento (beta-glucano).

Ahora se ha observado, y este es el objeto de la presente invencion, que odiparcilo hace que sea posible aumentar la smtesis total de GAG extracelular y, por la misma razon, contribuira a la reduccion de la carga GAG intracelular al actuar como "senuelo", haciendo mas eficaz la actividad residual de N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa. Por lo tanto, es posible prever el tratamiento de MPS tipo III, VI y VII debido a la disminucion en la acumulacion de GAG intracelular.

Objeto de la invencion

De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se refiere a odiparcilo para su uso en el tratamiento de mucopolisacaridosis tipo III, VI o VII y particularmente en el tratamiento de MPS tipo VI (tambien llamada enfermedad de Maroteaux-Lamy). Odiparcil y el proceso para su obtencion se describen en la solicitud de patente EP-A-0 421 829.

En el contexto de la presente invencion, el termino "odiparcilo" denota la forma de "p-D-xilopiranosido".

En una realizacion, odiparcilo utilizado en el contexto de la invencion es al menos 60 %, preferiblemente al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % en la configuracion D. En esta realizacion, odiparcilo esta preferiblemente en forma de anomero p.

En otra realizacion, el odiparcilo usado en el contexto de la invencion es al menos 60 %, preferiblemente al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % en forma de anomero p.

Ventajosamente, el odiparcilo se administra en una proporcion de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5000 mg por dfa. Por ejemplo, se administran aproximadamente 100, 250, 300, 375, 400, 500, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 o 5000 mg de odiparcilo diariamente.

En una realizacion, se administran al menos aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 70 mg de odiparcilo por kg de peso corporal del paciente al dfa. Por ejemplo, al menos aproximadamente 1 o 2 mg, aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 mg de odiparcilo por kg de peso corporal del paciente se administran diariamente.

En una realizacion, odiparcilo se administra una vez o dos veces por dfa (por ejemplo, cada 10 a 12 horas). Por lo tanto, las dosis diarias mencionadas anteriormente se pueden dividir para una administracion dos veces al dfa (bid), por ejemplo, se puede administrar una dosis diaria de 1000 mg en una proporcion de dos dosis de 500 mg cada una. Se entiende que cada dosis puede consistir en una o mas formas farmaceuticas, por ejemplo, una dosis de 500 mg puede consistir de dos formas farmaceuticas de 250 mg cada una.

En una realizacion, se administra odiparcilo en un estado de ayuno (es decir, con el estomago vacm, por ejemplo, al menos 1 hora antes de comer o de mas de 2 horas despues de comer). En otra realizacion, odiparcilo se administra durante una ingesta de alimentos (es decir, al mismo tiempo que o justo antes de tomar una comida, por ejemplo, aproximadamente 20 a 30 min antes de una comida o dentro de 5 min despues del final de una comida).

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En una realizacion, odiparcilo se formula en una composicion farmaceutica que contiene uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con tecnicas bien conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo, los descritos en el libro "Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion Lippincott Williams & Wilkins, 2006".

Por lo tanto, de acuerdo con un segundo aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene odiparcilo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de mucopolisacaridosis tipo III, VI o VII, particularmente el tratamiento de la enfermedad de Maroteaux-Lamy.

La composicion farmaceutica puede estar en cualquier forma adecuada para la ruta de administracion deseada. Esta administracion puede ser por via oral, lingual, sublingual, oral, rectal, topica, intravenosa, intraarterial, subcutanea, intranasal, transdermica, intramuscular o intraperitoneal.

En una realizacion, la composicion farmaceutica contiene aproximadamente 100 a 1000 mg de odiparcilo, por ejemplo 100, 125, 150, 250, 375, 400, 500 o 1.000 mg de odiparcilo.

En una realizacion, la composicion farmaceutica se administra por via inyectable y comprende un vehuculo que es tfpicamente una solucion acuosa esteril que contiene a veces, ademas del agua, uno o mas ingredientes tales como azucares, conservantes, sales, tampones, etc., las suspensiones inyectables pueden comprender un agente de suspension y un vehuculo lfquido dado.

