KR20160058119A

KR20160058119A - 점액성다당류증의 치료에서의 오디파실의 용도

Info

Publication number: KR20160058119A
Application number: KR1020167008265A
Authority: KR
Inventors: 필리페 마종; 장-루이 주니앙
Original assignee: 엥방티바
Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2014-10-03
Publication date: 2016-05-24
Also published as: AU2014330977B2; TN2016000111A1; MX362596B; SI2857023T1; DK2857023T3; UA117934C2; CN105636597A; HUE027787T2; PT3047851T; EP3047851A1; PT2857023T; KR102328103B1; CY1119212T1; BR112016007306A2; CY1117740T1; MY184721A; MX2016004333A; ES2578161T3; HK1209033A1; CA2925567A1

Abstract

본 발명은 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 질환과 같은 점액성다당류증의 치료에서의 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노시드의 용도에 관한 것이다.

Description

점액성다당류증의 치료에서의 오디파실의 용도{USE OF ODIPARCIL IN THE TREATMENT OF A MUCOPOLYSACCHARIDOSIS}

본 발명은 점액성다당류증, 및 특히 마로토-라미 질환(Maroteaux-Lamy disease)의 치료에서의 오디파실, 또는 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

발명의 기술적 배경

점액성다당류증(MPS)은 효소 결핍과 연관된 퇴행성 유전 질환이다. 특히, MPS는 글리코사미노글리칸(GAG)이라 불리는 복합 당 분자의 점진적인 대사를 촉매하는 라이소좀 효소의 결핍 또는 불활성에 의해 유발된다. 이들 효소 결핍은 영향받은 피검자의 세포, 조직 및, 특히, 감염된 피검자의 세포 라이소좀내에서 GAG의 축적을 유발하여, 영향받은 피검자의 외형, 체력, 기관 기능 및, 대부분의 경우, 정신 발달에 영향을 미치는 영구적이고 점진적인 세포 손상을 초래한다.

11개의 명백한 효소 결핍이 MPS의 7개의 명백한 임상 범주에 상응하는 것으로 확인되어 왔다. 각각의 MPS는 점액성다당류, 즉, 헤파란 설페이트, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 및 케라틴 설페이트를 분해하는 하나 이상의 효소의 결핍성 또는 불활성에 의해 특징화된다.

점액성다당류증 III형(MPS III) 또는 산필립포 질환(Sanfilippo disease)은 심각하고 신속한 지적능력 저하에 의해 특징화되는, 점액성다당류증 그룹의 라이소좀 저장 질환이다. 제1 증상은 2 내지 6세 사이에 발현하며: 행동 문제(운동과잉증, 공격성) 및 지적능력 저하, 및 매우 중간의 이형성 신호를 갖는 수면 문제를 동반한다. 신경학적 손상은 10세 전후로 보다 현저해지며, 정신운동 획득 및 주변 사람들과의 소통의 상실을 동반한다. 간질은 흔히 10세 이후에 발생한다. 당해 질병은 4개 유형의 MPS III: IIIA형(헤파란 설파미다제), IIIB형(알파-N-아세틸글루코사미니다제), IIIC형(아세틸CoA: 알파-글루코사미나이드-N-아세틸트랜스퍼라제) 및 IIID형(N-아세틸글루코사민-6-설페이트 설파타제) 중의 하나에 관여하는, 효소의 대사에 요구되는 4개의 효소 중 하나 또는 다른 것들에서의 결핍으로 인한 미분해된 헤파란 설페이트의 존재에 기인한다. 현재 당해 질환에 대한 효과적인 치료는 존재하지 않는다.

