ES2564147T3

ES2564147T3 - Procedimiento para la preparación de aminoalquilfenoles ópticamente activos

Info

Publication number: ES2564147T3
Application number: ES06777361.4T
Authority: ES
Inventors: Klaus Ditrich
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2006-06-19
Publication date: 2016-03-18
Anticipated expiration: 2026-06-19
Also published as: WO2006136538A1; DE102005028492A1; US20100209980A1; JP4769297B2; EP1902012B1; EP1902012A1; CN101203482A; CA2612082C; US7968328B2; CA2612082A1; JP2008546381A; CN101203482B

Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos ópticamente activos de fórmulas I-S y/o I-R**Fórmula** en las que n representa 0, 1 o 2 y m representa 0, 1 o 2, que comprende las siguientes etapas: (i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de fórmula II**Fórmula** en la que P representa un grupo protector, que se selecciona de entre terc-butilo y un grupo bencilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, con un agente de acilación en presencia de una hidrolasa, obteniéndose una mezcla en la que un enantiómero del compuesto (II) se encuentra esencialmente en la forma acilada y el otro enantiómero del compuesto (II) se encuentra esencialmente en la forma no acilada; (ii) separar el enantiómero no acilado del compuesto (II) de la mezcla obtenida en la etapa (i); (iii) desproteger el enantiómero no acilado del compuesto (II) obtenido en la etapa (ii) para dar la amina (I-S) o (IR); y (iv) si se desea, hidrolizar el enantiómero esencialmente acilado del compuesto (II) obtenido en la etapa (i) para dar el enantiómero no acilado correspondiente de la amina (II) y desproteger posteriormente para dar la amina (IR) o (I-S); obteniéndose el compuesto de fórmula (II) (a) al proteger en el grupo OH un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** con la obtención del compuesto (IV)**Fórmula** y (b) al someter el compuesto (IV) a una aminación reductora, obteniéndose el compuesto de fórmula (II).

Description

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Preferentemente, en la reacción en la etapa (i) del procedimiento B se usa de 1 a 5 equivalentes molares, de manera especialmente preferente de 1 a 4 equivalentes molares y en particular de 1 a 3 equivalentes molares del agente de acilación, con respecto al contenido de enantiómero del compuesto de fórmula (II), que se acila. Por equivalentes molares se entenderá el número de grupos carboxilo del agente de acilación en moles, que pueden reaccionar con 1 mol del enantiómero del compuesto (II), que se acila. Por consiguiente, en el caso del uso de los ésteres de fórmula

(V) se usa preferentemente de 1 a 5 moles, de manera especialmente preferente de 1 a 4 moles y en particular de 1 a 3 moles de éster, con respecto a 1 mol de enantiómero del compuesto de fórmula (II), que se acila. Como alternativa, en el caso del uso de los ésteres de fórmula (V) se usan preferentemente de 0,5 a 2,5 moles, de manera especialmente preferente de 0,5 a 2 moles y en particular de 0,5 a 1,5 moles de éster, con respecto a 1 mol de mezcla de enantiómeros de fórmula (II).

La cantidad que va añadirse de hidrolasa depende de su tipo y de la actividad de la preparación enzimática. La cantidad de enzima óptima para la reacción puede determinarse fácilmente mediante ensayos previos sencillos. Por regla general, se usan 1000 unidades de hidrolasa/mmol del compuesto (II).

En una forma de realización preferida, la reacción en la etapa (i) del procedimiento B se lleva a cabo en un medio de reacción no acuoso. Por medios de reacción no acuosos se entenderán aquellos medios de reacción que contienen menos del 1 % en peso, preferentemente menos del 0,5 % en peso de agua, de manera especialmente preferente menos del 0,1 % en peso de agua y en particular menos del 0,05 % en peso de agua, con respecto al peso total del medio de reacción. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico. Disolventes adecuados son por ejemplo hidrocarburos alifáticos, preferentemente con 5 a 8 átomos de carbono, tal como pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, octano o ciclooctano, hidrocarburos alifáticos halogenados, preferentemente con 1 o 2 átomos de carbono, tal como diclorometano, cloroformo, tetraclorocarbono, dicloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos aromáticos, tal como benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno o diclorobenceno, éteres alifáticos acíclicos y cíclicos, preferentemente con 4 a 8 átomos de carbono, tal como dietil éter, metil-tercbutil éter, etil-terc-butil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. De manera especialmente preferente, se usan los éteres e hidrocarburos aromáticos mencionados anteriormente. En particular se usa tolueno.