En una realizacion, la composicion farmaceutica se administra por via oral. Las formas farmaceuticas orales adecuadas incluyen formulaciones solidas y lfquidas. Cuando la composicion farmaceutica es una formulacion solida (tal como, por ejemplo, capsulas de gelatina, comprimidos, polvos secos), los excipientes utiles incluyen, en particular, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, cargas, etc. Las formulaciones solidas se pueden recubrir o no; cuando estan recubiertas, el recubrimiento puede ser enterico o no enterico. Cuando la composicion farmaceutica es una formulacion lfquida (como, por ejemplo, un elixir o un jarabe), los excipientes utiles incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, una solucion salina, alcoholes, agentes aromatizantes, etc.

Ventajosamente, la composicion farmaceutica es un comprimido. Dicha composicion se prepara en una o mas etapas, que comprenden la mezcla de los diferentes constituyentes hasta obtener una mezcla homogenea y la compresion de la mezcla para obtener un comprimido. En una realizacion, la composicion se prepara por medio de un proceso de granulacion en humedo, que es una tecnica bien conocida para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, odiparcilo, todo o parte del diluyente, el aglutinante y una cantidad suficiente de lfquido de granulacion (tal como agua) se combina, se granula, se seca y se muele con el fin de formar granulos. Los granulos se combinan posteriormente, o no, con el resto de los constituyentes y la mezcla se comprime. Los comprimidos comprenden ventajosamente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % de odiparcilo, con respecto al peso total del comprimido.

De acuerdo con un tercer aspecto, la invencion se refiere a un metodo para el tratamiento de mucopolisacaridosis tipo III, VI o VII, en particular la enfermedad de Maroteaux-Lamy, que consiste en la administracion, a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad terapeuticamente eficaz de odiparcilo o de una composicion farmaceutica que contiene este compuesto. En una realizacion, el regimen de dosificacion diaria de odiparcilo y la composicion farmaceutica son como se definen anteriormente.

La invencion se ilustra por la seccion experimental siguiente.

Actividad farmacologica

1. Resultados obtenidos en celulas en cultivo 1.1. Celulas endoteliales aorticas bovinas

Las celulas endoteliales aorticas bovinas (ECACC 92010601), se cultivaron en placas de 6 pocillos, se incubaron durante 24 h en presencia de sulfato de sodio 35S (10 pci/ml) y de odiparcilo solubilizado en DMSO en varias concentraciones (1-10 pM; concentracion final 0,1 % de DMSO). Los sobrenadantes del cultivo se recuperaron y las capas de celulas se lavaron con tampon de fosfato (PBS). Los sobrenadantes del cultivo y las soluciones de lavado se combinaron en tubos. Posteriormente, se agrego una solucion de sulfato de dermatan no marcada (200 g) con el fin de servir como un agente de arrastre. El 35S no incorporado se separo despues por filtracion en gel en columnas de Sephadex G25, los GAG se eluyeron en la fraccion de exclusion en columna (V0). Se agrego una solucion de cloruro de cetilpiridinio (0.1 % de concentracion final) al eluyente para precipitar los GAG durante 24 horas a temperatura ambiente. Las muestras se centrifugaron posteriormente y se elimino el sobrenadante. El precipitado obtenido se disolvio de nuevo en cloruro de magnesio 2 M y las GAG se precipitaron con 5 volumenes de etanol al 95 %. Despues de la centrifugacion, los precipitados alcoholicos se volvieron a disolver en cloruro de sodio al 0.9 % y despues se midio la radiactividad en una fraccion alfcuota despues de la adicion de lfquido de centelleo en viales de recuento.