점액성다당류증 VI형(MPS VI) 또는 마로토-라미 질환은 심각한 체세포 관여 및 정신-지적기능 퇴행의 부재에 의해 특징화되는, 점액성다당류증 그룹의 라이소좀 저장 질환이다. 이러한 드믄 점액성다당류증의 유병률은 250 000 내지 600 000명의 출생당 1명이다. 중증 형태에서, 제1의 임상적 표시는 6 내지 24개월 사이에 발생하며 점진적으로 두드러진다: 안면 이상형태증(대설증, 구강의 끊임없는 반 열림(mouth constantly half open), 둔한 특성(thick features)), 관절 제약, 매우 중증의 다발성 골이상증(편평추(platyspondyly), 척추후만증, 척추측만증, 새가슴(pectus carinatum), 각 변형(genu valgum), 장골 변형), 작은 키(1.10m 미만), 간비대, 심장 판막 손상, 심근병증, 난청, 각막 혼탁. 지적능력 발달은 일반적으로 정상이거나 실질적으로 정상이지만, 청각 및 안과학적 손상은 학습 곤란을 유발할 수 있다. 당해 질환의 증상 및 중증도는 환자마다 유의적으로 변하며 중간 형태, 또는 심지어 매우 중간인 형태 또한 존재한다(심혈관 연루와 관련된 척추골단-골간단이형성증). 다른 점액성다당류증과 유사하게, 마로토-라미 질환은 N-아세틸갈락토사민-4-설파타제(또한 아릴설파타제 B로 불림)의 측면의 경우에서, 점액성다당류 물질대사의 효소의 결함과 관련되어 있다. 당해 효소는 더마탄 설페이트의 설페이트 그룹을 대사한다(참조: Neufeld et al.: "The mucopolysaccharidoses" The Metabolic Basis of Inherited Diseases, eds. Scriver et al, New York, McGraw-Hill, 1989, p. 1565-1587). 당해 효소의 결함은 더마탄 설페이트의 점진적인 분해를 차단함으로써, 저장 조직의 라이소좀내 더마탄 설페이트의 축적을 가져온다. 현재, 당해 질환의 치료를 위해 승인된 단지 하나의 의약: Naglazyme^®(재조합체 사람 갈설파제) 만이 존재하며, 이의 비용은 매우 고가이다(미국에서, 이는 1년에 약 350,000 달러가 소요된다). 당해 치료에 대한 대체요법은 골수 동종이식이다.

점액성다당류증 제VII형(MPS VII) 또는 슬라이 질환(Sly disease)은 점액성다당류증 그룹의 매우 드믄 라이소좀 저장 질환이다. 당해 징후는 극도로 이종성이다: 출산전 형태(비면역 태아 태반의 전신부종), 중증 신생아 형(이형증, 탈장, 간비종대, 내반족, 골형성부전, 유의적인 저혈압증 및, 지연된 성장 및 생존 상황에서 두드러진 지적능력 결핍으로 발전하는 신경학적 문제) 및 청소년기 또는 심지어 성년에서 발견되는 매우 중간인 형태(흉주후만). 당해 질환은 라이소좀 내에서 다양한 글리코사미노글리칸: 더마탄 설페이트, 헤파란 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트의 축적에 관여하는 베타-D-글루쿠로니다제의 결함에 기인한다. 당해 질환에 대한 효과적인 치료는 현재 존재하지 않는다.

따라서, MPS III형, VI형 및 VII형으로 고생하는 피검자에게 약물 치료, 및 MPS VI형의 경우에, 생물공학으로부터 기원하지 않은 대체 치료를 제공할 필요성이 명백하게 존재한다.

오디파실 (4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노시드; CAS 137215-12-4)는 티옥실로사이드 계열에 속한다. 특허원 EP-A-0　421　829에 기술된 당해 화합물은 하기 화학식에 상응한다.