En una forma de realización preferida como alternativa la reacción en el procedimiento A o en la etapa (i) del procedimiento B tiene lugar en sustancia, es decir disolvente acuoso u orgánico.

La reacción en la etapa (i) del procedimiento B tiene lugar, por regla general, a una temperatura de reacción por debajo de la temperatura de desactivación de la hidrolasa usada y preferentemente a al menos -10 °C. De manera especialmente preferente, se encuentra en el intervalo de 0 a 80 °C, en particular de 20 a 40 °C. En especial, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente.

Para la realización, puede disponerse previamente por ejemplo la mezcla de enantiómeros de fórmula (II) con la hidrolasa, el agente de acilación y opcionalmente el disolvente y entremezclar la mezcla, por ejemplo mediante agitación o sacudida. En cambio, es también posible inmovilizar la hidrolasa en un reactor, por ejemplo en una columna, y conducir a través del reactor una mezcla que contiene la mezcla de enantiómeros y el agente de acilación. Para ello se conduce la mezcla en el circuito a través del reactor, hasta que se ha alcanzado la conversión deseada. A este respecto, los grupos carboxilo del agente de acilación se convierten en amidas del enantiómero del compuesto (II), que se acila de manera enantioselectiva, mientras que el otro enantiómero permanece esencialmente no modificado. Por regla general, se dirige la acilación hasta una conversión de al menos el 95 %, preferentemente de al menos el 99 % y en particular de al menos el 99,5 %, con respecto al enantiómero del compuesto (II) contenido en la mezcla, que se acila de manera enantioselectiva. La continuación de la reacción, es decir la formación de amida secuencial, puede seguirse a este respecto mediante procedimientos habituales tal como cromatografía de gases o HPLC (High Performance Liquid Chromatography).

En el caso de la mezcla de enantiómeros (II) usada se trata por regla general del racemato de las aminas; sin embargo, son también adecuadas mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros.

El procesamiento de la mezcla de reacción puede tener lugar de manera habitual, por ejemplo, separándose de la mezcla de reacción en primer lugar la hidrolasa, por ejemplo mediante separación por filtración o por centrifugación, opcionalmente eliminando del filtrado o del centrifugado el disolvente y sometiendo el residuo a continuación a una operación de separación.

Mediante la reacción enantioselectiva de la mezcla de enantiómeros de fórmula (II) se genera un producto de reacción, que contiene esencialmente un enantiómero acilado (es decir amida) del compuesto (II) y el enantiómero contrario esencialmente no acilado. Esta mezcla existente ahora de amina y amida puede separarse fácilmente con procedimientos habituales. Operaciones de separación adecuadas son por ejemplo extracción, destilación, cristalización o cromatografía. Preferentemente, la separación de la amina y de la amida tiene lugar de manera destilativa. En un procedimiento de separación preferido como alternativa, se mezcla con un ácido la mezcla de reacción suspendida o disuelta en un disolvente orgánico, formándose y precipitando la sal de amonio del enantiómero no acilado. Este puede separarse del sobrenadante mediante filtración o centrifugación, que contiene la amida de un enantiómero del compuesto (II). Ácidos adecuados son por ejemplo ácidos minerales, tal como ácido

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clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. En cambio, son también adecuados ácidos orgánicos, tal como ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico, prefiriéndose sin embargo ácidos minerales y en particular ácido sulfúrico. El ácido se usa preferentemente en una cantidad tal que no se eliminan aquellos grupos protectores P de la función OH, que se escinden habitualmente mediante tratamiento con ácido. Esto es válido en particular en el caso del uso de terc-butilo como grupo protector. Preferentemente, el ácido se usa en cantidad aproximadamente equimolar con respecto al enantiómero no acilado, por ejemplo en una cantidad de 0,9 a 1,5 moles, preferentemente de 1 a 1,2 moles y en particular aproximadamente 1 mol, con respecto a 1 mol del enantiómero no acilado. En el caso de ácidos polipróticos, tal como ácido sulfúrico, las relaciones molares se refieren, naturalmente, al número de los protones contenidos en el ácido.

En la etapa (iii) se desprotege el enantiómero del compuesto (II) separado en la etapa (ii), esencialmente no acilado y se convierte en la amina esencialmente rica en enantiómeros libre correspondiente. En particular, en el caso del enantiómero no acilado, separado en la etapa (ii), se trata del enantiómero S del compuesto (II), que se desprotege en la etapa (iii) y se convierte en el compuesto (I-S).