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Para tipificar los GAG producidos en los sobrenadantes de las celulas en cultivo, los precipitados alcoholicos que se volvieron a disolver se trataron con condroitinasa ABC (Proteus vulgaris) en una proporcion de 0,5 mU/pl, durante 3 horas a 37 °C. Despues de la inactivacion de la enzima durante 3 min a 100 °C, los GAG no digeridos se precipitaron con 5 volumenes de etanol al 95 %, durante la noche a 4 °C. Despues de la centrifugacion, los precipitados alcoholicos se volvieron a disolver en cloruro de sodio al 0,9 % y despues se midio la radiactividad en una fraccion almuota despues de la adicion de Kquido de centelleo en viales de recuento.

Los GAG de tipo sulfato de heparan fueron tratados con heparinasa II (Flavobacterium heparinum) en una proporcion de 4 mU/pl, durante 12 horas a 30 °C. Despues de la inactivacion de la enzima durante 3 min a 100 °C, los GAG no digeridos se precipitaron con 5 volumenes de etanol al 95 %, durante la noche a 4 °C. Despues de la centrifugacion, los precipitados alcoholicos se volvieron a disolver en cloruro de sodio al 0,9 % y despues se midio la radiactividad en una fraccion almuota despues de la adicion de lfquido de centelleo en viales de recuento.

Como se puede ver en la figura 1, odiparcilo aumenta, de una manera dependiente de la dosis, el nivel de GAG marcado con 35S de en el sobrenadante de cultivo de celulas endoteliales aorticas bovinas.

Ademas, las digestiones enzimaticas sugieren que los GAG sintetizados por las celulas en cultivo son predominantemente de tipo sulfato de condroitina.

1.2 Fibroblastos humanos

Los fibroblastos dermicos humanos normales (BIOAlternatives PF2) se cultivaron en placas de 96 pocillos durante 24 h. El medio de cultivo se reemplazo con medio de cultivo que contiene o no (control) odiparcilo en varias concentraciones (1 pM, 3 pM, 10 pM) o la referencia TGF-p a 10 ng/ml (control positivo), y despues las celulas se incubaron durante 72 h con la adicion del marcador radiactivo 3H-glucosamina para la evaluacion de la smtesis total de GAG. Al final de la incubacion, se agrego un tampon caotropico a los pocillos de las placas de cultivo con el fin de lisar los fibroblastos. Los GAG totales de los lisados de celulas se purificaron posteriormente por cromatograffa de intercambio de iones (columna de Q-Sefarosa). La radiactividad incorporada en las fracciones anionicas se midio por centelleo lfquido.

Como se puede ver en la figura 2, odiparcilo estimula, de una manera dependiente de la dosis, la smtesis total de GAG por los fibroblastos dermicos humanos (+94% a 10 pM). Los datos fueron analizados estadfsticamente mediante el analisis de la varianza para un factor, seguido de la prueba de Dunnett (* p <0,05 vs control; **p <0,01 vs control; *** p<0,001 vs control).

2. Resultados obtenidos en vivo en conejos despues de la administracion oral

El odiparcil se administro por via oral a conejos de Nueva Zelanda en la dosis de 400 mg/kg. 4 h despues de la administracion, los animales se anestesiaron y se tomaron muestras de sangre en tubos de citrato despues de la cateterizacion de la arteria carotida. Despues de la centrifugacion, el plasma se retiro y se congelo. Los GAG del plasma se aislaron despues de la digestion de las protemas con Pronasa E, durante 48 horas a 50 °C. Las protemas y los residuos de protemas se precipitaron mediante la adicion de acido tricloroacetico y se incubaron durante la noche a 4 °C. Despues de la centrifugacion, se recogieron los sobrenadantes, y despues se dializaron frente a 100 volumenes de tampon de fosfato, durante 48 h a 4 °C. Se anadio una solucion de cloruro de cetilpiridinio (0,1 % de concentracion final) a los dializados con el fin de precipitar los GAG, durante 24 horas a temperatura ambiente. Las muestras se centrifugaron posteriormente y se elimino el sobrenadante. El precipitado obtenido se disolvio de nuevo en cloruro de sodio 2 M y los GAG se precipitaron con 5 volumenes de etanol al 95 %. Despues de la centrifugacion, los precipitados alcoholicos se volvieron a disolver en cloruro de sodio 0.9 % y se separaron en una columna Sephadex G25 (PD10).