당해 화합물은 1990년대 말기에 및 2000년대 초기에 혈전증의 치료시 임상 개발(제1 상 및 제2 상)의 대상이었다. 이의 작용 메카니즘은 다음 방식으로 요약될 수 있다: 오디파실은 더마탄 설페이트/콘드로이틴 설페이트 경로를 향한 GAG 쇄의 합성을 개시하는, 효소, GT1(갈락토실 트랜스퍼라제 1)에 대한 기질로서 거동한다. 이들 GAG는 프로테오글리칸(이것이 세린 상에서 및 크실로즈인 제1 당에서 단백질에 결합된 경우)로서의 세포 구성성분이며 또한 세포외 매질로 분비된다. 이들은 응고 조절(순환계 내로 분비된 더마탄 설페이트 및 헤파린/헤파란)로부터 성장 인자(베타-글리칸)의 조절에 이르는 다양한 역활을 갖는다. 본 발명에 이르러, 오디파실은 세포외 수준에서 총 GAG 합성을 증가시킬 수 있도록 하며, 동일한 징표(token)에 의해, "미끼(decoy)"로서 작용함으로써 세포내 GAG 부하(load)를 감소시키고, N-아세틸갈락토사민-4-설파타제의 잔류 활성을 보다 효과적으로 만드는데 기여할 것임이 주목되었고, 이것이 본 발명의 주제이다. 따라서, 세포내 수준에서 GAG 축적을 감소시킴으로써 MPS III형, VI형 및 VII형의 치료를 고려하는 것이 가능하다.

발명의 목적

제1 국면에 따라서, 본 발명은 점액성다당류증 III형, VI형 또는 VII형의 치료시, 및 특히 MPS VI형(또한 마로토-라미 질환으로 불림)의 치료시 사용하기 위한 오디파실에 관한 것이다.

오디파실 및 이를 수득하기 위한 공정은 특허원 EP-A-0　421　829에 기술되어 있다.

본 발명의 내용에서, 용어 "오디파실"은 "β-D-크실로피라노시드" 형태를 나타낸다.

일 구현예에서, 본 발명의 내용에서 사용된 오디파실은, D-구조가 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다. 당해 구현예에서, 오디파실은 바람직하게는 β-아노머(anomer) 형태이다.

다른 구현예에서, 본 발명의 내용에 사용된 오디파실은, β-아노머 형이 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.

유리하게는, 오디파실은 1일당 대략 100mg 내지 대략 5000mg의 비율로 투여된다. 예를 들면, 대략 100, 250, 300, 375, 400, 500, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 또는 5000mg의 오디파실이 매일 투여된다.

일 구현예에서, 환자의 체중 kg당 적어도 대략 0.1mg 내지 대략 70mg의 오디파실이 매일 투여된다. 예를 들면, 환자의 체중 kg당 적어도 대략 1 또는 2mg, 내지 대략 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70mg의 오디파실이 매일 투여된다.

일 구현예에서, 오디파실은 하루에 1 또는 2회(예를 들면, 매 10 내지 12 시간마다) 투여된다. 따라서, 위에서 언급된 1일 투여량은 1일 2회(bid) 투여로 나누어질 수 있는데, 예를 들면, 1000mg의 1일 투여가 각각 500mg의 2회 투여량의 비율로 투여될 것이다. 각각의 투여량은 하나 이상의 약제학적 형태로 이루어질 수 있는데, 예를 들면, 500mg의 투여량은 각각 250mg의 2회의 약제학적 형태로 이루어질 수 있다.

일 구현예에서, 오디파실은 절식 상태(즉, 위장이 빈, 예를 들면, 식전 적어도 1시간째에 또는 식후 2시간 이상째에)에서 투여된다. 다른 구현예에서, 오디파실은 식품 섭취 동안(즉, 식사와 동시에 또는 식사 직전에, 예를 들면, 식사 전 대략 20 내지 30분 또는 식사 종료 후 5분 내) 투여된다.

일 구현예에서, 오디파실은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 기술, 예를 들면, 문헌(참고: "Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2006")에 기술된 것에 따라, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제형화된다.