La desprotección tiene lugar por regla general en aquellas condiciones de reacción que se conocen por el estado de la técnica para la escisión del grupo protector P respectivo. Procedimientos de desprotección adecuados se describen por ejemplo en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley Interscience 1999 o en P.J. Kocienski, Protective Groups, Thieme 2000, a la que se hace referencia en su totalidad por el presente documento.

Así, la escisión del grupo protector de terc-butilo tiene lugar preferentemente mediante tratamiento del compuesto protegido con un ácido. Ácidos adecuados son los ácidos minerales y orgánicos mencionados anteriormente. Ácidos preferidos son ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Preferentemente la operación de desprotección tiene lugar con ácidos a temperaturas de reacción elevadas, por ejemplo a de 50 a 150 °C, preferentemente de 70 a 100 °C.

Si se usó un grupo protector P bencílico, entonces, la escisión del componente bencílico tiene lugar preferentemente de manera hidrogenolítica. La hidrogenolisis tiene lugar por regla general en condiciones conocidas, por ejemplo con el uso de un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como paladio, hidróxido de paladio o platino.

Si la amina, después de la escisión del grupo protector, se encuentra aún en forma de la sal de amonio, por ejemplo, porque el producto protegido se desprotegió con ácidos o porque la separación ha tenido lugar en la etapa (ii) mediante precipitación de la sal de amonio, entonces se libera la amina a partir de la sal de amonio por medio de una base adecuada. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, tal como hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio, carbonatos alcalinos o carbonatos alcalinotérreos, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de calcio. Preferentemente se usan hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Preferentemente la neutralización tiene lugar en un medio acuoso. Para el aislamiento más fácil de la amina se usa la base preferentemente en una cantidad tal que, por un lado, se neutraliza la función amina, pero, por otro lado, no se desprotona la función hidroxilo en el anillo de fenol y precipita la molécula neutra. Por consiguiente, el valor de pH se ajusta preferentemente al punto isoeléctrico. La amina libre obtenida puede cometerse a continuación, si se desea, a etapas de purificación adicionales.

El otro enantiómero, cuyo derivado protegido se aciló de manera enantioselectiva en el procedimiento A o en la etapa (i) del procedimiento B, puede obtenerse por que, el enantiómero del compuesto (II) esencialmente acilado obtenido en la etapa (ii) se hidroliza con escisión de la función acilo, obteniéndose el enantiómero del compuesto (II) correspondiente. Preferentemente, a este respecto se trata del enantiómero R del compuesto (II).

La hidrólisis tiene lugar a este respecto por regla general en las condiciones de reacción que se conocen para la hidrólisis de amidas. Las condiciones de reacción se describen por ejemplo en el documento DE-A-19534208 o en Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1988, 17ª edición, página 419 o en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley and Sons, página 338 y siguientes, a la que se hace referencia en su totalidad por el presente documento. Preferentemente, la hidrólisis para dar la amina tiene lugar mediante reacción con una base. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, tal como hidróxido de calcio, carbonatos alcalinos y alcalinotérreos, tal como carbonato de sodio, potasio y calcio, amoniaco, aminas, tal como dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina, o aminoalcoholes, tal como etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. De manera especialmente preferente se usan los hidróxidos alcalinos mencionados, opcionalmente en combinación con una amina o aminoalcohol. La hidrólisis puede llevarse a cabo en agua o en un disolvente o en una mezcla de agua y disolvente. Disolventes adecuados son alcoholes, preferentemente con 1 a 3 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, glicoles, en particular con 2 a 8 átomos de carbono, tal como etilenglicol, di-y trietilenglicol, aminas y aminoalcoholes, por ejemplo las aminas y los aminoalcoholes mencionados anteriormente, además las mezclas de los disolventes mencionados anteriormente así como sus mezclas con agua. La hidrólisis tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de ebullición del disolvente usado. El enantiómero del compuesto (II) hidrolizado obtenido puede desprotegerse a continuación, en las mismas condiciones de reacción que se describen para el enantiómero

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2.1 Introducción del grupo protector: Reacción de 3-hidroxiacetofenona para dar 3-terc-butoxiacetofenona