Los GAG extrafdos del plasma se cuantificaron mediante el ensayo del contenido de acido uronico, metodo del carbazol modificado de Bitter y Muir. El analisis cualitativo de los extractos de GAG de plasma se llevo a cabo por HPLC de los disacaridos obtenidos despues de la digestion enzimatica con condroitinasa ABC de Proteus vulgaris y condroitinasa AC de Arthrobacter aurescens.

La siguiente tabla muestra que el tratamiento de los animales con odiparcilo con dosis de 400 mg/kg aumenta en un factor de 5 el nivel de GAG plasmatico (medido a traves del contenido de acido uronico) en comparacion con los animales de control. Desde un punto de vista cualitativo, los GAG de tipo condroitina experimentan un aumento en su componente galactosamina-6-sulfato y tambien en el componente de sulfato de dermatan (condroitina B), medida a traves de los disacaridos galactosamina-4-sulfato (Adi-4S DS).

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: |jg UA/ml de plasma Adi-0S (%) Adi-4S (%) Adi-6S (%) Adi-UA2S (%) Adi-4S DS (%)

Control: 2,1 51,1 45,8 3,1 0 0

Odiparcil: 11,4 18,6 26 30,8 4,1 20,5

UA: Acido uronico

Adi-0S: disacarido no sulfatado

Adi-4S: disacaridos 4-sulfatados

Adi-6S: disacaridos 6-sulfatados (componente galactosamina-6-sulfato) Adi-UA2S: disacaridos 2UA-sulfatados

Adi-4S DS: disacaridos 4-sulfatados (componente de sulfato de dermatan)

Estos resultados demuestran que odiparcilo tiene la capacidad de aumentar la smtesis de GAG totales (fibroblastos humanos), de aumentar la concentracion de GAG extracelulares de tipo condroitina (celulas endoteliales aorticas bovinas) y de aumentar la smtesis de GAG del plasma, en particular para GAG de tipo condroitina. Puesto que las MPS tipo III, VI y VII se caracterizan por una acumulacion de GAG intracelulares, estos resultados indican que odiparcilo tiene la capacidad de disminuir la carga intracelular de GAG y por lo tanto tener efectos beneficiosos en el tratamiento de dichas MPS.

Ejemplo de formulacion farmaceutica

Comprimido obtenido por medio de un proceso de granulacion en humero, que contiene (% en peso):

Odiparcil

Celulosa microcristalina (NF o F. Eur.) Povidona o polivinilpirrolidona (USP o F. Eur) Agua (USP o F. Eur.)

90 %

7 %

3%

c.b.p. para granulacion en humedo

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REIVINDICACIONES

1. Odiparcil para su uso en el tratamiento de una mucopolisacaridosis de tipo III, VI o VII.
2. Odiparcil para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta destinado para su administracion en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5000 mg por dfa.
3. Odiparcil para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que esta destinado para su administracion por via oral.
4. Odiparcil para el uso de acuerdo con la reivindicacion 3, que esta destinado para su administracion con alimentos.
5. Odiparcil para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 en el tratamiento de la enfermedad de Maroteaux-Lamy.
6. Composicion farmaceutica que contiene odiparcil y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la mucopolisacaridosis de tipo III, VI o VII.
7. Composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6 que contiene de 100 mg a 1000 mg de odiparcil.
8. Composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7, que es una forma farmaceutica oral, preferiblemente una formulacion solida.
9. Composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 8, que es un comprimido.
10. Composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 9 en el tratamiento de la enfermedad de Maroteaux-Lamy.