따라서, 제2 국면에 따라서, 본 발명은 점액성다당류증 III형, VI형 또는 VII형의 치료, 특히 마로토-라미 질환의 치료에 사용하기 위한, 오디파실 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

약제학적 조성물은 바람직한 투여 경로에 적합한 어떠한 형태일 수 있다. 당해 투여는 입으로(per os), 혀, 설하, 경구, 직장, 국소, 정맥내, 동맥내, 비강내, 피내, 근육내 또는 복강내일 수 있다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 대략 100 내지 1000mg의 오디파실, 예를 들면, 100, 125, 150, 250, 375, 400, 500 또는 1000mg의 오디파실을 함유한다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 경로로 투여되며, 물 외에도, 전형적으로 당, 방부제, 염, 완충제 등과 같은 하나 이상의 성분을 때때로 함유하는 멸균 수용액인 비히클을 포함한다. 주사가능한 현탁액은 현탁화제 및 제공된 액체 비히클을 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 적합한 경구 약제학적 형태는 고체 및 액체 제형을 포함한다. 약제학적 조성물이 고체 제형(예를 들면, 젤라틴 캡슐제, 정제, 무수 산제)인 경우, 유용한 부형제는 특히, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제 등을 포함한다. 고체 제형은 피복되거나 피복되지 않을 수 있으며; 이들이 피복되는 경우, 피복물은 장용성이거나 비장용성일 수 있다. 약제학적 조성물이 액체 제형(예를 들면, 엘릭서르제 또는 시럽제와 같음)인 경우, 유용한 부형제는 예를 들면, 물, 글리콜, 염수 용액, 알코올, 풍미제 등을 포함한다.

유리하게는, 약제학적 조성물은 정제이다. 이러한 조성물은 다양한 성분들을 균질한 혼합물이 수득될 때까지 혼합하는 단계, 및 당해 혼합물을 압착시켜 정제를 수득하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 단계로 제조된다. 일 구현예에서, 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기술인 습윤 과립화 공정으로 제조된다. 예를 들면, 오디파실, 희석제 전부 또는 일부, 결합제 및 충분한 양의 과립화 유액(물과 같음)을 합하고, 과립화하며, 건조시키고 분쇄함으로써 입제를 형성한다. 이후에, 입제는 임의로 나머지 성분들과 합하여 혼합물을 압착시킨다. 정제는 유리하게는 정제의 총 중량에 대해 대략 5% 내지 대략 90%를 포함한다.

제3의 국면에 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 피검자에게 치료학적 유효량의 오디파실 또는 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 이루어지는, 점액성다당류증 III형, VI형 또는 VII형, 특히 마로토-라미 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 오디파실 및 약제학적 조성물의 1일 투여 요법은 하기 정의된 바와 같다.

본 발명은 하기 실험 단락에 의해 예시된다.

약리학적 활성

1. 배양물 속의 세포에서 수득된 결과

1.1. 소 대동맥 내피 세포

6-웰 플레이트(6-well plate) 속에서 배양된 소 대동맥 내피 세포(ECACC 92010601)를 24시간 동안 ³⁵S 황산나트륨(10 μci/ml) 및 다양한 농도(1 내지 10μM; 0.1%의 최종 농도의 DMSO)의 DMSO 속에 용해된 오디파실의 존재하에서 항온처리하였다. 배양 상층액을 회수하고 세포 층을 인산염 완충액(PBS)으로 세정하였다. 배양 상층액 및 세정 용액을 튜브 속에서 합하였다. 이후에, 표지되지 않은 더마탄 설페이트(200μg)의 용액을 가하여 비말동반 제제(entraining agent)로서 제공하였다. 이후에, 혼입되지 않은 ³⁵S를 세파덱스 G25 컬럼 상에서 겔 여과에 의해 제거하고, GAG를 컬럼 배출 분획(V0)으로 용출시켰다. 세틸피리디늄 클로라이드(0.1%의 최종 농도)의 용액을 용출액에 가하여 GAG를 실온에서 24시간 동안 침전시켰다. 이후에, 샘플을 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 수득된 침전물을 2M 염화마그네슘 속에 재용해하고 GAG를 5 용적의 95% 에탄올로 침전시켰다. 원심분리 후, 알코올성 침전물을 0.9% 염화나트륨 속에 재용해시킨 후 방사활성을 계수 바이알(counting vial) 속에서 신틸레이션 유액을 첨가한 후 분취량 분획에서 측정하였다.