En un matraz de tres bocas con refrigerador de hielo seco se mezcló meta-hidroxiacetofenona (50 g, 0,37 mol) en cloruro de metileno (1 l) con 3 gotas de ácido trifluorometanosulfónico. A la mezcla de reacción se añadió isobuteno condensado (103 g, 1,84 mol), apareciendo una turbidez y precipitó un precipitado cristalino fino. La mezcla ligeramente amarilla se agitó durante la noche (16 h) con refrigerador de hielo seco colocado, evaporándose el hielo seco y el isobuteno en exceso. Al día siguiente se añadió la mezcla de color naranja con agitación en solución semiconcentrada de carbonato de sodio (500 ml). Después de la separación de fases se lavó la fase orgánica 4 veces con, respectivamente, 150 ml de solución semisaturada de carbonato de sodio, hasta que la fase acuosa permanecía incolora. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvieron 60 g (87 % del teórico) del 3-terc-butoxiacetofenona como aceite incoloro, que según analítica de CG presentaba una pureza del 95 %. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3):  = 1,40 (s, 9H); 2,58 (s, 3H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (dd; J= 10 y 12 Hz, 1H); 7,58 (m, 1H), 7,68 (m, 1H).

2.2 Aminación reductora: Síntesis de 1-(3-terc-butoxifenil)etilamina

Una mezcla de 3-terc-butoxiacetofenona del Ejemplo 2.1 (60 g, 0,32 mol), que se había estabilizado con 5 gotas de solución concentrada de amoniaco, y 1 g de níquel Raney se mezclaron con 3 gotas de ácido acético glacial y se disolvió en un autoclave en amoniaco líquido (100 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se introdujo hidrógeno hasta una presión interna de 10 MPa (100 bar). A continuación se agitó a 100 °C, hasta que ya no se recibió más hidrógeno (10-20 h). El autoclave se descomprimió, el residuo se recogió en metanol (200 ml) tras la evaporación del amoniaco y el catalizador se separó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y el residuo de destilación restante se recondensó en vacío de bomba de aceite a 85 °C. Se obtuvieron 57,4 g (93 % del teórico) de amina bruta, que según el análisis de CG presentaba una pureza del 91 %. El condensado a partir de varias preparaciones se sometieron conjuntamente a una destilación de vacío. Se obtuvo 1(3-terc-butoxifenil)etilamina con un rendimiento del 72 % del teórico como producto puro. Punto de ebullición: 89 -90 °C (0,4 mm) RMN de 1H (400 MHz; CDCl3):  = 1,35 (s, 9H); 1,38 (d, J = 7Hz, 3H); 1,58 (s, ancho, 2H); 4,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,20 (dd; J = 10 y 12 Hz, 1 H).

2.3 Separación de racematos

1-(3-terc-Butoxifenil)etilamina (86 g, 0,45 mol) se mezcló con éster isopropílico de ácido metoxiacético (129 g, 0,98 mol) y Novozyme® 435 (0,9 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis posterior de la pureza óptica mostró que el enantiómero S de 1-(3-terc-butoxifenil)etilamina era enantioméricamente puro. El enantiómero R acilado presentaba una pureza óptica del 99,1 %. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con tolueno (200 ml) y el filtrado se concentró en el evaporador rotatorio a 40 °C. El residuo se recogió en tolueno (200 ml) y se mezcló gota a gota con ácido sulfúrico al 37 % (29,5 g, 0,12 moles). Se formó un precipitado untuoso, no filtrable, que se disolvió en agua (250 ml). La solución acuosa se lavó 3 veces con, respectivamente, 50 ml de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron 1 vez con 50 ml de agua y a continuación se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el disolvente se liberó el residuo en el vacío de bomba de aceite a de 0,05 MPa (0,5 bar) y 85 °C de constituyentes volátiles adicionales. Se obtuvieron 70 g de (R)-N-1-(3-terc-butoxifenil)etilmetoxiacetamida bruta, cuya pureza química según la analítica de CG ascendió al 93 %. La pureza óptica ascendió al 99 % de ee.

Para el aislamiento de (S)-1-(3-terc-butoxifenil)etilamina se ajustaron las fases acuosas reunidas mediante adición de hidróxido de sodio sólido a pH 14. A continuación se añadió tolueno (100 ml), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 3 veces más con, respectivamente, 50 ml de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron del disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 40,9 g (94 %) de (S)-1-(3-tercbutoxifenil)etilamina pura como aceite incoloro con una pureza enantiomérica de más del 99,9 % de ee. RMN de 1H de (R)-N-1-(3-terc-butoxifenil)etilmetoxiacetamida: RMN de 1H (400 MHz; CDCl3):  = 1,35 (s, 9H); 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,90 y 3,95 (sistema AB; JAB = 16 Hz, 2H); 5,15 (dc, J = 7 Hz y 9 Hz, 1 H); 6,80 (s, ancho, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,25 (dd; J = 10 y 12 Hz, 1 H).

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