배양물 속의 세포로부터의 상층액 속에 생산된 GAG를 유형화하기 위하여, 재용해된 알코올성 침전물을 콘드로이티나제 ABC(프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris))로 0.5mU/μL의 비율에서 3시간 동안 37℃에서 처리하였다. 효소를 3분 동안 100℃에서 불활성화한 후, 분해되지 않은 GAG를 5 용적의 95% 에탄올을 사용하여 밤새 4℃에서 침전시켰다. 원심분리 후, 알코올성 침전물을 0.9% 염화나트륨 속에서 재용해한 후 방사활성을 계수 바이알 속에서 신틸레이션 유액을 첨가한 후 분취량 분획에서 측정하였다.

헤파란 설페이트 유형의 GAG를 헤파리나제 II(플라보박테리운 헤파리늄(Flavobacterium heparinum))으로 4 mU/μl의 비율로 12시간 동안 30℃에서 처리하였다. 효소를 100℃에서 3분 동안 불활성화시킨 후, 분해되지 않은 GAG를 5 용적의 95% 에탄올로 4℃에서 밤새 침전시켰다. 원심분리 후, 알코올성 침전물을 0.9% 염화나트륨 속에 재용해시킨 후 방사활성을 계수 바이알 속에서 신틸레이션 유액의 첨가 후 분취량 분획에서 측정하였다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 오디파실은 소 대동맥 내피 세포의 배양 상층액 속에서 ³⁵S-표지된 GAG의 수준을 투여량-의존적 방식으로 증가시킨다. 또한, 효소 분해는, 배양물 속에서 세포에 의해 합성된 GAG가 주로 콜드로이틴 설페이트 유형임을 제안한다.

1.2. 사람 섬유아세포

정상의 사람 피부 섬유아세포(제조원: BIOAlternatives PF2)를 96-웰 플레이트 속에서 24시간 동안 배양하였다. 이후에, 배양 배지를 오디파실을 함유하지 않거나 이를 다양한 농도(1μM, 3μM, 10μM)에서 또는 TGF-β 참조물질을 10ng/ml(양성 대조군)으로 함유하는 배양 배지로 대체한 후, 세포를 총 GAG 합성을 평가하기 위해 ³H-글루코사민 방사활성 표지를 첨가하여 72시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 카오트로프 완충제(chaotropic buffer)를 배양 플레이트의 웰에 가하여 섬유아세포를 분해하였다. 이후에, 세포 분해물의 총 GAG를 이온 교환 크로마토그래피(Q-세파로즈 컬럼)으로 정제하였다. 음이온성 분획내로 혼입된 방사활성을 액체 신틸레이션으로 측정하였다.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 오디파실은 사람 피부 섬유아세포에 의해 총 GAG 합성을 투여량-의존적 방식으로 자극한다(10μM에서 +94%). 당해 데이타를 일원 변량 분석(one-way analysis of variance)에 이어, 더넷 시험(Dunnett's test)에 의해 통계적으로 분석하였다(^*대조군에 대해 p<0.05; ^**대조군에 대해 p<0.01; ^***대조군에 대해 p<0.001).

2. 경구 투여 후 토끼에서 생체내 수득된 결과

오디파실을 뉴질랜드 토끼(New Zealand rabbit)에게 400mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 투여한지 4시간 후에, 동물을 마취시키고 혈액 샘플을 경동맥의 카테터화 후 시트레이트 튜브 속에서 취하였다. 원심분리 후, 혈장을 제거하고 동결시켰다. 혈장 GAG는 단백질을 프로나제 E로 48시간 동안 50℃에서 분해한 후 분리하였다. 단백질 및 단백질 잔사는 트리클로로아세트산을 첨가하여 침전시키고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 원심분리 후, 상층액을 수집한 후, 100 용적의 인산염 완충제에 대해 48시간 동안 4℃에서 투석하였다. 세틸피리디늄 클로라이드(0.1% 최종 농도)의 용액을 투석물에 가하여 GAG를 24시간 동안 주위 온도에서 침전시켰다. 이후에, 샘플을 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 수득된 침전물을 2M 염화나트륨 속에 재용해하고 GAG를 5 용적의 95% 에탄올로 침전시켰다. 원심분리 후, 알코올성 침전물을 0.9% 염화나트륨 속에 재용해하고 세파덱스 G25 컬럼(PD10)에서 탈염시켰다.

추출된 혈장 GAG는 우론산 함량을 검정함으로써 정량화하고, 비터 앤드 무르 카바졸 방법(Bitter and Muir carbazole method)으로 개질시켰다. 혈장 GAG 추출물의 정량적 분석은 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)로부터의 크론드로이티나제 ABC 및 아르트로박터 아우레스센스(Arthrobacter aurescens)로부터의 크론드로이티나제 AC를 사용한 효소 분해 후 수득된 이당류의 HPLC에 의해 수행하였다.

하기 표는, 오디파실을 400mg/kg의 투여량에서 사용하는 동물의 치료가 혈장 GAG 수준(우론산 함량을 통해 측정됨)을 5배까지 증가시킴을 나타낸다. 정량적 측면으로부터, 콘드로이틴-형 GAG는 갈락토사민-4-설페이트 디사카라이드(△di-4S DS)를 통해 측정된, 이들의 갈락토사민-6-설페이트 성분 및 또한 더마탄 설페이트 성분(콘드로이틴 B)에 있어서의 증가를 경험한다.

UA: 우론산

Δdi-0S: 설페이트화되지 않은 디사카라이드

Δdi-4S: 4-설페이트화된 디사카라이드

Δdi-6S: 6-설페이트화된 디사카라이드(갈락토사민-6-설페이트 성분)

Δdi-UA2S: 2UA-설페이트화된 디사카라이드

Δdi-4S DS: 4-설페이트화된 디사카라이드(더마탄 설페이트 성분)

이들 결과는, 오디파실이 총 GAG(사람 섬유아세포)의 합성을 증가시키고, 콘드로이틴 유형(소 대동맥 내피 세포)의 세포외 GAG의 농도를 증가시키며 혈장 GAG, 특히 콘드로이틴 유형의 GAG에 대한 합성을 증가시킴을 입증한다. MPS III형, VI형 및 VII형은 세포내 GAG의 축적에 의해 특징화되며, 이들 결과는, 오디파실이 세포내 GAG 부하를 감소시키는 능력을 가지므로 상기 MPS의 치료에 있어 유리한 효과를 가짐을 나타낸다.

약제학적 제형의 실시예

하기를 함유하는 습윤 과립화 공정을 이용하여 수득된 정제(중량%):

Claims

III형, VI형 또는 VII형 점액성다당류증의 치료시 사용하기 위한, 오디파실.
청구항 1에 있어서, 1일에 약 100mg 내지 약 5000mg의 양으로 투여되도록 의도된, 오디파실.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 경구 투여되는 것으로 의도된, 오디파실.
청구항 3에 있어서, 식품과 함께 투여되도록 의도된, 오디파실.
청구항 1 내지 청구항 4 중의 어느 한 항에 있어서, 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 질환의 치료시 사용하기 위한, 오디파실.
III형, VI형 또는 VII형 점액성다당류증의 치료시 사용하기 위한, 오디파실 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
청구항 6에 있어서, 100mg 내지 1000mg의 오디파실을 함유하는, 약제학적 조성물.
청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 경구 약제학적 형태, 바람직하게는 고체 제형인, 약제학적 조성물.
청구항 8에 있어서, 정제인, 약제학적 조성물.
청구항 6 내지 청구항 9 중의 어느 한 항에 있어서, 마로토-라미 질환의 치료시 사용하기 위한, 약제학적 조성물.